DARBAS ATLIKTAS FARMACINIŲ TECHNOLOGIJŲ INSTITUTE

DARBAS ATLIKTAS FARMACINIŲ TECHNOLOGIJŲ INSTITUTE PATVIRTINIMAS APIE ATLIKTO DARBO SAVARANKIŠKUMĄ

Patvirtinu, kad įteikiamas magistro baigiamasis darbas „Nosies gelio technologija, tekstūros tyrimai ir kokybės vertinimas“.

1. Yra atliktas mano pačios.

2. Nebuvo naudotas kitame universitete Lietuvoje ir užsienyje.

3. Nenaudojau šaltinių, kurie nėra nurodyti darbe, ir pateikiu visą naudotos literatūros sąrašą. Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.

2020 – 05 – 05 Aistė Žąsinaitė

(data) (autoriaus vardas, pavardė) (parašas)

PATVIRTINIMAS APIE ATSAKOMYBĘ UŽ LIETUVIŲ KALBOS TAISYKLINGUMĄ ATLIKTAME DARBE

Patvirtinu lietuviu kalbos taisyklingumą atliktame darbe.

Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.

2020 – 05 – 05 Aistė Žąsinaitė

(data) (autoriaus vardas, pavardė) (parašas)

MAGISTRO BAIGIAMOJO DARBO VADOVO IŠVADA DĖL DARBO GYNIMO

Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.

2020 – 05 – 06 Doc. Zenona Kalvėnienė

MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS APROBUOTAS FARMACINIŲ TECHNOLOGIJŲ INSTITUTE

Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.

2020 – 05 – 11 prof. dr. Valdas Jakštas

(aprobacijos data ) (katedros (klinikos, instituto) vedėjo (-os) (vadovo (-ės)) (parašas) vardas, pavardė)

Baigiamojo darbo recenzentas

Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.

(vardas, pavardė) (parašas)

Baigiamųjų darbų gynimo komisijos įvertinimas:

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

FARMACIJOS FAKULTETAS

FARMACINIŲ TECHNOLOGIJŲ INSTITUTAS

AISTĖ ŽĄSINAITĖ

NOSIES GELIO TECHNOLOGIJA, TEKSTŪROS TYRIMAI IR KOKYBĖS

VERTINIMAS

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovė Doc. dr. Zenona Kalvėnienė

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

FARMACIJOS FAKULTETAS

FARMACINIŲ TECHNOLOGIJŲ INSTITUTAS

TVIRTINU:

Farmacijos fakulteto dekanė prof. dr. Ramunė Morkūnienė Data

NOSIES GELIO TECHNOLOGIJA, TEKSTŪROS TYRIMAI IR KOKYBĖS

VERTINIMAS

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovė

Doc. dr. Zenona Kalvėnienė Data

Recenzentas Darbą atliko Magistrantė Aistė Žąsinaitė Data Data

TURINYS

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11

1.LITERATŪROS APŽVALGA ... 12

1.1.Nosis ˗ ne tik kvėpavimo ir jutimo organas ... 12

1.2.Nosies preparatai ... 13

1.2.1.Nosies preparatai Lietuvoje ... 15

1.3.Nosies geliai ... 16

1.3.1.Hidrogeliai ... 17

1.3.2.Temperatūrai jautrūs hidrogeliai ... 17

1.3.3.Hidrogelių gamybos metodai ... 18

1.4.Geliacija ... 19 1.5.Mukoadhezija ... 19 1.6.Mukoadheziniai polimerai ... 20 1.6.1.Ksantano lipai ... 21 1.6.2.Karbomerai ... 22 1.6.3.Poloksamerai ... 22 1.7.Dekspantenolis……….23

1.8.Puskiečių preparatų kokybės vertinimas ... 23

1.9.Literatūros apžvalgos apibendrinimas ... 24

2.TYRIMO METODIKA ... 25

2.1.Tyrimo planavimas………...25

2.2.Tyrimo objektas………25

2.3.Tyrimui naudoti prietaisai ir medžiagos ... 25

2.3.1.Naudoti prietaisai... 25

2.3.2.Naudotos medžiagos ... 26

2.4.Tyrimo metodai ... 26

2.4.1.Nosies gelių su ksantano lipais modeliavimas ... 26

2.4.2.Nosies gelių su karbomeru 940 modeliavimas ... 27

2.4.4.Nosies gelių pH reikšmės nustatymas………28

2.4.5.Nosies gelių reologinių savybių nustatymas ... 28

2.4.6.Nosies gelių su poloksameru 407 geliacijos temperatūros nustatymas ... 29

2.4.7.Nosies gelių tekstūros analizė ... 29

2.4.8.Nosies gelių stabilumo įvertinimas ... 29

2.4.9.Statistinė rezultatų analizė ... 29

3.REZULTATAI ... 31

3.1.Nosies gelių sudėties parinkimas ir išvaizdos vertinimas ... 31

3.2.Nosies gelių pH reikšmės nustatymas ... 31

3.3.Nosies gelių su poloksameru 407 geliacijos temperatūros nustatymas ... 32

3.4.Nosies gelių reologinių savybių nustatymas ... 33

3.5.Nosies gelių tekstūros analizė... 35

3.6.Nosies gelių stabilumo įvertinimas ... 37

3.6.1.Išvaizdos vertinimas ... 38

3.6.2.pH reikšmės vertinimas ... 39

3.6.3.Nosies gelių, pagamintų naudojant poloksamerą 407, geliacijos temperatūros pokyčių vertinimas ... 40

3.6.4.Reologinių savybių stabilumo vertinimas ... 41

3.6.5.Tekstūros analizės pokyčių vertinimas ... 43

4.REZULTATŲ APTARIMAS ... 45

5.IŠVADOS ... 47

6.PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 48

7.LITERATŪROS SĄRAŠAS... 49

SANTRAUKA

A. Žąsinaitės magistro baigiamasis darbas „Nosies gelio technologija, tekstūros tyrimai ir kokybės vertinimas“. Mokslinė vadovė doc. dr. Zenona Kalvėnienė; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Farmacijos fakulteto Farmacinių technologijų institutas. Kaunas, 2020.

Tyrimo tikslas: Sudaryti tinkamos tekstūros stabilias nosies gelių sudėtis, įvertinti jų kokybę ir stabilumą. Tyrimo uždaviniai: Sudaryti tinkamos tekstūros stabilias sudėtis, panaudojant skirtingas gelius sudarančias medžiagas, tinkančias nosies gelio gamybai; pritaikyti gelių gamybos technologiją ir sąlygas; įvertinti pagamintų nosies gelių kokybę, atliekant potenciometrinius, reologinius ir tekstūros tyrimus; atskleisti gelifikuojančių medžiagų ir jų koncentracijų įtaką gelių mechaninėms savybėms; įvertinti pagamintų nosies gelių stabilumą. Darbo objektas: Geliai, pagaminti naudojant skirtingas gelifikuojančias medžiagas. Tyrimo metodai: Pagamintų nosies gelių kokybė įvertinta matuojant pH reikšmę, atliekant reologinių savybių nustatymą, tekstūros analizę, nustatant gelių su poloksameru 407 geliacijos temperatūrą. Stabilumo tyrimai atlikti 25 ± 2 °C ir 5 ± 2 °C temperatūroje, rezultatai įvertinti po 4 ir 7 mėnesių. Statistinis reikšmingumas nustatytas pasirinkus duomenų analizės metodą – porinį Stjudento t kriterijų (statistiškai reikšminga, kai p < 0,05). Tyrimo rezultatai ir išvados: 1. Buvo sumodeliuoti ir šaltuoju būdu pagaminti nosies geliai su dekspantenoliu, panaudojant natūralią (ksantano lipai) ir sintetines (karbomeras 940, poloksameras 407) gelifikuojančias medžiagas. 2. Nustatyta, kad gelių pH reikšmei statistiškai reikšmingą įtaką daro gelifikuojančių medžiagų koncentracija. 3. Atlikus reologinius tyrimus nustatyta labai stipri neigiama koreliacija (r ═ -0,98) tarp poloksamero 407 koncentracijos ir geliacijos temperatūros, o tinkamiausia nosies gleivinei geliacijos temperatūra (29 ºC – 34 ºC) pasižymėjo 16 proc. poloksameru 407 gelifikuotas gelis. Nustatyta, kad visų gelių konsistencijos koeficientas statistiškai reikšmingai priklauso nuo gelifikuojančios medžiagos koncentracijos, o tekėjimo indeksas – tik ksantano lipų ir poloksamero 407 formuluotėms (p < 0,05). 4. Nustatyta, kad konsistencijos koeficientas statistiškai reikšmingai (p < 0,05) priklauso nuo temperatūros formuluotėms gelifikuotoms poloksameru 407 ir karbomeru 940. 5. Įvertinus gelių tekstūros tyrimo rezultatus nustatyta, kad gelių kohezija ir klampos indeksas priklauso nuo gelifikuojančių medžiagų koncentracijos (p < 0,05) ir kilmės. 6. Atlikus stabilumo tyrimus nustatyta, kad 0,02 proc. dinatrio edetato koncentracija yra per maža, kad geliai išliktų stabilūs, o didesnis jos kiekis pakeičia gelių pH reikšmę ir geliacijos temperatūrą poloksamero 407 geliuose, o ksantano lipų gelio vis tiek neapsaugo. Nepriklausomai nuo laikymo sąlygų poloksamero 407 geliacijos temperatūra išliko stabili keturis mėnesius. Praktinės rekomendacijos: 1. Gaminant nosies gelius naudoti buferinius tirpalus, kad būtų palaikomos pH reikšmės 4,5–6,5 ribose. 2. Buferiniais tirpalais palaikant mėginių pH reikšmes, ištirti gelių stabilumą juos laikant 25 ± 2 °C temperatūros sąlygomis.

SUMMARY

Master thesis of A. Žąsinaitė "Nasal gel technology, texture research and quality assessment". Scientific supervisor doc. dr. Zenona Kalvėnienė. Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Pharmacy, Institute of Pharmaceutical Technologies. Kaunas, 2020.

Aim of the research: To form appropriate texture stable compositions of nasal gels, to evaluate their quality and stability. Objectives of the research: To form suitable texture stable compositions, using different gel-forming materials suitable for the production of nasal gel; to adapt gel production technology and conditions; determine the quality of manufactured nasal gels by performing potentiometric, rheological and texture research; to reveal the influence of gelling agents and their concentrations on the mechanical properties of gels; to evaluate the stability of manufactured nasal gels. Object of the research: gels made using different gelling materials. Research methods: The quality of the prepared nasal gels was evaluated by measuring the pH value, performing rheological properties determination, texture analysis, determining the gelation temperature of gels with poloxamer 407. Stability studies were performed at 25 ± 2 °C and 5 ± 2 °C and evaluated after 4 and 7 months. Statistical significance was determined by choosing the data analysis method – paired Student's t criterion (statistically significant when p < 0,05). Results and conclusions: 1. Nasal gels with dexpanthenol were modeled using cold method using natural (xanthan gum) and synthetic (carbomer 940, poloxamer 407) gelling agents. 2. pH value of gels was statistically significantly influenced by the concentration of gelling agents. 3. Rheological studies showed a very strong negative correlation (r ═ -0,98) between the concentration of poloxamer 407 and the gelation temperature, and the most suitable gelation temperature for the nasal mucosa (29 ºC – 34 ºC) was 16% gel affected with poloxamer 407. It was found that the consistency coefficient of all gels was statistically significantly dependent on the concentration of gelling agent, and the flow index was statistically significantly dependent only for xanthan gum and poloxamer 407 formulations (p < 0,05). 4. The consistency coefficient was statistically significantly (p < 0,05) dependent on the temperature of the formulations affected with poloxamer 407 and carbomer 940. 5. After evaluating the results of the gel texture analysis, it was found that the cohesiveness and index of viscosity of the gels depend on the concentration (p < 0,05) and origin of the gelling agents. 6. Stability studies showed that 0,02% concentration of disodium edetate is too low to keep the gels stable, and its higher content changes the pH of gels and gelation temperature of the poloxamer 407 gels, and it still does not protect the xanthan gum gel. Irrespective of the storage conditions, the gelation temperature of poloxamer 407 remained stable for four months. Practical recommendations: 1. Use buffer solutions for nasal gels to maintain pH values between 4,5 and 6,5. 2. Do the stability test of the gels, which pH values are maintained by buffer solutions, at 25 ± 2 °C.

PADĖKA

Dėkoju Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Farmacijos fakulteto, Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedrai bei Klinikinės farmacijos katedrai už suteiktas kokybiškas darbo sąlygas. Esu nuoširdžiai dėkinga magistro baigiamojo darbo vadovei doc. dr. Zenonai Kalvėnienei už naudingus patarimus, palaikymą ir pozityvumą. Ypatingai dėkoju lekt. dr. Agnei Mazurkevičiūtei už pagalbą ir patarimus atliekant mokslinį tiriamąjį darbą.

SANTRUMPOS

G′ – elastingumo modulis (Pa) G″ – kaupimo modulis (Pa)

K – konsistencijos koeficientas (Pa × s)n

K 0,5; K 0,75; K 1,0 – nosies geliai gelifikuoti karbomeru 940 n – tekėjimo indeksas

Na2EDTA – etilendiamino tetraacto rūgšties dinatrio druska, dinatrio edetatas p – statistinio reikšmingumo lygmuo

pH – vandenilio jonų (H+ ) koncentracijos tirpale matas

P 15; P 16; P17; P 18 – nosies geliai gelifikuoti poloksameru 407

P 16(sp) – nosies geliai gelifikuoti poloksameru ir laikyti 25 ± 2 °C temperatūroje P 16(š) – nosies geliai gelifikuoti poloksameru ir laikyti 5 ± 2 °C temperatūroje r – koreliacijos koeficientas

SĄVOKOS

Biologiškai lipnūs polimerai – tai natūralūs polimerai, galintys prilipti prie kitų paviršių. Fibroblastų proliferacija – naujų jungiamojo audinio ląstelių, gaminančių kolageną, elastines skaidulas, glikoproteinus, glikozaminoglikanus, susidarymas.

Flokuliacija – dribsnių susidarymas dispersinėje sistemoje.

Konsistencijos koeficientas – tai poslinkio įtempio reikšmė, kai poslinkio greitis yra 1 s–1. Ksenobiotikai – medžiagos, kurios yra svetimos biologinei sistemai.

Polimeras – medžiaga, sudaryta iš makromolekulių.

Reologija – mokslas, tiriantis klampiųjų medžiagų deformaciją ir takumą.

Tekėjimo indeksas – šis bedimensis dydis parodo, kaip sistemos savybės skiriasi nuo Niutoninių skysčių savybių.

ĮVADAS

Nosies ir nosies gleivinės fiziologinės savybės yra dvi pagrindinės aplinkybės į kurias reikia atsižvelgti modeliuojant nosies preparatus. Taip pat, siekiant pagerinti vaistų absorbcijos greitį ir biologinį pasisavinimą, galima naudoti biologiškai skaidžius, mukoadhezinius ir šilumai jautrius polimerus. Šilumai jautri vaisto forma geba pereiti iš zolio į gelį esant nosies gleivinės temperatūrai, taip pat, padeda prailginti kontakto su vaistu laiką, dėl to pagerėja vietinis ir sisteminis biologinis pasisavinimas, gali būti sumažinamos dozės, tuo pačiu pagerėja ir paciento saugumas [1]. Taigi, tokia temperatūrai jautri vaisto sistema yra pagaminama skystame pavidale, o perėjimas į gelį turi įvykti esant fiziologinei nosies temperatūrai. Temperatūra, kurioje skystoji fazė virsta gelio forma yra vadinama geliacijos temperatūra [2].

Atlikus literatūros analizę paaiškėjo, kad in situ paruoštų gelių geliacijos temperatūrą galima nustatyti ir vizualinio patikrinimo metodu. Tačiau tiek temperatūrai jautrių, tiek ir kitų gelių deformacijos ir takumo priklausomybė nuo temperatūros nustatoma atliekant reologinius tyrimus. Svarbu parinkti tokias gelius sudarančių polimerinių medžiagų (buvo naudotos sintetinės ir natūralios kilmės gelius sudarančios medžiagos) koncentracijas, kad gelis turėtų geras deformacijos, takumo ir tekstūros savybes. Šio tyrimo metu buvo sukurtos hidrofilinio gelio, skirto nosies gleivinei, sudėtys naudojant temperatūrai jautrų polimerą poloksamerą 407, geromis mukoadhezinėmis savybėmis pasižymintį polimerą karbomerą 940 ir natūralius lipus – ksantaną. Į nosies gleivinei skirto gelio sudėtį įterptas dekspantenolis veiks priešuždegimiškai, skatins epitelizaciją, audinių atsinaujinimą ir gijimą. Atliekant šį darbą buvo iškeltas tyrimo tikslas: sudaryti tinkamos tekstūros stabilias nosies gelių sudėtis, įvertinti jų kokybę ir stabilumą.

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Tyrimo tikslas: sudaryti tinkamos tekstūros stabilias nosies gelių sudėtis, įvertinti jų kokybę ir stabilumą.

Uždaviniai:

1. Sudaryti tinkamos tekstūros stabilias sudėtis, panaudojant skirtingas gelius sudarančias medžiagas, tinkančias nosies gelio gamybai.

2. Pritaikyti gelių gamybos technologiją ir sąlygas.

3. Įvertinti pagamintų nosies gelių kokybę, atliekant potenciometrinius, reologinius ir tekstūros tyrimus.

4. Atskleisti gelifikuojančių medžiagų ir jų koncentracijų įtaką gelių mechaninėms savybėms. 5. Įvertinti pagamintų nosies gelių stabilumą.

1. LITERATŪROS APŽVALGA

1.1. Nosis – ne tik kvėpavimo ir jutimo organas

Nosies ertmė yra atskirta pertvara, o kiekviena pusė turi po tris sritis: prieangio, uoslės ir kvėpavimo [3,4]. Prieangis yra pirmasis barjeras prieš ore esančias daleles, turintis mažai kraujagyslių ir daug plaukelių. Uoslės sritis yra labiausiai vaskuliarizuota, o kvėpavimo – gamina daugiausiai gleivių. Pagrindinės nosies ertmės funkcijos yra įkvėpto oro valymas bei sugebėjimas užuosti. Be to, ji atlieka ne tik apsauginę funkciją, bet ir šildo bei drėkina įkvėptą orą, kol šis pasiekia apatines kvėpavimo takų dalis. Nosies plaukeliai ir labiausiai nosies gleivinė kartu su lipnia gleivių plėvele padeda išvengti ksenobiotikų, tokių kaip alergenų, patogenų ar pašalinių dalelių, patekimo į plaučius [4]. Pačios nosies gleivės yra šiek tiek rūgštesnės pH reikšmės – apie 5,5–6,5, tad buferinės savybės yra nestiprios [3].

Intranazalinis preparatų naudojimas yra patraukliausias pasirinkimas, kuomet svarstoma apie neinvazinį, ne per os vartojimo būdą. Nosies epitelio barjeras yra atviras, lyginant su kitomis gleivinėmis, ir sumažėjęs metabolinis pajėgumas, tenkantis vienam gramui audinio, lyginant su žarnynu/kepenimis, sąlygoja greitą sisteminę absorbciją tiek mažoms molekulėms, tiek peptidams [5]. Dėl didelio kraujagyslių kiekio uoslės ir kvėpavimo srityse vaistinės medžiagos taip pat gali būti absorbuojamos efektyviau [4]. Priklausomai nuo molekulės dydžio, laipsnio ir pasiskirstymo koeficiento, vaistas gali būti gabenamas paraląsteliniu ar tarpląsteliniu mechanizmu arba abiem būdais. Bet kokiu atveju, į nosies ertmę patenkančio vaisto buvimo laikas yra gana trumpas – nuo 20 iki 30 min. Tad, jei dozę galima švirkšti santykinai mažu tūriu, galbūt geriausias būdas užtikrinti greitą vaisto veikimą yra nosis [5].

Tačiau egzistuoja ir kliūtys, turinčios įtaką vaistinių medžiagų įsisavinimui per nosį. Viena tokių kliūčių – nosies kraujotaka. Ją gali paveikti išoriniai ir fiziologiniai veiksniai: aplinkos temperatūra, drėgmė, vazoaktyvių vaistų buvimas, traumos, uždegimai. Taip pat svarbūs ir psichologiniai veiksniai – emocijos, baimė, nerimas, nusivylimas. Nosies kraujotaka skirtingai reaguoja į lokaliai ir sistemiškai veikiančius vaistus. Pavyzdžiui, oksimetazolinas ir klonidinas slopina kraujotaką, o histaminas, albuterolis, izoproterenolis, fenilefrinas ir fenoterolis – skatina [6].

Kita kliūtis – polinių vaistinių medžiagų biologinis pasisavinimas yra mažas: apie 10 proc. mažos molekulinės masės vaistų ir ne didesnis kaip 1 proc. peptidų, tokių kaip kalcitoninas. Svarbiausias veiksnys, ribojantis polinių vaistų absorbciją – mažas membranos pralaidumas. Didesni peptidai ir baltymai gali praeiti pro nosies membraną naudodamiesi endocitozinės pernašos būdu, tačiau tik nedideliais kiekiais [7].

Dar vienas svarbus veiksnys – mukociliarinis klirensas. Tai nosies apsauginis mechanizmas, kurio dėka pašalinėms medžiagoms ir dalelėms neleidžiama patekti į apatinius kvėpavimo takus. Tačiau

dėl šios funkcijos nosies preparatai nosies ertmėje gali išbūti ribotą laiką, o tai paveikia ir absorbciją. Įrodyta, kad tiek skystoms, tiek miltelinėms kompozicijoms, kurios nėra biologiškai lipnios, klirenso pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 15–30 min. Tad naudoti biologiškai lipnias pagalbines medžiagas preparatuose padėtų greitai įveikti mukociliarinį klirensą [6,7].

Vaistus vartojant intranazaliai yra išvengiamas virškinamojo trakto ir kepenų metabolizmas pirmojo prasiskverbimo metu. Tačiau nuo citochromo P450 priklausomos monooksigenazės, laktato dehidrogenazės, oksidoreduktazės, hidrolazės, rūgščiosios fosfatazės ir esterazės gali metabolizuoti vaistus nosies ertmėje arba kertant nosies epitelio barjerą. Buvo pranešta, kad citochromo P450 izofermentai metabolizuoja tokius vaistus kaip kokainas, nikotinas, alkoholiai, progesteronas ir dekongestantai. Taigi, nosies gleivinėje esantys fermentai gali paveikti nosies srityje vartojamų preparatų farmakokinetines ir farmakodinamines savybes. Ir nors nosies metabolizmo pirmas prasiskverbimas dažniausiai yra silpnesnis nei kepenų ir virškinamojo trakto, jo negalima ignoruoti [6]. Tad kuriant preparatą, kuris bus vartojamas intranazaliai – visas šias kliūtis reiktų atidžiai įvertinti.

Tačiau nepaisant to, vis labiau yra domimasi nosies preparatais. Juos naudojant terapinis efektas pasireiškia ne tik greičiau, bet, kaip jau ir minėta, apeinamas kepenų metabolizmas pirmojo prasiskverbimo metu, vaistinės medžiagos neskaidomos virškinamajame trakte, nėra jokio toksinio poveikio plaučiams, tai yra neinvazinis ir neskausmingas metodas bei preparatai paruošti lengvam pacientų, o ypač vaikų naudojimui [4].

Deja, bet koks nosies fiziologinės ir anatominės būklės pablogėjimas – tiek natūralus, tiek patologinis – gali turėti įtakos absorbcijai [4]. Vienas iš tokių pablogėjimų yra sausa nosies gleivinė. Tokia būklė gali atsirasti dėl nosies vietinio mechaninio dirginimo, klimato ar aplinkos veiksnių (pvz.: sausas patalpos ar aplinkos oras), šalutinio vaistų poveikio, ligų, nosies operacijų. Tam, kad pašalinti nosies gleivinės sausumą, siūloma pakoreguoti aplinkos veiksnius, daugiau gerti vandens, drėkinti pačią gleivinę [8]. Dažniausiai drėkinimui siūloma naudoti įvairius nosies purškalus, gelius [9], tirpalus, aliejus, tepalus [8].

1.2. Nosies preparatai

Europos farmakopėjoje nurodoma, jog nosies preparatai yra skysti, pusiau kieti ar kieti preparatai, skirti vartojimui į nosies ertmes, kad būtų pasiektas sisteminis ar vietinis poveikis. Juose yra viena ar daugiau veikliųjų medžiagų. Nosies preparatai neturėtų dirginti ar daryti neigiamos įtakos nosies gleivinei [10]. Taip pat produktai turėtų išvengti suteikti nemalonų kvapą ar daryti įtaką užuodimui. Žinoma, neturėtų dirginti ir akių, jei netyčia preparato patektų į jas [11]. Vandeniniai nosies preparatai

paprastai yra izotoniniai ir gali turėti pagalbinių medžiagų, kurios skirtos sureguliuoti preparato klampą, pH, padidinti veikliosios medžiagos tirpumą arba stabilizuoti preparatą [10].

Nosies preparatai tiekiami daugiadozėmis ar vienadozėmis talpyklėmis, prireikus pateikiant tinkamą naudojimo prietaisą, apsaugantį nuo teršalų.

Europos farmakopėja išskiria kelias nosies preparatų kategorijas [10]: a) nosies lašai ir skysti nosies purškalai;

b) nosies milteliai;

c) pusiau kieti nosies preparatai; d) nosies plovikliai;

e) nosies pieštukai.

Nosies lašai ir skysti nosies purškalai – tai yra tirpalai, emulsijos arba suspensijos, skirti įlašinti

ar įpurkšti į nosies ertmes. Emulsijose gali pasireikšti fazių atsiskyrimas, tačiau į pradinę būseną galima grąžinti tiesiog purtant. Suspensijose gali iškristi nuosėdos, tačiau jos taip pat išsisklaido, kuomet preparatas yra purtomas, o suspensija išlieka pakankamą laiką stabili, jog būtų galima suleisti tinkamą dozę [10].

Nosies lašai yra viena iš paprasčiausių ir patogiausių sistemų, sukurtų vaistų patekimui į nosį [12]. Jie paprastai tiekiami daugiadozėse talpyklėse su tinkamu aplikatoriumi [10]. Viena iš tokių talpyklių yra lašintuvai. Tai paprasčiausias ir, atsižvelgiant į pakuotės kainą, pigiausias būdas tiekti vaistus į nosį [11]. Tai gali būti spaudžiami, iš plastiko pagaminti buteliukai. Spaudžiant plastikinį buteliuką, oras konteinerio viduje išstumiamas pro mažą purkštuką, o atleidžiant buteliuką, oras įtraukiamas į vidų. Dėl šios procedūros nosies lašai dažnai užteršiami mikroorganizmais [13], o pagrindinis šios sistemos trūkumas yra nepakankamas dozės tikslumas [12].

Skysti nosies purškalai tiekiami talpyklėse su purškiamaisiais įtaisais arba suslėgtose talpyklėse, kuriose yra tinkamas adapteris ir su dozuojančiu dozės vožtuvu arba be jo [10]. Dėl savo mechanizmo, šie preparatai gali išpurkšti tikslią vaisto dozę ir yra geresni nei purškiami milteliai, nes pastarieji gali dirginti gleivinę [12].

Nosies milteliai – tai milteliai, skirti įpūsti į nosies ertmę naudojant tinkamą prietaisą [10].

Miltelių pavidalo vaistų formuluotės gali turėti pranašumų, įskaitant didesnį stabilumą nei skystos kompozicijos bei galimybę nenaudoti konservantų. Milteliai linkę prilipti prie drėgno nosies gleivinės paviršiaus, prieš jiems ištirpstant ir pasišalinant [14]. Tačiau miltelių kompozicijos tinkamumas priklauso nuo aktyvaus vaisto tirpumo, dalelių dydžio, aerodinaminių savybių ir nosies dirginimo [12].

Nosies plovikliai – tai paprastai yra vandeniniai izotoniniai tirpalai, skirti išvalyti nosies ertmes.

Nosies plovikliai, kurie skirti naudoti sužeistoms dalims arba prieš chirurginę operaciją, yra sterilūs [10]. Nosies drėkinimas yra paprasta, saugi, efektyvi terapinė procedūra, daugelį metų naudojama gydant nosies ligas. Klinikinėje praktikoje naudojami įvairūs nosies drėkinimo tirpalai, tokie kaip įprastas

druskos tirpalas, taip pat įvairių koncentracijų hipertoninis druskos tirpalas, Ringerio-laktato tirpalas, izotoninis ir hipertoninis jūros vandens tirpalas [15].

Nosies pieštukai – tai kieti preparatai, skirti vietiniam naudojimui. Jie yra lazdelės arba kūgio

formos, susidedantys tik iš vienos ar daugiau veikliųjų medžiagų arba kurios yra ištirpinamos ar išskaidomos tinkamame pagrinde, kuris gali ištirpti ar išsilydyti ant kūno [10].

Pusiau kieti nosies preparatai – tai pusiau kieti preparatai skirti gauti vietinį ar transderminį

veikliųjų medžiagų poveikį arba skirti minkštinti ar apsaugoti odą. Jie yra homogeniški. Pagrindas gali būti paprastas arba sudėtinis, kuriame ištirpinama arba disperguojama viena ar daugiau veikliųjų medžiagų. Taip pat pagrindą gali sudaryti natūralios ar sintetinės kilmės medžiagos, gali turėti hidrofilinių arba hidrofobinių savybių, o į sudėtį gali įeiti tokios pagalbinės medžiagos, kaip antimikrobiniai konservantai, antioksidantai, stabilizatoriai, emulsikliai, tirštikliai ir skvarbos gerinimo priemonės. Išskiriamos kelios pusiau kietų preparatų kategorijos [10]:

a) tepalai; b) geliai.

Tačiau, galima sutikti tokių nosies vaisto formų kaip kremai, pleistrai, kompresai.

1.2.1.

Nosies preparatai Lietuvoje

Lietuvos vaistinėse nosies preparatų galima rasti įvairiausiomis farmacinėmis formomis (žr. 2 priedą). Dažniausiai sutinkami yra nosies purškalai, plovikliai tokių firminių pavadinimų kaip „Otrivin“, „Humer“, „Quixx“, „Sterimar“, „Tonimer“, „Rhinolaya“. Gamintojai siekiantys paskatinti nosies gleivinės gijimą, drėkinimą, į tokių preparatų kaip „Sinomist“, „Rinopanteina plus“, „Septanazal“, „Hysan Care“ sudėtis yra įtraukę dekspantenolį. Rinkoje taip pat netrūksta ir nosies lašų, kuriuos galima rasti pavadinimais „Vibrocil“, „Otrivin“, „Galazolin“, „Xymelin“ bei kt. Vaistinėse taip pat yra miltelių, skirtų nosies praplovimui, inhaliacinis pieštukas „Auksinė žvaigždė“.

Puskiečiai nosies preparatai Lietuvos rinkoje gausa nepasižymi. Galima rasti tepalus „Nisita“, „Rinopanteina“ į kurio sudėtį taip pat įtrauktas 5 proc. dekspantenolis. Šiuo metu Lietuvos vaistinėse yra tik du nosies geliai – Tonimer® irTonimer® Balsamic Soft.

Tonimer® Balsamic Soft gelis pagamintas naudojant jūros vandenį, natrio hialuronatą,

tokoferilio acetatą, eukaliptolį, mirtenių aliejų. Jį galima naudoti vaikams nuo 6 metų ir suaugusiems esant slogai, užgulusiai nosiai, sinusitui, rinosinusitui, alerginei slogai [16]. Į Tonimer® sudėtį įeina vanduo, glicerolis, hidrogenizuotas ricinos aliejus, dumbliai, argininas, pantenolis, natrio hialuronatas, tokoferilio acetatas. Šis gelis skirtas sudirgintai nosies gleivinei, alerginio rinito, vazomotorinio rinito, sinusų infekcijų simptomams palengvinti [17]. Buvo atliktas tyrimas, kuriuo siekta išsiaiškinti, koks

Tonimer® _{purškiamo gelio poveikis nosies gleivinei po jos operacijos. Izotoninis jūros druskos tirpalas} buvo naudojamas į abi šnerves, o Tonimer® _{tik į dešinę. Atlikus tyrimą buvo nustatyta, jog izotoninis} jūros druskos tirpalas naudojamas kartu su purškiamu nosies geliu suteikė pacientams didesnį komfortą, pastebėtas susidaręs mažesnis sauso sekretokiekis, geresnis apsauginis ir drėkinamasis poveikis [18].

1.3. Nosies geliai

Geliai yra pusiau kietos kompozicijos, turintys išorinę tirpiklio fazę, kuri gali būti hidrofobinės arba hidrofilinės prigimties ir imobilizuota trimatės tinklo struktūros erdvėse [19]. Jų būna nuo visiškai skaidrių iki nepermatomų. Geliai gali būti klasifikuojami atsižvelgiant į [19]:

1. Koloidinę sistemą:

a) Dviejų fazių sistema (neorganinė), pavyzdžiui, aliuminio hidroksido gelis. b) Vienos fazės sistema (organinė), pavyzdžiui, karbopolis, tragakantas. 2. Tirpiklio prigimtį:

a) Hidrogeliai (vandeninis tirpiklis), pavyzdžiui, želatina, celiuliozės dariniai ir poloksamero gelis.

b) Organiniai geliai (nevandeninis tirpiklis).

c) Kserogeliai. Tai kieti geliai, turintys mažą tirpiklio koncentraciją ir gaunami išgarinant tirpiklį arba džiovinant užšaldytu būdu. Pavyzdžiui, sausa celiuliozė, polistirenas.

3. Reologines savybes:

Paprastai geliai pasižymi ne niutoninių skysčių savybėmis. Jie skirstomi į: a) Plastikinius gelius.

b) Pseudo plastikinius gelius. c) Tiksotropinius gelius. 4. Fizines charakteristikas:

a) Standūs geliai. b) Elastiniai geliai.

Nosies geliai gali būti labai klampūs, tiršti tirpalai ar suspensijos. Šie preparatai kelia vis didesnį susidomėjimą dėl gebėjimo sumažinti padidėjusį gleivių išskyrimą nosyje, didelės klampos, sumažėjusio vaistinio preparato ištekėjimo iš nosies ir sumažėjusio dirginimo tam naudojant raminančias/minkštinančias medžiagas bei dėl geresnės absorbcijos, kuri sąlygoja ir geresnį įsisavinimą [7,12].

1.3.1.

Hidrogeliai

Hidrogeliai yra polimerai, turintys trimatę tinklo struktūrą, suformuotą fiziškai ir chemiškai susiejant monomerus su hidrofiline grupe. Jie išbrinksta, kai sugeria didelius vandens kiekius, tačiau išlaiko savo pirmines struktūras neištirpdami. Esant vandeniui, hidrogelių paviršiai drėkinasi ir yra lengvai formuojami. Dėl šių savybių gelio struktūra ženkliai sumažina aplinkinių audinių dirginimą ir pagerina biologinį suderinamumą. Be to, hidrogeliai nepaveikia gyvų organizmų medžiagų apykaitos procesų, o metabolitai gali laisvai praeiti pro šio tipo gelius. Hidrogeliai jautriai reaguoja į nedidelius išorinių dirgiklių pokyčius, tokius kaip temperatūra, pH, joninė jėga, elektriniai bei magnetiniai laukai, ir gali reaguoti į šiuos dirgiklius sumažindami ar padidindami tūrį. Todėl šie geliai yra panašesni į gyvus audinius, ypač į išorinę ląstelės matricos membraną, nei į kitas šiuo metu žinomas sintetines biomedžiagas [20].

Literatūroje pateikiama keletas hidrogelių klasifikacijų. Hidrogeliai daugiausia susidaro iš biopolimerų ir (arba) polielektrolitų. Kalbant apie hidrogelio rūšių apibrėžimus, pagal išgavimo šaltinį juos galima suskirstyti į tuos, kurie yra sudaryti iš natūralių polimerų, ir tuos, kurie yra sudaryti iš sintetinių polimerų. Priklausomai nuo jonų krūvių, hidrogeliai gali būti katijoniniai, anijoniniai arba neutralūs. Klasifikuoti taip pat galima pagal kryžminimo junginius.

Hidrogeliai pagal susidarymo mechanizmą gali būti fizikiniai, cheminiai arba biocheminiai. Fizikiniai geliai gali pasikeisti iš skysčio į gelį, reaguodami į aplinkos sąlygų, tokių kaip temperatūra, jonų koncentracija, pH ar kitų sąlygų, tokių kaip dviejų komponentų sumaišymas, pasikeitimą. Cheminiuose geliuose esantis kovalentinis ryšys, kuris, palyginti su kitomis silpnomis medžiagomis, sukuria mechaninį vientisumą ir atsparumą skilimui. Biocheminiuose hidrogeliuose geliacijos procese dalyvauja biologiniai junginiai, tokie kaip fermentai arba aminorūgštys.

Taip pat galima suskirstyti hidrogelius į grupes pagal jų struktūrą: amorfinius, pusiau kristalinius, kristalinius ir hidrokoloidinius agregatus [21].

1.3.2.

Temperatūrai jautrūs hidrogeliai

Temperatūrai jautrūs hidrogeliai yra vandeniniai monomerų/polimerų tirpalai, kurie keičiantis temperatūrai gali sudaryti gelį. Jie gali būti šiek tiek hidrofobiški, kadangi gali turėti tokias grupes kaip metilo, etilo ar propilo, kurios sąveikaudamos vandeniliniais ryšiais su vandens molekulėmis lemia gelio susidarymą [21]. Idealios tokios sistemos kritinės temperatūros reikšmės yra aplinkos ir fiziologinė temperatūra (25 ºC – 37 ºC), dėl to gelio susidarymui nereikia jokio išorinio šilumos šaltinio, išskyrus

kūną [7,22]. Tad siekiant sukurti temperatūrai jautrų hidrogelį, skirtą vartoti į nosį, reiktų atsižvelgti į nosies fiziologinę temperatūrą, t.y. 29 ºC – 34 ºC [23,24,25].

Egzistuoja apatinė ir viršutinė kritinė tirpalo temperatūra. Esant žemesnei temperatūrai nei apatinė kritinė tirpalo temperatūra, polimeras gali būti skystoje fazėje ir padidėjus temperatūrai, fazė pasikeičia į gelinę. Taip pat polimeras gali būti skystoje fazėje esant aukštai temperatūrai, o vėsdamas ir pasiekdamas viršutinę kritinę tirpalo temperatūros ribą, gali virsti geliu. Tad tirpale esantis polimeras, pasiekęs kritinės temperatūros ribą, rodo fazės pokyčius iš tirpios būsenos į netirpią būseną [26].

Šie hidrogeliai plačiai taikomi, kadangi turi nemažai privalumų: a) skystą fazę lengviau maišyti nei puskietę; b) geras suderinamumas su biologinėmis sistemomis; c) išvengiamas metabolizmas pirmo prasiskverbimo metu; d) patogu taikyti; e) veikliųjų medžiagų išsiskyrimas gali būti kontroliuojamas; f) palengvina labilių biologinių makromolekulių, tokių kaip baltymai ar genai, pernešimą; g) galima pritaikyti audinių inžinerijoje [26,27].

Atsižvelgus į temperatūrai jautrių hidrogelių privalumus, mokslininkai vis labiau bando juos pritaikyti medicinos srityje. Atlikti tyrimai parodė, jog sumodeliuoto temperatūrai jautraus hidrogelio, kuriame įterptas zolmitriptanas (skirtas gydyti migreną) ir ketorolakas (nesteroidinis vaistas nuo uždegimo), veikliųjų medžiagų biologinis pasisavinimas labiau padidėjo preparatą vartojant intranazaliai nei peroraliniu būdu [22].

1.3.3.

Hidrogelių gamybos metodai

Hidrogelius galima pagaminti keliais būdais. Vienas tokių – šaltasis. Jis naudojamas, kuomet vaistinės medžiagos yra neatsparios karščiui ir įmaišomos į jau paruoštą puskiečio preparato pagrindą. Pagrindas ruošiamas žemesnėje temperatūroje (apie 5 ºC) sumaišant visus ingredientus. Tuomet atskirai ištirpinama vaistinė medžiaga ir mišinys supilamas į paruoštą pagrindą. Gelius galima pagaminti ir karštuoju būdu – skysti komponentai maišomi, kietosios medžiagos disperguojamos žymiai aukštesnėje temperatūroje, o vėstant susiformuoja gelinė struktūra. Taip pat galimas metodas, kuomet polimerus reikia ištirpinti vandenyje, tuomet pašildyti, kad susiformuotų gelis, ir tik tada įmaišyti tirpiklyje ištirpintą veikliąją medžiagą. Vykdant flokuliaciją, ištirpinti polimerai yra neutralizuojami, pavyzdžiui, naudojant trietanolaminą, kad susiformuotų gelis [19,28,29].

1.4. Geliacija

Geliacijos metu makromolekulės susijungia į grandines, sudarydamos šakotą polimerinę struktūrą, kurios tirpumas priklauso nuo pradinių medžiagų cheminės prigimties. Polimero tirpumas mažėja didėjant struktūros matmenims. Šis „begalinis polimeras“ yra vadinamas „geliu“ arba „tinklu“ ir yra sudarytas iš kelių baigtinių šakotų polimerų. Perėjimas iš sistemos, turinčios baigtinį šakotą polimerą, į begalinį polimerą yra vadinamas „geliacija“, o kritinis taškas, kuriame pirmą kartą pasirodo gelis, vadinamas „gelio tašku“.

Geliacija gali būti fizikinė arba cheminė. Fizikiniai geliai apima stiprius fizikinius ir silpnus gelius. Stiprus fizikinis gelis turi stiprius fizikinius ryšius tarp polimerų grandinių, tuo tarpu silpni fizikiniai geliai turi grįžtamus ryšius, kuriuos sudaro laikinos grandžių jungtys. Priešingai, cheminė geliacija apima kovalentinių ryšių susidarymą, ir dėl to visada susidaro stiprus gelis.

Fizikinių gelių, dar vadinamų grįžtamaisiais, struktūra yra laikoma kartu molekulinių sąveikų dėka. Šių tipų hidrogeliuose tinklas yra lengvai formuojamas ir nėra naudojami jokie potencialiai toksiški cheminiai junginiai.

Cheminiai geliai yra vadinami „ilgalaikiais“, kuomet turi kovalentiškai sujungtą tinklą. Polimerų grandinės turi funkcines grupes, galinčias reaguoti, todėl susidaro stiprūs ir stabilūs kovalentiniai ryšiai [30].

1.5. Mukoadhezija

Sąvoka „mukoadhezija“ galima apibūdinti dviejų medžiagų sukibimą, iš kurių bent viena turi gleivėtą paviršių [31]. Mukoadheziniai polimerai artimai kontaktuoja su biologine membrana ir prasiskverbia į audinio paviršių [12]. Kalbant apie nosies preparatus, mukoadhezija reiškia polimerinių medžiagų prilipimą prie nosies gleivių ar epitelio membranos [32]. Šiam procesui didelės reikšmės turi: polimero molekulinė masė, koncentracija, stereochemija, polimerų grandinių lankstumas, brinkimo faktorius, pH reikšmė sąveikos vietoje [33].

Biologiškai lipnūs polimerai pasižymi puikiu nosies preparatų potencialu ir gali kontroliuoti vaisto išsiskyrimo greitį bei mastą, dėl to sumažėja vaistų skyrimo dažnis ir pagerėja paciento atitiktis. Be to, pailgėjęs kontakto laikas absorbcijos vietoje gali pagerinti vaisto biologinį pasisavinimą [6].

1 pav. Mukoadhezijos mechanizmas [33] (adaptuota pagal Mansuri S., Kesharwani P. ir kt.)

Mukoadhezijos nosies ertmėje mechanizmas gali būti paaiškintas daugybe teorijų, tačiau visuotinai pripažįstama, kad jis remiasi dviem pagrindiniais etapais – kontakto, kuomet tarp gleivinės membranos ir mukoadhezinio preparato susidaro artimas sąlytis, ir konsolidacijos, kuomet įvyksta keletas fizikocheminių sąveikų, sustiprinančių prilipimą, ko pasekoje adhezija trunka ilgiau (1 pav.) [6,33].

1.6. Mukoadheziniai polimerai

Mukoadheziniai polimerai gali būti klasifikuojami atsižvelgiant į jų kilmę, tirpumą vandenyje, krūvį, susijungimo mechanizmą (2 pav.) [33,34]:

2 pav. Mukoadhezinių polimerų klasifikacija [33,34]

Mukoadheziniai polimerai yra tirpūs ir netirpūs vandenyje. Jie turėtų turėti tam tikras savybes, palengvinančias sąveiką su gleivėmis [34]. Tad renkantis šiuos polimerus, reiktų atkreipti dėmesį į: didelę molekulinę masę, optimalų polimero grandinės ilgį, didelę klampą, sujungimo laipsnį, erdvinę struktūrą, polimero grandinės lankstumą, polimero koncentraciją, krūvį ir jonizacijos laipsnį, optimalią hidrataciją, pH reikšmę, jie turėtų būti netoksiški, ekonomiški, biologiškai suderinami ir skaidomi [33].

1.6.1.

Ksantano lipai

Ksantano lipai yra natūralūs, didelės molekulinės masės polisacharidai, gaunami fermentuojant gramneigiamas bakterijas Xanthomonas campestris [35]. Fermentacija vykdoma aerobiniu būdu laikantis griežtos kontrolės, o lipai išgaunami nusodinant izopropilo alkoholiu. Iš ksantano lipų gaunami labai klampūs vandeniniai tirpalai, kurie yra pseudoplastiniai, stabilūs esant aukštai temperatūrai ir kurie, kintant temperatūrai, labai mažai keičia klampą [36].

Kiekvienoje ksantano lipų molekulėje yra penki cukraus subvienetai: dvi gliukozės, dvi manozės ir viena gliukurono rūgšties bei įvairus kiekis O-acetil- ir piruvil- liekanų. O-acetil- ir piruvil- liekanų kiekis turi įtakos vandeniniam ksantano tirpalui. Nedidelis piruvil- kiekis rodo mažą klampumą, o didesnis – skatina susidaryti gelį, dėl pagerėjusio makromolekulių susijungimo. Tuo tarpu didesnis O-acetil- kiekis slopina ksantano vandeninio tirpalo geliaciją [37,38].

Ksantano lipai plačiai naudojami geriamose ir ant odos vartojamose vaistų formose, kosmetikoje bei maisto produktuose kaip suspenduojanti ir stabilizuojanti medžiaga. Jie taip pat naudojami kaip tirštikliai ir emulsikliai. Ši medžiaga nėra toksiška, suderinama su dauguma kitų ingredientų, pasižymi geromis stabilumo ir klampos savybėmis plačiame pH reikšmės ir temperatūros diapazone. Ji praktiškai netirpi etanolyje ir eteryje, tačiau tirpsta šaltame ar šiltame vandenyje. 1 proc. vandeninio tirpalo pH reikšmė yra apie 6–8. Ksantano lipų tirpalai, kurių koncentracija mažesnė nei 1 proc., gali būti neigiamai paveikti aukštesnės nei aplinkos temperatūros, ko pasekoje sumažėja klampa. Tačiau įprastai ši medžiaga linkusi išlaikyti savo stabilumą bei struktūrą ilgai būnant aukštoje temperatūroje [37].

Tačiau viena iš nedaugelio neigiamų ksantano lipų savybių – lėtas tirpimo greitis. Tirpimo procesas apima šiuos etapus:

a) Tirpiklio prasiskverbimas į ksantano lipus – brinkimas; b) Ksantano lipai ištirpsta tirpiklio fazėje.

Susigelifikavusi išorėje fazė, greitai nepasišalina ir neleidžia vandeniui prasiskverbti, jog pilnai hidratuotų likusias daleles. Tačiau pasitelkus kai kurias fizikines priemones, tirpimo greitį įmanoma pakeisti [38].

1.6.2.

Karbomerai

Karbomerai yra sintetiniai poliakrilo rūgšties polimerai, kurie iš skystos fazės virsta geliu didėjant šarminei pH reikšmei [35]. Jų struktūroje galima aptikti nuo 52 proc. iki 68 proc. karboksirūgšties grupių [37]. Šarminėje aplinkoje šios karboksirūgščių grupės jonizuojasi, sukurdamos neigiamus krūvius išilgai polimero pagrindinės grandinės. Elektrostatinis anijoninių grupių atstūmimas sukelia molekulės išsiplėtimą, ko pasekoje susidaro gelis [39].

Karbomerai, kaip biologiškai lipnios medžiagos, gali būti naudojami kaip atpalaidavimą kontroliuojančios medžiagos, emulsikliai, stabilizatoriai, tablečių rišikliai. Kaip modifikuojantys reologines savybes, jie naudojami skystose ar pusiau kietose vaistų formuluotėse.

Šios medžiagos brinksta vandenyje ir glicerolyje, o po neutralizavimo – 95 proc. etanolyje. Gelinė struktūra susidaro esant pH reikšmėms 6–11, o koncentracijai – nuo 0,5 proc. iki 2 proc. Karbomerai yra stabilios, higroskopiškos medžiagos, kurios gali būti kaitinamos žemesnėje kaip 104 ºC temperatūroje iki 2 valandų, nepažeidžiant jų gelinės struktūros. Tačiau pernelyg aukšta temperatūra gali sąlygoti spalvos pasikeitimą bei sumažėjusį stabilumą. Pelėsiai ir grybeliai esant sausam šios medžiagos pavidalui nesusidaro, tačiau vandeninėje terpėje mikroorganizmai gali lengvai atsirasti, tad patariama naudoti konservantus [37].

1.6.3.

Poloksamerai

Poloksamerai yra nejoniniai polioksietileno – polioksipropileno kopolimerai. Polioksietileno dalis yra hidrofilinė, o polioksipropileno – hidrofobinė. Visi poloksamerai yra chemiškai panašios sudėties, skiriasi tik santykiniu propileno ir etileno oksidų kiekiu, kurį galima keisti gamybos metu.

Intraveninėse riebalų emulsijose poloksamerai naudojami kaip emulsikliai, eliksyruose bei sirupuose, siekiant išlaikyti jų skaidrumą, šie kopolimerai atlieka tirpiklių ir stabilizatorių funkciją. Tepaluose, žvakučių pagrinduose ir geliuose poloksamerai būna kaip drėkikliai, o tabletėse – rišikliai ir dengiamoji medžiaga [37].

Geliai pagaminti poloksamero pagrindu yra bespalviai ir skaidrūs. Taip pat jie yra jautrūs temperatūrų pokyčiams. Kambario temperatūroje jie būna klampaus skysčio pavidale, o kylant temperatūrai klampa didėja, dalelės brinksta ir susiformuoja gelis [35].

Didžioji dauguma poloksamero rūšių yra tirpios etanolyje, izopropilo alkoholyje, vandenyje. Gelinė struktūra gali susidaryti, kuomet koncentracija gelifikuojančios medžiagos siekia 15–50 proc. 2,5

proc. vandeninių tirpalų pH reikšmės yra apie 5–7,5. Poloksamerai laikomi stabiliomis medžiagomis. Vandeniniai tirpalai, kurių sudėtyje yra rūgščių, šarmų ar metalų jonų, taip pat yra laikomi stabiliais, tačiau vandeninėje terpėje vis dėl to gali atsirasti pelėsis [37].

1.7. Dekspantenolis

Dekspantenolis yra alkoholinis pantoteno rūgšties, B grupės vitaminų (vitamino B5), analogas. Jis fermentų pagalba oksiduojamas į pantoteno rūgštį, kuri pasiskirsto audiniuose, daugiausia kaip kofermentas A. Dekspantenolis lengvai tirpsta vandenyje ir alkoholyje, praktiškai netirpsta riebaluose. Nuo 2 proc. iki 5 proc. jis įeina į tepalų, emulsijų arba tirpalų sudėtis, siekiant gydyti įvairius odos ir gleivinės pažeidimus.

Dekspantenolis, naudojamas ant odos, pasižymi drėkinančiomis, odos minkštumą išlaikančiomis bei elastingumą suteikiančiomis savybėmis. Tai gali būti susiję su jo higroskopinėmis savybėmis bei gebėjimu skatinti drėgmės sulaikymą, ko pasekoje odos ląstelės regeneruoja.

Atsiradus žaizdoms ant odos, padidėja pantoteno rūgšties kiekis tam, kad šios greičiau gytų. Naudojant dekspantenolį, šis skatina fibroblastų proliferaciją bei epitelizaciją, o šie procesai yra svarbūs gydant tiek gilias, tiek paviršines žaizdas [40,41].

Pasunkėjusiam kvėpavimui per nosį dažniausiai naudojami dekongestantai, tačiau norint papildomo efekto galima į sudėtį įtraukti ir tokią medžiagą kaip dekspantenolis. Tai siekė įrodyti ir mokslininkai tyrimu, kurio metu buvo palygintas ksilometazolino ir ksilometazolino su dekspantenoliu poveikis nosies obstrukcijai. Buvo pastebėta, jog dekongestanto ir dekspantenolio derinys labiau sumažino gleivių kiekį, nosies patinimą, palengvino kvėpavimą. Autorių manymu šį rezultatą lėmė dekspantenolio epitelio apsauginis poveikis. Kitu tyrimu buvo lygintas 0,1 proc. ksilometazolinas ir 0,05 proc. oksimetazolinas kartu su 5 proc. dekspantenoliu. Mokslininkai pastebėjo, jog vartojant oksimetazolino ir dekspantenolio derinį ne tik palengvėjo nosies užgulimas, bet ir sumažėjo čiaudulys, gleivių kiekis bei sutrumpėjo gijimo laikas [42].

1.8. Puskiečių preparatų kokybės vertinimas

Sumodeliavus nosies gelį, kaip ir bet kurį kitą puskietį preparatą, reikia įvertinti jo kokybę. Galima vertinti organoleptines savybes: bendrą išvaizdą, skaidrumą, spalvą, kvapą. Preparatui turėtų būti būdingas homogeniškumas, tinkama pH reikšmė, kadangi ji gali turėti įtakos vaistinės medžiagos stabilumui, pusiau kietų preparatų fizikinėms ir cheminėms savybėms, konservantų veiksmingumui,

produkto klampumui. Būtų tikslinga įvertinti produkto tekstūrą, t.y. tvirtumą, koheziją, klampumą [28,43] ir reometru ištirti hidrogelių mechanines savybes bei geliacijos temperatūrą [44].

1.9. Literatūros apžvalgos apibendrinimas

Nosis yra tikrai ne tik kvėpavimo ir jutimo organas. Ji suteikia ne tik galimybę užuosti, bet ir atlieką apsauginę bei drėkinimo funkciją. Tačiau nosies būklei pablogėjus, šios funkcijos gali sutrikti. Siekiant tai atstatyti, naudojami įvairūs nosies preparatai. Jie šiuo metu susilaukia vis daugiau dėmesio, kadangi turi nemažai privalumų – vieni svarbesnių: išvengiamas virškinamojo trakto ir kepenų metabolizmas pirmojo prasiskverbimo metu bei efektyvi absorbcija.

Nemažai diskusijų ir mokslinių tyrimų atliekama siekiant sukurti nosies preparatus, kurių pagalba būtų galima išvengti kraujo ir smegenų barjero, o tai padėtų efektyviau gydyti smegenų ligas. Atlikus daug eksperimentų su gyvūnais, įrodyta, kad pasitelkus nanosistemas (nanogeliai, lipidų nanodalelės, polimerinės nanodalelės, liposomos, nanoemulsijos, mikroemulsijos) kuriant nosies preparatus, pastarieji pagerino farmakologinį vaistų aktyvumą ar terapinį efektyvumą ir sumažino šalutinį poveikį lyginant su įprastinėmis vaistų formomis. Taip pat nesenai JAV maisto ir vaistų administracija patvirtino pirmąjį intranazalinį receptinį vaistą – esketamino nosies purškalą Spravato™, kuris skirtas suaugusiems pacientams gydyti gydymui atsparų didžiosios depresijos sutrikimą [45].

Nosies geliai – tai viena iš daugelio nosies preparatų rūšių. Jie gali būti gaminami iš natūralių ar sintetinių polimerų, kurie prisitvirtina prie nosies gleivių ar epitelio membranos. Geliai gali būti klasifikuojami įvairiai, bet dažniausiai atkreipiamas dėmesys į tirpiklį: vandeninis (hidrogeliai), nevandeninis (organiniai geliai). Vieni įdomesnių hidrogelių – temperatūrai jautrūs, kadangi kambario temperatūroje jie būna skysti, o vartojami ant odos pavirsta geliu. Tad modeliuojant nosies gelį, reiktų jog jis esant 29 ºC – 34 ºC temperatūrai nosies gleivinėje iš skysčio pavirstų geliu.

Nosies geliai gali sumažinti padidėjusį gleivių išskyrimą nosyje, vaistinio preparato ištekėjimą iš nosies bei padidinti absorbciją, kuri sąlygoja ir geresnį įsisavinimą. O į sudėtį įtraukus tokią medžiagą kaip dekspantenolis, būtų galima užtikrinti ir nosies gleivinės drėgmės palaikymą bei epitelizaciją.

Atlikti mokslininkų tyrimai parodė, jog nosies preparatai puikiai tinka siekiant apeiti kraujo ir smegenų barjerą, veikliosios medžiagos gali būti geriau įsisavinamos nei jas vartojant per os, o į sudėtis įtraukus dekspantenolį būtų galima siekti greitesnio sveikimo nosies užgulimo atveju.

Kadangi Lietuvos rinkoje nosies gelių nėra daug, būtų aktualu pasirinkus tinkamas gelifikuojančias ir pagalbines medžiagas sumodeliuoti kokybišką bei stabilų nosies preparatą.

2. TYRIMO METODIKA

2.1. Tyrimo planavimas

Prieš pradedant atlikti mokslinį tyrimą, buvo sudarytas darbo planas, kuriuo remiantis buvo vykdoma nosies gelio gamyba, tekstūros tyrimai bei kokybės vertinimas. Tyrimo schema pateikta 3 paveiksle.

3 pav. Tyrimo plano schema

2.2. Tyrimo objektas

Geliai, pagaminti naudojant skirtingas gelifikuojančias medžiagas.

2.3. Tyrimui naudoti prietaisai ir medžiagos

2.3.1.

Naudoti prietaisai

1. Analitinės svarstyklės: AXIS AD510 (Lenkija);

2. pH-metras: ph-meter 766 su elektrodu Knick SE 104 N, (Knick Elektronische Meßgeräte GmbH & Co, Vokietija);

4. Tekstūros analizatorius: TA.XT.plus (Stable Micro Systems Ltd, Godalming, Surrey, Jungtinė Karalystė);

5. Reometras: Anton Paar® GmbH, Modular Compact Rheometer, MCR 102 (Austrija).

2.3.2.

Naudotos medžiagos

1. Išgrynintas vanduo (Ph. Eur.01/2008:0008, LSMU laboratorija); 2. Ksantano lipai (Sigma-Aldrich, Vokietija);

3. Glicerolis 98 proc. (Sigma-Aldrich, Vokietija); 4. Karbomeras 940 (Lubrizol, JAV);

5. Trietanolaminas 10 proc. (AppliChem GmbH, Vokietija); 6. Poloksameras 407 (Sigma-Aldrich, Vokietija);

7. Etilendiamino tetraacto rūgšties dinatrio druska (Sigma-Aldrich, Vokietija); 8. Dekspantenolis (Sigma-Aldrich, Vokietija).

2.4. Tyrimo metodai

2.4.1.

Nosies gelių su ksantano lipais modeliavimas

Nosies gelių sudėtis bei jų gaminimo eiga parinkta eksperimentiniu būdu išanalizavus mokslinę literatūrą, tačiau tai nėra konkretaus tyrimo metodikos atkartojimas.

Gaminami geliai, kurių pagrindą sudaro 0,5 proc., 1,0 proc., ir 1,5 proc. koncentracijų natūralus gelifikantas – ksantano lipai. Į visų gelių sudėtis įterpta po 2,0 proc. dekspantenolio bei 0,05 proc. konservanto etilendiamino tetraacto rūgšties dinatrio druskos (Na2EDTA). Glicerolis naudojamas kaip drėkiklis.

1 lentelė. Ksantano lipų gelių sudėtys

Geliai

Sudėtis, proc. Ksantano

lipai Glicerolis Na2EDTA Dekspantenolis

Išgrynintas vanduo

X 0,5 0,5 1,5 0,05 2,0 95,95

X 1,0 1,0 3,0 0,05 2,0 93,95

Gelio gamyba. Kad ksantano lipai tolygiai drėkintųsi, pirmiausia polimeras sumaišomas su

gliceroliu santykiu 1:3, tuomet užpilamas nedidelis kiekis vandens, sumaišoma. Likęs vandens kiekis pašildomas apie 30 ºC ir jame ištirpinamas dekspantenolis bei Na2EDTA. Tirpalas supilamas į ksantano lipų ir glicerolio mišinį, išmaišoma ir paliekama 12 valandų kambario temperatūroje. Ksantano lipai išbrinksta ir ištirpsta, sudarydama gelį. Pagaminta po 100,0 g kiekvienos sudėties ksantano lipų gelio. Gelių sudėtys pateiktos 1 lentelėje.

2.4.2.

Nosies gelių su karbomeru 940 modeliavimas

Gaminami geliai, kurių pagrindą sudaro 0,5 proc., 0,75 proc., ir 1,0 proc. koncentracijų sintetinis gelifikantas – karbomeras 940. Į visų gelių sudėtis įterpta po 2,0 proc. dekspantenolio bei 0,05 proc. konservanto Na2EDTA. Gelinei struktūrai suformuoti, pakeičiant jo pH reikšmę, buvo naudotas trietanolamino 10,0 proc. tirpalas.

2 lentelė. Karbomero 940 gelių sudėtys

Geliai Sudėtis, proc. Karbomeras 940 Trietanolamino 10 proc. tirpalas

Na2EDTA Dekspantenolis Išgrynintas

vanduo

K 0,5 0,5 1 ml 0,05 2,0 96,45

K 0,75 0,75 1,5 ml 0,05 2,0 95,7

K 1,0 1,0 2 ml 0,05 2,0 94,95

Gelio gamyba. Reikalingame vandens kiekyje (apie 30 ºC) ištirpinamas dekspantenolis ir

Na2EDTA. Karbomeras 940 užbarstomas ant vandens paviršiaus, porcelianinė lėkštelė uždengiama plėvele ir paliekama šaldytuve 5 ± 2 ºC temperatūroje 12 valandų. Tirpalas neutralizuojamas 10,0 proc. trietanolaminu, lengvai maišant suformuojamas skaidrus gelis. Gaminta po 100,0 g kiekvienos sudėties karbomero gelio, jų sudėtys pateiktos 2 lentelėje.

2.4.3.

Nosies gelių su poloksameru 407 modeliavimas

Gaminami geliai, kurių pagrindą sudaro 15,0, 16,0, 17,0 ir 18,0 proc. koncentracijų sintetinis gelifikantas – poloksameras 407. Į visų gelių sudėtis įterpta po 2,0 proc. dekspantenolio bei 0,05 proc. konservanto Na2EDTA.

3 lentelė. Poloksamero 407 gelių sudėtys Geliai Sudėtis, proc. Poloksameras 407 Na2EDTA Dekspantenolis Išgrynintas vanduo P 15 15,0 0,05 2,0 82,95 P 16 16,0 0,05 2,0 81,95 P 17 17,0 0,05 2,0 80,95 P 18 18,0 0,05 2,0 79,95

Gelio gamyba. Iki 30 ºC pašildytame išgrynintame vandenyje ištirpinamas dekspantenolis ir

Na2EDTA. Ant vandens paviršiaus užbarstomas polimeras, porcelianinė lėkštelė užsandarinama plėvele ir paliekama šaldytuve 5 ± 2 ºC temperatūroje 12 valandų, kad poloksameras būtų pilnai sudrėkintas. Gaminta po 100,0 g kiekvienos sudėties poloksamero gelio, jų sudėtys pateiktos 3 lentelėje.

2.4.4.

Nosies gelių pH reikšmės nustatymas

Pagamintų nosies gelių pH reikšmė nustatyta naudojant pH-metrą (ph-meter 766 su elektrodu Knick SE 104 N), kuris yra skirtas įvertinti pH reikšmę būtent puskiečiams preparatams. Elektrodas įterpiamas į talpą, kuriame yra gelis ir matuojama pH reikšmė. Matavimai atliekami esant 20 ± 2 °C temperatūrai, matavimas kartojamas 3 kartus. Po kiekvieno nosies gelio matavimo pH-metro elektrodas nuplaunamas išgrynintu vandeniu. Gauti rezultatai pateikiami išvedus aritmetinį vidurkį ir standartinį nuokrypį.

2.4.5.

Nosies gelių reologinių savybių nustatymas

Nosies gelių reologinės savybės vertintos naudojant reometrą (Anton Paar® GmbH, Modular Compact Rheometer, MCR 102, Austrija). Tyrimo metu naudota plokštelės – kūgio geometrinė sistema, plokštelės diametras – 50 mm, kampas – 2º, mažiausias atstumas tarp plokštelių – 0,207 mm. Pasirinkta atlikti tekėjimo kreivės (Flow curve) testą, poslinkio greitis – 0,1–100 1/s. Tekėjimo indeksas ir konsistencijos koeficientas apskaičiuoti naudojant Ostwald de Waele matematinį modelį. Reologinės savybės įvertintos po 3 kartus esant 18 C, 30 C ir 40 C temperatūroms, išvedamas aritmetinis vidurkis ir standartinis nuokrypis.

2.4.6.

Nosies gelių su poloksameru 407 geliacijos temperatūros nustatymas

Siekiant nustatyti nosies gelių su poloksameru geliacijos temperatūras, buvo naudojamas reometras (Anton Paar® GmbH, Modular Compact Rheometer, MCR 102, Austrija). Tyrimo metu naudota plokštelės – kūgio geometrinė sistema, plokštelės diametras – 50 mm, kampas – 2º, deformacija – 0,2 ± 0,002 proc., kampinis dažnis – 10 rad/s. Matavimai atlikti tiesinio viskoelastinio ruožo ribose. Temperatūra buvo didinama palaipsniui (1 °C/min) nuo 15 ºC iki 40 ºC. Mėginiai tirti 3 kartus, išvedamas aritmetinis vidurkis ir standartinis nuokrypis.

2.4.7.

Nosies gelių tekstūros analizė

Naudojant tekstūros analizatorių TA.XT.plus įvertintos pagamintų nosies gelių tekstūros savybės: tvirtumas, konsistencija, kohezija, klampos indeksas. Kompiuterinėje programoje „Exponent“ pasirenkami grįžtamo išstūmimo testo parametrai: atstumas – 15 mm/s, greitis – 2 mm/s. Atliekant testą, programa brėžia grafikus ir skaičiuoja rezultatus. Tyrimas pakartotas 3 kartus (n=3), išvedamas gautų rezultatų vidurkis ir standartinis nuokrypis.

2.4.8.

Nosies gelių stabilumo įvertinimas

Ilgalaikiam stabilumi (25 ± 2 °C) įvertinti pasirinktos šios nosies gelių kompozicijos: X 1,5; K 0,75; P 16. Kiekvienos kompozicijos pagaminta po 2 serijas. Taip pat pagamintos 2 serijos 16 proc. poloksamero nosies gelio kompozicijos, kurios laikomos šaldytuve (5 ± 2 °C). Šiais tyrimais buvo vertinami nosies gelių išvaizdos, pH reikšmės, tekstūros ir reologinių savybių pokyčiai. Tyrimai preparatams atlikti juos pagaminus ir po 4 bei 7 mėnesių.

2.4.9.

Statistinė rezultatų analizė

Visi tyrimai kartoti tris kartus. Rezultatų vidurkiai ir standartiniai nuokrypiai apskaičiuoti naudojant „Microsoft Office Excel 2013“ programą. Statistinio reikšmingumo nustatymui pasirinktas duomenų analizės metodas – porinis Stjudento t kriterijus. Rezultatai laikomi statistiškai reikšmingais, jei p < 0,05.

Koreliacija įvertinta apskaičiuojant koreliacijos koeficientą r: a) labai stipri, kai r > 0,9 (iki 1,0);

b) stipri, kai r = 0,7–0,9; c) vidutinė, kai r = 0,4–0,7; d) silpna, kai r = 0,2–0,4;

3. REZULTATAI

3.1. Nosies gelių sudėties parinkimas ir išvaizdos vertinimas

Tyrimui sumodeliuoti nosies preparatai – geliai, kurie pagaminti iš natūralių ir sintetinių mukoadhezinių polimerų (sudėtys pateiktos 1, 2 ir 3 lentelėse). Išvaizdos vertinimas pateiktas 4 lentelėje.

4 lentelė. Pagamintų nosies gelių vizualus vertinimas

Geliai Išvaizdos vertinimas

X 0,5 Gelinės struktūros, tačiau pakankamai skystas, lengvai nukrentantis nuo lazdelės, _{neskaidrus, švelniai balkšvos/gelsvos spalvos}

X 1,0 Gelinės, šiek tiek klampesnės struktūros nei 0,5 proc. gelio, tačiau lengvai _{nukrentantis nuo lazdelės, neskaidrus, švelniai balkšvos/gelsvos spalvos}

X 1,5 Klampios struktūros gelis, tankesnis, ne taip greitai nukrentantis nuo lazdelės, neskaidrus, gelsvos spalvos

K 0,5 Skaidrus gelis, tačiau šiek tiek vandeningas, yra oro burbuliukų, nesunkiai nukrenta nuo lazdelės, jaučiamas švelnus polimero kvapas

K 0,75 Skaidrus gelis, yra oro burbuliukų, tvirtesnės struktūros, nenukrenta nuo lazdelės, jaučiamas švelnus polimero kvapas

K 1,0 Skaidrus gelis, yra oro burbuliukų, nenukrenta nuo lazdelės, vizualiai atrodo, jog per daug tvirta struktūra, jaučiamas švelnus polimero kvapas

P 15 – P 18 Skystas, skaidrus, pasiekus geliacijos temperatūrą – tvirtos struktūros gelis, jaučiamas švelnus polimero kvapas

Įvertinus pagamintus gelius vizualiai, galima nuspręsti, kurios formuluotės bus tinkamesnės vykdyti tolimesnius tyrimus. Iš gelių, pagamintų ksantano lipų pagrindu, tinkamiausiomis savybėmis pasižymėjo 1,5 proc. koncentracijos gelis, o iš karbomero – 0,75 proc. koncentracijos gelis. Norint nuspręsti, kuri formuluotė, pagaminta poloksamero pagrindu, tinkamiausia tolimesniems tyrimams, reikia nustatyti jų geliacijos temperatūrą.

3.2. Nosies gelių pH reikšmės nustatymas

Naudojant pH-metrą, kuris pritaikytas puskiečiams preparatams, įvertintos sumodeliuotų nosies gelių pH reikšmės. Rezultatai pateikti 4 paveiksle.

4 pav. Nosies gelių pH reikšmės

Nosies preparato ir nosies gleivinės paviršiaus pH reikšmė gali turėti įtakos vaistinių medžiagų prasiskverbimui. Taip pat svarbu išvengti nosies dirginimo, dėl ko kuriamų preparatų pH reikšmės turėtų būti 4,5–6,5 intervale. Nosies gleivinės paviršiaus pH yra 7,39, suaugusių nosies sekreto – 5,5–6,5, kūdikių ir vaikų – 5,0–6,7. P. Parameswari (2013) teigia, jog šių pH reikšmių laikytis svarbu, kadangi nosies sekrete randamas fermentas lizocimas, kuris aktyvus tik rūgštesnėje terpėje ir taip gali apsaugoti nuo mikrobų. Kuriant formuluotes taip pat reiktų atsižvelgti į vaistinių medžiagų fiziologines savybes, kadangi daugelis jų gerai absorbuojami nejonizuotoje formoje. Nors pageidautina, jog kuriamų nosies preparatų pH reikšmės būtų 4,5–6,5 intervale, tačiau kartais gali tekti išlaikyti mažesnį pH nei 4,5 tam, kad vaistinė medžiaga būtų nejonizuotoje formoje ir geriau prasiskverbtų [6,7]. Kiti mokslininkai, Shah R. A. ir kt. (2011) bei Gu F. ir kt. (2020), teigia, kad nosies gleivinė gali toleruoti preparatus, kurių pH yra 3–10 intervale [46,47].

Gauti rezultatai rodo, kad ksantano lipų ir karbomero 940 pagrindu pagamintų gelių pH reikšmės didėja didinant gelifikuojančios medžiagos koncentraciją, o poloksamero 407 priešingai – mažėja. Remiantis moksline literatūra, jog nosies preparatų pH reikšmės turėtų būti 4,5–6,5, šių ribų šiek tiek neatitiko formuluotės K 0,5 (4,24 ± 0,06), P 15 (7,2 ± 0,01) ir P 16 (6,68 ± 0,05).

3.3. Nosies gelių su poloksameru 407 geliacijos temperatūros nustatymas

Kadangi poloksameras pasižymi jautrumu temperatūros pokyčiams, svarbu įvertini, kurios pagamintos nosies gelio formuluotės su šiuo polimeru geliacijos temperatūra geriausiai atitinka fiziologinę nosies temperatūrą. Vertinimo metu naudotas reometras, temperatūra didinama palaipsniui nuo 15 ºC iki 40 ºC. Tyrimo metu svarbu atsižvelgti į elastingumo modulį (G‘) ir kaupimo modulį (G“).

4.53 4.84 5.19 4.24 4.63 5.12 7.2 6.68 5.9 5.15 0 1 2 3 4 5 6 7 8 X 0,5 X 1,0 X 1,5 K 0,5 K 0,75 K 1,0 P 15 P 16 P 17 P 18 pH r ei kšm ė Nosies geliai

G‘ apibūdina kieto kūno elastingumą, o G“ – skysčio takumą [48]. Keičiantis temperatūrai elastingumo modulio vertės didėja ryškiau nei kaupimo, dėl to skystis virsta geliu [24]. Stebint elastingumo modulį galima nustatyti preparato geliacijos temperatūrą (5 pav.).

5 pav. Nosies gelių su poloksameru 407 geliacijos temperatūros

Tyrimo rezultatai parodė, jog nosies gelyje, kurio pagrindą sudaro 16 proc. poloksameras, geliacija prasideda esant temperatūrai nuo 28,9 ± 1 ºC iki 29,9 ± 1 ºC. Iš pateikto grafiko galima įžvelgti, kad didėjant poloksamero 407 koncentracijai, gelių susidarymo temperatūra žemėja: P 15 gelis susidarė esant 32,9–33,9 ± 1 ºC; P 17 esant 25,9–26,9 ± 1 ºC; P 18 esant 23,9–24,9 ± 1 ºC temperatūroms. Nustatyta labai stipri neigiama koreliacija tarp gelifikuojančio polimero koncentracijos ir geliacijos temperatūros (r ═ -0,98). Atsižvelgiant į tai, kad P 16 sudėties gelio susidarymo temperatūra artimiausia nosies fiziologinei temperatūrai, nuspręsta šią sudėtį naudoti tolimesniems tyrimams.

3.4. Nosies gelių reologinių savybių nustatymas

Reologinės gelių savybės gali priklausyti nuo daugelio veiksnių: koncentracijos, temperatūros, dispersijos laipsnio, tirpumo ir krūvio [49]. Tai svarbu išsiaiškinti, kadangi jos gali lemti absorbciją bei gelio gebėjimą išsilaikyti vartojimo vietoje [50].

Naudojant reometrą ir plokštelės – kūgio geometrinę sistemą, buvo nustatyti nosies gelių konsistencijos koeficientas (K) ir tekėjimo indeksas (n). Jie apskaičiuoti naudojant Ostwald de Waele matematinį modelį. Reologinės savybės vertintos esant 18 C, 30 C ir 40 C temperatūroms.

Siekiant įvertinti temperatūros įtaką gelių klampai, tyrimo metu išmatuoti K ir n, kurių rezultatai pateikti 5 lentelėje.

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 1 4 .9 1 5 .9 1 6 .9 1 7 .9 1 8 .9 1 9 .9 2 0 .9 2 1 .9 2 2 .9 2 3 .9 2 4 .9 2 5 .9 2 6 .9 2 7 .9 2 8 .9 2 9 .9 3 0 .9 3 1 .9 3 2 .9 3 3 .9 3 4 .9 3 5 .9 3 6 .9 3 7 .9 ₃₉ 4 0 .1 El astin g u m o m o d u li s (G' ), [P a] Temperatūra, ºC P 15 P 16 P 17 P 18

5 lentelė. Tiriamųjų mėginių reologinių savybių nustatymas esant 18 C, 30 C ir 40 C temperatūroms.

Geliai 18 C 30 C 40 C

K (Pa × s)n _{n K (Pa × s)}n _{n K (Pa × s)}n _n

X 0,5 5,312 ± 0,926 0,186 ± 0,011 4,546 ± 1,208 0,198 ± 0,021 3,299 ± 0,692 0,227 ± 0,016 X 1,0 13,095 ± 0,431 0,133 ± 0,008 12,697 ± 0,333 0,139 ± 0,007 13,594 ± 0,607 0,132 ± 0,001 X 1,5 22,191 ± 0,696 0,146 ± 0,001 23,888 ± 1,197 0,143 ± 0,0004 22,681 ± 1,201 0,146 ± 0,001 K 0,5 56,262 ± 1,325 0,139 ± 0,003 62,823 ± 1,957 0,123 ± 0,005 63,598 ± 1,853 0,111 ± 0,003 K 0,75 88,683 ± 3,041 0,129 ± 0,002 92,188 ± 5,940 0,121 ± 0,0008 100,468 ± 4,842 0,11 ± 0,007 K 1,0 140,816 ± 2,330 0,129 ± 0,003 144,98 ± 7,682 0,121 ± 0,001 147,24 ± 2,078 0,114 ± 0,003 P 15 0,027 ± 0,008 0,844 ± 0,097 4,699 ± 1,415 0,427 ± 0,075 72,0123 ± 1,202 0,054 ± 0,010 P 16 0,025 ± 0,004 0,961 ± 0,049 99,707 ± 4,979 0,063 ± 0,004 131,013 ± 3,597 0,038 ± 0,006 P 17 0,049 ± 0,005 0,905 ± 0,013 136,65 ± 3,181 0,054 ± 0,001 162,836 ± 1,064 0,030 ± 0,002 P 18 0,056 ± 0,005 0,901 ± 0,032 165,06 ± 5,373 0,039 ± 0,002 185,783 ± 4,712 0,017 ± 0,004

Analizuojant rezultatus matoma, kad mažiausia konsistencijos koeficiento reikšmė kintant temperatūrai nustatyta P 16 geliui: esant 18 ºC – 0,025 ± 0,004 (Pa × s)n_{; o didžiausia reikšmė – P 18} geliui: esant 40 ºC – 185,783 ± 4,712 (Pa × s)n_{. Visiems geliams, pagamintiems poloksamero pagrindu,} nustatytas reikšmingas (p < 0,05) konsistencijos koeficiento reikšmės pasikeitimas didėjant temperatūrai. Tai parodo, jog kylant temperatūrai iki 40 ºC nosies gelis pagamintas poloksamero pagrindu tampa klampesnis, o struktūra stipresnė. Ši reikšminga (p < 0,05) tendencija nustatyta ir formuluotėms K 0,5 bei K 0,75. Kitų sumodeliuotų nosies gelių K didėjant temperatūrai statistiškai reikšmingai nepasikeitė. Koreliacija tarp temperatūros ir K poloksamero, karbomero geliams bei formuluotei X 0,5 nustatyta labai stipri (r > 0,9), o formuluotėms X 1,0 ir X 1,5 vidutinė ir silpna, atitinkamai r = 0,51 ir r = 0,33.

Analizuojant gautus tekėjimo indekso rezultatus matyti, kad šis parametras visose formuluotėse atvirkščiai proporcingas konsistencijos koeficientui. Taigi juo tekėjimo indeksas mažesnis, juo gelį turėsime klampesnį.

Nustatant reologines gelių savybes, svarbu įvertinti polimero koncentracijos įtaką. Kadangi geliai skirti vartoti į nosį, todėl buvo svarbu atsižvelgti į fiziologinę nosies gleivinės temperatūrą – K ir n reikšmių priklausomybė nuo koncentracijos vertinta esant 30 ºC temperatūrai (6 paveikslas).