LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJAMEDICINOS FAKULTETAS INFEKCINIŲ LIGŲ KLINIKA
KOTRYNA KRUPECKAITĖ
INVAZINĖ PNEUMOKOKINĖ INFEKCIJA KAUNO KLINIKINĖJE
LIGONINĖJE 2010 – 2015 M.: JAUTRUMAS ANTIBIOTIKAMS,
KLINIKINĖS FORMOS, IŠEITYS
Magistrantūros studijų programos „Medicina“ baigiamasis darbas
Pagrindinė darbo vadovė
Prof. Auksė Mickienė
Antroji darbo vadovė
Asist. Gintarė Sinkutė
2
TURINYS
SANTRAUKA...3
SUMMARY...4
PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR BIOETIKOS CENTRO LEIDIMAS...5
SANTRUMPOS IR SĄVOKOS...6
1. ĮVADAS...7
2. DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI...8
3. LITERATŪROS APŽVALGA...9
3.1. Invazinės pneumokokinės infekcijos paplitimas, rizikos veiksniai, mirštamumas...9
3.2. Lyties įtaka susirgti invazine pneumokokine infekcija...9
3.3. Klinikinės invazinės pneumokokinės infekcijos formos ir predispozicija joms išsivystyti...9
3.4. Invazinio ir neinvazinio Streptococcus pneumoniae jautrumas antibiotikams...10
4. TYRIMO METODIKA...12
5. REZULTATAI...13
5.1. Invazinio Streptococcus pneumoniae jautrumas antibiotikams ir jo dinamika Kauno klinikinėje ligoninėje 2010 – 2015 m...13
5.2. Neinvazinio Streptococcus pneumoniae jautrumas antibiotikams Kauno klinikinėje ligoninėje 2010 – 2015 m...14
5.3. Invazinio ir neinvazinio pneumokoko jautrumo antibiotikams palyginimas...14
5.4. Lyties įtaka sergamumui invazine pneumokokine infekcija Kauno klinikinėje ligoninėje 2010 – 2015 m...16
5.5. Amžiaus įtaka sergamumui invazine pneumokokine infekcija Kauno klinikinėje ligoninėje 2010 – 2015 m...17
5.6. Invazinės pneumokokinės infekcijos klinikinės formos ir mirštamumas Kauno klinikinėje ligoninėje 2010 – 2015 m...17
6. REZULTATŲ APTARIMAS...18
7. IŠVADOS...20
3
SANTRAUKA
Darbo autorė. Kotryna Krupeckaitė
Darbo pavadinimas. „Invazinė pneumokokinė infekcija Kauno klinikinėje ligoninėje 2010 – 2015 m.:
jautrumas antibiotikams, klinikinės formos, išeitys“
Darbo tikslas. Išanalizuoti invazinės pneumokokinės infekcijos (IPI) Kauno klinikinėje ligoninėje
(KKL) atvejus 2010 – 2015 m.
Darbo uždaviniai. 1. Išanalizuoti invazinio pneumokoko jautrumą antibiotikams ir jo kitimą 2010 -
2015 m. 2. Palyginti neinvazinio pneumokoko ir invazinio pneumokoko jautrumą antibiotikams. 3. Įvertinti amžiaus ir lyties įtaką IPI išsivystymui. 4. Apžvelgti IPI lydinčias klinikines formas ir išeitis.
Tyrimo metodika. Išanalizuota 2010-2015 m. dėl IPI gydytų pacientų ligos istorijos ir dėl invazinio ir
neinvazinio pneumokoko sukeltos infekcijos gydytų pacientų mikrobiologinių tyrimų duomenys. Duomenys apdoroti ir analizuoti IBM Statistical Package for the Social Sciences(SPSS) Statistics v17.0 ir Microsoft Excel 2013. Ryšys tarp kokybinių duomenų tikrintas Chi kvadrato testu arba Fišerio kriterijumi. Skirtumai tarp grupių laikomi statistikai reikšmingais, kai p<0,05.
Rezultatai. Vidutinis jautrumas penicilinui (PEN) – 93,85 %, eritromicinui (ERY) – 92,18 %,
trimetoprimui – sulfametoksazoliui (TMP/SXT) – 84,75 %. Invazinio S. pneumoniae jautrumas PEN, TMP/SXT, ERY 2010 – 2015 m. statistiškai patikimai nekito. Neinvazinio S.pneumonie jautrumas PEN 2010 - 2015 m. didėjo, TMP/SXT ir ERY – nekito. Invazinis S. pneumoniae buvo jautresnis PEN nei neinvazinis S. pneumoniae (p=0,029), tačiau jautrumas TMP/SMX ir ERY nesiskyrė (atitinkamai p=0,178, p=0,499). Dėl IPI gydyti 66 pacientai, iš kurių 47 (71,2 %) vyrai ir 19 (28,8 %) moterų. Dažniau IPI sirgo vyrai (p<0,001). Sirgusiųjų amžiaus vidurkis 52 ± 15,26 m. Dėl IPI gydėsi 49 asmenys (74,2 %) nuo 18 iki 65 m. ir 17 asmenų (25,8 %), 65 m. ir vyresnių. Sergamumas buvo statistiškai didesnis 18-64 m. grupėje (p<0,001). Dažniausiai pasitaikiusi IPI klinikinė forma septicemija - 32 atvejai iš 66 (48,5 %). Dėl IPI KKL mirė 5 asmenys (mirštamumas 7,58 %).
Išvados. Invazinio S. pneumoniae jautrumas PEN, TMP/SXT, ERY 2010 – 2015 m. statistiškai
patikimai nekito. Invazinis S. pneumoniae buvo jautresnis PEN nei neinvazinis S. pneumoniae (p=0,029), tačiau jautrumas TMP/SXT ir ERY nesiskyrė (atitinkamai p=0,178, p=0,499). Dažniau IPI sirgo vyrai (p<0,001). Sergamumas statistiškai didenis buvo 18-64 m. grupėje (p<0,001). Dažniausia IPI klinikinė forma buvo septicemija 32 atvejai iš 66 (48,5 %). Dėl IPI KKL mirė 5 asmenys (mirštamumas 7,58 %).
4
SUMMARY
Author. Kotryna Krupeckaitė
Title. "Invasive pneumococcal infection at Kaunas Clinical hospital from 2010 to 2015: susceptibility,
clinical forms, outcomes"
Aim. To analyze invasive pneumococcal infection (IPI) cases at Kaunas Clinical hospital from 2010 to
2015.
Objectives. 1. To analyze the susceptibility of invasive S.pneumoniae to antibiotics and it’s changes in
2010-2015. 2. To compare non-invasive pneumococcus and invasive pneumococcus susceptibility to antibiotics. 3. To evaluate the age and gender influence to the occurrence of IPI. 4. To overview clinical forms and outcomes of invasive pneumococcal infection.
Methods. Case – histories of patients with invasive pneumococcal infection from 2010 to 2015 and data
of the invasive and non-invasive pneumococcus susceptibility to antibiotics were analyzed. Data processed and analyzed by IBM Statistical Package for the Social Sciences(SPSS) Statistics v17.0 and Microsoft Excel 2013. The link between the qualitative data was checked with χ2 test or Fisher's criteria. Differences between groups are considered statistically significant at p<0.05.
Results. The average susceptibility to penicillin (PEN) - 93.85%, erythromycin (ERY) - 92.18%,
trimetoprim/sulfametoxazol (TMP/SXT) - 84.75%. Invasive S. pneumoniae susceptibility to PEN, TMP/SXT, ERY from 2010 to 2015 did not change statistically significant. Non-invasive S.pneumoniae susceptibility to PEN increased from 2010 to 2015, susceptibility to TMP/SXT and ERY have not changed. 66 patients were treated from IPI, of whom 47 (71.2%) were men and 19 (28.8%) were women. Men more often had IPI (p<0,001). The average age of patients was 52±15,26 years. 49 individuals (74.2%) from 18 to 65 and 17 individuals 65 years and older (25.8%) was treated from IPI.
18-64 years people more often had IPI (p<0.001). The most common clinical form of the IPI was
septicemia, 32 cases out of 66 (48.5%). 5 patients died (mortality rate 7.58%).
Conclusions. Invasive S. pneumoniae susceptibility to PEN, TMP/SXT, ERY from 2010 to 2015 did
not change statistically significant. Invasive S. pneumoniae was significantly more susceptible to PEN then non-invasive but there was no statistically significant difference between TMP/SXT and ERY. Men were more prone to IPI. 18-64 years people more often had IPI. The most common clinical form of the IPI was septicemia, 32 cases out of 66 (48.5%). 5 patients died (mortality rate 7.58%).
5
PADĖKA
Noriu padėkoti Kauno Klinikinės ligoninės Mikrobiologijos laboratorijos gydytojai asist. Gintarei Sinkutei už pagalbą renkant duomenis ir rašant šį baigiamąjį magistrinį darbą.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Šio magistrinio darbo autorei interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMETETO LEIDIMAS
Tyrimas atliktas gavus Lietuvos Sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro pritarimą tyrimui 2015 – 03 - 09 (Nr. BEC – MF – 606).
6
SANTRUMPOS
IPI – invazinė pneumokokinė infekcija KKL – Kauno klinikinė ligoninė
S.pneumoniae – Streptococcus pneumoniae TMP/SXT – trimetoprimas - sulfametoksazolis ŽIV – žmogaus imunodeficito virusas
JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos PEN – penicilinas
ERY – eritromicinas CLI – klindamicinas VAN – vankomicinas LNZ – linezolidas
ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) – Europos Ligų kontrolės ir prevencijos centras
MIK – minimali inhibicinė koncentracija
SĄVOKOS
Invazinė pneumokokinė infekcija – infekcija, patvirtinta išskyrus Streptococcus pneumoniae iš normos atveju sterilių kūno vietų (pvz.: kraujo ar likvoro, bet ne skreplių).
7
1. ĮVADAS
Invazinė pneumokokinė infekcija (IPI) nėra dažnas susirgimas. Užkrečiamųjų ligų ir AIDS centro duomenimis, 2014 m. Lietuvoje užregistruoti 7 IPI atvejai, 2013 m. – 17 atvejų. Pastarąjį dešimtmetį sergamumas IPI linkęs mažėti [1]. IPI būdingas didelis mirštamumas, besivystančiose šalyse svyruojantis nuo 20 proc. septicemijos atvejais iki 50 proc. meningito atvejais. Net išsivysčiusiose šalyse, nepaisant tinkamo gydymo antibiotikais ir intensyvios priežiūros, bendras mirštamumas pneumokokinės bakteriemijos atveju gali siekti 15–20 proc. tarp suaugusiųjų ir 30–40 proc. tarp vyresnio amžiaus pacientų [2].
Nustatyta keletas rizikos faktorių IPI išsivystyti: amžiaus kraštutinumai (<2 m. ir >65 m.), lėtinės ligos ir būklės (stazinis širdies nepakankamumas, cukrinis diabetas, piktnaudžiavimas alkoholiu, rūkymas, būklė po organų transplantacijos, imunosupresija). Suaugusiems rizikos grupių asmenims rekomenduojama skiepytis Prevenar 13 vakcina [3].
Anot Ligų kontrolės ir prevencijos centro (JAV), IPI atvejų sumažėjo nuo 60 000 per metus (2000 m. duomenimis) iki 34 000 atvejų per metus (2013 m. duomenimis), tačiau 40 % invazinių S. pneumoniae yra nejautrūs vienam ar daugiau antibiotikų [4]. Europos Ligų kontrolės ir prevencijos centro (ECDC) duomenimis, Lietuvoje invazinio pneumokoko nejautrumas penicilinui svyruoja nuo 2,1 % (2011 m.) iki 13,5 % (2012 m.). Paskutiniais duomenimis (2014 m.), invazinio pneumokoko nejautrumas penicilinui Lietuvoje siekė 3 %. Didžiausias nejautrumas penicilinui invaziniai S. pneumoniae 2014 m. duomenimis registruoti Bulgarijoje ir Maltoje – 25 %, mažiausias nejautrumas - Suomijoje, Kipre ir Islandijoje – 0 % [5].
Šiame tyrime analizuojama invazinė pneumokokinė infekcija KKL 2010 – 2015 m., lyginamas invazinio ir neinvazinio pneumokoko jautrumas antibiotikams, apžvelgiamos klinikinės formos ir baigtys.
8
2. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas: išanalizuoti invazinės pneumokokinės infekcijos Kauno klinikinėje ligoninėje atvejus
2010 – 2015 m.
Tyrimo uždaviniai:
1. Išanalizuoti invazinio S.pneumoniae jautrumą antibiotikams ir jo kitimą 2010 - 2015 m.
2. Palyginti neinvazinio ir invazinio pneumokoko jautrumą antibiotikams. 3. Įvertinti amžiaus ir lyties įtaką IPI išsivystymui.
9
3. LITERATŪROS APŽVALGA
3.1. IPI paplitimas, rizikos veiksniai, mirštamumas
S. pneumoniae yra svarbus ir gerai žinomas bakteriemijos sukėlėjas tiek imunosupresiškiems, tiek normalų imunitetą turintiems asmenims. IPI paplitimas bet kurioje populiacijoje yra priklausomas nuo geografinės padėties, metų laiko, vyraujančių serotipų, amžiaus, gretutinių ligų, vakcinacijos. IPI dažniausiai suserga vyresni nei 65 m. asmenys ir jaunesni nei 2 m. amžiaus vaikai bei asmenys, jau paveikti tam tikrų būklių, tokių kaip ŽIV infekcija, šokas, asplenija, piktnaudžiavimas alkoholiu, lėtinė plaučių ar širdies liga, inkstų funkcijos nepakankamumas, imunosupresinė terapija ir kt. [6,7]. Kiekvienais metais apie 1,6 mln. žmonių miršta nuo IPI. Mirštamumas nuo bakterieminės pneumonijos siekia 10 – 30 % tarp suaugusių. Miršta 16 – 37 % susirgusių pneumokokiniu meningitų suaugusiųjų [7]. JAV duomenimis, 2010 m. sergamumas asmenų, vyresnių nei 65 m. buvo 36,4 atv./100 000 gyv. 18 – 34 m. amžiaus grupių sergamumas IPI 3,8 atv./100 000 gyv. [6]. 2009 m. Danijoje atlikta 18 000 IPI atvejų analizė patvirtino, kad amžius ir lydinčios būklės turi įtakos išgyvenamumui. Tyrime mirštamumas pasiskirstė taip: jaunesnių nei 5 m., <3 %; 5 – 65 m., 14 %; 65 m. ir vyresnių, 24 % [7]. 2014 m. publikuotame Browall S. ir bendraautorių straipsnyje analizuojamas IPI klinikinis pasireiškimas tarp vakcinuotų ir nevakcinuotų asmenų. Analizuoti 2096 suaugusių asmenų IPI atvejai. Gauti rezultatai rodo, kad IPI pasireiškimas buvo mažesnis vakcinuotų asmenų grupėje. Be to, didesnis mirštamumas bei sunkesnės klinikinės formos pasireiškė neskiepytų asmenų grupėje [8].
3.2. Lyties įtaka susirgti IPI
Lyties įtaka IPI išsivystymui kontraversiška. 2009 m. Burckhardt I. ir bendraautorių atlikta rizikos faktorių pneumokokiniam meningitui išsivystyti analizė atskleidė, kad 60 m. ir vyresnės moterys dažniau sirgo pneumokokiniu meningitu (51,8 % visų tirtų likvoro mėginių). Į studiją buvo įtraukti 1043 kraujo mėginiai ir 131 likvoro mėginys nuo 2001 m. vasario mėn. iki 2006 m. rugpjūčio mėn. Moteriška lytis padidino šansų santykį susirgti pneumokokiniu meningitu iki 1,54 (P=0,03) [9]. 2014 m. Meichtry J. ir bendraautorių publikuotoje 3281 IPI atvejų 2003 – 2012 m. analizėje skelbiama, kad moterims ši infekcija buvo nustatyta 1,3 (95% CI: 1.2–1.4) karto dažniau nei vyrams [10]. Tačiau 2014 m. Europos Ligų kontrolės ir prevencijos centro metinėje ataskaitoje publikuojama, kad visose amžiaus grupėse sergamumas IPI buvo didesnis tarp vyrų (1,2:1) [11].
3.3. Klinikinės IPI formos ir predispozicija joms išsivystyti
Klinikinės IPI formos priklauso nuo pirminės infekcijos vietos ir bakteriemijos buvimo. Pneumokokinis meningitas yra dažniausiai sutinkama ir sunkiausia pūlinga pneumokokinės
10 bakteriemijos komplikacija [6]. 2002 m. Reinert R. ir bendraautorių straipsnyje iš 2586 IPI atvejų, 2134 (82,5 %) buvo septicemijos, 314 (12,1 %) – meningitai, 81 (3,1 %) – perikarditai ir 57 (2,2 %) – kita [12]. Lin ir bendraautoriai 2010 m. analizavo klinikines hospitalinių ir visuomenėje įgytų IPI formas ir jas lygino. Tirti 37 hospitalinės IPI ir 265 visuomenėje įgytos IPI atvejai Nacionalinėje Taivano universitetinėje ligoninėje nuo 2000 m. sausio mėn. iki 2008 m. gruodžio mėn. Tyrėjai nustatė, kad statistiškai reikšmingai daugiau pirminių bakteriemijų buvo hospitalinių IPI grupėje (P<0,001) ir statistiškai reikšmingai daugiau invazinių pneumonijų buvo visuomenėje įgytų IPI grupėje (P<0,001). Hospitalinių IPI grupėje meningitas buvo diagnozuotas 3 pacientams (8,1 %), o visuomenėje įgytų IPI grupėje meningitas buvo diagnozuotas 19 pacientų (7,2 %) [13].
3.4. Invazinio ir neinvazinio S. pneumoniae jautrumas antibiotikams
Parenkant empirinę antibiotikoterapiją, svarbu įvertinti nejautrumo antibiotikams riziką. Pneumokoko nejautrumas daugiau nei vienam antibiotikui didėja visame pasaulyje. Labiausiai - penicilinui ir eritromicinui. 2002 m. Reinert R. su bendraautoriais išanalizavo 2586 IPI atvejus 1992 – 2000 m. Nejautrumas penicilinui išaugo nuo 1,8 % iki 5,8 %. Labai padidėjo nejautrumas eritromicinui, kuris išaugo nuo 3 % iki 15,3 % [12]. Panašią tendenciją galima įžvelgti ir 2005 m. Vanderkooi O. ir bendraautorių atliktame tyrime nuo 1995 m. iki 2002 m. Toronto Invazinių bakterinių ligų tinkle, kur buvo išanalizuoti 3339 IPI atvejai. Nejautrumas penicilinui padidėjo nuo 0,91 % iki 6,23 % (P<0,001), ceftriaksonui padidėjo nuo 0 % iki 1,78 % (P=0,01), eritromicinui padidėjo nuo 4,6 % iki 13,1 % (P<0,001), levofloksacinui padidėjo nuo 0,3 % iki 1,2 % (P=0,05). Nejautrumas trimetoprimui – sulfametoksazoliui nekito (9,96 %) [14]. Atskirose šalyse nejautrumas varijuoja. 2003 - 2005 m. Borg M. su bendraautoriais tyrė invazinio pneumokoko nejautrumą antibiotikams Viduržemio jūros baseino šalyse (Alžyre, Kipre, Egipte, Jordanijoje, Libane, Maltoje, Marokae, Tunise ir Turkijoje). Buvo analizuojami 1298 IPI atvejai. Bendras nejautrumas ar mažas jautrumas penicilinui buvo 25 %. 2005 m. mažiausia dalis penicilinui nejautrių S. pneumoniae registruojama Maltoje (15 %) ir Maroke (17 %), didžiausia dalis – Alžyre (44 %) ir Libane (40 %). 2003 – 2005 m. nejautrumas penicilinui labiausiai sumažėjo Egipte (nuo 39 % iki 17 %, p 0,002), o labiausiai didėjo Turkijoje (nuo 12,8 % iki 24,3 %, p 0,03). 1172 atvejais buvo nustatinėjamas jautrumas eritromicinui. 2005 m. mažiausia dalis eritromicinui nejautrių S. pneumoniae buvo nustatyta Turkijoje (10%) ir Maroke (12%). Daugiausiai nejautrių pneumokokų buvo nustatyta Maltoje (46 %) ir Tunise (39 %). Analizuojamu laikotarpiu nei vienoje šalyje nebuvo registruojamas reikšmingas nejautrumo eritromicinui mažėjimas [15]. Anot EDCD, Lietuvoje invazinio pneumokoko nejautrumas penicilinui 2010 – 2015 m. svyruoja nuo 2,1 % iki 13,5 %. Paskutiniais duomenimis (2014 m.), invazinio pneumokoko nejautrumas penicilinui Lietuvoje siekė 3 %. Nejautrumas makrolidams svyruoja nuo 0 % (2010 m.) iki 22,9 % (2012 m.). Paskutiniais duomenimis (2014 m.), nejautrumas makrolidams Lietuvoje siekia 22,6 %. Didžiausias nejautrumo
11 didėjimas užfiksuotas 2010 – 2011 m., kai jis išaugo nuo 0 % iki 21,4 % [5]. Yra įrodymų, kad penicilinui nejautrių pneumokokų sukeltos IPI išeitys dažniau būna mirtinos [6].
Yra nedaug publikacijų apie invazinio ir neinvazinio pneumokoko jautrumo antibiotikams palyginimą. Zhang Y. su bendraautoriais nagrinėjo 39 S. pneumoniae izoliatus, išskirtus nuo 2007 m. birželio mėn. iki 2011 m. gegužės mėn. Atlikus statistinę analizę nustatyta, kad nėra statistiškai patikimo skirtumo tarp invazinio ir neinvazinio pneumokoko jautrumo antibiotikams (penicilinui, amoksicilinui, ceftriaksonui, levofloksacinui, moksifloksacinui, eritromicinui, linezolidui, vankomicinui, tetraciklinui, chloramfenikoliui, trimetoprimui – sulfametoksazoliui, P>0,05) [16]. 2015 m. publikuotame Ramdani – Bouguessa N. ir bendraautorių staipsnyje tirtas invazinio ir neinvazinio pneumokoko nejautrumas antibiotikams tarp vaikų Alžyre 2005 – 2012 m. Analizuoti 97 IPI atvejai ir 173 neinvazinės pneumokokinės infekcijos atvejai. Nustatytos MIK penicilinui, amoksicilinui ir cefotaksimui. 39,2 % invazinio pneumokokų buvo nejautrūs penicilinui, 1 % - amoksicilinui, 0 % - cefotaksimui. Neinvazinis pneumokokas buvo nejautrus penicilinui 16 %, amoksicilinui – 0 %, cefotaksimui – 1,5 % [17].
12
4. TYRIMO METODIKA
Šiame darbe buvo atlikta retrospektyvinė suaugusių asmenų IPI atvejų apžvalga 2010 – 2015 m. KKL. Duomenys buvo renkami iš pacientų, sirgusių IPI, ligos istorijų ir antibiotikogramų. Iš šių dokumentų atrinkti duomenys: amžius, lytis, jautrumas antibiotikams, klinikinės formos, išeitys. Pneumonija nustatyta kliniškai ir/ar radiologiškai; meningitas diagnozuotas kliniškai ir tiriant likvorą bei išskyrus iš jo S. pneumoniae; septicemija apibrėžta kaip bakteriemija be identifikuoto židinio. Nepatikslinta pneumonija esant bakteriemijai priskirta S. pneumoniae sukeltai pneumonijai, kuri komplikavosi septicemija. Pacientai pagal amžių suskirtyti į 2 grupes: 18 – 65 m. ir ≥ 65 m. Invazinio ir neinvazinio pneumokoko jautrumo antibiotikams palyginimui buvo panaudotos neinvazinio S. pneumoniae antibiotikogramos KKL 2010 – 2015 m.; analizuoti skreplių pasėliai, paimti suaugusiems asmenims.
Kraujo, likvoro ir skreplių pasėliai buvo paimti S. pneumoniae identifikuoti ir nustatytas jautrumas antibiotikams: penicilinui, trimetoprimui – sulfametoksazoliui ir eritromicinui. Invazinio S. pneumoniae jautrumas klindamicinui, vankomicinui, linezolidui ir ceftriaksonui buvo tiriami, kai S. pneumoniae nejautrus penicilinui. Į statistinę analizę jautrumas šiems antibiotikams neįtrauktas dėl labai mažo duomenų kiekio (pavieniai atvejai). Neinvazinio S. pneumoniae jautrumas buvo tiriamas penicilinui, trimetoprimui – sulfametoksazoliui ir eritromicinui. Mažai jautrūs antibiotikui mikroorganizmai, išskirti iš likvoro, statistinėje analizėje priskirti nejautriems.
Duomenys apdoroti ir analizuoti programomis IBM Statistical Package for the Social Sciences(SPSS) Statistics v17.0 ir Microsoft Excel 2013. Ryšys tarp kokybinių duomenų tikrintas Chi kvadrato testu arba Fišerio kriterijumi. Skirtumai tarp grupių laikomi statistikai reikšmingais, kai p<0,05.
13
5. REZULTATAI
5.1. Invazinio S. pneumoniae jautrumas antibiotikams ir jo dinamika KKL 2010 – 2015 m.
KKL 2010 - 2015 m. buvo gydomi 66 pacientai, susirgę IPI (2010 m. – 10 atvejų, 2011 m. – 8 atvejai, 2012 m. – 10 atvejų, 2013 m. – 13 atvejų, 2014 m. – 7 atvejai, 2015 m. – 18 atvejų). Iš kraujo S. pneumoniae išaugintas 49 atvejais (72,24 %), 7 atvejais (10,60 %) – iš likvoro, 10 atvejų (15,15 %) – ir iš kraujo, ir iš likvoro. Tirtas jų jautrumas penicilinui, trimetoprimui - sulfametoksazoliui, eritromicinui. Nuo 2013 m. – ir klindamicinui. Esant nejautrumui penicilinui, buvo tiriamas jautrumas ceftriaksonui, vankomicinui ir linezolidui.
2010 m. invazinių pneumokokų jautrumas penicilinui (PEN) buvo 100 %, eritromicinui (ERY) – 100 %; trimetoprimui - sulfametoksazoliui (TMP/SXT) jautrumas buvo tirtas 9 iš 10 atvejų. Jautrumas TMP/SXT – 55,56 %.
2011 m. invazinių pneumokokų jautrumas PEN buvo 100 %, ERY jautrumas buvo tirtas 6 atvejais iš 8 (jautrumas ERY – 100 %). Jautrumas TMP/SXT buvo tirtas 4 iš 8 atvejais, visi S. pneumoniae 100 % jautrūs TMP/SXT.
2012 m. jautrumas PEN buvo 90,00 % (1 atveju S. pneumoniae buvo nejautrus PEN bei ceftriaksonui, tačiau jautrus vankomicinui (VAN) ir linezolidui (LNZ)), ERY – 90,00 %, TMP/SXT – 80,00 %.
2013 m. jautrumas PEN buvo 92,31 % (1 atveju S. pneumoniae buvo nejautrus PEN, tačiau jautrus VAN ir LNZ), ERY – 84,62 %. TMP/SXT jautrumas tirtas 12 iš 13 atvejų (jautrumas – 91,67 %). 2 iš 13 atvejų buvo tirtas jautrumas klindamicinui (CLI) ( jautrumas - 50 %).
2014 m. jautrumas PEN buvo 100 %, ERY – 85,71 %, TMP/SXT – 85,71 %, CLI – 85,71 %.
2015 m. jautrumas penicilinui buvo tirtas 17 iš 18 atvejų (jautrumas – 88,24 %. 2 atvejais S.pneumoniae buvo nejautrus penicilinui. 1 atveju jautrumas VAN ir LNZ netirtas, kitu atveju – pneumokokas jautrus šiems antibiotikams). Jautrumas ERY – 94,44 %, CLI – 94,44 %. Jautrumas TMP/SXT buvo nustatinėjamas 17 iš 18 atvejų (jautrumas – 94,12 %).
Bendras jautrumas PEN – 93,85 %, ERY – 92,18 %, TMP/SXT – 84,75 %, CLI – 88,89 %.
14 Invazinio S. pneumoniae jautrumas penicilinui, trimetoprimui - sulfametoksazoliui, eritromicinui 2010 – 2015 m. nekito (atitinkamai p=0,719, p=0,134, p=0,701), 2013 – 2015 m. jautrumas klindamicinui taip pat reikšmingai nesiskyrė (p=0,475).
5.2. Neinvazinio S. pneumoniae jautrumas antibiotikams KKL 2010 – 2015 m.
Neinvazinio S. pneumoniae, išskirto iš skreplių, jautrumas analizuojamas penicilinui, sulfametoksazoliui ir eritromicinui 2010 – 2015 m. Tirti 178 pnemokokai iš skreplių (2010 m – 19, 2011 m. – 34, 2012 m. – 38, 2013 m. – 40, 2014 m. – 17, 2015 m. – 30).
2010 m. neinvazinių pneumokokų jautrumas PEN buvo 84,21 %, TMP/SXT – 68,42 %, ERY – 89,47 %.
2011 m. jautrumas PEN buvo 70,59 %, TMP/SXT jautrumas tirtas 31 iš 34 atvejų (jautrumas – 87,10 %), ERY – 85,29 %.
2012 m. jautrumas PEN buvo 86,82 %, TMP/SXT jautrumas tirtas 36 iš 38 atvejų (jautrumas – 77,78 %), ERY jautrumas tirtas 37 iš 38 atvejų (jautrumas – 83,78 %).
2013 m. jautrumas PEN buvo 90,00 %, TMP/SXT jautrumas tirtas 36 iš 40 atvejų (jautrumas – 75,00 %), ERY – 87,50 %.
2014 m. jautrumas PEN buvo 100 %, TMP/SXT jautrumas tirtas 14 iš 17 atvejų (jautrumas – 78,57 %), ERY – 64,71 %.
2015 m. jautrumas PEN buvo 96,67 %, TMP/SXT jautrumas tirtas 29 iš 30 atvejų (jautrumas – 86,21 %), ERY – 80,00 %.
Bendras jautrumas PEN 88,05 %, TMP/SXT – 78,85 %, ERY – 81,79 %.
Neinvazinio S.pneumonie jautrumas PEN 2010 - 2015 m. didėjo (p=0,018), TMP/SXT ir ERY – nekito (atitinkamai p=0,574, p=0,224).
5.3. Invazinio ir neinvazinio pneumokoko jautrumo antibiotikams palyginimas
Invazinio ir neinvazinio S. pneumoniae jautrumas PEN, TMP/SXT ir ERY pateikiamas atitinkamai 1 pav., 2 pav. ir 3 pav.
15 1 pav. Invazinio ir neinvazinio S. pneumoniae jautrumo PEN kitimas KKL 2010 - 2015 m.
2 pav. Invazinio ir neinvazinio S. pneumoniae jautrumo TMP/SXT kitimas KKL 2010 - 2015 m.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2010 m. 2011 m. 2012 m. 2013 m. 2014 m. 2015 m. Invazinis S. pneumoniae Neinvazinis S. pneumoniae
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2010 m. 2011 m. 2012 m. 2013 m. 2014 m. 2015 m. Invazinis S. pneumoniae Neinvazinis S. pneumoniae
Ja u tru m as (% ) Ja u tru m as (% )
16 3 pav. Invazinio ir neinvazinio S. pneumoniae jautrumo ERY kitimas KKL 2010 - 2015 m.
Lyginant bendrą jautrumą, invazinis S. pneumoniae buvo jautresnis PEN nei neinvazinis S.pneumoniae (p=0,029), tačiau jautrumas TMP/SXT ir ERY statistiškai patikimai nesiskyrė (atitinkamai p=0,178, p=0,499).
5.4. Lyties įtaka sergamumui IPI KKL 2010 – 2015 m.
2010 – 2015 m. KKL dėl IPI gydyti 66 pacientai, iš kurių 47 (71,2 %) vyrai ir 19 (28,8 %) moterų. 1 lentelėje pateikiamas sergamumo IPI pasiskirtymas pagal lytį.
1 lentelė. 2010 – 2015 m. IPI KKL atvejų pasiskirtymas pagal lytį
Metai Iš viso 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Lytis Vyras 6 (60 %) 7 (87,5 %) 9 (90 %) 7 (53,8 %) 6 (85,7 %) 12 (66,7 %) 47 (71,2 %) Moteris 4 (40 %) 1 (12,5 %) 1 (10 %) 6 (46,2 %) 1 (14,3 %) 6 (33,3 %) 19 (28,8 %) Iš viso 10 8 10 13 7 18 66
Atlikus skaičiavimus, nustatyta, kad vyrai IPI sirgo reikšmingai dažniau nei moterys (p<0,001). 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2010 m. 2011 m. 2012 m. 2013 m. 2014 m. 2015 m. Invazinis S. pneumoniae Neinvazinis S. pneumoniae
Ja u tru m as (% )
17
5.5. Amžiaus įtaka sergamumui IPI KKL 2010 – 2015 m.
Sirgusieji pagal amžių buvo sugrupuoti į 2 grupes: 18 – 64 m. ir ≥65 m. Sirgusiųjų amžiaus vidurkis buvo 52 ± 15,26 m. 2010 – 2015 m. dėl IPI gydėsi 49 asmenys (74,2 %) nuo 18 iki 65 m. ir 17 asmenų (25,8 %), 65 m. ir vyresnių. Jaunausiam pacientui buvo 22 m., vyriausiam – 95 m. 2 lentelėje pateikiamas sergamumo pasiskirstymas pagal amžiaus grupes.
2 lentelė. 2010 – 2015 m. IPI KKL atvejų pasiskirtymas pagal amžiaus grupes
Metai Iš viso 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Amžiaus grupė 18–64 m 9 (90 %) 6 (75 %) 9 (90 %) 11 (84,6 %) 4 (57,1 %) 10 (55,6 %) 49 (74,2 %) >=65 m 1 (10 %) 2 (25 %) 1 (10 %) 2 (15,4 %) 3 (42,9 %) 8 (44,4 %) 17 (25,8 %) Iš viso 10 8 10 13 7 18 66
Atlikus skaičiavimus nustatyta, kad sergamumas IPI KKL 2010 – 2015 m. buvo reikšmingai didesnis 18 – 64 m. amžiaus asmenų grupėje (p<0,001).
5.6. IPI klinikinės formos ir mirštamumas KKL 2010 – 2015 m.
Dažniausia IPI klinikinė forma 2010 – 2015 m. KKL buvo septicemija 32 atvejai iš 66 (48,5 %). Kitos klinikinės formos: pneumonija su septicemija – 17 atvejų iš 66 (25,8 %), septicemija su meningitu – 7 atvejai iš 66 (10,6 %), meningitas - 5 atvejai iš 66 (7,6 %), pneumonija su septicemija ir meningitu – 3 atvejai iš 66 (4,5 %). Rečiausiai pasitaikiusi klinikinė forma – pneumonija su meningitu – 2 atvejai iš 66 (3,0 %). 2010 – 2015 m. dėl IPI KKL mirė 5 asmenys (mirštamumas 7,58 %). Mirusių asmenų amžiaus vidurkis buvo 57,2 m. 3 asmenys mirė dėl pneumonijos su septicemija sukeltų komplikacijų, 1 asmuo – dėl septicemijos su meningitu, 1 asmuo – dėl pnemonijos su septicemija ir meningitu. Visi mirusieji buvo vyrai.
18
6. REZULTATŲ APTARIMAS
Šiuo darbu buvo siekiama išanalizuoti IPI atvejus: įvertinti IPI išsivystymo priklausomybę nuo lyties ir amžiaus, jautrumą antibiotikams ir jo kitimą, palyginti invazinio ir neinvazinio pneumokoko jautrumą antibiotikams, IPI klinikines formas ir baigtis KKL 2010 – 2015 m. Analizuoti 66 IPI atvejai suaugusiems asmenims. Jautrumas PEN KKL ir Lietuvoje skyrėsi. Jautrumas PEN KKL 2010 – 2015 m. buvo atitinkamai 100 → 100 → 90 → 92,31 → 100 → 88,24 %. Pagal ECDC, invazinio S. pneumoniae jautrumas PEN buvo atitinkamai 87,2 → 81,3 → 83,8 → 76,3 → 83,6 % (tarpinis jautrumas į šiuos duomenis neįskaičiuotas). Bendras jautrumas PEN pagal šį darbą – 93,85 %, Lietuvoje – 82,44 %. [5] Lyginant su kitų šalių invazinio S. pneumoniae jautrumu PEN, rezultatai taip pat skiriasi tiek lyginant su Europos šalimis, tiek su Virduržemio jūros regionu [19, 10]. KKL invazinio pneumokoko jautrumas PEN yra mažesnis už Skandinavijos šalių, Nyderlandų ir Jungtinės Karalytės invazinio pneumokoko jautrumą, tačiau KKL išskirtas invazinis pneumokokas ženkliai jautresnis PEN nei Pietų Europos šalys bei Viduržemio jūros baseino šalys [5, 15]. Statistiškai išanalizavus duomenis, gauta, kad jautrumas PEN statistiškai patikimai nekinta (p=0,719), o apžvelgtoje literatūroje jautrumas PEN turi tendenciją mažėti [12, 14]. Iš gautų rezultatų galima teigti, jog gydyti IPI KKL penicilinu galima, ypač, jei jis gerai penetruoja į infekcijos židinį (pvz.: KKL patvirtinto pneumokokinio meningito atveju PEN galėtų būti pirmo pasirinkimo vaistas, kai jau yra gauta antibiotikograma). Jautrumas ERY taip pat skyrėsi KKL ir kituose literatūros šaltiniuose. Mano gautuose rezultatuose jautrumas ERY statistiškai patikimai nekito (p=0,701). Tokie rezultatai gauti ir išanalizavus Viduržemio jūros baseino šalių duomenis [14], tačiau bendras invazinio pneumokoko jautrumas ERY šiose šalyse yra mažesnis nei KKL. Atsižvelgus į tai, kad jautrumas CLI KKL buvo pradėtas tirti tik 2013 m., buvo nuspręsta nelyginti bendro nejautrumo makrolidams Lietuvoje ir kitose valstybėse su KKL. TMP/SXT jautrumas KKL 2010 – 2015 m. statistiškai nekito (p=0,178), jis siekė 78,85 %. Literatūroje daugiausiai aprašoma TMP/SXT jautrumo dinamika vaikų, sergančių IPI populiacijose. Kadangi šiame darbe analizuoti suaugusių asmenų IPI atvejai, nėra aišku, ar amžius galėtų būti faktorius, lemiantis TMP/SXT skirtumus. Pavyzdžiui, 2006 m. publikuotame tyrime Taivane buvo analizuotas invazinio pneumokoko jautrumas antibiotikams tarp vaikų. TMP/SXT jis siekė vos 20,6 % [18]. Atliktame tyrime su suaugusiaisias, kurie po kaulų čiulpų transplantacijos susirgo IPI, invazinio pneumokoko jautrums TMP/SXT siekė 53,8 %. Šiuo atveju, didelis nejautrumas TMP/SXT galėjo būti sąlygotas šio antibiotiko vartojimo Pneumocystis jiroveci infekcijos profilaktikai pacientams po transplantacijos [19].
Invazinis S. pneumoniae buvo statistiškai patikimai jautresnis PEN nei neinvazinis S. pneumoniae (p=0,029), bet jautrumas TMP/SXT ir ERY statistiškai patikimai nesiskyrė (atitinkamai p=0,178, p=0,499). Mokslinės literatūros, kurioje būtų lyginamas invazinio ir neinvazinio pneumokoko
19 jautrumas antibiotikams, nėra daug, o esamoje literatūroje duomenys prieštaringi. 2013 m. atliktame tyrime jautrumo antibiotikams skirtumai buvo statistiškai nereikšmingi [16]. Kitame tyrime invazinio pneumokoko jautrumas PEN siekė 60,8 %, o neinvazinio – 84 % [17]. Analizuojant KKL duomenis, rezultatai priešingi: invazinis pneumokokas jautresnis nei neinvazinis (93,85 % ir 88,05 % atitinkamai). Šie skirtumai galėjo asirasti dėl geografinės padėties ir dėl tyrimo metodikos (KKL analizuotas jautrumas tik iš skreplių išskirtiems neinvaziniams S. pneumoniae, o minėtame straipsnyje – iš įvairių nesterilių kūno vietų) [17].
IPI KKL 2010 – 2015 m. sirgo 66 asmenys, iš kurių 47 vyrai ir 19 moterų. Atlikus statistinę analizę, nustatyta, kad vyriška lytis turėjo įtakos sergamumui IPI (p<0,001). Apžvelgtoje literatūroje duomenys prieštaringi. 2014 m. Meichtry J. ir bendraautorių analizėje nustatyta, kad moteriška lytis turėjo įtakos tik vienos iš IPI formų – meningito – išsivystymui. Ir tik tuo atveju, jei moterys 60 m. ir vyresnės [10]. 2014 m. ECDC metinėje ataskaitoje skelbiama, kad vyrai sirgo dažniau (1,2:1) [11]. Mano darbe gauti duomenys patvirtina, kad vyriška lytis yra veiksnys susirgti IPI, tačiau palyginus su kontraversiškais kitų šaltinių duomenimis, vyriškos lyties kaip labai reikšmingo rizikos faktoriaus įtaka diskutuotina.
KKL IPI dažniau sirgo 18 – 64 m. amžiaus žmonės (p<0,001). Negalima atmesti, jog sergantieji turėjo kitų svarbių rizikos faktorių IPI išsivystymui (pvz.: asplenija, ŽIV), kas turėjo didenės įtakos susirgti IPI nei amžius. Apžvelgtoje literatūroje nurodoma, kad dažniau serga 2 m. ir jaunesni bei 65 m. ir vyresni asmenys [5]. 2014 m. publikuotame straipsnyje sergančių IPI suaugusių asmenų amžiaus vidurkis buvo 63 m. [8]. KKL IPI sirgusių amžiaus vidurkis 52±15,26 m. Šie skirtumai galėjo atsirasti dėl imties dydžių skirtumo ir kitų būklių, galėjusių turėti įtakos susirgti IPI.
KKL dažniausiai pasitaikiusi IPI klinikinė forma – septicemija (32 iš 66 atvejų, 48,2 %). 2002 m. Reinert R. ir bendraautorių straipsnyje iš 2586 IPI atvejų, 2134 (82,5 %) taip pat buvo septicemijos [12]. 2010 m. Sheng – Hsiang ir bendraautoriai analizavo klinikines hospitalinių ir visuomenėje įgytų IPI formas ir jas lygino. Tyrėjai nustatė, kad statistiškai reikšmingai daugiau pirminių bakteriemijų buvo hospitalinių IPI grupėje (P<0,001), tačiau visuomenėje įgytų IPI grupėje statistiškai reikšmingai daugiau buvo invazinių pneumonijų (P<0,001). IPI KKL nebuvo išskirta į hospitalinę ir visuomenėje įgytą, kas galbūt galėjo turėti įtakos rezultatams. Mirštamumas KKL dėl IPI buvo 5 atvejai iš 66 (7,58 %). Tai yra beveik dvigubai mažesnis nei nurodoma literatūroje [2], tačiau dėl mažo atvejų skaičiaus sunku vertinti rezultato patikimumą. 2012 m. publikuotame staipsnyje Blasi ir kiti tyrė suaugusiųjų IPI. Straipsnyje minima, kad vyresnis amžius yra rizikos faktorius mirštamumui nuo pneumokokinės pneumonijos su septicemija [20]. KKL 3 iš mirusiųjų sirgo pneumonija su septicemija, tačiau amžiaus vidurkis buvo 57,2 m.
20
7. IŠVADOS
1. Invazinio pneumokoko jautrumas KKL 2010 – 2015 m. PEN – 93,85 %, ERY – 92,18 %, TMP/SXT – 84,75 %.
Invazinio S. pneumoniae jautrumas penicilinui, trimetoprimui - sulfametoksazoliui, eritromicinui 2010 – 2015 m. statistiškai patikimai nekito (atitinkamai p=0,719, p=0,134, p=0,701).
2. Invazinis S. pneumoniae buvo statistiškai patikimai jautresnis PEN nei neinvazinis S. pneumoniae (p=0,029), tačiau jautrumas TMP/SXT ir ERY statistiškai patikimai nesiskyrė (atitinkamai p=0,178, p=0,499).
3. Reikšmingai dažniaus sirgo 18 – 64 m. asmenys (p<0,001). Vyriška lytis buvo statistiškai reikšmingas veiksnys susirgti IPI (p<0,001).
4. Dažniausia IPI klinikinė forma 2010 – 2015 m. KKL buvo septicemija 32 atvejai iš 66 (48,5 %). 2010 – 2015 m. dėl IPI KKL mirė 5 asmenys (mirštamumas 7,58 %).
21
8. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Belskij A, Čaplinskienė I, Liausėdienė R, Razmuvienė D, Korabliovienė J, Zagrebnevienė G. Sergamumo užkrečiamosiomis ligomis Lietuvoje 2014 m. apžvalga. Vilnius: Užkrečiamųjų ligų ir AIDS centras; 2015. p. 30 – 31, 34 – 35, 126 – 127.
2. Razmuvienė D. Pneumokokinė infekcija. Metodinės rekomendacijos. Vilnius: Vitae Litera; 2015. P. 1 – 2.
3. Wong A, Marrie TJ, Garg S, Kellner JD, Tyrrell GJ. Welders are at increased risk for invasive pneumococcal disease. International Journal of Infectious Diseases Vol 14, Issue 9 [Internetas]. Sept 2010; e796 – e799 [žiūrėta 2014 m balandžio 16 d.]. Internetinė prieiga: http://www.sciencedirect.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/science/article/pii/S12019712100 24069?np=y
4. Pneumococcal disease [Internetas] [žiūrėta 2016 m. vasario 13 d.]. Internetinė prieiga: http://www.cdc.gov/pneumococcal/drug-resistance.html
5. Antimicrobial resistance interactive database (EARS-Net) [Internetas]
[cituota 2016 m. kovo 11 d.]. Internetinė prieiga :
http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/database.aspx#st hash.03neBW81.dpuf
6. Sexton DJ. Invasive pneumococcal (Streptococcus pneumoniae) infections and bacteremia. [Internetas] [žiūrėta 2015 m. balandžio 16 d.]. Internetinė prieiga: http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/invasive-pneumococcal-streptococcus-pneumoniae-infections-and-bacteremia
7. Lynch JP III, Zhnel GG. Streptococcus pneumoniae:epidemiology and risk factors, evolution of antimicrobial resistance, and impact of vaccines. Current Opinion in Pulmonary Medicine. 2010;:1.
8. Browall S, Backhaus E, Naucler P, Galanis I, Sjöström K, Karlsson D et al. Clinical manifestations of invasive pneumococcal disease by vaccine and non-vaccine types. Eur Respir J. 2014;44(6):1646-1657.
9. Burckhardt I, Burckhardt F, Van der Linden M, Heeg C, Reinert RR. Risk factor analysis for pneumococcal meningitis in adults with invasive pneumococcal infection. Epidemiol Infect. 2010;138(09):1353-1358.
10. Meichtry J, Born R, Küffer M, Zwahlen M, Albrich W, Brugger S et al. Serotype epidemiology of invasive pneumococcal disease in Swiss adults: A nationwide population-based study. Vaccine. 2014;32(40):5185-5191.
22 11. European Centre for Disease Prevention and Control. Annual epidemiological report 2014 –
Vaccine-preventable diseases – invasive bacterial diseases. Stockholm: ECDC; 2015. p. 35. 12. Reinert R. Emergence of macrolide and penicillin resistance among invasive pneumococcal
isolates in Germany. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2002;49(1):61-68.
13. Lin S, Liao W, Lai C, Tan C, Liao C, Huang Y et al. Comparison of clinical features, antimicrobial susceptibility, serotype distribution and outcomes of patients with hospital- and community-associated invasive pneumococcal disease. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010;36(2):119-123.
14. Vanderkooi O, Low D, Green K, Powis J, McGeer A. Predicting Antimicrobial Resistance in Invasive Pneumococcal Infections. Clinical Infectious Diseases. 2005;40(9):1288-1297.
15. Borg M, Tiemersma E, Scicluna E, van de Sande-Bruinsma N, de Kraker M, Monen J et al. Prevalence of penicillin and erythromycin resistance among invasive Streptococcus pneumoniae isolates reported by laboratories in the southern and eastern Mediterranean region. Clinical Microbiology and Infection. 2009;15(3):232-237.
16. Zhang Y, Chen Y, Wang Z, Li Y, Wang D, Shang Y et al. Serological and molecular capsular typing, antibiotic susceptibility and multilocus sequence typing of Streptococcus pneumoniae isolates from invasive and non-invasive infections. Chin Med J 2013;126 (12): 2296 – 2303. 17. Ramdani-Bouguessa N, Ziane H, Bekhoucha S, Guechi Z, Azzam A, Touati D et al. Evolution
of antimicrobial resistance and serotype distribution of Streptococcus pneumoniae isolated from children with invasive and noninvasive pneumococcal diseases in Algeria from 2005 to 2012. New Microbes and New Infections. 2015;6:42-48.
18. Lin W, Lo W, Chou C, Chen Y, Tsai S, Chu M et al. Antimicrobial resistance patterns and serotype distribution of invasive Streptococcus pneumoniae isolates from children in Taiwan from 1999 to 2004. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2006;56(2):189-196. 19. Kumar D, Humar A, Plevneshi A, Siegal D, Franke N, Green K et al. Invasive pneumococcal
disease in adult hematopoietic stem cell transplant recipients: a decade of prospective population-based surveillance. Bone Marrow Transplant. 2008;41(8):743-747.
20. Blasi F, Mantero M, Santus P, Tarsia P. Understanding the burden of pneumococcal disease in adults. Clinical Microbiology and Infection. 2012;18:7-14.
