DARBAS ATLIKTAS VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDROJE
PATVIRTINIMAS APIE ATLIKTO DARBO SAVARANKIŠKUMĄ
Patvirtinu, kad įteikiamas magistro baigiamasis darbas „Magnio aliuminio metasilikato taikymas burnoje disperguojamų tablečių technologijoje“.
1. Yra atliktas mano pačios.
2. Nebuvo naudotas kitame universitete Lietuvoje ir užsienyje.
3. Nenaudojau šaltinių, kurie nėra nurodyti darbe, ir pateikiu visą naudotos literatūros sąrašą.
Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.
2020-05-12 Alvita Aidukaitė
(data) (autoriaus vardas, pavardė) (parašas)
PATVIRTINIMAS APIE ATSAKOMYBĘ UŽ LIETUVIŲ KALBOS TAISYKLINGUMĄ ATLIKTAME DARBE
Patvirtinu lietuviu kalbos taisyklingumą atliktame darbe.
Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.
2020-05-12 Alvita Aidukaitė
(data) (autoriaus vardas, pavardė) (parašas)
MAGISTRO BAIGIAMOJO DARBO VADOVO IŠVADA DĖL DARBO GYNIMO
Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.
2020-05-12 doc., dr. Gailutė Drakšienė
MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS APROBUOTAS KATEDROJE
Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.
2020-05-12 prof. Jurga Bernatonienė
(aprobacijos data) (katedros vedėjo (-os) vardas, pavardė) (parašas)
Baigiamojo darbo recenzentas
Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.
(vardas, pavardė) (parašas)
Baigiamųjų darbų gynimo komisijos įvertinimas:
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
ALVITA AIDUKAITĖ
MAGNIO ALIUMINIO METASILIKATO TAIKYMAS BURNOJE
DISPERGUOJAMŲ TABLEČIŲ TECHNOLOGIJOJE
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovė:
Doc., dr. Gailutė Drakšienė
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
TVIRTINU:
Farmacijos fakulteto dekanė prof., dr. Ramunė Morkūnienė
Data
MAGNIO ALIUMINIO METASILIKATO TAIKYMAS BURNOJE
DISPERGUOJAMŲ TABLEČIŲ TECHNOLOGIJOJE
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovė
Doc., dr. Gailutė Drakšienė
Data
Recenzentas Darbą atliko
Magistrantė
Alvita Aidukaitė
Data Data
TURINYS
SANTRAUKA ... 7 SUMMARY ... 8 SANTRUMPOS ... 10 SĄVOKOS ... 10 ĮVADAS... 11DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI... 12
1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 13
1.1. Sintetiniai silikatai. Magnio aliuminio metasilikatas ... 13
1.2. Sintetinio silikato ir krakmolo konjugato sudarymas ... 15
1.3. Burnoje disperguojamos tabletės. Joms keliami reikalavimai, privalumai ir trūkumai ... 17
1.4. Pagalbinių medžiagų, naudojamų burnoje disperguojamų tablečių gamyboje, paskirtis... 19
1.5. Suirimą gerinančių medžiagų veikimo mechanizmai ... 21
1.6. Veikliosios medžiagos burnoje disperguojamų tablečių gamyboje ... 22
1.7. Veiklioji medžiaga – meloksikamas ... 23
1.7.1. Veikimo mechanizmas, terapinės indikacijos... 23
1.7.2. Fizikinės savybės ... 24
1.8. Tablečių gamybos metodai ... 24
1.9. Tiesioginis tabletavimas ... 26
1.10. Literatūros apžvalgos apibendrinimas ... 27
2. TYRIMŲ METODIKA IR METODAI... 28
2.1. Tyrime naudotos medžiagos ... 28
2.2. Tyrime naudoti prietaisai ir aparatūra ... 28
2.3. Tyrimų metodai ... 29
2.3.1. Birumo ir kūgio kampo nustatymas ... 29
2.3.2. Suberiamojo tankio nustatymas ... 30
2.3.3. Magnio aliuminio metasilikato ir ryžių krakmolo konjugatų sudarymas ... 31
2.3.4. Neusilino UFL2 ir ryžių krakmolo konjugatų analizė taikant ATR-FTIR spektroskopijos metodą ... 31
2.3.5. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių gamyba tiesioginiu tabletavimo metodu ... 31
2.3.6. Tablečių išvaizdos vertinimas ... 32
2.3.7. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių masės vienodumo nustatymas ... 32
2.3.8. Kiekybinis meloksikamo įvertinimas efektyviosios skysčių chromatografijos analizės metodu ... 33
2.3.10. Burnoje disperguojamų tablečių drėkinimosi laiko ir vandens sugerties nustatytmas ... 34
2.3.11. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių dilumo nustatymas ... 34
2.3.12. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių atsparumo traiškymui nustatymas ... 35
2.3.13. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių skersmens ir aukščio nustatymas ... 35
2.3.14. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių suirimo laiko nustatymas ... 36
2.3.15. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių tirpimo testas ... 36
2.3.16. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių stabilumo tyrimas ... 37
2.3.17. Statistinė analizė ... 37
3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS... 38
3.1. Tyrimo eiga ... 38
3.2. Neusilino UFL2 ir ryžių krakmolo konjugatų analizės taikant ATR-FTIR spektroskopijos metodą vertinimas ... 39
3.3. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių ingredientų savybių nustatymas ... 39
3.4. Burnoje disperguojamų tablečių su neusilinu bei neusilino ir krakmolo konjugatais sudėčių parinkimas . 41 3.5. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių mišinių technologinių savybių vertinimas ... 42
3.6. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių išvaizdos vertinimas ... 44
3.7. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių masės ir turinio vienodumo nustatymas ... 45
3.8. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių aukščio ir skersmens nustatymas ... 46
3.9. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių atsparumo traiškymui įvertinimas ... 47
3.10. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių dilumo vertinimas ... 48
3.11. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių vandens sugerties ir drėkinimosi laiko nustatymas ... 50
3.12. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių suirimo laiko nustatymas ... 52
3.13. Meloksikamo atsipalaidavimo iš burnoje disperguojamų tablečių vertinimas ... 53
3.14. Stabilumo tyrimai ... 56
3.14.1. Burnoje disperguojamų tablečių juslinių ir fizikinių savybių vertinimas... 56
3.14.2. Burnoje disperguojamų tablečių stabilumo vertinimas atliekant suirimo testą ... 57
3.14.3. Burnoje disperguojamų tablečių stabilumo vertinimas atliekant atsparumo traiškymui testą ... 58
4. IŠVADOS ... 60
5. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 62
LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 63
SANTRAUKA
A. Aidukaitės magistro baigiamasis darbas „Magnio aliuminio metasilikato taikymas burnoje disperguojamų tablečių technologijoje“. Mokslinio darbo vadovė doc., dr. Gailutė Drakšienė; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Farmacijos fakulteto Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra, Kaunas, 2020.
Tyrimo tikslas – pagaminti burnoje disperguojamas meloksikamo tabletes, naudojant daugiafunkcinę medžiagą magnio aliuminio metasilikatą (neusiliną UFL2) arba neusilino ir ryžių krakmolo konjugatą bei atlikti tablečių kokybės vertinimą. Tyrimo uždaviniai: Įvertinus pagalbinių medžiagų technologines savybes parengti burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių su skirtingais magnio aliuminio metasilikato ir konjugatų kiekiais receptūras. Ištirti tabletuojamų mišinių technologines savybes ir parinkti tinkamą gamybos metodą. Įvertinti magnio aliuminio metasilikato ir fizinio ir mikrobangų konjugatų įtaką burnoje disperguojamų tablečių kokybės parametrams. Atlikti neusilino UFL2 ir ryžių krakmolo fizinio ir mikrobangų konjugatų ATR-FTIR analizę. Darbo objektas – burnoje disperguojamos tabletės, sudėtyje turinčios skirtingus neusilino UFL2 arba konjugato kiekius. Metodikos: Neusilino UFL2 ir ryžių krakmolo konjugatai buvo paruošti dviem metodais – fiziniu ir mikrobangų. Įvertinus taletuojamų mišinių technologines savybes burnoje disperguojamos tabletės pagamintos tiesioginiu tabletavimo metodu. Tablečių kokybė įvertinta atliekant Europos farmakopėjoje nurodytus testus: masės ir turinio vienodumo, atsparumo traiškymui, dilumo, drėkinimosi laiko ir vandens sugerties, suirimo laiko ir tirpimo. Atlikta konjugatų ATR-FTIR analizė. Rezultatai ir išvados: Nustatyta, kad tiriamųjų mišinių su konjugatais birumas buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei kontrolinių tabletuojamų mišinių su neusilinu UFL2 (p<0,05). Tabletės supresuotos taikant skirtingas suspaudimo jėgas, nes skyrėsi tabletuojamų mišinių savybės. Nustatyta, kad didėjant neusilino/konjugato koncentracijai, tablečių dilumas didėja, p<0,05. Tabletės su 12 % neusilino ar konjugato neatitiko dilumo testo reikalavimų, vadinasi, optimalus neusilino UFL2 ar konjugato kiekis tabletėje yra ne didesnis kaip 10 %. Nustatyta, kad tablečių serijų su neusilinu UFL2 vandens sugertis statistiškai reikšmingai didesnė nei tablečių serijų su konjugatais (p<0,05). Tai lėmė didesnė adsorbento neusilino koncentracija. Vertinant suirimo testo rezultatus nustatyta, kad tablečių serijos su konjugatais suiro per statistiškai reikšmingai trumpesnį laiką nei tablečių serijos su vienu neusilinu UFL2, p<0,05, o per trumpiausią laiką suiro tabletės su mikrobangų konjugatu (p<0,05), vadinasi, mikrobangų konjugatas labiausiai gerina suirimą. Tirpimo testo rezultatai parodė, kad tablečių serijos su konjugatais atpalaidavo statistiškai reikšmingai daugiau meloksikamo (p<0,05). FTIR analizė patvirtino tarpmolekulinę sąveiką tarp konjugatų komponentų.
SUMMARY
Master‘s thesis by A. Aidukaitė „Application of magnesium aluminium metasilicate to the technology of orally disintegrating tablets“. Scientific supervisor Assoc. Prof. Dr. G. Drakšienė. Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Pharmacy, Department of Drug Technology and Social Pharmacy, Kaunas, 2020.
The aim of research: to produce orally disintegrating meloxicam tablets by using multifunctional excipient aluminium magnesium metasilicate (neusilin UFL2) or neusilin-rice starch conjugate and perform quality of tablets assessment. Tasks of the research: After evaluating technological properties of the excipients, prepare compositions of orally disintegrating meloxicam tablets, which have different quantities of magnesium aluminium metasilicate and conjugate. To examine technological properties of tabletable mixtures and choose appropriate manufacturing method. To evaluate influence of magnesium aluminium metasilicate and conjugates for orally disintegrating tablets quality parameters. To perform ATR-FTIR analysis of neusilin-rice starch physical and microwave conjugates. Object: orally disintegrating tablets, which have different quantitites of neusilin UFL2 or cunjugate. Methods: Neusilin-rice starch conjugates were prepared by two methods – physical and microwave. After evaluating technological properties of tabletable mixtures orally disintegrating tablets were prepared by direct compression. Tablets quality was evaluated by tests specified in European Pharmacopoeia: uniformity of mass and content, resistance to crushing, friability, swelling time and water absorbtion ratio, disintegration time, dissolution test. ATR-FTIR analysis of conjugates was performed. Results and conclusions: It was determined that flow of investigative mixtures with conjugates was statistically significanltly greater than flow of control mixtures with neusilin UFL2 (p<0,05). Tablets were compressed by using different compression forces because technological properties of tabletable mixtures were different. It was determined that increasing concentration of neusilin/conjugate increases tablets friability, p<0,05. Tablets with 12 % of neusilin or conjugate did not correspond friability test requirements, thus, optimal neusilin or conjugate quantity is not greater than 10 %. It was determined, that water absorbtion ratio of tablets with neusilin UFL2 was statistically significantly greater than tablets with conjugates (p<0,05). It was due to greater concentration of adsorbent neusilin UFL2. It was determined that disintegration time of tablets with conjugates was statistically significantly shorter than tablets with neusillin UFL2, p<0,05. Microwave conjugates improved disintegration the most. Dissolution test showed that series of tablets with conjugates released statistically significantly more meloxicam (p<0,05). Analysis of FTIR confirmed intermolecular interaction between conjugate components.
PADĖKA
Dėkoju Lietuvos Sveikatos mokslų universiteto, Medicinos akademijos, Vaistų technologijos ir Socialinės farmacijos katedrai ir darbo vadovei Doc. dr. Gailutei Drakšienei už suteiktas darbo sąlygas ir visokeriopą pagalbą atliekant farmacijos magistro baigiamąjį darbą „Magnio aliuminio metasilikato taikymas burnoje disperguojamų tablečių technologijoje“. Dėkoju Analizinės ir toksikologinės chemijos katedrai ir lekt. Mindaugui Marksai už suteiktas sąlygas ir pagalbą atlikti tyrimus. Taip pat dėkoju Ukrainos Nacionalinio farmacijos universiteto doktorantui Ivan Bezruk už pagalbą atliekant tyrimą ATR-FTIR spektroskopijos metodu.
SANTRUMPOS
angl. – angliškaiaps./min. – apsisukimai per minutę
ATR-FTIR – visiško vidaus atspindžio – Furjė transformacijos infraraudonųjų spindulių spektroskopija Bc – miltelių birumas COX-1– ciklooksigenazė 1 COX-2– ciklooksigenazė 2 D – tablečių dilumas kN – kiloniutonai
LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas N – niutonai
n – bandymų skaičius
p – duomenų reikšmingumo lygmuo pav. – paveikslas
Ph. Eur. – Europos farmakopėja
pH – vandenilio jonų koncentracijos tirpale matas
R – vandens sugerties indeksas t – temperatūra
Va – tabletės masė prieš drėkinimąsi
Vb – tabletės masė po vandens sugerties
N1, N2, N3 – tablečių serijos (N grupė), kurių sudėtyje neusilinas UFL2
F4, F5, F6 – tablečių serijos (F grupė), kurių sudėtyje fizinis neusilino UFL2 ir ryžių krakmolo konjugatas
M7, M8, M9 – tablečių serijos (M grupė), kurių sudėtyje mikrobangų neusilino UFL2 ir ryžių krakmolo konjugatas
SĄVOKOS
Burnoje disperguojama tabletė – nedengta arba plėvele dengta tabletė, kuri be pridėtinio vandens ar kramtymo burnos ertmėje suyra per 3 minutes [1,2].
Konjugatas – silikato ir krakmolo miltelių junginys, kuris gaminamas modifikuojant krakmolą ir silikatą tam tikrais būdais.
Magnio aliuminio metasilikatas (Neusilin® – pramoninis pavadinimas) – koloidinio dydžio molio mineralų montmorilonito ir saponito dalelių mišinys. Tai milteliai arba granulės, kurios tablečių formuluotėse atlieka suirimą gerinančios medžiagos, rišiklio, adsorbento ir kitas funkcijas [3,4].
Suirimą gerinančios medžiagos – pagalbinės medžiagos, kurios veikdamos skirtingais mechanizmais sukelia pagreitėjusį vandens įsisavinimą, dėl kurio tabletė greičiau suyra [5,6,7].
ĮVADAS
Tabletės yra viena iš dažniausiai vartojamų vaistų formų dėl patogumo vartoti, tačiau ne visi pacientai tabletę gali nuryti užgeriant vandeniu. Siekiant užtikrinti vaisto vartojimo patogumą ir greitą terapinį povekį yra gaminamos burnoje disperguojamos tabletės, kurios be pridėtinio vandens burnoje suyra per 3 minutes. Šios tabletės aktualios ne tik disfagijos sutrikimą turintiems pacientams, pediatrijoje, pacientams, prikaustytiems prie lovos, bet ir skubantiems bei keliaujantiems pacientams [1,2,8,9]. Norint užtikrinti greitą tabletės suirimo laiką į tablečių sudėtį yra dedamos suirimą gerinančios medžiagos. Sintetiniai amorfiniai magnio aliuminio metasilikato (neusilino) milteliai, sudaryti iš aliuminio oksido, magnio oksido ir silikono dioksido, yra suirimą gerinanti medžiaga, kuri pasižymi daugiafunkcinės medžiagos savybėmis. Neusilinas naudojamas kaip: rišiklis, didinantis tvirtumą; užpildas; takumą gerinanti medžiaga; kaip adsorbentas skystoms medžiagoms; tablečių masę nuo išsisluoksniavimo sauganti medžiaga [3,10]. Siekiant pagerinti neusilino suirimą gerinančias savybes mokslininkai atliko tyrimus sudarydami šio silikato konjugatus su krakmolu. Tabletuojami mišiniai su konjugatais pasižymėjo tinkamu birumu ir geromis tabletavimo savybėmis, o tabletės – greitu suirimo laiku, didele vandens sugertimi, pakankamu kietumu. Mokslininkų atlikta FTIR analizė patvirtino naujų ryšių susiformavimą tarp mikrobangų metodu paruošto konjugato komponentų, o mikroskopiniai tyrimai – krakmolo paviršiaus struktūros pokyčius paveikus jį silikatu [8,11,12,13,14].
Į burnoje disperguojamos tabletės sudėtį įeinanti veiklioji medžiaga turi užtikrinti greitą vaisto koncentracijos piką kraujo plazmoje, kad būtų pasiektas greitas farmakologinis atsakas. Šiuo tikslu yra pagaminta nemažai analgetinių preparatų, kurių veikliosios medžiagos skirtos ūmiam skausmui malšinti [2,15,16]. Meloksikamas yra oksikamų grupės nesteroidinis vaistas nuo uždegimo, praktiškai netirpus vandenyje, tačiau tirpstantis baziniame pH, todėl geriau pasisavinamas burnos ertmėje. Burnoje disperguojamų tablečių su šia veikliąja medžiaga sudarymas gali suteikti geresnį vaisto biologinį prieinamumą ir terapinį atsaką, kadangi tabletės greičiau suirs. Be to, paros dozė (15 mg) neviršija leistino veikliosios medžiagos kiekio burnoje disperguojamoje tabletėje, todėl meloksikamas yra tinkamas burnoje disperguojamų tablečių gamybai [17,18,19,20]. Paprasčiausias, mažiausiai technologinių stadijų reikalaujantis ir rentabiliausias tablečių gamybos metodas – tiesioginis presavimas [2,21].
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas – pagaminti burnoje disperguojamas tabletes, naudojant daugiafunkcinę medžiagą magnio aliuminio metasilikatą (neusiliną UFL2) arba neusilino UFL2 ir ryžių krakmolo konjugatą bei atlikti tablečių kokybės vertinimą.
Darbo uždaviniai:
1. Remiantis mokslinės literatūros analize ir atskirų tabletės ingredietų technologinių savybių vertinimu, parengti burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių su skirtingais magnio aliuminio metasilikato ir konjugatų kiekiais receptūras.
2. Ištirti tabletuojamų mišinių technologines savybes (birumą, laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampą, tūrinį tankį, suberiamąjį tankį, Carr‘s indeksą ir Hausner koeficientą) ir parinkti tinkamą gamybos metodą.
3. Nustatyti burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių masės ir turinio vienodumą.
4. Įvertinti magnio aliuminio metasilikato ir fizinio bei mikrobangų konjugatų įtaką burnoje disperguojamų tablečių kokybės parametrams (mechaniniam tvirtumui, dilumui, drėkinimosi laikui ir vandens sugerčiai, suirimo laikui ir meloksikamo atsipalaidavimui).
5. Atlikti neusilino UFL2 ir ryžių krakmolo fizinio ir mikrobangų konjugatų ATR-FTIR analizę. 6. Įvertinti pagamintų burnoje disperguojamų tablečių stabilumą.
Darbo objektas – burnoje disperguojamos meloksikamo tabletės, sudėtyje turinčios 8, 10, 12 % neusilino UFL2 arba neusilino UFL2 ir ryžių krakmolo konjugato (fizinio arba mikrobangų).
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Sintetiniai silikatai. Magnio aliuminio metasilikatas
Mokslininkų dėmesys sintetiniams silikatams, kurie naudojami kietų vaisto formų gamyboje, pradėjo augti visai neseniai. Dėl didelio paviršiaus ploto ir porėtumo, silikatai gali būti naudojami kaip adsorbentai, tai ypač aktualu mažoms vaisto molekulėms. Silikatai taip pat yra naudojami siekiant kontroliuoti vaistų išsiskyrimą. Sintetinis magnio aliuminio mesilikatas yra vienas iš šių medžiagų atstovų, kuris kitaip vadinamas neusilinu. Žinoma daugiau nei dešimt neusilino klasių, kurios tarpusavyje skiriasi fizine išvaizda, tūriniu tankiu, dalelių dydžiu, suspensijos pH, specifiniu paviršiaus plotu arba gebėjimu absorbuoti. Neusilinas yra sintetinė, amorfinė magnio aliuminio metasilikato forma, turinti aliuminio tetraedrą, arba oktaedrą, magnio oktaedrą, silicio tetraedrą, kurie prisitvirtinę vienas prie kito suformuoja sudėtingą trimatę struktūrą [10]. Magnio aliuminio metasilikato struktūrinė formulė pavaizduota 1 paveiksle, o empirinė formulė yra 𝐴𝑙2𝑂3∙ 𝑀𝑔𝑂 ∙ 1,7𝑆𝑖𝑂2 ∙× 𝐻2𝑂. Magnio aliuminio metasilikatas yra
smulkūs milteliai arba granulės. Neusilinas turi labai didelį specifinį paviršiaus plotą (300 (m2/g)·1), todėl
pasižymi dideliu vandens ar aliejaus absorbcijos talpumu [3].
1 paveikslas. Magnio aliuminio metasilikato struktūrinė formulė
Neusilinas jau 60 metų yra Japonijos rinkoje ir yra labai vertinama medžiaga šioje šalyje ir kitose pasaulio valstybėse. Tai daugiafunkcinė medžiaga, kuri gali būti naudojama tiek tiesioginiame presavime, tiek drėgnajame granuliavime. Neusilinas yra plačiai naudojamas tablečių, miltelių, granulių kokybei gerinti. Jo pagrindinės funkcijos yra: miltelių takumo gerinimas, tablečių suirimo gerinimas, vaistinės medžiagos ar jautrių drėgmei pagalbinių medžiagų apsaugojimas, aliejaus absorbavimas (aliejinis ingredientas ištirpinamas tirpikliuose, tada absorbuojamas ant neusilino ir išdžiovinamas) ir tabletės tvirtumo gerinimas, t.y., ši medžiaga yra pranašesnė tablečių presavime, kuris reikalauja suformuoti kietas
tabletes naudojant kuo mažesnę suspaudžiamumo jėgą [3]. Mokslininkai Prateek Juneja et al. pagamino greitai yrančias tabletes su sunkiai vandenyje tirpstančiu domperidonu, naudojant kukurūzų krakmolo ir neusilino UFL2 konjugatus. Buvo nustatyta, kad naudojant neusilino UFL2 ir krakmolo konjugatus tablečių suirimo laikas sutrumpėjo, lyginant su tabletėmis, pagamintomis tik su krakmolu [11]. Priešingai nei kiti aliuminio silikatai, neusilinas nesudaro gelio su vandeningais tirpalais. Taip pat naudojamas mažomis koncentracijomis jis gali pagerinti kitų užpildų ir rišiklių tvirtumą. Pvz., gaminant laktozės tabletes laktozę presuojant su 10 % neusilino UFL2, tablečių kietumas didesnis, nei pridėjus 15 % mikrokristalinės celiuliozės [3].
Magnio aliuminio metasilikato bendrosios savybės: yra praktiškai netirpus vandenyje ir etanolyje, tirpus skrandžio rūgštyje [22]. Sudėtis sausoje medžiagoje: Al2O3 – 29,1–35,5 %, MgO – 11,4–
14,0 % SiO2 – 29,2–35,6 %. Nors 4 % (w/v) neusilino suspensijos vandenyje pH yra neutralus (7,4),
neusilinas yra skirstomas į klases: FH1, FH2, FL1, FL2, S1, S2, SG2 klasės yra šarmai, o UFL2, US2, NFL2N, NS2N – neutralios medžiagos [11]. Svarbiausios neusilino grupės, naudojamos tablečių gamyboje yra US2 ir UFL2. UFL2 klasės neusilinas yra miltelių pavidalo (dalelių dydis 44-177 μm [23]), o US2 – granuliato [24]. Kitos savybės, kuriomis neusilinas UFL2 yra pranašesnis už US2, S1 ar S2 klasės neusiliną parodytos 1 lentelėje. UFL2 klasės neusilinas gerina tabletuojamojo mišinio takumą ir stabo medžiagų išsisluoksniavimą (miltelių sukibimą į atskirus aglomeratus) tabletėje, jis yra tinkamas suspensijoms, ko nepasakytume apie US2 klasės neusiliną. Suspensijų sudarymas pagerina netirpių vaistų tirpumą ir biologinį prieinamumą. Taip neusilinas gali išspręsti problemas su tabletavimu ir pagerinti dispersijų efektyvumą. Buvo įrodyta, kad pridėjus 0,5 % neusilino UFL2 apsaugoma nuo išsisluoksniavimo, ši savybė būdinga ir esant aukštai drėgmei (pvz., esant 75 % drėgmei po dviejų dienų L-aspartato milteliai nebuvo sukibę) [3].
1 lentelė. Tipiški magnio aliuminio metasilikato pritaikymai ir reikiamas kiekis preparatuose [3]
Funkcija/Pritaikymas Kiekis (%)
S1 S2 US2 UFL2
Užpildas kietose vaisto formose 30–90 30–90 30–90 30–90
Rišiklis, didinantis kietumą; tablečių
suirimo gerinimas 5–20 5–20 1–10 1–10
Takumo gerinimas - - - 0,5–5
Medžiaga, stabdanti išsisluoksniavimą - - - 0,5–5
Ekstrakto ar aliejaus įvedimas į miltelius - - 30–50 30–50
Suspensijoms - - - 1–5
Vientisa dispersija; kaip adsorbentas save emulsuojančios vaistų tiekimo sistemos gamyboje
Neusilinas yra saugus ir nebuvo pranešta jokių šalutinių reakcijų jį vartojant. Remiantis naudojimu kaip pagalbine medžiaga įvairiose receptūrose Japonijoje, neusilinas per burną gali būti vartojamas iki 1,05 g per dieną. Specifikacijose (Fuji Chemical Industries) nurodyta, kad didžiausia dozė, kurią vartojant nebuvo pastebėta šalutinių reakcijų ar toksiškų poveikių yra 200 mg/kg per dieną. Ši medžiaga yra stabilus neorganinis junginys, kurio tinkamumo laikas yra 3 metai nuo pagaminimo datos [3].
1.2. Sintetinio silikato ir krakmolo konjugato sudarymas
Krakmolas ir jo dariniai yra vieni iš plačiausiai naudojamų medžiagų farmacijos pramonėje įvairių farmacinių formų gamyboje dėl jų biologinio skaidomumo ir biologinio kompaktiškumo. Komerciškai krakmolas yra gaunamas iš įvairių rūšių javų: kukurūzų, kviečių, įvairios rūšies ryžių, ir iš gumbų bei šaknų (daugiausia bulvių ir iš valgomojo manijoko). Šis biopolimeras tapo vertingu ingredientu dėl inertiškumo, gausumo ir mažos kainos maisto pramonėje, o farmacijos pramonėje jis dažnai naudojamas kaip tirštiklis, rišiklis ir suirimą gerinanti medžiaga. Jo veikimo mechanizmas – skysčio absorbavimas kapiliariniu metodu į tabletės matricą. Krakmolo kiekis tabletėje turėtų būti atsakingai parenkamas, nes jeigu jo koncentracija yra mažesnė nei optimali koncentracija, tada susidaro per mažai kapiliarinių kanalų, o jeigu krakmolo tabletuojamame mišinyje yra per daug – tabletuojamąjį mišinį sunku suspausti. Apskritai, krakmolo tabletėse gali būti nuo 2 iki 10 %. Krakmolas yra pašildomas tirpale iki pastos būsenos prieš dedant jį į tablečių formuluotės mišinį kaip rišiklį. Siekiant pagerinti krakmolo savybes buvo atliktos fizinės ir cheminės kai kurių krakmolo rūšių modifikacijos, o tai lėmė geresnes suirimo savybes [11].
Konjugatas – silikato ir krakmolo miltelių junginys, kuris pagaminamas skirtingais krakmolo ir silikato modifikacijos būdais: fiziniu būdu sumaišant; įterpus silikatą į krakmolo suspensiją; tam tikru būdu sumaišius ir paveikus miltelius mikrobangomis; fiziniu būdu pagamintą mišinį paveikus cheminiu būdu ir kt. Mokslininkai Rashid et al. ištyrė tiesioginiu tabletavimo metodu suspaudžiamą pagalbinę medžiagą, kuri buvo gauta apdorojant krakmolą su magnio silikatu arba nusodinant magnio silikatą ant skirtingų krakmolo tipų arba sauso granuliavimo metodu. Magnio silikatas, kaip medžiaga nuo sulipimo, padidino kukurūzų krakmolo ir dalinai želatinuoto krakmolo laidumą, o tai lėme didelį mechaninį tvirtumą ir trumpą suirimo laiką. Formuluotė su šiuo konjugatu, naudojant modelinę medžiagą paracetamolį, parodė šios medžiagos tinkamumą naudojant ją kaip daugiafunkcinę pagalbinę medžiagą [12]. Mokslininkė Hanna Staroszczyk atliko bulvių krakmolo silikaciją natrio metasilikatu sumaišius juos
įvairiomis proporcijomis naudojant mikrobangų iradiaciją. Buvo pranešta, kad didinant silikuojančios medžiagos kiekį buvo gaunamas kryžminis susijungimas su krakmolu ir kad silikuoti krakmolai yra labiau stabilūs. Siekiant patvirtinti tai, kad krakmolas sureagavo su natrio metasilikatu, gauti produktai buvo analizuoti mikroskopiniais stebėjimais. Taikant mikrobangų iradiaciją natrio metasilikato pentahidratui
įvyko H–Na mainų reakcija: , o susiformavę hidroksilo
jonai sureagavo su Si–O–Si ir sukėlė jo skilimą: , o susiformavęs Si–O- jonas reagavo su kita vandens molekule: . Furjė
transformacijos infraraudonųjų spindulių spektroskopija (FTIR) patvirtino naujų Si–O–Si ir C–O–Si ryšių susiformavimą. Si–O–Si ryšių susiformavimo lygtis [13]:
.
Mokslininkai Inderb ir SinghB et al. pritaikė kukurūzų krakmolo su skirtingais silikatais (magnio, kalcio, aliuminio) nuosėdas, kad tai panaudotų kaip tablečių suirimą gerinančias medžiagas. Konjugatai buvo pagaminti iš lygių krakmolo ir silikatų proporcijų. Iš pradžių buvo pagaminta krakmolo dispersija su distiliuotu vandeniu ir silikatų tirpalai, kurie buvo veikiami silpnu natrio šarmu, kad ištirptų. Po to tirpalai buvo sumaišomi ir nuosėdos nusodinamos koreguojant pH. Išdžiovinti konjugatai pasižymėjo geromis miltelių takumo savybėmis. Visų konjugatų (krakmolo su magnio silikatu; krakmolo su aliuminio silikatu; krakmolo su kalcio silikatu) vandens sugertis siekė 30–100 %. Šie rezultatai koreliavo su greitai yrančių tablečių, kurių sudėtyje buvo 2,5–10 % konjugato, greitu suirimo laiku – visos suiro per ne daugiau kaip 40 s. Elektroninės mikroskopijos (SEM) analizės būdu buvo išanalizuota krakmolo, magnio silikato ir šių medžiagų konjugato paviršiaus morfologija. Krakmolo pradinė struktūra pasikeitė iš plonos, lygiais paviršiaus struktūros, su užlenktais kraštais, į trijų matmenų kompaktus, konjuguotus su metalo silikatu. Magnio silikato ir krakmolo konjugato elektroninė mikroskopija parodė tuštumas tarp dalelių ir kanalus, kurie atsakingi už vandens absorbciją ir vandens sugerties dydį (%). Ši savybė taip pat atsakinga už konjugato, kaip suirimą gerinančios medžiagos, funkciją, nes konjugatas, kaip suirimą gerinanti medžiaga, veikia per kapiliarinį metodą. Brinkstant suirimą gerinančiai medžiagai ji sukuria hidrodinaminį spaudimą tablečių viduje ir taip tabletės greitai suyra.Taip pat buvo nustatyta, kad didėjant krakmolo ir silikato koncentracijai formuluotėje, didėja suspaudimo jėga. Buvo nustatyta, kad krakmolo ir silikatų konjugatai suteikė puikiais suirimą gerinančias savybes [14].
Mokslininkai Prateek Juneja et al. pagamino magnio aliuminio metasilikato (neusilino UFL2) konjugatus su kukurūzų krakmolu trimis būdais: fiziniu, cheminiu ir mikrobangų. Visi konjugatai buvo
gaminami santykiu 1:1. Fiziniu būdu konjugatas buvo paprastai sumaišomas; mikrobangų būdu sumaišytas konjugatas buvo perleistas pro 590 vatų mikrobangas; cheminiu metodu iš pradžių buvo pagaminta suspensija su kukurūzų krakmolu, kuri po to paveikiama natrio šarmu, kad susidarytų nuosėdos. Buvo nustatyta, kad konjugatai pasižymėjo geru miltelių birumu ir geromis tabletavimo savybėmis. Atliktas tyrimas parodė, kad kukurūzų krakmolo ir neusilino UFL2 konjugatai pasižymi geresnėmis miltelių takumo savybėmis nei vienas kukurūzų krakmolas ir kad pagaminti konjugatai gali būti puikiai suirimą gerinančios medžiagos burnoje disperguojamų tablečių technologijoje. Rezultatai parodė, kad mikrobangų būdu pagamintas konjugatas buvo efektyviausias iš konjugatų – pagamintos tabletės, kurių sudėtyje buvo ši medžiaga, suiro greičiausiai [11].
Apibendrinant, norint ekonomiškai pagaminti burnoje disperguojamas tabletes, kurios suirtų per trumpą laiką, silikatų ir krakmolo konjugatai yra puikiai suirimą gerinančios medžiagos, kuriomis galima tai pasiekti.
1.3. Burnoje disperguojamos tabletės. Joms keliami reikalavimai, privalumai ir
trūkumai
Pagal Europos farmakopėją burnoje disperguojamos tabletės yra nedengtos arba plėvele dengtos tabletės, kurios prieš nuryjant yra įdedamos į burną, kur jos suyra [1]. Literatūroje yra sutinkama ne mažai sinonimų, kuriais yra įvardijamos burnoje disperguojamos tabletės: greitai yrančios tabletės (angl. „fast disintegrating tablets“), greitai tirpstančios tabletės (angl. „fast dissolving tablets“), greitai dispersiją suformuojančios tabletės (angl. „fast dispersion tablets“), burnoje tirpstančios tabletės (angl. „mouth dissolving tablets“), seilėse tirpstančios tabletės (angl. „saliva soluble tablets“), greitai suspensiją suformuojančios tabletės (angl. „fast suspension tablets“) ir kiti [25]. Burnoje disperguojamos tabletės, užtikrinančios greitesnį vaisto terapinį poveikį, yra aktualios visuomenei, kadangi ši vaisto forma yra tinkama vartoti ne tik pediatriniams pacientams, sunkiems ligoniams, bet ir žmonėms, turintiems disfagijos sutrikimą. Šioms tabletėms keliami reikalavimai, jų privalumai ir trūkumai aprašyti žemiau. Burnoje disperguojamoms tabletėms keliami šie reikalavimai:
1) Turi suirti be pridėtinio vandens arba labai mažame vandens kiekyje (1–2 ml).
2) Pagal Europos farmakopėją, burnoje disperguojamos tabletės turi suirti burnoje ne ilgiau kaip per 3 minutes. Literatūroje aprašomos ir naujosios kartos burnoje disperguojamos tabletės, kurios turėtų suirti per 1 minutę.
3) Vaistinės medžiagos tabletėje turi būti ne daugiau kaip 20 mg [1,2,8].
4) Tabletės turi turėti priimtiną skonį ir sukelti malonų pojūtį burnoje – jos turi suirti į kiek įmanoma mažesnes daleles, kurios turėtų jaustis minimaliai arba visai nesijausti. Po vartojimo tabletės likučių turėtų nelikti arba jų būti minimaliai.
5) Tabletės turi būti pakankamai tvirtos, kad atlaikytų po gamybos proceso iškylančias trapumo problemas.
6) Tabletės turėtų būti mažai jautrios aplinkos sąlygoms (drėgmei ir temperatūrai) [2,5,26]. Burnoje disperguojamos tabletės pasižymi šiais privalumais:
1) Tinka pacientams, kurie negali nuryti dėl disfagijos sutrikimo ar yra prikaustyti prie lovos: seniems žmonėms, vaikams, psichiatrijos pacientams, insulto aukoms, sergantiems Parkinsono liga, paralyžiuotiems žmonėms. Burnoje disperguojamos tabletės ypač tinka keliautojams arba užimtiems žmonėms, kurie ne visada gali turėti prieinamumą prie vandens. Įrodyta, kad burnoje disperguojamos tabletės gali būti tinkama vaisto forma vemiantiems, pykinimą jaučiantiems pacientams.
2) Gali būti pasiekiamas greitas vaisto terapinis poveikis: vaistų biologinis prieinamumas padidėja dėl greitos vaistinės medžiagos absorbcijos iš burnos, ryklės, stemplės, kai seilės slysta žemyn. Priešskrandinė absorbcija gali pagerinti biologinį prieinamumą ir to rezultatas gali būti sumažėjusi dozė, dėl kurios sumažėja vaisto galimo nepageidaujamo poveikio pasireiškimo tikimybė.
3) Skonį gerinančios medžiagos per skonio receptorių savybes pacientams padeda išvengti blogų asociacijų, susijusių su vaisto vartojimu, kad vaistai yra kartūs ir juos vartoti nemalonu. Tai labai aktualu pediatrijoje.
4) Dėl greito tablečių suirimo burnos ertmėje sumažėja rizika užspringti nuryjant. 5) Burnoje disperguojamas tabletes lengva dozuoti, lyginant su skystais preparatais.
6) Nesudėtinga technologija ir įprasta pakavimo įranga leidžia gaminti tabletes mažomis sąnaudomis. Nereikia jokio specifiško pakavimo, burnoje disperguojamos tabletės gali būti supakuotos lizdinėse plokštelėse. Paprastai tabletės pasižymi fiziniu ir cheminiu stabilumu, taip pat jas lengva transportuoti [2,9,21,27,28].
7) Burnoje disperguojamų tablečių gamyba suteikia naujų verslo galimybių produkto diferencijavimo, linijos išplėtimo ir gyvavimo ciklo valdymo forma [28].
Burnoje disperguojamos tabletės pasižymi šiais trūkumais:
1) Yra higroskopiškos, nes dažniausiai jų užpildas būna cukrus, o veiklioji medžiaga – tirpi vandenyje, todėl turėtų būti laikomos sausoje vietoje.
2) Tabletėse gali būti tik mažas veikliosios medžiagos kiekis.
3) Gali būti sunku užtikrinti, kad tabletės būtų ir mechaniškai tvirtos, ir greitai suirtų, nes didinant mechaninį tvirtumą tabletės suirimo laikas ilgėja, o paprastai burnoje disperguojamos tabletės turi porėtą matricą.
4) Šios tabletės parodo trapių, putojančių granulių savybes, todėl po tabletės suvartojimo gali būti jaučiamas nemalonus pojūtis burnoje.
5) Tabletės yra labai porėtos matricos ir trapios, todėl jas pakuojant, transportuojant gali nutrupėti. 6) Kartais sunku užtikrinti kartaus vaisto skonio užmaskavimą, o tam naudojamos pagalbinės
medžiagos didina gamybos sąnaudas [2,21].
7) Pacientams, sergantiems Sjogreno sindromu (autoimunine liga, kuomet pasireiškia seilių ar ašarų liaukų pažeidimas), ar esant burnos sausumui dėl kitų priežasčių, bunoje disperguojamos tabletės gali būti netinkama vaisto forma [9].
1.4. Pagalbinių medžiagų, naudojamų burnoje disperguojamų tablečių gamyboje,
paskirtis
Burnoje disperguojamos tabletės savo sudėtyje turi mažiausiai vieną puikiai suirimą gerinančią medžiagą (angl. „superdisintegrant“), užpildą, lubrikantą ir pasirinktinai brinkimą skatinančią medžiagą, pralaidumą didinančią medžiagą, saldiklius ir kvapiklius [6,8]. Tam tikrų pagalbinių medžiagų reikiamas kiekis pavaizduotas 2 lentelėje.
2 lentelė. Pagalbinių medžiagų reikiamas kiekis burnoje disperguojamų tablečių sudėtyje [6,8,29]
Pagalbinės medžiagos pavadinimas Kiekis (%), naudojamas burnoje
disperguojamų tablečių gamyboje
Suirimą gerinančios medžiagos 1–15 %
Rišikliai 5–10 %
Antistatinė medžiaga (lubrikantas) 0–10 %
Užpildai 0–85 %
Puikiai suirimą gerinančos medžiagos yra efektyvios jas naudojant mažomis koncentracijomis ir teikia greitesnį tablečių suirimą nei paprastos suirimą geriančios medžiagos. Tipiškoje tablečių formuluotėje puikiai suirimą gerinančių medžiagų dedama 2–5 % tabletės formuluotės. Šios medžiagos veikia skirtingais mechanizmais ir dėl slėgio, veikiančio išorine arba radialine kryptimi, sukeliamas pagreitėjęs vandens įsisavinimas, dėl kurio granulių tūrio padidėjimas skatina suirimą. Puikiai suirimą gerinančių medžiagų pavyzdžiai: kroskalmeliozė, krospovidonas, natrio krakmolo glikoliatas, sojos polisacharidai, kalcio silikatas, mikrokristalinė celiuliozė, modifikuotas kukurūzų krakmolas [5,6,7].
Kaip užpildai burnoje disperguojamų tablečių gamyboje naudojami cukrai, siekiant suteikti malonų preparato skonį. Jie pagerina tablečių tekstūrą, suirimą burnoje. Dažniausiai naudojamos pagalbinės medžiagos iš cukraus yra ypač birios medžiagos, kurios pasižymi dideliu tirpumu vandenyje ir saldumu, todėl prisideda prie skonio maskavimo ir teikia malonų pojūtį burnoje. Polioliai, kitaip vadinami cukraus alkoholiai, organiniai junginiai, turintys daug hidroksilo grupių, dažnai naudojami burnoje disperguojamų tablečių gamyboje, kitaip nei įprasti cukrūs (gliukozė, fruktozė) turi daug mažesnį glikeminį indeksą, todėl yra tinkami sergantiems cukriniu diabetu. Mokslininkai Gerad K. Bolhuis et al. vertino poliolių izomalto, laktitolio, manitolio, sorbitolio ir ksilitolio savybių tinkamumą tiesioginiam presavimui. Buvo atskirai tiriamos šių poliolių miltelių technologinės savybės bei suspaustos šių miltelių teofilino tabletės naudojant variklinį hidraulinį presą. Tyrimas parodė, kad izomaltas, manitolis ir sorbitolis yra pakankamai kompaktiški lyginant su ksilitoliu ir laktitoliu [30]. Dėl prasto miltelių takumo ir kompaktiškumo savybių ksilitolis ir laktitolis nėra tinkami tiesioginiam presavimui. Laktitolis yra mažai higroskopiškas, todėl prastai absorbuoja vandenį, kas turėtų būti labai svarbu burnoje disperguojamų tablečių technologijoje. Nors buvo nustatyta, kad sorbitolis turi puikų takumą ir gerą suspaudžiamumą, kad tabletės turi gerą kietumą, mažą trapumą ir greitą tirpumą, jis dėl didelio tirpumo vandenyje ir didelio higroskopiškumo (yra puikus drėkiklis) tabletuojant gali sukelti sukibimo su puansonais problemų. Lyginant manitolį su sorbitoliu, manitolis yra mažesnio suspaudžiamumo poliolis. Izomaltas ir manitolis yra tinkamos užpildo rišamosios medžiagos, skirtos disperguojamoms tabletėms suspausti tiesioginio presavimo būdu [30,31,32]. Eritritolis yra natūraliai atsirandanti medžiaga ir vienintelis poliolis, gaunamas iš natūralių fermentacijos procesų, naudojant fermentus ir osmofilines mieles ir grybelius. Jis yra randamas įvairiuose produktuose: vynuogėse, kriaušėse, melionuose, grybuose, sojos padaže, vyne. Eritritolis yra vidutiniškai tirpus vandenyje, skirtingai nuo sacharozės ir kitų poliolių (ksilitolio, sorbitolio, laktitolio, maltitolio), kurie yra labai gerai tirpūs vandenyje. Manitolis ir izomaltas yra mažiau tirpūs vandenyje nei eritritolis [33]. Kalbant apie cukrų glikeminius indeksus, jie yra tokie: gliukozės – 100,
laktozės mažesnis – 45, fruktozės – 35, ksilitolio – 12, sorbitolio – 4, laktitolio – 3, izomalto – 2, manitolio – 2 [34].
Lubrikantai padeda pagaminti tokios tekstūros tabletes, kad joms suirus burnoje būtų malonus pojūtis. Šios medžiagos mažina traškumą ir padeda tabletės masei slinkti stemple iš burnos į skrandį. Lubrikantai atlieka ir svarbią funkciją tabletavimo procese – iš miltelių mišinio pagaminta tabletė lengvai atkimba nuo tabletavimo mašinos puansonų. Lubrikantų pavyzdžiai: magnio stearatas, stearino rūgštis, natrio laurilsulfatas, natrio dodecilsulfatas, polioksietileno stearatai, polioksietileno sorbitano sočiųjų rūgščių esteriai, talkas ir kiti [6,29].
Emulsikliai padeda tabletėms greitai suirti ir išlaisvinti vaistinę medžiagą, nereikia kramtyti, ryti ar gerti vandens. Taip pat emulsikliai stabilizuoja nesimaišančius mišinius ir padidina biologinį prieinamumą. Emulsuojančių medžiagų pavyzdžiai: alkilsulfatai, propilenglikolio esteriai, lecitinas, sacharozės esteriai ir kiti [29].
Rišikliai užtikrina miltelių mišiniams kohezines savybes – palaiko vaisto formos, tablečių, vientisumą. Jų pavyzdžiai: polivinilpirolidonas, polivinilalkoholis, hidroksipropilmetilceliuliozė, krakmolas ir kiti [29].
Skonį gerinančios medžiagos ir saldikliai padaro tabletes malonesnes vartoti pacientui, kadangi padeda įveikti kai kurių veikliųjų medžiagų kartumą ir nepageidaujamą skonį. Organoleptinėms savybėms gerinti naudojami natūralūs ir sintetiniai saldikliai [2,9,21,28]. Saldiklių pavyzdžiai: maistingi – dekstrozė, fruktozė; nemaistingi – aspartamas, natrio sacharinas, cukraus alkoholiai ir kiti. Skonį suteikiančių medžiagų (citrusinio aliejaus, vaisių esencijos, eukalipto aliejaus, gvazdikėlių aliejaus, pipirmėčių aliejaus) į burnoje disperguojamų tablečių sudėtį galima dėti 0,1-0,5 % [6].
1.5. Suirimą gerinančių medžiagų veikimo mechanizmai
Išskiriami keturi suirimą gerinančių medžiagų, kurios įeina į burnoje disperguojamų tablečių sudėtį, mechanizmai: brinkimo, kapiliarinis, elektrostatinės repulsijos, deformacijos atsistatymo. Dažnai vienas mechanizmas negali paaiškinti kompleksiško suirimą gerinančių medžiagų veikimo. Žemiau apibūdinti mechanizmai paaiškina suirimą gerinančių medžiagų veikimą skirtingais aspektais [9,35,36,37,38].
1) Kapiliarinis mechanizmas. Suirimą gerinančios medžiagos dalelės, kurios pasižymi mažu suspaudžiamumu, padidina matricos poringumą. Kapiliarinis mechanizmas apibūdinamas kaip
skysčio patekimas į mikrostruktūrinius įtrūkimus, užpildant tabletėje esančius oro tarpus skysčiu – kapiliariniu mechanizmu patekęs skystis suardo ryšius tarp dalelių ir tabletė suskaidoma į fragmentus. Taip pat ir kiti tabletės komponentai gali suteikti hidrofiliškumą matricai ir prisidėti prie skysčio įsiskverbimo. Šiuo metodu veikia šios suirimą gerinančios medžiagos: kroskarmeliozė, krospovidonas.
2) Brinkimas yra dažniausias tablečių suirimo mechanizmas. Jis yra susijęs su erdviniu dalelių išsiplėtimu ar padidėjimu visa kryptimi, kad išstumtų gretimus komponentus, o tai sukeltų tabletės matricos skilimą. Suirimą gerinančios medžiagos brinkimas priklauso nuo cheminės struktūros, poringumo. Poringa tabletės matrica su didelėmis tuščiomis erdvėmis gali slopinti suirimą gerinančių medžiagų brinkimo procesą ir trukdyti jų efektyvumą ardyti tabletės matricą. Priešingai, mažo poringumo tabletės, kurios suspaudžiamos naudojant didelę suspaudimo jėgą, gali trukdyti skysčio patekimui ir prailginti suirimo laiką arba tabletė gali visai nesuirti per reikiamą laiką. Taigi, tabletėms turi būti taikoma optimali suspaudimo jėga, kad suirimą gerinanti medžiaga atliktų brinkimo funkciją. Suirimą gerinančios medžiagos pavyzdys, kuri veikia brinkimo metodu: natrio krakmolo glikolatas.
3) Elektrostatinė repulsija – dalelių atstūmimo jėgos veikimas. Pagal šio mechanizmo teoriją vanduo skverbiasi į tabletę per hidrofilines poras – per nenutrūkstamą suirimą gerinančios medžiagos tinklą dalelės perduoda skystį viena kitai, sukurdamos hidrostatinį spaudimą. Procesas paaiškinamas tuo, kad vanduo turi afinitetą suirimą gerinančios medžiagos paviršiui. Tokiu būdu suardomi vandeniliniai ryšiai ir kitos jėgos, laikančias tabletės matricą sujungtą. Šis suirimo mechanizmas dažniausiai yra kito suirimą gerinančios medžiagos mechanizmo pasekmė.
4) Deformacijos atsistatymas. Tablečių suspaudimo metu suirimą gerinančios medžiagos dalelės yra deformuojamos, jų forma sugrįžta į buvusią formą prieš tabletavimą veikiant drėkinimuisi, o tai sukelia tabletės skilimą. Taip galėtų būti paaiškinamas suirimą gerinančių medžiagų, kurios mažai brinksta arba visai nebrinksta veikimas: krospovidono, krakmolo.
1.6. Veikliosios medžiagos burnoje disperguojamų tablečių gamyboje
Pasirenkant veikliąją medžiagą labai svarbu, kad jos dozė būtų mažesnė nei 20 mg, vaistinės medžiagos molekulinė masė būtų maža arba vidutinė, kad vaistas tirptų seilėse, nesijonizuotų burnos terpės pH, prasiskverbtų į burnos gleivinės audinį ir difunduotų į viršutinio virškinamojo trakto epitelį.
Veiklioji medžiaga turi būti skirta greitam farmakologiniam atsakui pasiekti – vaistas turi greitai pasiekti vaisto koncentracijos piką kraujo plazmoje. Yra pagaminta nemažai burnoje disperguojamų tablečių su šiomis medžiagomis: analgetikais, vaistais epilepsijai gydyti, neuroleptikais, antihistamininiais vaistais, raminamaisiais, migdomaisiais, antiparkinsoniniais vaistais, diuretikais, vaistais erekcijos disfunkcijai ir kitomis. Burnoje disperguojamos tabletės negali būti taikomos gydyme, kai vaisto koncentracija kraujo plazmoje turi būti pastovi ilgą laiką. Pacientai, kurie pastoviai vartoja anticholinerginius vaistus nėra tinkami kandidatai burnoje disperguojamų tablečių vartojimui, nes vienas iš pagrindinių anticholinerginių vaistų nepageidaujamų poveikių yra burnos sausumas [2,39,40].
1.7. Veiklioji medžiaga – meloksikamas
1.7.1. Veikimo mechanizmas, terapinės indikacijos
Meloksikamas priklauso nesteroidinių vaistų nuo uždegimo oksikamų grupei. Jis yra enolio rūgšties darinys, kuris yra santykinai selektyvus fermentui ciklooksigenazei-2 (COX-2), mažiau slopina ciklooksigenazę-1 (COX-1) nei tradiciniai
nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, kaip diklofenakas, naproksenas, ketoprofenas, indometacinas ir kiti. COX-1 yra atsakinga už prostaglandinų sintezę, kurie yra būtini skrandžio apsaugai, o COX-2 fermento forma yra aktyvuojama uždegimą sukeliančių dirgiklių ir citokinų, o tai sukelia uždegimą, skausmą ir karščiavimą. Dėl didesnio selektyvumo COX-2
meloksikamas pasižymi mažesniu nepageidaujamu poveikiu virškinamajam traktui nei kiti nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. Meloksikamo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 20 valandų, todėl šį vaistą pakanka vartoti vieną kartą per parą po 7,5 ar 15 miligramų. Kadangi meloksikamas pasižymi analgezinėmis, prešuždegiminėmis ir antipiretinėmis savybėmis, jis paprastai skiriamas: osteoartrito paūmėjimui gydyti trumpą laiką, ilgalaikiam reumatoidinio artrito gydymui, simptominiam ankilozinio spondilito gydymui ir kitoms sąnarių ligoms gydyti [41,42,43].
1.7.2. Fizikinės savybės
Meloksikamas – gelsvi milteliai, praktiškai netirpūs vandenyje, tirpūs dimetilformamide, labai mažai tirpūs metanolyje ir etanolyje (96 %) [17]. Meloksikamo molekulė aromatinė, o funkcinės grupės gali ne daug prisidėti prie tirpumo vandenyje (struktūra pavaizduota 2 paveiksle) – jo tirpumas vandenyje siekia 0,012 mg/ml [18]. Meloksikamas labai prastai tirpsta rūgštinės terpės tirpaluose [44]. Buvo nustatyta, kad didėjant pH reikšmei meloksikamo tirpumas didėja (žr. 4 lentelę) [19]. Tai aktualu vaisto molekulės pasisavinimui – meloksikamas geriau pasisavinamas burnoje (pH apie 6,2–7,6) ir plonajame žarnyne nei skrandyje, kadangi ten pH yra didesnis [20].
3 lentelė. Meloksikamo tirpumas didėjant pH reikšmei [19]
pH reikšmė Meloksikamo tirpumas (mg/ml)
7,40 0,062 7,60 0,233 8,68 1,260 9,58 2,615 9,85 5,755 10,98 17,90
1.8. Tablečių gamybos metodai
Burnoje disperguojamų tablečių technologijai taikomi šie tradiciniai metodai: tiesioginis presavimas, liofilizacija, drėgnasis granuliavimas, liejimas, purškiamas džiovinimas (pseudovirimas), masių išspaudimo procesas, „cukraus vatos“ procesas.
Liofilizacijos proceso principas yra džiovinimas žemoje temperatūroje sąlygomis, kurios sukelia vandens sublimaciją (pasišalinimą). Šioje technikoje medžiaga yra užšaldoma žemesnėje nei -18 °C temperatūroje sumažinant slėgį sistemoje ir po to keičiant temperatūrą vyksta sublimacija ir drėgmė pasišalina iš tablečių. Technika naudojama karščiui jautriems vaistams. Čia vaistas yra fiziškai įtraukiamas į vandenyje tirpią matricą, t. y., ištirpinamas vandeniniame užpildo tirpale, kaip želatinos, manitolio, krakmolo, ir gautas mišinys pilamas ant lizdinės plokštelės, kuri išdžiovinama, kad gautųsi produktas, kuris būtų labai akytas ir turėtų didelį paviršiaus plotą. Liofilizacijos būdu paruoštos tabletės greitai suyra, per mažiau nei 5 sekundes. Mažai tirpūs vaistai yra silpnai susieti su tirpikliu ir todėl
lengviau paverčiami į liofilizuotą formą. Be to, silpnai tirpūs vaistai sudaro mažiau skoniu pasižyminčius preparatus ir nereikalauja skonio maskavimo priemonių. Liofilizacijos trūkumai: didelės gamybos sąnaudos ir ilgas gamybos laikas, ribotas pajėgumas įtraukti dideles veikliosios medžiagos koncentracijas [45].
Drėgnasis granuliavimas yra procesas, kuriame skystis, pridėtas prie miltelių inde, kuriame yra bet kokio tipo maišymas, sukelia miltelių aglomeraciją į granules. Metodas dažnai naudojamas tablečių gamyboje, kadangi suformuodamas granules pagerina technologinio mišinio savybes: takumą, birumą, suspaudžiamumą, lyginant su pirminiu vaistinę medžiagą turinčiu mišiniu [45,46].
Liejimas yra procesas, kuriame tabletės yra gaminamos iš tirpių ingredientų, pvz., cukrų, suspaudžiant miltelių mišinį, prieš tai sudrėkintą tirpikliu (paprastai etanoliu ar vandeniu), į formų plokštes, kad susidarytų sudrėkinta masė, kuri vėliau išdžiovinama oru. Pagrindinis privalumas – šios tabletės sparčiau suyra ir suteikia geresnį skonį, nes yra pagamintos iš vandenyje tirpių cukrų. Kadangi reikalinga suspaudimo jėga yra mažesnė nei įprastų tablečių gamyboje, formuojama tabletė sukuria labai porėtą struktūrą, kuri padidina produkto suirimo ir tirpinimo greitį [45,46,47].
Tiesioginis presavimas yra paprasčiausias ir rentabiliausias tablečių gamybos metodas burnoje disperguojamoms tabletėms. Jis pasižymi maža gamybos kaina, paprasta įranga ir mažu gamybos stadijų skaičiumi. Burnoje disperguojamų tablečių suirimas ir tirpumas priklauso nuo suirimą gerinančių medžiagų ir burnoje tirpių medžiagų. Deja, ši technologija yra tinkama tabletuoti tik tiems tabletuojamiems mišiniams, kurie pasižymi geromis miltelių birumo ir takumo savybėmis [2,21].
Purškiamas džiovinimas (pseudovirimas). Ši technika pagrįsta kietųjų dalelių atramine matrica, kuri gaunama purškiant ir džiovinant tirpiklį, kuris greitai išdžiūsta – ši matrica tampa veikliųjų medžiagų nešikliu. Į formuluotes yra įterpiama hidrolizuota arba nehidrolizuota želatina kaip atraminė medžiaga, natrio krakmolo glikolatas arba natrio kroskalmeliozė kaip suirimą gerinančios medžiagos, kad būtų pagerintas suirimas ir tirpimas. Gaunami labai porėti ir lengvai tirpūs milteliai, kurie sumaišomi su aktyviomis medžiagomis ir supresuojami į tabletes [8,21,27,48].
Masių išspaudimo (ekstruzijos) procesas. Sumaišyti ingredientai yra suminkštinami pridedant vandenyje tirpų ingredientą, pvz., polietilenglikolį, naudojant metanolį kaip solventą. Masė yra perleidžiama per specialų švirkštą, kad būtų suformuoti ploni cilindrai, kurie supjaustomi – suformuojamos mažos tabletės. Šis procesas taip pat gali būti naudojamas padengti karčių vaistų granules siekiant užmaskuoti nemalonų skonį [48,49,50].
„Cukraus vatos“ procesas. Vienu metu taikant lydimą ir sukimą yra suformuojama polisacharidų (sacharozės, dekstrozės, fruktozės) matrica. Ši „cukraus vatos“ matrica yra sumalama ir
sumaišoma su veikliosiomis medžiagomis ir pagalbinėmis medžiagomis po perkristalinimo ir vėliau masė suspaudžiama į tabletes [2,49].
Burnoje disperguojamos tabletės gaminamos ir įvairiomis patentuotomis technologijomis: Zydis, Durasolv, Orasolv, Flash dose, Flash tab, Wow tab [51,52].
1.9. Tiesioginis tabletavimas
Tiesioginis tebletavimas – tablečių gamybos metodas, kai į tabletes suspaudžiami miltelių mišiniai, kurie prieš tai nėra granuliuojami. Šis tablečių gamybos metodas taikomas milteliams, pasižymintiems geromis birumo savybėmis, geru suspaudžiamumu, mažu laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampu. Tiesioginio presavimo trūkumai dažniausiai yra technologiniai. Siekiant paruošti gero birumo ir suberiamojo tankio mišinius reikia, kad miltelių dalelės būtų santykinai didelės, kurias gali būti sunku sumaišyti iki puikaus homogeniškumo, o šie miltelių mišiniai gali būti linkę į sudėties netolygumą (atsiskyrimą ar išsisluoksniavimą). Tablečių gamyba šiuo metodu yra vykdoma dviejomis stadijomis: miltelių mišinių paruošimo ir tabletavimo [53,54].
Miltelių mišiniai yra ruošiami pagal miltelių gamybos taisykles grūstuvėse, pramoninėje gamyboje – maišytuvuose. Miltelių komponentus labai svarbu gerai susmulkinti, kad jie geriau susimaišytų tarpusavyje, milteliai gali būti sijojami. Kai į miltelių sudėtį įeinančių komponentų kiekiai labai skiriasi, smulkinti ir maišyti pradedama nuo tos medžiagos, kurios yra mažiausiai, o po to kitos medžiagos dedamos didėjimo tvarka [55]. Pagamintą miltelių mišinį iki tabletavimo svarbu laikyti sausai ir atsižvelgiant į miltelių komponentų savybes.Tai ypač aktualu, kai burnoje disperguojamų tablečių užpldas yra higroskopinė medžiaga, pvz., gliukozė – milteliai gali sudrėkti.
Tabletavimo mašinos, kuriomis suspaudžiamos tabletės būna dviejų tipų – vieno puansono presas ir rotarinis presas. Vieno puansono presas, kitaip vadinamas ekscentrine mašina, yra sudaryta iš šių pagrindinių dalių: matricos (siauro cilindro, į kurį patenka tabletuojamasis mišinys vienai tabletei suspausti) ir poros puansonų, kuriais tabletė suspaudžiama. Milteliai yra supilami į piltuvą, kuris yra pritvirtintas kojele prie matricos stalelio. Kai piltuvas atsiranda ties matrica tabletuojamas mišinys patenka į ją dėl gravitacinio miltelių takumo. Apatinis puansonas miltelių suspaudimo metu yra stacionarus, spaudimas yra vykdomas viršutiniojo puansono. Kai tabletė suspaudžiama apatinis puansonas iškelia tabletę ir tabletė yra nustumiama piltuvo kojelės. Rotarinis presas turi daugiau puansonų porų, kurių skaičius gali varijuoti nuo 3 iki 60 [54].
1.10.
Literatūros apžvalgos apibendrinimas
Literatūros analize išsiaiškinta, kad burnoje disperguojamos tabletės yra nedengtos arba plėvele dengtos tabletės, kurios burnoje turi suirti per 3 minutes be pridėtinio vandens. Šios kategorijos tabletės ypač aktualios pediatrijoje, geriatriniams pacientams, kurie yra prikaustyti prie lovos, žmonėms, kurie turi disfagijos sutrikimą, kadangi tabletes patogu vartoti, o taip išvengiama užspringimo. Kitas svarbus burnoje disperguojamų tablečių privalumas – padidėjęs biologinis pasisavinimas dėl greito tabletės suirimo ir veikliosios medžiagos atpalaidavimo. Tai svarbu siekiant greito terapinio poveikio, todėl yra pagaminta nemažai burnoje disperguojamų tablečių su įvarių farmakologinių grupių vaistais, vieni iš jų – analgetikai. Meloksikamas yra netirpus vandenyje vaistas, tačiau mokslinėmis publikacijomis išsiaiškinta, kad jo tirpumas didėja didėjant pH reikšmei, todėl siekiant, kad ūmaus skausmo gydymo atveju vaisto absorbcija būtų greita, galėtų būti pagamintos burnoje disperguojamos tabletes su šia veikliąja medžiaga. Literatūroje tiesioginis tabletavimas įvardijamas kaip viena iš paprasčiausių, mažiausiai technologinių veiksmų reikalaujanti tablečių gamybos metodika, kuri pasižymi maža gamybos kaina. Gaminant tabletes šiuo metodu ypatingą reikšmę turi suirimą gerinančios medžiagos.
Išnagrinėjus mokslinę literatūrą paaiškėjo, kad magnio aliuminio metasilikatas (neusilinas UFL2) gali būti pritaikomas ne tik kaip suirimą gerinanti medžiaga, bet kaip daugiafunkcinė medžiaga: kaip rišiklis, didinantis kietumą; kaip miltelių takumą gerinanti medžiaga; kaip medžiaga, apsauganti nuo išsisluoksniavimo; kaip adsorbentas. Išnagrinėjus mokslinius straipsnius paaiškėjo, kad sudarius neusilino UFL2 konjugatus su krakmolu pagerėja miltelių mišinių birumo savybės ir tabletės pasižymi trumpesniu suirimo laiku. Konjugatai gali būti sudaromi taikant skirtingus būdus: fiziniu būdu sumaišant; pagamintus miltelius paveikus mikrobangomis; mišinį paveikus cheminiu būdu ir kt. Atlikti tyrimai patvirtino, kad mikrobangų būdu paruoštas konjugatas pasižymi geriausiomis savybėmis, o tai gali lemti susidarę ryšiai susijungus neusilino UFL2 ir krakmolo struktūroms.
2. TYRIMŲ METODIKA IR METODAI
2.1. Tyrime naudotos medžiagos
Magnio aliuminio metasilikatas (Ph. Eur. (01/2020:1388); Fuji Chemicals Industries, Japonija); Meloksikamas (Ph. Eur. 01/2017:2373); Iroko Pharms LLC, JAV);
Ryžių krakmolas (Ph. Eur. 04/2015:0349);
Magnio stearatas (Ph. Eur. 01/2015:0229); AppliChem, Vokietija); Sorbitolis (Ph. Eur. 07/2019:0435); AppliChem, Vokietija);
Eritritolis (INTENSON, Kinija);
Natrio dihidrofosfato dihidratas ≥98 % (Ph.Eur. 01/2017:0194; Carl Roth, Austrija ); Dinatrio hidrofosfatas ≥99 % (Ph.Eur. 01/2016:1509; Sigma Aldrich, Vokietija); Metanolis (Ph.Eur. 07/2016:1989; Barta a Chilar, Čekija);
Išgrynintas vanduo (04/2018:0008; LSMU laboratorija);
2.2. Tyrime naudoti prietaisai ir aparatūra
Analitinės svarstyklės PRECISA 321LS (0,001 g tikslumas) („Swiss company“, Šveicarija); Analitinės svarstyklės KERN EMB 200-3 (0,001 g tikslumas) („Kern & Sohn GmbH“, Vokietija); Matavimo mėgintuvėliai ir kolbos (10 ml, 250 ml, 500 ml, 1000 ml talpos) („Duran group“, Vokietija); Cilindras (100 ml) („Duran group“, Vokietija);
Sietas (180 µm);
Tabletavimo mašina CPR-6 („Dott. Bonpace & Co.“, Italija); Automatinės pipetės („Eppendorf AG“, Vokietija);
Švirkštų mikrofiltrai Q – Max PTFE/L (0,45 μm); Kaitlentė SEVERIN (Vokietija);
Petri lėkštelė (6,5 cm skersmens); Popierinės servetėlės;
Miltelių birumui ir kūgio kampui nustatyti skirtas vibracinis prietaisas COPLEY SCIENTIFIC („Upright & Stand“, Nottingham, Didžioji Britanija);
Miltelių suberiamajam tūriui/suberiamajai masei nustatyti skirtas prietaisas SOTAX TD-1 (Vokietija); Tablečių dilumui nustatyti skirtas prietaisas – friabiliatorius SOTAX FT2 (Vokietija);
Tablečių atsparumo traiškymui (kietumo) nustatymo aparatas SOTAX HT1 (Vokietija); Prietaisas tablečių suirimui nustatyti SOTAX DT-2 (Vokietija);
Tirpimo testo įrenginys SOTAX AT7 (Vokietija);
Chromatografas Waters 2695 su fotodiodų matricos detektoriumi Waters 996 (210 – 400 nm bangų ilgio diapazonas; Waters Corporation, Milford, USA);
Visiško vidaus atspindžio (ATR) – Furjė transformacijos infraraudonųjų spindulių (FTIR) (ATR–FTIR) spektrometras Shimadzu IRTacer-100 su universaliu vieno atspindžio ATR mėginių paėmimo priedu Pike MIRacle 10;
Ultragarso vonelė XUB10 („Grant instruments (Cambridge) LTD“, Didžioji Britanija).
2.3. Tyrimų metodai
2.3.1. Birumo ir kūgio kampo nustatymas
Birumas apibūdina miltelių savybę „tekėti“ vertikaliai žemyn veikiant sunkio jėgai ir taip užtikrinti tolygų matricos užpildymą, kad būtų suformuotos vienodos masės tabletės. Šis testas buvo atliekamas naudojant vibracinį aparatą COPLEY SCIENTIFIC. Buvo pasveriama 20,0 g (0,01 g tikslumu) miltelių ar tabletuojamo mišinio, kuris uždarius aparato piltuvo sklendę buvo supilamas į aparato piltuvą. Po to tuo pačiu metu įjungiama aparato vibracija ir laikmatis, tiriamieji milteliai ar tabletuojamas mišinys purtomi 20 sekundžių. Praėjus šiam laikui atidaroma piltuvo sklendė ir milteliai pradeda byrėti. Fiksuojamas laikas, kada išbyra visi milteliai ar tabletuojamas mišinys iš piltuvo į surinkimo indą (plastmasinę stiklinę). Bandymas turi būti kartojamas 3 kartus. Birumas yra apskaičiuojamas pagal pateiktas formules (Ph.Eur. 01/2016:20916):
𝐵𝑐 = 𝑚
𝑡−20, kai:
Bc – miltelių ar tabletuojamo mišinio birumas (g/s);
m – miltelių ar tabletuojamo mišinio masė (g);
t – laikas, fiksuotas išbyrėjus milteliams ar tabletuojamam mišiniui iš piltuvo. Kai bandymas pakartojamas 3 kartus, rezultatas apskaičiuojamas pagal formulę: 𝑉𝑐 =∑ 𝐵
𝑛 ; n yra bandymų skaičius (n=3).
Laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampas yra apibūdinamas kaip kampas tarp išbyrėjusių miltelių suformuoto kūgio ir horizontalaus paviršiaus. Jis nustatomas tuo pačiu prietaisu. Kai kūgio kampas yra lygus 25–30°, miltelių ar tabletuojamo mišinio birumas yra puikus, kai kūgio kampas yra didesnis nei 40° – miltelių birumas nėra pakankamas (Ph. Eur. 01/2016:20936).
2.3.2. Suberiamojo tankio nustatymas
Suberiamasis tankis apibūdina laisvai subertų miltelių tūrio pakitimą atlikus sutankinimą. Jis nustatomas prietaisu SOTAX TD-1. Atsvėrus tikslų kiekį tiriamų miltelių (0,001 g tikslumu), jie suberiami į 100 ml graduotą matavimo cilindrą, kuris tvirtinamas ant aparato paviršiaus esančios platformos. Nustatomi prietaiso purtymo parametrai, įvedama miltelių masė ir užimamas tūris cilindre prieš sutankinimą. Aparatas įjungiamas ir užimamas miltelių ar tabletuojamo mišinio tūris nustatomas po 10, 490, 750, 1200 supurtymų. Aparatas, supurtęs cilindrą paminėtą supurtymo kartų skaičių, kiekvieną kartą sustoja ir įvedama kokį tūrį milteliai užima po sutankinimo. Bandymas atliekamas, kol miltelių tūris cilindre nebekinta. Baigus suberiamojo tankio testą, prietaisas parodo šiuos rodiklius – tūrinį tankį (tankį iki miltelių sutankinimo; Init Density), suberiamąjį tankį (Tap Density), suspaudžiamumo indeksą (Carr‘s) ir Hausner koeficientą (Hausner ratio). Miltelių ar tabletuojamo mišinio suberiamąjį tankį (g/m3) galima
apskaičiuoti ir subertą miltelių masę (g) į cilindrą padalinus iš tūrio (ml), kurį milteliai užėmė po sutankinimo.
Miltelių birumas pagal Carr‘s indekso ir Hausner koeficiento reikšmes yra pateiktas 4 lentelėje. 4 lentelė. Miltelių birumo vertinimas pagal suspaudžiamumo indeksą ir Hausner koeficientą (Ph.Eur.
2.9.36.-2). Suspaudžiamumo indeksas
(Carr‘s) (%) Miltelių birumas Hausner koeficientas
1–10 Puikus 1,00–1,11 11–15 Geras 1,12–1,18 16–20 Vidutinis 1,19–1,25 21–25 Priimtinas 1,26–1,34 26–31 Blogas 1,35–1,45 32–37 Labai blogas 1,46–1,59 > 38 Ypač blogas > 1,60
2.3.3. Magnio aliuminio metasilikato ir ryžių krakmolo konjugatų sudarymas
Remiantis atliktais mokslininkų tyrimų rezultatais, siekiant pagerinti magnio aliuminio metasilikato (neusilino UFL2) suirimą gerinančias savybes bei burnoje disperguojamų tablečių suirimą, vaistinės medžiagos atpalaidavimą ir drėkinimąsi, buvo nuspręsta modifikuoti jį krakmolu sudarant konjugatus. Konjugatai buvo sudaromi dviem būdais – fiziniu ir mikrobangų metodais. Šie konjugatai buvo sudaryti remiantis mokslininkų Prateek Juneja et al. tyrimu [11]. Fiziniu metodu konjugatas gaminamas sumaišant neusiliną UFL2 su ryžių krakmolu santykiu 1 : 1. Kad būtų užtikrinatas geresnis medžiagų susimaišymas, pasvertas krakmolas ir neusilinas maišomi plastmasiniame indelyje vartant jį 15 minučių (indelio dangtelis gerai užsukamas, kad milteliai neišbyrėtų). Pagamintas konjugatas sijojamas pro 180 µm sietą. Mikrobangų metodu konjugatas buvo gaminamas analogiškai kaip fizinis konjugatas, bet pagaminus konjugatą jis veikiamas 600 vatų mikrobangų spinduliuote ne ilgiau kaip 5 minutes.2.3.4. Neusilino UFL2 ir ryžių krakmolo konjugatų analizė taikant ATR-FTIR
spektroskopijos metodą
Tiriamųjų konjugatų miltelių, paruoštų fiziniu ir mikrobangų metodais, infraraudonųjų (IR) spindulių spektrai buvo gauti naudojant Furjė transformacijos infraraudonųjų spindulių (FTIR) Shimadzu IRTacer-100 spektrometrą su universaliu vieno atspindžio ATR mėginių paėmimo priedu Pike MIRacle 10, kuris turi didelį IR pralaidumą. Spektrai buvo surinkti 2 cm-1 skiriamąja geba per 40 nuskaitymų
spektriniame diapazone nuo 4000 cm-1 iki 400 cm-1 [3,9]. Milteliai dedami ant ATR kristalo (deimanto) ir
gaunamas mėginio spektras.
2.3.5. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių gamyba tiesioginiu
tabletavimo metodu
Įvertinus pagalbinių medžiagų miltelių savybes (žr. 5 lentelę) buvo atrenkami tabletuojamųjų mišinių ingredientai, po to sudaromos receptūros, pateiktos 6 lentelėje. Tabletuojamieji mišiniai buvo pagaminti remiantis sudėtinių miltelių gamybos taisyklėmis. Buvo gaminama po 20,0 g tabletuojamo mišinio kiekvienai tablečių serijai, kad būtų supresuota po 100 tablečių.
Prieš pradedant presavimą Dott. Bonpace & Co. firmos taletavimo mašina CPR-6 buvo sureguliuoti jos parametrai: nustatytas tinkamas matricos kanalo tūris; sureguliuotas apatinio puansono
