LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA FARMACIJOS FAKULTETAS VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA INDRĖ VIŠTELIŪNAITĖ GELIŲ SU METRONIDAZOLIU GAMYBOS YPATUMAI Magistro baigiamasis darbas Darbo vadovė:

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA

INDRĖ VIŠTELIŪNAITĖ

GELIŲ SU METRONIDAZOLIU GAMYBOS YPATUMAI

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovė:

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA

TVIRTINU:

Farmacijos fakulteto dekanas

GELIŲ SU METRONIDAZOLIU GAMYBOS YPATUMAI

Magistro baigiamasis darbas

Konsultantas Darbo vadovas Vardas, pavardė, parašas Vardas, pavardė, parašas Data (metai, mėnuo, diena) Data (metai, mėnuo, diena)

Recenzentas Darbą atliko Vardas, pavardė, parašas Magistrantas (-ė) Vardas, pavardė, parašas Data (metai, mėnuo, diena) Data (metai, mėnuo,diena)

TURINYS

1.1. Darbo tikslas ir uždaviniai... 12

1.2. Darbo naujumas ir praktinė reikšmė ... 12

2. LITERATŪROS APŽVALGA ... 13

2.1. Nitroimidazolių savybės ir klasifikacija ... 13

2.2. Metronidazolio savybės ir jo farmakokinetika ... 14

2.3. Metronidazolio indikacijos ir nepageidaujamas poveikis ... 15

2.4. Farmacinės formos su metronidazoliu ... 16

2.5. Pramoniniu būdu gaminamų vaistinių preparatų su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijų analizė... 20

2.5.1. ‚,Rosex” gelio pagalbinių medžiagų funkcijų analizė ... 20

2.5.2. ,,Rosex” kremo pagalbinių medžiagų funkcijų analizė ... 22

2.5.3. ,,Metrosa” gelio pagalbinių medžiagų funkcijų analizė ... 23

2.5.4. ,,Metronidazolio L” ir ,,Trichopol” tablečių pagalbinių medžiagų funkcijų analizė ... 24

2.6. Ekstemporaliu būdu gaminamų vaistinių preparatų su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijų analizė... 25

2.6.1. Hidrofilinio metronidazolio gelio pagalbinių medžiagų funkcijų analizė ... 25

2.6.2. Etanolinio tirpalo su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijų analizė ... 26

2.6.3. Metronidazolio tepalų ir kremo pagalbinių medžiagų funkcijų analizė ... 26

2.6.4. Veido pudros su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijų analizė ... 27

2.7. Gelių technologinio funkcionalizavimo ypatumai ... 27

3. TYRIMO METODIKA ... 29

3.1. Darbe naudotos medžiagos ir aparatūra ... 29

3.1.1. Darbe naudotos medžiagos ... 29

3.1.2. Darbe naudota aparatūra ir prietaisai ... 29

3.2. Metodai ... 30 3.2.1. pH reikšmės nustatymas ... 30 3.2.2. Viskozimetrija ... 30 3.2.3. Mikroskopinė analizė ... 30 3.2.4. Tekstūros analizė ... 31 3.2.5. Statistinė analizė ... 31

4. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 32

4.1. Gelių su metronidazoliu gamyba ... 32

4.2. Maišymo greičio įtaka gelių klampai ... 33

4.3. Preparatų sudėties įtaka gelių pH reikšmei ... 35

4.4. Maišymo greičio įtaka gelių pH reikšmei ... 35

4.5. Gelių tekstūros analizė ... 36

4.6. Gamybos būdo įtaka metronidazolio dalelių pasiskirstymui gelyje ... 39

4.7. Maišymo greičio įtaka metronidazolio dalelių pasiskirstymui gelyje... 40

4.8. Metronidazolio tablečių įtaka gelių technologiniam funkcionalizavimui ... 42

4.9. Gelių su smulkintomis metronidazolio tabletėmis tekstūros analizė ... 43

4.10. Gelių su smulkintomis metronidazolio tabletėmis klampos įvertinimas ... 44

4.11. Gelių su smulkintomis metronidazolio tabletėmis pH reikšmių įvertinimas ... 46

4.12. Gelių, pagamintų su smulkintomis metronidazolio tabletėmis, mikroskopinė analizė ... 47

4.13. Rezultatų apibendrinimas ... 49

IŠVADOS ... 51

PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 52

SANTRAUKA

Indrė Višteliūnaitė. Gelių su metronidazoliu gamybos ypatumai. Magistro baigiamasis darbas. Mokslinė vadovė prof. Jurga Bernatonienė; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Medicinos akademijos, Farmacijos fakulteto, Vaistų technologijos ir Socialinės farmacijos katedra, Kaunas, 2016.

Tyrimo tikslas – pagaminti gelius su metronidazolio milteliais, tabletėmis bei įvertinti jų kokybės rodiklius ir palyginti su pramonėje esančiais preparatais.

Tyrimo objektai – puskiečiai preparatai, kurių sudėtyje yra metronidazolio.

Tyrimo uždaviniai – atlikti rinkoje esančių preparatų su metronidazoliu sudėties analizę, apžvelgti pagalbinių medžiagų funkcijas; pagaminti gelius su metronidazoliu ir įvertinti pasirinktų puskiečių preparatų klampą, pH reikšmę, tekstūrą, dalelių dydį; įvertinti gamybos būdo įtaką gelių klampai, pH reikšmei; palyginti gelių su metronidazolio tabletėmis ir kitų puskiečių preparatų kokybinius rodiklius; pateikti gelių su metronidazoliu technologinio funkcionalizavimo ypatumus.

Tyrimo metodai – viskozimetrija, mikroskopija, pH reikšmės nustatymas, tekstūros analizavimas. Rezultatai – tyrimui pagaminti kontroliniai geliai, geliai su metronidazoliu maišant maišykle skirtingais greičiais, bei naudojant skirtingų gamintojų metronidazolio tabletes. Nustatyta, kad didėjant maišymo greičiui didėja gelių klampa. Veikliosios ir pagalbinių medžiagų įvedimas į kontrolinį gelį, reikšmingai didina klampą, daro įtaką gelių pH reikšmei. Didėjant maišymo greičiui, dalelių dydis statistiškai reikšmingai mažėja. Apsisukimų greitis didina gelių šlyties jėgą, kietumą, klampą. Geresniais kokybiniais rodikliais pasižymi ekstemporaliu būdu pagaminti su ,,Metronidazolis L“ tabletėmis.

Išvados – gelių pagrindinės pagalbinės medžiagos yra gelifikuojančios medžiagos, drėkiklis, plastifikatorius, tirštiklis, neutralizatorius, tirpiklis, konservantai. Gelių kietumui, pasipriešinimui deformacijai ir klampai, reikšmingą įtaką turi veikliųjų medžiagų ir pagalbinių medžiagų įvedimas į vaisto formą. Maišymo greitis neturi įtakos gelių pH reikšmei. Didėjant maišymo greičiui didėja gelių klampa, o dalelių dydis statistiškai reikšmingai mažėja. Mažiausiu dalelių dydžiu pasižymi ,,Rozex“ gelis (4,8±2 µm) bei ekstemporaliu būdu, maišant maišykle 300 aps/min greičiu, pagamintas gelis su metronidazoliu (4,5±1,9 µm). Gelis su ,,Metronidazolas L“ tabletėmis pasižymi mažiausiu kietumu, šlyties jėga ir didžiausiu dalelių dydžiu. Fiziologinį odos pH atitinka gelis su grynu metronidazoliu (5,89) ir gelis su ,,Metronidazolas L” tabletėmis (5,52). Rekomenduojama ekstemporalių gelių gamybai naudoti ,,Metronidazolas L“ tabletes. Šio gelio dalelių dydį (9,0±5,0 µm) galima sumažinti maišant maišykle 200 aps/min greičiu. Tokiu būdų, pagaminto gelio dalelių dydis yra 6,7±3,0 µm, klampa 2505±25 mPa/s, pH 5,75±0,01.

Rekomendacijos - rekomenduojama ekstemporaliu būdu gaminamų gelių gamybos technologijai pasirinkti maišyklę, maišant 200 aps/min greičiu, naudojant ,,Metronidazolas L“ tabletes, tokiu būdu pagamintas gelis pasižymi geriausiais kokybiniais rodikliais. Tikslinga atlikti stabilumo tyrimą, kad gauta

informacija būtų reikšminga ekstemporalių aprašinių ir kartinių preparatų gamybai. Jį atlikus, palyginti ekstemporaliai gamintų gelių ir pramoniniu būdu gamintų gelių stabilumą bei pagalbinių medžiagų įtaką gelių kokybiniams rodikliams. Taip pat, tikslinga įvertinti gaminamo preparato kiekio įtaką tirtiesiems technologiniams rodikliams.

SUMMARY

Indrė Višteliūnaitė. Manufacturing features of metronidazole gels. Master degree of pharmacy. Scientific supervisor prof. J. Bernatonienė. Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Pharmacy, Deparment of Drug Technology and Social Pharmacy, Kaunas, 2016.

The aim of the research – produce gels with metronidazole powder, tablets and evaluate its quality indicators and compare with the industrial products.

Research object - semi-hard products containing metronidazole.

Research objectives – to carry out an analysis of metronidazole pharmaceutical products composition which are on the market, do an overview of the excipients functions; produce metronidazole gels and evaluate viscosity, pH value, texture, size of particles of semi-hard products; to evaluate the production method effect on gel viscosity, pH value; compare qualitative indicators of gels made with metronidazole tablets and other semi-hard products; submit technological functionalization features of metronidazole gels.

Research methods - viscozimetry, microscopy, pH determination, texture analysis.

Results – it was prepared reference gels, gels with metronidazole mixing stirrer at different speeds and using different brands of metronidazole tablets. It was found that increasing the mixing speed the viscosity of gel is also increasing. The introduction of active substances and excipients to control gel, significantly increases the viscosity and has an affects to pH value of the gel. Increasing agitation rate, particle size significantly decreases. Rotational speed increases gels shear strength, hardness, viscosity. Gels with ,,Metronidazolis L“ tablets has better qualitative indicators.

Findings - stirring speed has no affect on pH meaning. Increasing stirring rate increases viscosity of the gel and particle size significantly decreases. ,,Rozex“ gel (4,8±2 µm) and metronidazole gel produced 300 rev/min (4,5±1,9 µm), have the smallest particle size. Gel with ,,Metronidazolas L“ tablets has the minimum hardness, shear strength and the maximum particle size (9,0±5,0 µm). Physiological pH of the skin meets with pure metronidazole gel (5,89) and gel with ,,Metronidazolas L“ tablets (5,52). The recommendation for manufacturing the extemporaneous gels is to use ,,Metronidazolas L“ tablets. Significantly large particle size (9,0±5,0 µm) of the gel can be reduced by mixing stirrer 200 rev/min. In such a way, produced gel particle size is 6,7±3,0 µm, viscosity - 2505±25 mPa/s, pH meaning is 5,75±0,01.

Recommendations – it is recommended to select a mixer under stirring of 200 r/min using ,,Metronidazole L“ tablets for extemporaneous produced gel manufacturing techniques, thus produced gel has the best quality aspects. It is appropriate to perform stability test, the information obtained would be significant for descriptive and pole extemporaneous preparations. After carrying out stability test to compare the stability of extemporaneous gels and industrially produced gels and auxiliary

materials influence on gels qualitative indicators. Also, it is appropriate to assess the impact of the volume of the produced gel on investigated product technological characteristics.

SĄVOKOS

Dezintegrantas - medžiaga naudojama pagerinti tablečių suirimą. Drėkiklis - tai medžiaga, kuri sulaiko drėgmę.

Karbomerai - tai didelės molekulinės masės akrilo rūgšties polimerai, kurie skersiniais ryšiais sujungti su cukrų polialkenilo eteriais arba polialkoholiais.

Konservantai - tai natūralios arba sintetinės kilmės cheminės medžiagos, apsaugančios nuo mikroorganizmų poveikio ar nepageidaujamų cheminių virsmų ir prailginančios vaisto vartojimo trukmę.

Plastifikatorius - medžiaga, naudojama siekiant pagerinti struktūrines-mechanines pusiau kietų vaistų formų savybes ir suteikti norimo elastingumo.

Polimeras - medžiaga, kurios molekulės sudarytos iš daug besikartojančių struktūrinių vienetų, vadinamų monomerais, sujungtų kovalentiniais cheminiais ryšiais.

Rišiklis - medžiaga padedanti surišti visus ingridientus ir vaisto formai suteikti formą bei mechaninį stiprumą.

Reologinės savybės – tai vaisto formos konsistencija, klampumas - elastingumas, takumas.

Slidinamoji medžiaga (slidiklis) - medžiaga pagerinanti birumą.

SANTRUMPOS

aps./min- apsisukimų skaičius per minutę;

DNR – deoksiribonukleorūgštis;

EDTA- dinatrio edetatas;

g/ml – gramai mililitre;

Mc- molekulės svoris tarp jungčių;

mg- miligramai;

mg/ml – miligramai mililitre;

mPa/s- milipaskaliai per sekundę;

pav- paveikslas;

pH – vandenilio jonų (H+ ) koncentracijos tirpale matas;

PEG - polietilenglikolis; proc - procentai; val – valanda; µg- mikrogramai; µm – mikrometrai; % - procentai.

1. ĮVADAS

Metronidazolis yra 5-nitroimidazolo junginys, vienas iš pirmo pasirinkimo antibiotikų, vartojamų sunkių anaerobinių ir pirmuonių sukeltų infekcijų gydymui. Pramoniniu būdu su šia veikliaja medžiaga yra gaminami geliai, kremai, tabletės, žvakutės bei infuziniai tirpalai. Ekstemporaliu būdu gaminamos žvakutės, tepalai, tirpalai, milteliai, pudros.

Dermatologiniai preparatai su metronidazoliu vertinami ne tik dėl antibakterinio poveikio, bet ir gebėjimo slopinti ląstelių proliferaciją bei uždegimą, sujungti laisvuosius radikalus, daryti įtaką imuniniam atsakui. Išoriniam naudojimui ekstemporaliu būdu gaminami 1–2 proc. koncentracijos metronidazolio geliai ar kremai. Tačiau taip pagamintuose preparatuose įvyksta poliarizacija, kas sąlygoja susilpnėjusį farmakoterapinį poveikį. Ilgalaikių tyrinėjimų metu sukurtas metronidazolio galeninis preparatas - 0,75 proc. gelis. Šis vaistinis preparatas pasižymi geromis savybėmis. Jis tolygiai pasiskirsto, greitai rezorbuojasi ir retai sukelia šalutinius poveikius. Jo pagalba kontroliuojamos tam tikros sunkios Rožinės (Rosacea) formos. Atsitiktinės atrankos, dvigubai koduoto ir placebo kontroliuojamojo tyrimo duomenimis, metronidazolio gelio monoterapija po devynių savaičių net 70 proc. Rožinės atvejų sukėlė ligos remisiją [1, 12, 16].

Per pastaruosius keletą metų farmacijos pramonėje susidomėjimas geliniais puskiečiais preparatais auga. Geliai pasižymi greita absorbcija, stabilumu, lengvu ir patogiu vartojimu. Gelius lyginant su kitomis pusiau kietomis vaistų formomis, pastebėta, kad vaistinė medžiaga geriau absorbuojama iš gelinių dermatologinių preparatų. Gersesnė absorbcija pasireiškia dėl biologinio suderinamumo ir dėl į audinius panašių mechaninių savybių, užtikrinančių greitą veikliosios medžiagos perdavimą pro raginį odos sluoksnį (lot. stratum corneum) į veikimo vietą [5].

Atliekant literatūros analizę rasta duomenų apie pavienių pagalbinių medžiagų įtaką gelių su metronidazoliu reologinėms savybėms, jų stabilumui, tačiau mokslinių tyrimų, kuriuose būtų vertinamos skirtingų gamybos technologijų ir pagalbinių medžiagų įtaka gelių kokybiniams rodikliams nerasta. Gelio gamybos metu svarbu pasirinkti tinkamą temperatūrą, pH, pagalbines medžiagas, norint paruošti idealų gelį, kuris išlaikytų savo pradinę klampą ir stabilumą bei pasižymėtų geromis organoleptinėmis savybėmis. Todėl aktualu išanalizuoti pasirinktus skirtingus metronidazolio gelius ir jų pagalbines medžiagas, palyginti pagalbinių medžiagų bei gamybos būdo įtaką gelių kokybiniams rodikliams ir įvertinti metronidazolio gelio technologinio funkcionalizavimo galimybes. Šio darbo tikslas yra pagaminti gelius su metronidazolio milteliais, tabletėmis bei įvertinti jų kokybės rodiklius ir palyginti su pramonėje esančiais preparatais.

Tyrimo objektais bus naudojami pasirinkti puskiečiai preparatai, kurių sudėtyje yra metronidazolio. Vykdant šiuos eksperimentinius tyrimus bus naudojami šie metodai: viskozimetrija, pH reikšmės nustatymas, tekstūros analizė, mikroskopija.

1.1.

Darbo tikslas ir uždaviniai

Darbo tikslas - pagaminti gelius su metronidazolio milteliais, tabletėmis bei įvertinti jų kokybės rodiklius ir palyginti su pramonėje esančiais preparatais.

Darbo uždaviniai:

1. Atlikti literatūros analizę apie preparatų esančių rinkoje, su metronidazoliu, receptūrų sudėties analizę ir apžvelgti šių preparatų pagalbinių medžiagų funkcijas.

2. Pagaminti gelius su metronidazoliu pagal pasirinktą receptūrą. Nustatyti pasirinktų puskiečių preparatų kokybę vertinant šiuos parametrus: klampą, pH reikšmę, tekstūrą ir dalelių dydį.

3. Įvertinti pagamintų gelių su metronidazoliu gamybos būdo įtaką gelių klampai ir pH reikšmei.

4. Palyginti gelių pagamintų su metronidazolio tabletėmis ir kitų pasirinktų puskiečių preparatų kokybinius rodiklius.

5. Pateikti gelių su metronidazoliu gamybos ypatumus.

1.2.

Darbo naujumas ir praktinė reikšmė

Atlikus literatūros analizę, rasta nemažai tyrimų, kuriuose nagrinėjamos metronidazolio gelių reologinės savybės, tam tikrų pagalbinių medžiagų poveikis vaisto formos stabilumui, vaisto bioprieinamumas iš gelio, biologinis aktyvumas in vitro. Tačiau skirtingų metronidazolio gelių su skirtingomis pagalbinėmis medžiagomis ir gamybos technologijomis tarpusavio palyginimo kokybiniu aspektu neteko aptikti.

Todėl šiuo darbu bus stengiamasi apžvelgti metronidazolio gelių pagalbinių medžiagų ir technologines savybes, gelių kokybės rodiklius, o tyrimo rezultatai ir pateikti gelių su metronidazoliu gamybos ypatumai galėtų būti panaudojami gaminant įvairias kokybiškas gelines vaistų formas, padėti pasirinkti pagalbines medžiagas ir gamybos technologiją.

2. LITERATŪROS APŽVALGA

2.1. Nitroimidazolių savybės ir klasifikacija

Nitroimidazoliai yra imidazolio heterociklai, turintys nitro funkcinę grupę, kuri padeda įveikti anaerobinių bakterijų ir pirmuonių infekcijas. Tai sintetiniai plataus veikimo spektro preparatai, veikiantys baktericidiškai, slopina bakterijų ir pirmuonių nukleino rūgščių sintezę [20]. Junginio struktūra pavaizduota 1 paveikslėlyje.

1 pav. Nitroimidazolų struktūrinė formulė

(http://en.wikipedia.org/wiki/Nitroimidazole#mediaviewer/File:4Nitroimidazole.png)

Nitroimidazoliai turi imidazolo žiedą, kuriam būdingas penkianaris heterociklas su dviem azoto atomais 1 ir 3 žiedo padėtyse. Imidazolo dariniai yra heterocikliniai alkaloidai su bendru 1,3-C3N2 žiedu, bet turintys skirtingus pakaitus [29].

Nitroimidazoliai anaerobinių pirmuonų infekcijoms vartojami nuo 1960 metų. Nitroimidazoliai yra sintetiniai antibakteriniai gerai veikiantys anaerobinių mikroorganizmų bei pirmuonių sukeltas infekcijas. Nustatyta, kad nitroimidazoliai turi selektyvų baktericidinį poveikį prieš mikroorganizmus, kurių fermentinėje sistemoje gali redukuoti savo nitro-grupę. Redukuota vaisto forma suardo mikroorganizmo deoksiribonukleorūgšties (DNR) grandinę, sutrinka mikrobo ląstelės nukleorūgščių sintezė ir ląstelė žūsta. Nitroimidazoliai yra aktyvūs prieš daugumą gram-neigiamų ir gram-teigiamų anaerobų: Clostridium spp. (įskaitant Clostridium difficile), Fusobacterium spp., Bacterioides spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp. Taip pat prieš pirmuonis, pavyzdžiui, Trichomonas vaginalis,

Giardia intestinalis, Entamaeba histolytica, Bacteroides fragilis.

Nitroimidazoliai klasifikuojami atsižvelgiant į nitro- funkcinės grupės vietą ir skirstomi į 2-nitroimidazolius, 4-nitroimidazolius ir 5-nitroimidazolius. 5-nitroimidazoliai yra geriausiai žinoma pirmuonių ir antibakterinių preparatų grupė, kurie slopina anaerobinių bakterijų ir tam tikrų anaerobinių pirmuonių augimą, pavyzdžiui, Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica ir Giardia lamblia [29, 34].

2.2. Metronidazolio savybės ir jo farmakokinetika

Metronidazolis yra antibakterinis preparatas, kuris priskiriamas 5- nitroimidazolo dariniams. Tai balti ar geltoni kristaliniai milteliai, lėtai tirpstantys vandenyje (10 mg/ml, 20 °C), acetone, alkoholyje (5 mg/ml), dimetilsulfokside (34 mg/ml, 25 °C), chloroforme (<0.5 mg/ml). Vandeninis tirpumas 10 g/L, esant 20°C. Junginio struktūra pateikta 2 paveiksle.

2 pav. Metronidazolio struktūrinė formulė

(http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/metronidazole#section=2D-Structure)

Metronidazolis yra stabilus, gero skvarbumo bazinys junginys, iš kurio anaerobinėmis sąlygomis, veikiant mikroorganizmų piruvat-ferredoksin-oksidoreduktazei, feredoksino ir flavodoksino oksidacijos metu suformuoti nitrozoradikalai pakenkia DNR. Nitrozoradikalai sudaro su DNR junginius, kurie sukelia DNR grandinės trūkimus ir vėliau ląstelių lizę.

Išgertas metronidazolis greitai ir beveik visas absorbuojamas. Didžiausia koncentracija kraujo serume atsiranda po 1-2 val. Metronidazolio koncentracija kraujo serume yra proporcinga suvartotai dozei. Suaugusiam žmogui suvartojus per burną 250 mg dozę, didžiausia koncentracija kraujyje būna apie 5 mg litre. Suleidus į veną vienkartinę 500 mg dozę, didžiausia koncentracija kraujo serume būna maždaug 10 µg mililitre. Metronidazolis gerai prasiskverbia į audinius. Jo koncentracija smegenų skystyje, seilėse ir piene būna tokia pati, kaip kraujo plazmoje. Maždaug 20 procentų metronidazolio prisijungia prie kraujo plazmos baltymų [20].

Metronidazolį daugiausia metabolizuoja kepenų mikrosomų citochromo P450 oksidazės. Suaugusiems žmonėms vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra 8 valandos. Metronidazolas daugiausia šalinamas per inkstus: su šlapimu išskiriama 60-80 proc. dozės. Kartu su nepakitusia veikliąja medžiaga šlapime taip pat aptinkama šalinamų metabolitų, kurie atsiranda šoninės grandinės oksidavimo ir gliukuronizavimo metu [30].

2.3. Metronidazolio indikacijos ir nepageidaujamas poveikis

Metronidazolis yra vienas iš aktyviausių antibiotikų anaerobinių bakterijų sukeltų infekcijų gydymui ir prevencijai. Metronidazolis yra labai aktyvus prieš gramneigiamas anaerobines bakterijas, pavyzdžiui, B. fragilis ir gramteigiamas anaerobines bakterijas, pavyzdžiui, C. difficile. Metronidazoliu gydoma anaerobų sukeltos infekcijos: peritonitas, kepenų, plaučių, smegenų abscesai, dujinė gangrena, anaerobinis sepsis, meningitas, pleuros empiema, pūlinis cholecistitas, bakterinis endokarditas.

Metronidazolis yra pirmo pasirinkimo vaistas pirmuonių (G. lamblia, E. histolytica, T. vaginalis) sukeltų infekcijų ir lytiniu keliu plintančio bakterinio vaginito, kurį dažniausiai sukelia G. vaginalis, gydymui. Antibiotikas vartojamas dantų ir burnos gleivinės infekcijų gydymui, įskaitant nekrotizuojantį opinį gingvinitą (Vincento angina) [20, 32]. Klinikinis metronidazolio pritaikymas pavaizduotas 3 paveiksle.

3 pav. Metronidazolio klinikinis pritaikymas (Lofmark et al, 2010)

Dažniausiai metronidazoliu gydomos infekcijos, kurias sukelia Bacteroides padermės, tarp jų ir

B. fragilis grupė. Remiantis Nagate at al (2011) atliktu in vitro tyrimu galima teigti, kad metronidazolis

yra vienas iš aktyviausių medžiagų in vitro prieš D. fragilis. D. fragilis efektyvumas gydant metronidazoliu siekia nuo 70 proc. iki 80 proc. Metronidaziolis yra naudojamas H. pylori infekcijai ir yra vienas iš kombinuoto gydymo pirmo pasirinkimo vaistų, tačiau gydymo su metronidazoliu efektyvumas siekia 20 proc. Pagrindinė priežastis yra atsparumas metronidazoliui [32, 37, 39]. Taigi, dėl savo gerai žinomo saugumo ir veiksmingumo, metronidazolo išlieka vienu iš pagrindinių vaistų anaerobinių

Anaerobinė infekcija •Centrinės nervų sistemos •Dantų ir burnos gleivinės •Kvėpavimo takų •Intraabdominalinė •Ginekologinė •Žarnyno •Sepsis •Endokarditas

•Odos ir minkštųjų audinių •Chirurginė profilaktika Pirmuonių infekcija •Trichomonozė •Amebiazė •Gardiazė Kitos ligos •Skrandžio ar žarnyno opaligė (H. pylori) •Bakterinė vaginozė •Krono liga •Rožinė (Rosacea)

infekcijų valdyme visame pasaulyje ir yra įtrauktas į Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) būtinųjų vaistų sąrašą [51].

Dažniausiai pasireiškiantys metronidazolio šalutiniai poveikiai yra virškinamojo trakto sutrikimai (pykinimas, viduriavimas, metalo skonis burnoje), disulfiramo tipo reakcija (veido paraudimas, pilvo diegliai, vėmimas, pulso padažnėjimas, hipotenzija). Toksiškumas centrinei nervų sistemai ir grįžtama periferinė neuropatija užfiksuota pacientams, kurie ilgą laiką vartojo metronidazolį didelėmis dozėmis, ypatingai gydant hipoksinius navikus [28].

Gydymas metronidazoliu nėštumo metu, naudojant jį pagal klinikines indikacijas rekomenduojamomis dozėmis, nesiejamas su padidinta nepageidaujamų reakcijų rizika. Koss et all (2012) tyrimo metu buvo siekiama įvertinti ar gydymas metronidazoliu nėštumo metu yra susijęs su nepageidaujamomis reakcijomis. Tyrimo rezultatai atskleidė, kad gydymas metronidazoliu nesusijęs su priešlaikiniu gimdymu, mažo svorio naujagimiais ir įgimtomis anomalijomis [20, 25].

2.4. Farmacinės formos su metronidazoliu

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos vaistų paieškoje pateikiama, kad Lietuvoje su metronidazoliu yra registruotos tokios farmacinės formos: tabletės, ovulės, makšties tabletės, geliai, kremas, infuzinis tirpalas. Lietuvoje registruoti firminiai vaistų su metronidazoliu pavadinimai ir jų sudėtis pateikti 1 lentelėje.

1 lentelė. Lietuvoje registruotų metronidazolio preparatų sudėtis

Firminis vaisto pavadinimas

Vaisto sudėtis Vaistinės medžiagos funkcija

Puskietės farmacinės formos (geliai/kremai)

Metrosa (gelis)

Metronidazolis Veiklioji medžiaga

Fenoksietanolis (Ph.Eur.) Konservantas

Propilenglikolis Drėkiklis, plastifikatorius Hipromeliozė (E 464) Tiršiklis, stabilizuojantis agentas

Išgrynintas vanduo Tirpiklis

Rosex

Metronidazolis Veiklioji medžiaga

(gelis) Propilenglikolis Drėkiklis, plastifikatorius

Dinatrio edetatas Chelatinimo agentas

Metilo parahidroksibenzoatas (E 218) ir Propilo parahidroksibenzoatas (E 214)

Antimikrobinis konservantas

Natrio hidroksidas Buferinė medžiaga pH koregavimui Išgrynintas vanduo Tirpiklis, nešiklis

Rosex (kremas)

Metronidazolis Veiklioji medžiaga

Benzilo alkoholis Konservantas

Izopropilo palmitatas Organinis tirpiklis, aliejinis nešiklis

Glicerolis Nevandeninis tirpiklis, drėkiklis

Skystasis sorbitolis (nesikristalizuojantis) Emulsiklis

Emulguojantis vaškas Emulsiklis, klampą didinantis agentas Pieno rūgštis ir (arba) natrio hidroksidas Agentas pH koregavimui

Išgrynintas vanduo Tirpiklis

Tabletės

Efloran

Metronidazolis Veiklioji medžiaga

Laktozės monohidratas Pagerina mišinio suspaudimą, dezintegrantas

Mikrokristalinė celiuliozė Užpildas, dezintegrantas, pagerina mišinio suspaudimą

Kukurūzų krakmolas Rišiklis, dezintegrantas

Povidonas Rišiklis, dezintegrantas

Magnio stearatas Slidinamoji, nuo prilipimo sauganti medžiaga

Talkas Slidiklis, lubrikantas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska Slidiklis, plėvelę sudarantis agentas

Metronidazolas L

Metronidazolis Veiklioji medžiaga

Magnio stearatas Slidinamoji, nuo prilipimo sauganti medžiaga

Kukurūzų krakmolas Rišiklis, dezintegrantas

Laktozės monohidratas Pagerina mišinio suspaudimą, dezintegrantas

Mikrokristalinė celiuliozė Užpildas, dezintegrantas, pagerina mišinio suspaudimą

Pregelifikuotas krakmolas Rišiklis, dezintegrantas

Supplin

Magnio stearatas Slidinamoji, nuo prilipimo sauganti medžiaga

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas Drėkiklis, dezintegrantas

Makrogolis 6000 Rišiklis, tabletę dengiantis agentas Hipromeliozė Rišiklis, stabilizuojantis agentas Karboksimetilkrakmolo A natrio druska Slidiklis, plėvelę sudarantis agentas Mikrokristalinė celiuliozė Užpildas, dezintegrantas, gerina

mišinio suspaudimą Titano dioksidas (E 171) Tabletę dengiantis agentas

Talkas Tabletę dengiantis agentas

Hipromeliozė Tabletę dengiantis agentas

Trichopol

Metronidazolis Veiklioji medžiaga

Bulvių krakmolas Rišiklis, dezintegrantas

Želatina Tabletę dengiantis, rišantis agentas

Krakmolo sirupas Detergentas, rišiklis

Magnio stearatas Slidinamoji, nuo prilipimo sauganti medžiaga

Ovulės

Arilin

Metronidazolis Veiklioji medžiaga

Makrogolis 1000 Pagrindas

Makrogolis 1500 Pagrindas

Arilin rapid

Metronidazolis Veiklioji medžiaga

Glicerolio trialkanoatas (C8-C18) Pagrindas Lecitinas (iš sojos pupelių) Pagrindas

Infuziniai tirpalai

Metronidazole B. Braun

Metronidazolis Veiklioji medžiaga

Natrio chloridas Izotonizavimui

Dinatrio fosfatas dodekahidratas Stabilizatorius Citrinų rūgštis monohidratas Stabilizatorius

Injekcinis vanduo Tirpiklis

Efloran

Metronidazolis Veiklioji medžiaga

Dinatrio edetatas Stabilizatorius

Natrio chloridas Izotonizavimui

Šaltinis: sudaryta autorės pagal vaistų paieškos rezultatų duomenis iš http://extranet.vvkt.lt/paieska/

Gelių pagrindus dažniausiai sudaro vanduo, glicerolis arba propilenglikolis. Analizuojamuose vaistų formose kaip tirpiklis naudojamas išgrynintas vanduo. Kreme naudojamas organininis tirpiklis ir nešiklis - izopropilo palmitatas.

Geliai gali būti gaminami naudojant natūralius bei sintetinius polimerus. Dažniausiai naudojamos gelifikuojančios medžiagos yra pusiau sintetiniai (karboksimetilceliuliozė, metilceliuliozė, hidroksipropilceliuliozė, hidroksietilceliuliozė) arba sintetiniai polimerai (karbomerai: karbopolis 940, karbopolis 941, karbopolis 934). Polimeriniai geliai tai skysta-kieta sistema. Netirpi kieta matrica vandenyje brinksta ir dėl susidariusių kryžminių jungčių formuoja trimatį tinklą. Polimerai sudaro struktūrinius ryšius ir sukuriamas gelio pagrindas [13, 19, 23, 38].

Analizuojamo pramoninio ,,Rozex‘‘ gelio gelifikavimui naudotas sintetinis polimeras karbomeras 940. ,,Metrosa‘‘ gelyje vaistinės formos gamyboje kaip plastifikatorius naudotas porpilenglikolis ir tirštiklis hipromeliozė. Propilenglikolis geliuose naudojamas kaip drėkiklis-plastifikatorius. Drėkiklis atlieka kelias funkcijas. Pirmiausia jis turi užtikrinti, kad gelis būtų plastiškas ir gerai tepamas ant odos ir svarbiausia saugotų produktą nuo išdžiūvimo.

,,Rozex‘‘ kreme plastifikatoriaus funkciją atlieka glicerolis. Šio kremo sudėtyje esantys skystasis sorbitolis, emulguojantis vaškas yra naudojami kaip emulsikliai, kurie sugeba stabilizuoti vaisto formą ir išlaikyti jos struktūrą.

Dėl didelio vandens kiekio, hidrogeliai yra mikrobiškai pažeidžiami, todėl reikia naudoti konservuojančias medžiagas. Produktuose, turinčiuose daugiau nei 15 proc. propilenglikolio, dėl jo antimikrobinio poveikio, papildomas konservantų naudojimas nebūtinas. Norint prailginti pusiau kietų vaistų formų tinkamumo vartoti laiką, naudojami skirtingi konservantai: fenoksietanolis, metilo parahidroksibenzoatas (E 218), propilo parahidroksibenzoatas (E 214), benzilo alkoholis.

,,Rozex‘‘ gelyje ir kreme kaip buferinės medžiagos pH koregavimui naudojami natrio hidroksidas ir pieno rūgštis. ,,Metrosa‘‘ gelyje stabilizuojančiu agentu naudojama hipromeliozė.

Dezintegrantai reikalingi siekiant užtikrinti, kad sąlytyje su vandeniu tabletė skiltų į mažesnius fragmentus. Tablečių suirimui skatinti naudojamos skirtingos medžiagos: laktozės monohidratas, mikrokristalinė celiuliozė, kukurūzų krakmolas, povidonas, pregelifikuotas krakmolas, koloidinis bevandenis silicio dioksidas, bulvių krakmolas, krakmolo sirupas. Kaip užpildas bei medžiaga pagerinanti mišinio suspaudimą tabletavimo metu visose tabletėse naudojama mikrokristalinė celiuliozė.

Magnio stearatas naudojamas kaip slidiklis visose analizuojamose tabletėse. Slidikliai gerina tabletuojamo mišinio birumą ir slydimą. Taip sumažinama trintis tarp tabletės suspaudimo ir išstūmimo

procesų ir užtikrinamas reikiamos masės tablečių pagaminimas. ,,Efloran‘‘ tabletėse šią funkciją atlieka magnio stearatas, talkas ir karboksimetilkrakmolo A natrio druska.

Rišikliai yra vieni iš svarbiausių tablečių pagalbinių medžiagų. Rišikliai užtikrina tablečių vientisumą. Naudojami įvairūs rišikliai: kukurūzų krakmolas, bulvių krakmolas, povidonas, pregelifikuotas krakmolas, makrogolis 6000, hipromeliozė, želatina, krakmolo sirupas.

Ovulių gamyboje pagalbinės medžiagos naudojamos skirtingos. Kaip pagrindai naudojami makrogolis 1000 ir 1500, glicerolio trialkanoatas ir lecitinas. ,,Arilin‘‘ žvakučių gamyboje naudojami makrogoliai yra polietilenglikoliai (PEG). Tai sintetinės, didelės molekulinės masės medžiagos. Makrogoliai, kurių molekulinė masė yra didesnė nei 1000 yra panašūs į vašką. Didėjant molekulinei masei didėja jų kietumas. Žvakučių gamyboje šie polietilenglikoliai gali būti maišomi tarpusavyje, siekiant pagaminti žvakučių pagrindus įvairaus tirpimo taškų, ištirpimo greičio ir fizinių savybių. Kombinuojant didelės molekulinės masės polimerus lėtėja vaistinės medžiagos atpalaidavimas iš pagrindo, be to žvakutė pasidaro labai trapi. ,,Arilin‘‘ žvakučių gamyboje maišant vidutinės molekulinės masės polimerus gaunamas mažiau trapus pagrindas, kuris greitai atpalaiduoja veikliąją medžiagą. ,,Arilin rapid‘‘ žvakučių pagrindui naudojami glicerolio trialkanoatas ir lecitinas. Glicerolio trialkonoatas yra greitai tirpstantis pagrindas. Lecitinas padeda koreguoja vaistinės medžiagos absorbciją. Jis žvakučių gamybai taip pat naudojamas kaip rišiklis, kuris svarbus formuojamos masės technologinėms charakteristikoms.

Infuzinių tirpalų sudėtyje tirpiklis yra injekcinis vanduo. Analizuojamų tirpalų izotonizavimui naudojamas natrio chloridas. Tirpalus stabilizuoti naudojami skirtingi stabilizuojantys agentai: dinatrio fosfatas dodekahidratas, citrinų rūgšties monohidratas, dinatrio edetatas.

Apibendrinant, Lietuvoje registruotų vaistų su metronidazoliu gamybai naudojamos skirtingos pagalbinės medžiagos. Šis požymis būdingas ir skirtingoms ir vienodoms vaistų formoms.

2.5. Pramoniniu būdu gaminamų vaistinių preparatų su metronidazoliu pagalbinių

medžiagų funkcijų analizė

2.5.1. ‚,Rosex” gelio pagalbinių medžiagų funkcijų analizė

Karbomeras 940. Akrilo rūgšties sintetinis didelės molekulinės masės polimeras. Karbomeras

dar kitaip gali būti vadinamas karbovinilpolimeru, karboksipolimetilenu, akrilinės rūgšties polimeru, Carbopol®.

Carbopol® 940 yra senesnės kartos karbomeras, gerai tirpstantis vandenyje, glicerolyje ir po neutralizacijos alkoholyje (95 proc). Pasižymi anijoninėmis savybėmis. Vandeninis tirpalas yra rūgštinis (1 proc. karbomero dispersijos vandenyje pH=3.0). Didėjant karbomero koncentracijai tolygiai mažėja pH.

Molekulės svoris tarp jungčių (Mc) yra pagrindinę hidrogelio struktūrą apibūdinantis parametras. Žinoma, kad yra proporcingas ryšys tarp elastingumo modelio ir Mc. Mažesnio klampumo ir standumo karbomerų polimerai turi aukštesnes Mc vertes. Carbopol® 940 Mc siekia 104 400 g/mol, palyginimui galima pateikti Carbopol 941 Mc skaitinę išraišką, kuri yra 237 600 g/mol. Taigi, Carbopol® 940, turintis mažesnę Mc vertę yra klampesnis ir tvirtesnis karbomero polimeras [39, 41].

Vandeninio gelinio pagrindo klampai turi įtakos polimerinis pagrindas Carbopol® 940. Carbopol® 940 yra viena iš dažniausiai naudojamų vandeninės fazės klampą didinančių medžiagų, siekiant keisti takumo charakteristiką [11, 44].

Gaminant skystas ir puskietes farmacines formas Carbopol® 940 naudojamas kaip bioadhezinė medžiaga ar reologinių savybių modifikatorius, klampumą didinantis, želatinizuojantis agentas. Karbomero polimeras taip pat naudojamas, kaip emulsiklis ar emulsijos stabilizatorius, išoriniam vartojimui skirtų A/V tipo emulsijų gamyboje. Karbomero funkcija farmacinėje formoje priklauso nuo jo koncentracijos. Puskietėse vaistų formose karbomero koncentracija siekia 0,1-2 proc. [41].

Propilenglikolis. Tai skaidrus, bespalvis, tirštas, mažai lakus, bekvapis, neutralus ir

higroskopiškas skystis. Produktas maišosi su vandeniu ir žemesniaisiais alkoholiais, esteriais ir ketonais bet kokiu santykiu. Propilenglikolis slopina pelėsių augimą, vartojamas kaip konservantas, tačiau pagrindinė jo funkcija šioje vaistų formoje yra tirpiklio [46].

Dinatrio edetatas. Dar kitaip žinomas, kaip EDTA. Dinatrio edetatas plačiai naudojamas

farmacinėse formose kaip chelatinimo agentas. Puskietėse vaistų formose medžiagos koncentracija siekia 0.005-0.1 proc. EDTA suformuoja stabilius vandenyje tirpius kompleksus (chelatus) su šarminių žemių ir sunkiaisiais metalais. Metalo-edetato komplekso stabilumas priklauso nuo metalo jono ir pH reikšmės [11].

Metilo parahidroksibenzoatas (E 218), dar kitaip žinomas kaip metilparabenas, yra plačiai

naudojamas kosmetikoje ir farmacinėse formose kaip antimikrobinis konservantas. Farmacinėse formose dėl prasto parabenų tirpumo dažniau naudojamos jų druskos (ypač natrio parabenas). Tačiau, tai gali didinti farmacinės formos pH. Metilparabeno antimikrobinis aktyvumas pasireiškia prie 4-8 pH, o jo vandeninio tirpalo didžiausias stabilumas išlieka esant 3-6 pH. Metilparabenas pasižymi silpniausiu antimikrobiniu aktyvumu iš visų parabenų. Antimikrobinės savybės gerinamos derinant jį su kitais parabenais (etil-, propil-, butyl-parabenais). Šiuo atveju metiloparabenas derinamas su propilo parahidroksibenzoatu (E 216) [11, 14].

Natrio hidroksidas yra stipri bazė, todėl naudojamas kaip šarminis agentas, buferinė medžiaga.

Farmacinėse formose plačiai naudojamas kaip neutralizatorius pH reguliavimui ir reakcijose su silpnomis rūgštimis, sudarant druskas. Neutralizuoti polimerams naudojamas 18 proc. natrio šarmo tirpalas. Polimerai, šiuo atveju Karbomeras 940, suformuoja purų tinklą kai tirpalas yra dalinai neutralizuojamas iki 5-8 pH. Ph koregavimui, neutralizacijai gali buti naudojama bet kokia bazė, kaip šarminio metalo hidroksidas [11].

Išgrynintas vanduo. Vaisto formoje naudojamas kaip nešiklis ar tirpklis. Jame dispergavus

Karbomerą 940 buvo suformuota vienalytė dispersija ir įterpta veiklioji medžiaga (metronidazolis) bei konservantai [11, 14, 46].

2.5.2. ,,Rosex” kremo pagalbinių medžiagų funkcijų analizė

Benzilo alkoholis pilnai maišosi su etanoliu ir vandeniu. Medžiaga pasižymi bakteriostatiniu

poveikiu, todėl farmacinėse formose plačiai naudojamas kaip konservantas koncentracijai siekiant 3 proc., o esant didesnei šios medžiagos koncentracijai (5 proc.) jis naudojamas kaip tirpiklis. Didžiausias antimikrobinis aktyvumas pasireiškia prie mažesnio nei 5 pH, mažiausias aktyvumas nustatytas pH reikšmei siekiant 8 ir daugiau [11].

Izopropilo palmitatas. Riebalų rūgščių esteris, kurio santykinai didelis klampumas ir visiškas

optinis skaidrumas. Naudojamas kaip organinis tirpiklis, emolientas, aliejinis nešiklis. Medžiaga taip pat naudojama, siekiant pagerinti vaistinės medžiagos prasiskverbimą pro odą [11].

Glicerolis tirpus vandenyje, higroskopiškas, saldoko skonio. Išorinio vartojimo puskietėse

farmacinėse formose naudojamas kaip antimikrobinis konservantas (< 20 proc.), minkštiklis (< 30 proc.), drėkiklis (<30 proc.), tirpiklis. Jis taip pat naudojamas kaip kotirpiklis, kuris turi didelę įtaką pusiau kietų pagrindų reologinėms savybėms. Nors alkoholiai naudingi norint padidinti nepolinių vaistų tirpumą, jų naudojimas kaip kotirpiklių kartu su hidrofiliškais polimerais dažnai yra ribojamas dėl galimų fizinių nesuderinamumų. Polimerų tirpalų reologines savybes lemia ne tik polimero-polimero konformacijos ir susisukimas, bet ir jų koncentracija, ir polimero-tirpiklio sąveika. Taigi, gelifikuojančios medžiagos ir nevandeninio tirpiklio suderinamumas lemia koks alkoholio kiekis turi būti naudojamas projektuojant ir kuriant technologiškai tinkamus hidroalkoholinius gelinius pagrindus [11, 39, 45].

Skystasis sorbitolis (nesikristalizuojantis). Plačiai naudojama kosmetikoje, vaistų gamyboje, kaip

nejoninė paviršinio aktyvumo medžiaga. Farmacijoje dažniausiai naudojamas, kaip emulsiklis gaminant kremus, emulsijas ir tepalus. Išorinio vartojimo farmacinėse formose naudojama 2-18 proc. koncentracijos sorbitolis.

Emulguojantis vaškas (yra cetostearilo alkoholio). Priklausomai nuo koncentracijos vaškas gal

būti naudojamas, kaip emulguojanti medžiaga, soliubilizatorius, klampą didinantis kietiklis. Nejoninis emulguojantis vaškas yra naudojamas kaip emulsiklis a/v emulsijoje, kuri yra stabili plataus spektro pH intervale. Kremuose dažniausiai naudojama apie 15 proc. koncentracijos nejoninis emulsifikuojantis vaškas. Nejoninis emulsinis vaškas ypač rekomenduojamas naudoti su polivalentinių metalų druskų ir azoto junginių vaistinėmis medžiagomis.

Pieno rūgštis ir (arba) natrio hidroksidas. Natrio hidroksidas naudojamas kaip šarminis agentas,

buferinė medžiaga. Natrio hidroksidas yra plačiai naudojamas farmacinėse formose reguliuoti tirpalo pH. Pieno rūgštis naudojamas kaip rūgštinantis agentas. Dermatologiniuose preparatuose pieno rūgštis naudojama 0,015–6,6 proc. koncentracijos. Išviršinio naudojimo vaistų formose taip pat naudojama kaip odą minkštinanti priemonė.

Išgrynintas vanduo. Skaidrus, neklampus skystis. Vaisto formoje naudojamas kaip nešiklis ar

tirpklis [11, 41, 46 ].

2.5.3. ,,Metrosa” gelio pagalbinių medžiagų funkcijų analizė

Fenoksietanolis yra gerai žinomas dėl savo antimikrobinio veiksmingumo prieš daugelį

mikroorganizmų. Išorinio vartojimo vaistų formų gamyboje naudojamas kaip konservantas. Jo funkcinis aktyvumas ir efektyvumas pasireiškia pH reikšmei esant nuo 3 iki 10.

Propilenglikolis. Drėgmę išlaikančios ar drėkinančios medžiagos suteikia drėkinimo savybes

ypatingai toms formuluotėms, kurios skirtos naudoti ant odos. Tipinis drėkiklis yra propilenglikolis. Jis turi įvairų maišymąsi su organiniais tirpikliais, gerai maišosi su vandeniu. Farmaciniuose preparatuose naudojamas kaip drėkiklis, tirpiklis, plastifikatorius, konservantas, kotirpiklis, hidrofilinis skverbties stipriklis ir kt. Propilenglikolio į farmacinius preparatus kaip drėkiklio dedama 15 proc., kaip konservanto –15-30 proc., kaip tirpiklio/kotirpiklio geriamuosiuose tirpaluose –10-25 proc., parenteraliniuose –10-60 proc. Geliuose propilenglikolis daugiausiai naudojamas tam, kad išlaikyti mišinyje vandenį [33, 39, 41].

Hipromeliozė (E 464). Išorinio vartojimo farmacinėse formose ji naudojama kaip bioadhezinė

medžiaga, tirpimą gerinanti medžiaga, soliubilizatorius, stabilizuojantis agentas, tirštiklis ar klampą didinantis agentas.

Išgrynintas vanduo. Skaidrus, neklampus skystis. Vaisto formoje naudojamas kaip nešiklis ar

2.5.4. ,,Metronidazolio L” ir ,,Trichopol” tablečių pagalbinių medžiagų funkcijų

analizė

Vaistinio preparato ,,Metronidazolio L” sudėtyje pagalbinės medžiagos yra magnio stearatas, kukurūzų krakmolas, laktozės monohidratas, mikrokristalinė celiuliozė, pregelifikuotas krakmolas. Vaistinio preparato ,,Trichopol” gamyboje naudotos pagalbinės medžiagos: bulvių krakmolas, želatina, magnio stearatas, krakmolo sirupas.

Lyginant tos pačios farmacinės formos vaistinius preparatus, kaip ir ankstesniuose skyriuose, paaiškėjo, kad tablečių gamyboje naudojamos skirtingos pagalbinės medžiagos. Žinoma, kad skirtingos pagalbinės medžiagos gali atlikti tas pačias funkcijas, todėl tikslinga apibendrinti analizuojamų preparatų pagalbinių medžiagų funkcijas vaisto formoje.

Abejuose preparatuose naudojamas magnio stearatas. Jis tabletėse dažniausiai naudojamas kaip slidinamoji ir nuo prilipimo sauganti medžiaga. Magnio stearatas kaip slidinamoji medžiaga – medžiaga pagerinanti birumą. Ji sudaryta iš smulkių dalelių, kurios apgaubia miltelių daleles ir padidina birumą vienu ar keliais galimais mechanizmais: (a) sumažina šiurkštumą, užpildydamos paviršiaus nelygumus; (b) sumažina traukos jėgas, atskirdamos mišinio daleles; (c) modifikuoja elektrostatinį krūvį; (d) veikia kaip drėgmės sugėrėjai; (e) tarnauja kaip rutuliniai guoliai tarp mišinio dalelių. Optimaliausia koncentracija mišinyje siekiant padidinti birumą yra 0,25-0,5%. Viršijus šią koncentraciją, efektas birumo ne tik negerina, bet gali netgi pabloginti. Taip pat naudojamas kaip lipnumą reguliuojanti medžiaga. Milteliai praktiškai netirpūs etanolyje, eteryje ir vandenyje. Mažai tirpūs šiltame benzene ir šiltame etanolyje (95 proc.).

Magnio stearatas yra hidrofobinė medžiaga ir gali sulėtinti kietos vaisto formos suirimą, todėl kietose vaistų formose naudojamos mažiausios galimos šios medžiagos koncentracijos, kurios siekia 0,25 proc. – 5 proc. Magnio stearatas turi įtakos tabletės trapumui [41, 35, 36].

,,Metronidazolis L” tabletėse rišiklio, užpildo, dezintegranto funkciją atlieka kukurūzų krakmolas ir pregelifikuotas krakmolas, o ,,Trichopol” tabletėse – bulvių krakmolas. Kukurūzų krakmolo rišiklio funkcija siejama su visų ingridientų surišimu tabletei suteikiant formą ir mechaninį stiprumą. Kukurūzų krakmolas gali būti kaip dezintegrantas, kuris naudojamas pagerinti tablečių suirimą ir kietumą. Jo suirimas ir ištirpimas priklauso nuo terpės pH, kuris padeda pagerinti miltelių masės atskilimą į pradinius vaisto daleles ir pagreitina dalelių ištirpimą. Kukurūzų krakmolas skiedikliu naudojamas kuomet reikia padidinti miltelių masės tūrį, kai veikliosios medžiagos yra mažai [17, 41].

Pregelifikuotas krakmolas yra modifikuotas krakmolas naudojamas tablečių gamyboje kaip

rišiklis, skiediklis ir dezintegrantas. Pregelifikuotą krakmolą naudojant kartu su kitais užpildais reikia pridėti lubrikantą. Šiam tikslui dažniausiai naudojams magnio stearatas 0,25 prc. koncentracijos. Didesnė koncentracija gali turėti nepageidaujamą poveikį tablečių patvarumui ir tirpumui [26, 41]. Bulvių

krakmolas yra universali pagalbinė medžiaga, daugiausiai naudojama kietose vaistų formose. Vaistinių

preparatų mišiniuose dažniausiai jis naudojamas kaip rišiklis, tirštiklis, skiediklis ir suirimą skatinanti medžiaga. Taip pat jis gali būti naudojamas tabletavimo procese kaip slystanti ir prieš prilipimą veikianti medžiaga. Šiuo atveju naudojamas 3-10 proc. krakmolas. Bulvių krakmolas yra vienas iš dažniausiai naudojamų tablečių dezintegrantų, esant 3-25 proc. koncentracijai [41, 42, 50].

,,Trichopol” tabletėse želatina gali būti naudojama kaip tabletę dengiantis ar plėvelę sudarantis, suspenduojantis, lipnumą didinantis ar rišantis agentas. ,,Metronidazolis L” tabletėse kaip užpildas, rišiklis ir skiediklis naudojamas laktozės monohidratas [42, 50].

Laktozės monohidratas dažnai naudojamas kombinacijoje kartu su kukurūzų krakmolu. Šios dvi medžiagos naudojamos pagerinti tabletės mišinio suspaudimą, takumą ir dezintegracines (suirimo) savybes. Laktozės ir krakmolo derinys naudojamas mažos ir vidutinės dozės vaistų formuluotėse. Laktozė pasižymi prastu birumu, todėl taip pat dažnai derinama su biria mikrokristaline celiulioze [28, 41, 50].

,,Trichopol” tabletėse suirimui pagerinti naudojamas iš dalies hidrolizuotas krakmolo tirpalas -

krakmolo sirupas. Jis taip pat naudojamas kaip rišantis agentas, užpildas [33]. ,,Metronidazolis L” kietoje

vaistų formoje kaip užpildas, kaip medžiaga pagerinanti tabletės suirimą ir jos suspaudimo laipsnį naudojama mikrokristalinė celiuliozė. Kitos šios medžiagos funkcijos siejamos su adsorbuojančiu, suspenduojančiu, lubrikuojančiu poveikiu.

Mikrokristalinės celiuliozės funkcijos priklauso nuo jos koncentracijos. 20–90 proc. koncentracijos celiuliozė naudojama kaip rišiklis, kaip užpildas ar adsorbciniam poveikiui. Suirimui skatinti naudojama 5–15 proc. celiuliozė, o 5–20 proc. celiuliozė mažina lipimą [41, 50].

2.6. Ekstemporaliu būdu gaminamų vaistinių preparatų su metronidazoliu

pagalbinių medžiagų funkcijų analizė

Analizuojamos ekstemporaliu būdu gaminamų vaistų receptūros buvo panaudotos iš mokomųjų knygų ,,Lietuvos vaistinėse gaminamų vaistų receptūrų žinynas“ (2005) ir ,,Lietuvos vaistinėse gaminamų vaistų receptūrų žinynas“ (2008) [2, 3]. Taip pat apklausus keletą gamybinių vaistinių buvo gauta informacija apie dažniausiai gaminamas vaistų formas su metronidazoliu ir jų receptūras.

2.6.1. Hidrofilinio metronidazolio gelio pagalbinių medžiagų funkcijų analizė

Ekstemporaliai gaminamame hidrogelyje naudojamos tokios pagalbinės medžiagos: propilenglikolis, trometamolis, karbomeras 50 000, aqua purificata [2].

Hidrofiliniai geliai (hidrogeliai) yra preparatai, kurių pagrindai dažniausiai sudaryti iš vandens, glicerolio ar propilenglikolio, kurie gelifikuoti atitinkamomis medžiagomis pvz., karbomerais, krakmolu, celiuliozės dariniais. Hidrogeliai gali būti gaminami iš sintetinio polimero, kaip poliakrilas (karbopoliai) [5].

Propilenglikolis skirtingose vaistų formose plačiai naudojamas kaip tirpiklis, ekstrahentas ar konservantas. Propilenglikolis dermatologiniuose preparatuose taip pat naudojamas kaip nešiklis, humektantas, tirpiklis ar kotirpiklis. Jame tirpsta kortikosteroidai, fenoliai, sulfo grupes turintys vaistai, barbitūratai, vitaminai A ir D, dauguma alkaloidų ir vietinių anestetikų. Todėl propilenglikolis laikomas geresniu tirpikliu nei glicerinas. Jo antiseptinės savybės panašios į etanolio. Propilenglikolis yra chemiškai stabilus sumaišus jį su etanoliu (95 proc.), gliceroliu ar vandeniu [41].

Trometamolis nudojamas kaip neutralizatorius, padedantis reaguliuoti hidrogelio pH reikšmę, taip pat kaip emulsiklis išorinio vartojimo vaistų gamyboje [47, 52, 31].

Karbomeras 50 000. Hidrofiliniuose geliuose (hidrogeliuose) kaip pagrindas dažniausiai naudojamas vanduo, glicerolis arba propilenglikolis gelifikuoti tam tikromis gelifikuojančiomis medžiagomis, pvz., krakmolu, karbomerais ir kt. Gaminant skystas ir puskietes farmacines formas karbomeras naudojamas kaip reologines savybes gerinantis komponentas.

Išgrynintas vanduo. Vaisto formoje naudojamas kaip nešiklis ar tirpiklis [41].

2.6.2. Etanolinio tirpalo su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijų analizė

Aknės gydymui gaminamas tirpalas, kurio sudėtyje veikliosios medžiagos yra metronidazolis, chloramfenikolis, boro ir salicilo rūgštys. Pagalbinės medžiagos yra etanolis, eteris.

Etanolis ir eteris naudojami kaip tirpikliai, siekiant pagerinti vaistinių medžiagų tirpimą. Etanolis taip pat turi bakteriostatinį, baktericidinį, fungicidinį aktyvumą [49].

Nors boro rūgštis pasižymi antiseptiniu poveikiu odos mikroorganizmų atžvilgiu ir padeda gerinti odos būklė, medžiaga taip pat yra naudojama kaip antimikrobinis konservantas ar buferis, siekiant kontroliuoti pH reikšmę [9].

2.6.3. Metronidazolio tepalų ir kremo pagalbinių medžiagų funkcijų analizė

Ekstemporaliu būdų gaminamas akių vokų tepalas, kurio pagalbinės medžagos yra vazelinas, cinkas. Taip pat gaminamas metronidazoliui jautrių bakterijų sukeltoms odos infekcijoms gydyti tepalas,

kurio vienintelė pagalbinė medžiaga yra vazelinas. Vazelinas dažniausiai naudojamas kaip pagrindas, vietiškai veikiančių tepalų ir kremų gamyboje [3].

Kremo su metronidazolių gamyboje kaip pagrindas naudojamas ,,Essex” kremas, kurio sudėtyje esantys vazelinas ir mineraliniai aliejai sudaro gaminamo kremo pagrindą. Kita pagalbinė medžiaga naudojama kremo gamyboje yra boro rūgštis, kuri dermatologiniuose preparatuose naudojama kaip antimikrobinis konservantas, buferinis agentas, antiseptikas [41].

2.6.4. Veido pudros su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijų analizė

Ekstemporaliu būdų gaminamos pudros sudėtyje veikliosios medžiagos yra chloramfenikolis, metronidazolis, cinko oksidas. Pudros gamyboje pagalbinė medžiaga yra talkas. Talkas naudojamas kaip farmacinės formos pagrindas, vaistinių medžiagų nešiklis [27, 41].

2.7. Gelių technologinio funkcionalizavimo ypatumai

Europos farmakopėjoje reglamentuotų puskiečių vaistų formų tyrimo metodų aprašytų nėra. Siekiant įvertinti metronidazolio gelių fizines ir chemines savybes bei technologinį funkcionalizavimą, aktualu atlikti gelių mikroskopinę analizę nustatant dalelių dydžius, tekstūros analizę, pH reikšmių įvertinimą bei klampos nustatymą.

Farmakopėja hidrofilinius gelius (hidrogelius) apibrėžia kaip preparatus, kuriuose pagrindu dažniausiai pasirenkamas vanduo, glicerolis ar propilenglikolis ir kurie gelifikuoti tam tikromis brinkstančiomis medžiagomis. Brinkinimui panaudotas vandens kiekis nulemia reologines pagamintos farmacinės formos savybes [6, 48].

Klampumas yra svarbus parametras, apibūdinantis gelių tepumą, išspaudimą iš talpos ir vaistinės medžiagos atpalaidavimą. Klampą reguliuojančios medžiagos turi įtakos tekstūros savybėms.

Literatūroje aprašoma polimero molekulinės masės įtaka gelių klampos pokyčiui. Didesnė molekulinė masė lemia didesnę gelio klampą. Taip pat, puskiečių farmacinių formų reologinės savybės, tokios kaip klampa, gali tiesiogiai įtakoti vaisto difuzijos greitį bei vaisto pristatymą į konkrečius taikinius ląstelėse ar audiniuose. Santykinai didelę klampą turinčios puskietės vaisto formos pasižymi geresne vaisto difuzija nei tos, kurių klampa yra mažesnė.

Remiantis literatūra, sauso polimero molekulės yra susisukusios į pluoštus. Disperguojant polimerus vandenyje, molekulė hidratuojama, brinksta ir dalinai išsivynioja, todėl padidėja klampa ir tūris. Polimero hidratacijos laikas yra priklausomas nuo dviejų veiksnių: temperatūros ir pH. Be to,

maišymo greitis gali turėti įtakos pH reikšmės didėjimui ir gelifikacijos proceso greitėjimui. Taip pat, norint pagreitinti išsilankstymo procesą ir polimerų tirštėjimą gali būti pasitelkta neutralizacija bazėmis. Didėjant neutralizatoriaus koncentracijai, gelio klampa reikšmingai mažėja. Tačiau per didelis neutralizatoriaus kiekis gali pakeisti gelio viskoelastines savybes.

Remiantis literatūra, pastebėta, kad gamybos būdas turi įtakos gelių klampai. Didesne klampa pasižymi geliai, kurių technologijoje nėra neutralizatoriaus arba panaudotas mažesnis jo kiekis. Be to, skirtingos gelių gamybos technologijos lemia skirtingą gelių klampą, pavyzdžiui, naudojant magnetinę maišyklę pagaminami klampesni geliai lyginant su geliais, kurie buvo neutralizuoti trolamino tirpalu.

pH reikšmės matavimas yra vienas iš produkto kokybės įvertinimo testų. Hidrogelių pirminis reologinių savybių modifikavimas yra aliekamas reguoliuojant pH reikšmes. Didžiausia klampa paprastai pasiekiama pH reikšmėms esant 6-7. Taigi, skirtingos polimerų rūšys ir jų koncentracijos lemia vaisto formos pH reikšmę. Dermatologinių preparatų pH reikšmės gali turėti reikšmingą įtaką veikliųjų medžiagų prasiskverbimui pro odą.

Gelio pasiskirstymas ant odos yra svarbus aspektas, kuris lemia ar pacientai laikosi gydymo rėžimo nurodymų. Geram geliui ištepti reikia mažiau laiko, o jo geras tepumas lemia vienodą pasiskirstymą ant odos paviršiaus. Žinoma, kad kuo didesnis polimeras panaudotas vaisto formos gamyboje, tuo geresnis jos tepumas. Taip pat, vaisto formoje esančių dalelių dydis gali daryti įtaką jos vientisumui ir poveikiui. Vaisto formoje naudojami polimerai dėl šlyties mažinimo poveikio gerina gelių sklaidą ant odos paviršiaus. Šlyties jėgų taikymas sumažina gelių tąsumą ir palengvina takumą [4, 8, 15, 31, 43].

3. TYRIMO METODIKA

3.1. Darbe naudotos medžiagos ir aparatūra

3.1.1. Darbe naudotos medžiagos

Tiriamajame darbe buvo naudojamos šios cheminės medžiagos:

 Carbopol 940;

 Propilenglikolis [1,2-propandiolis];

 Natrio hidroksidas (Ph.Eur.01/2002:0677);

 Išgrynintas vanduo (Ph.Eur. 01/2008:0008);

 Metronidazolio L tabletės 250 mg, pagamintojas Lietuva (sudėtis: metronidazolis ir pagalbinės medžiagos: magnio stearatas, kukurūzų krakmolas, laktozės monohidratas, celiuliozė mikrokristalinė ir pregelifikuotas krakmolas);

 Trichopol tabletės 250 mg, pagamintojas Lenkija (sudėtis: metronidazolis ir pagalbinės medžiagos: bulvių krakmolas, želatina, krakmolo sirupas ir magnio stearatas);

 Gel. ,,Rosex“ 0,75%, pagamintojas Prancūzija (sudėtis: karbomeras 940, propilenglikolis, dinatrio edetatas, metilo parahidroksibenzoatas, propilo parahidroksibenzoatas, natrio hidroksidas, išgrynintas vanduo);

 Gel. ,,Metrogel“ 1% (sudėtis: betadeksas, dinatrio edetatas, hidroksietilceliuliozė, metilparabenas, niacinamidas, fenoksietanolis, propilenglikolis, propilparabenas, išgrynintas vanduo).

3.1.2. Darbe naudota aparatūra ir prietaisai

Tyrimams atlikti ir įvertinti buvo naudojami šie prietaisai bei aparatūra:

 Klampomatis Alfa fungiLAB (Barselona, Ispanija);

 pH-metras Knick portavo 904 pH (Berlin, Germany);

 Analitės svarstyklės Mettler Toledo MS205DU (Šveicarija);

 Maišyklė IKA Eurostar 200 digital (Pagamintojas: IKA);

 Tekstūros analizatorius Taxtplus Texture analyser (Stable Micro Systems Ltd, Godalming, Surrey, UK);

 Centrifuga Sigma 3-18KS (Vokietija);

 Ultragarsinė vonelė DT156HB (Berlynas);

 Mikroskopas Motic, BA310 (TED PELLA, INC, Kanada).

3.2. Metodai

3.2.1. pH reikšmės nustatymas

Pagamintų tirpalų pH reikšmė nustatyta pH metru Knick portavo 904 pH, naudotas elektrodas Knick >SE 100N, pH 0 to 14, nuo 5 iki 10 0C, KCl 3 mol/l. Norint išmatuoti gelio pH reikšmę, gaminamos kiekvieno mėginio vandeninės ištraukos. Matavimai atliekami kambario temperatūroje (20 ±2 °C). Į matavimo stiklinę atmatuojama tiriamojo gelio po 2,5 g ir išgryninto vandens 50 g, gerai sumaišoma stikline lazdele, kol gelis visiškai ištirpsta ir kambario temperatūroje matuojama pH, po kiekvieno matavimo elektrodus perplaunant distiliuotu vandeniu. Matavimai kartojami tris kartus. Rezultatai pateikiami išvedus aritmetinį vidurkį.

3.2.2. Viskozimetrija

Metronidazolio gelių klampos nustatymui naudojamas viskozimetrijos metodas (Ph. Eur. 6.0 2.2.8 ir 2.2.9). Pagamintų gelių klampos buvo matuojamos su Alfa fungiLAB viskozimetru, suklis L4, apsisukimų greitis 100 aps/min. Į specialų matavimui skirtą indą sudedama 5 g gelio ir 5 g išgryninto vandens, centrifuguojama. Indas dedamas ant prietaiso darbinio paviršiaus ir į tiriamąjį pagrindą nuleidžiami davikliai. Matavimai atliekami esant kambario temperatūrai (20 ±2 °C). Matavimai imami po 10 sekundžių. Kartojama 3 kartus. Rezultatai pateikiami išvedus aritmetinį vidurkį.

3.2.3. Mikroskopinė analizė

Mėginių mikrostruktūra ir vienalytiškumas nustatyti su mikroskopu. Tiriamoji medžiaga užtepama ant stiklelio plonu sluoksniu, uždengiama mikroskopavimo stikleliu. Po to stiklelis įtvirtinamas ant prietaiso darbinio paviršiaus ir nuleidžiamas mikroskopo objektyas. Matuojama padidinus 400 kartų. Mikroskopavimo metu daromos tiriamųjų preparatų nuotraukos, kurios įrašomos į kompiuterio atmintį.

Kompiuterio ekrane, kiekvieną kartą pažymimas toks pats plotas ir matuojamas dalelių dydis (po 500 dalelių), matuota trijuose mėginiuose. Vedamas aritmetinis vidurkis ir standartinė paklaida. Minimalus bei maksimalus dalelių dydis.

3.2.4. Tekstūros analizė

Gelių tekstūra analizuojama tekstūros analizatoriumi TaxTplus Texture analyser (Stable Micro Systems Ltd, Godalming, Surrey, UK). Tiriamieji pavyzdžiai panardinti į vienodo dydžio ir vienodos talpos indelius. Jie padedami ant specialios tekstūros analizatoriaus plokštumos – platformos. Prie pagrindinio aparato strypelio prisukama stiklinė plokštelė A/BE. Stiklinė plokštelė parinkta pagal tyrime naudojamo indo parametrus. Kompiuterinėje programoje duomenų kaupimui ir analizavimui pasirenkami tepumo testai. Matuojamas kietumas (angl. firmness) ir šlyties jėga (angl. work of shear) tiriamojo pavyzdžio suspaudimo metu. Prietaisus pradėjus dirbti strypelis su plokštele nusileidžia žemyn į tiriamąjį mėginį ir pakyla į viršų. Tuo metu kompiuterinėje programoje automatiškai yra nubraižomas grafikas ir užrašomi tyrimo rezultatai lentelėse. Kiekvienas mėginys matuojamas po 3 kartus. Rezultatai pateikiami išvedus aritmetinį vidurkį.

3.2.5. Statistinė analizė

Gauti duomenys apdoroti naudojant Microsoft® Office Excel 2010 metų programą. Analizuojant duomenis buvo skaičiuojamas statitinis patikimumas, skirtumai reikšmingi, kai p<0,05. Taip pat aritmetinis vidurkis bei standartinė paklaida.

4. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS

4.1. Gelių su metronidazoliu gamyba

Geliai buvo gaminami naudojant gelifikuojančią medžiagą, drėkiklį, neutralizatorių bei tirpiklį. Atlikus literatūros analizę apie preparatų su metronidazoliu pagalbinių medžiagų funkcijas pastebėta, kad tai pagrindiniai komponentai gaminant gelius. Kontrolinių gelių ir gelių su metronidazoliu sudėtys, naudotos tyrimams, pateikiamos 2 lentelėje.

2 lentelė. Kontrolinio gelio ir gelio su metronidazoliu receptūros

Gelio pavadinimas Ingredientų kiekis, g Carbopol 940, g Propilenglikolis, g Natrio hidroksido tirpalas 18%, g Išgrynintas vanduo, g Metronidazolis, g Kontrolinis gelis 1 ±0,01 5 ±0,02 0,127 ±0,01 93,87 ±0,02 - Gelis su metronidazoliu 1 ±0,01 5 ±0,02 0,127 ±0,01 93,87 ±0,02 0,75 ±0,01

Renkantis gamybos būdą yra svarbu įvertinti gamybos trukmę ir paties gelio savybes (stabilumą, klampumą, pH reikšmę). Atliekant literatūros analizę nebuvo rasta konkrečių gelių gamybos būdų, todėl geliai buvo gaminami šiais būdais: ekstemporaliai ir naudojant maišyklę. Ekstemporalus kontrolinis gelis buvo gaminamas taip: į vandenį dedamas propilenglikolis, užbarstomi karbomero milteliai ir laukiama kol išbrinks. Po to, dedamas natrio hidroksido tirpalas ir maišoma stikline lazdele iki vienalytės masės. Geliai maišyti maišykle atitinkamais maišymo greičiais 100, 200 ir 300 apsisukimų per minutę greičiu, kiekvieną gelį maišant 5 minutes.

Taip pat analizei buvo naudojami geliai pagaminti pramoniniu būdu (,,Rozex“) ir Lietuvoje neregistruotas gelis (,,Metrogel“), siekiant įvertinti skirtingų gamybos būdų itaką gelių savybėms bei kokybei.

4.2. Maišymo greičio įtaka gelių klampai

Puskiečių preparatų, vartojamų ant odos, juose esančios veikliosios medžiagos sukelia vietinį poveikį. Jie gydo, minkština ar apsaugo. Pagaminti puskiečiai preparatai turi atitikti tam tikrus kokybei keliamus reikalavimus, tokius kaip kvapas, spalva, vienalytiškumas, mechaninių priemaišų kontrolė. Taip pat yra svarbi preparatų klampa, konsistencija.

Yra svarbu ir aktualu ištirti gelių klampą, nes ji leidžia numatyti preparatų tepumą, konsistenciją. Kontrolinių gelių bei gelių su metronidazoliu klampa buvo matuojama viskozimetru. Matavimai kartoti tris kartus. Gauti duomenys pateikiami 3 lentelėje.

Vienas iš gelio kokybės rodiklių yra klampa, kurią gali įtakoti ne tik jo sudėtis, bet ir tai kaip jis yra pagamintas, todėl analizės metu norėjome įvertinti kaip gamybos metodas turi įtakos produkto klampai. Šiam tikslui buvo gaminami kelių rūšių geliai, ekstemporaliu metodu bei maišant maišykle keičiant apsisukimų greičius, ir pamatuotos jų klampos.

3 lentelė. Maišymo greičio įtaka gelių klampai. * p<0.05 vs nr.1, n=3

Eil.Nr. Tiriamas gelis Klampa

(mPa/s) 1. Gelis be metronidazolio pagamintas ekstemporaliai 1027,4 ±20 2. Gelis be metronidazolio pagamintas maišant maišykle 100 aps/min greičiu 1841,5 ±25* 3. Gelis be metronidazolio pagamintas maišant maišykle 200 aps/min greičiu 4164,9 ±15* 4 Gelis be metronidazolio pagamintas maišant maišykle 300 aps/min greičiu 5504 ±20* 5. Gelis su metronidazoliu pagamintas ekstemporaliai 3067,3 ±25* 6. Gelis su metronidazoliu pagamintas maišant maišykle 100 aps/min greičiu 3984,5 ±25* 7. Gelis su metronidazoliu pagamintas maišant maišykle 200 aps/min greičiu 4208,3 ±30* 8. Gelis su metronidazoliu pagamintas maišant maišykle 300 aps/min greičiu 5696,3 ±25*

9. Gelis ,,Rozex“ 0,75% 2753,6 ±15*

10. Gelis ,,Metrogel“ 1% 5432,4 ±34*

Viskozimetru nustatyta gelių klampa, įterpus vaistinę medžiagą – metronidazolį. Gauti rezultatai parodė, kad metronidazolio įvedimas į kontrolinį gelį reikšmingai didina jo klampą. Lyginant kontrolinį gelį gamintą ekstemporaliai (1027,4 ±20 mPa/s) ir gelį su metronidazoliu taip pat gamintą ekstemporaliai (3067,3 ±25 mPa/s) klampa padidėja trigubai. Lyginant gelį gamintą ekstemporaliai (maišytą magnetine lazdele) ir gelius gamintus su maišykle, pastarųjų klampa didesnė 24 proc.

Vertinant maišymo greičio įtaką gelių klampai galima teigti, kad didėjant maišymo greičiui didėja gelių klampa. Gelio su metronidazoliu pagaminto ekstemporaliai, kurio maišymo greitis 200 aps/min klampa (4208,3 ±30 mPa/s) 6 proc. didesnė nei maišytų 100 aps/min greičiu (3984,5 ±25 mPa/s) ir 300 aps/min maišytų gelių klampa (5696,3 ±25 mPa/s) 26 proc. didesnė nei maišytų 200 aps/min greičiu.

Lyginant pramoniniu būdu gaminamų gelių su metronidazoliu klampas, reikšmingai didesne klampa pasižymi gelis ,,Metrogel“ (Lietuvoje neregistruotas preparatas). Pramoniniu būdu gaminamų gelių su metronidazoliu klampos pateiktos 4 paveiksle.

4 pav. Pramoniniu būdu gaminamų gelių klampa. *p<0,05 vs kontrolė, n=3

Rezultatai rodo, jog ,,Metrogel (5432,4 ±34 mPa/s) klampa penkis kart didesnė nei kontrolinio (1027,4 ±20 mPa/s) gelio. Lyginant ekstemporaliu būdu su grynu metronidazoliu pagamintą gelį ir gelį ,,Metrogel“, pastarojo klampa reikšmingai didesnė. Ekstemporaliu būdu pagaminto gelio su metronidazoliu klampa 43 proc. mažesnė nei ,,Metrogel“ gelio. ,,Rozex“ gelis pasižymi mažesne klampa (2753,6 ±15 mPa/s) lyginant su ,,Metrogel“. Remiantis literatūra, pusiau kietos vaisto formos pagrindu naudojant polimerą - karbomerą 940, galima tikėtis mažesnės produkto klampos. Žinoma, kad neutralizatoriai turi įtakos gelių klampai. Taigi, mažesnė ,,Rozex“ gelio klampa gali būti siejama su jo sudėtyje esančiu karbomeru 940, kuris neutralizuojamas natrio hidroksidu. Vaisto formos pagrindu pasirinkus neribotai brinkstantį polimerą – hidroksietliceliuliozę, galima tikėtis didesnės gelio klampos. Taigi, didesnė ,,Metrogel“ gelio klampa gali būti siejama su didesne veikliosios medžiagos ir polimerų koncentracija sudėtyje. Didesnė gelio klampa lemia prastesnes reologines savybes [31]. Lyginant

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 K lam pa, m P a*s Geliai su metronidazoliu Kontrolė Su metronidazoliu Rozex Metrogel