LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS INFEKCINIŲ LIGŲ KLINIKA
INGRIDA MELNIKIENĖ
ŠLAPIMO TAKŲ INFEKCIJŲ SUKĖLĖJAI IR JŲ JAUTRUMO
ANTIBIOTIKAMS DINAMIKA KAUNO KLINIKINĖJE
LIGONINĖJE 2008 – 2015 METAIS
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovė Prof. Auksė Mickienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. ABSTRACT ... 4
3. PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS, ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
4. SANTRUMPOS ... 6
5. SĄVOKOS ... 7
6. ĮVADAS ... 8
7. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 9
8. LITERATŪROS APŢVALGA ... 10
9. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 13
10. REZULTATAI ... 14
10.1. Šlapimo takų infekcijų sukėlėjai ... 14
10.2. Šlapimo takų infekcijas sukeliančių mikroorganizmų atsparumas antibiotikams ... 14
10.3. Šlapimo takų infekcijas sukeliančių mikroorganizmų jautrumo dinamika ... 16
11. REZULTATŲ APTARIMAS ... 19
12. IŠVADOS ... 22
3
SANTRAUKA
Ingrida Melnikienė
Šlapimo takų infekcijų sukėlėjai ir jų jautrumo antibiotikams dinamika Kauno klinikinėje ligoninėje 2008 – 2015 metais
Darbo tikslas: išsiaiškinti šlapimo takų infekcijų (ŠTI) sukėlėjus ir jų jautrumo antibiotikams (a/b) dinamiką Kauno klinikinėje ligoninėje (KKL).
Darbo uţdaviniai: išsiaiškinti šlapimo takų infekcijų sukėlėjus, nustatyti jų atsparumą a/b bei jautrumo dinamiką KKL.
Metodika: Tyrimo metu išanalizuotos šlapimo pasėlių antibiotikogramos, atliktos 2008 – 2015 metais (m.) KKL Mikrobiologijos laboratorijoje. Įtrauktos visos antibiotikogramos iš Vidaus ligų diagnostikos, Vidaus ligų (nuo 2013 m. Geriatrijos), Infekcinių ligų I ir II bei Urologijos skyrių. Pacientai – vyrai ir moterys nuo 18 metų.
Rezultatai ir išvados: Daţniausiai ŠTI sukėlė E. coli, K. pneumoniae, E. faecalis, E. faecium,
P. mirabilis. E. coli atsparumas ampicilinui 60,2 %; ampicilinui su sulbaktamu – 18,4 %; cefuroksimui
– 6,9 %; cefotaksimui – 5,7 %; ciprofloksacinui – 18,3 %; nitrofurantoinui – 7,1 %; trimetoprimui su sulfametoksazoliu (TMP/SMX) – 27,4 %. K. pneumoniae atsparumas ampicilinui su sulbaktamu 65,1 %; cefuroksimui – 64 %; cefotaksimui – 61,1 %; ciprofloksacinui – 67,5 %; nitrofurantoinui – 69 %; TMP/SMX – 58,5 %; imipenemui – 0,4 %. E. faecalis atsparumas ampicilinui 6,6 %; nitrofurantoinui – 3,5 %; linezolidui – 0 %; vankomicinui – 0,9 %. E. faecium – nitrofurantoinui 56,9 %; linezolidui – 0 %; vankomicinui – 6,3 %. P. mirabilis atsparumas ampicilinui 63,2 %; cefotaksimui – 32,2 %; TMP/SMX – 73,8 %; imipenemui – 1,4 %. E. coli jautrumas ampicilinui, ampicilinui su sulbaktamu didėjo, cefuroksimui, cefotaksimui, nitrofurantoinui maţėjo, ciprofloksacinui, TMP/SMX nekito. K.
pneumoniae jautrumas tirtiems a/b nekito. E. faecalis jautrumas ampicilinui, nitrofurantoinui nekito,
4
ABSTRACT
Ingrida Melnikienė
Urinary tract infection agents and change in their susceptibility to antibiotics in Kaunas Clinical Hospital through years 2008 – 2015.
Aim: identify Urinary tract infection (UTI) agents and assess the change in their susceptibility to antibiotics (a/b) in Kaunas Clinical Hospital (KCH).
Goals: identify UTI agents, assess their resistance to a/b and change in their susceptibility to a/b.
Metodics: Data of urine cultures and antibioticograms of patients older than 18 years through years 2008 – 2015 from KCH Microbiology laboratory was collected and analyzed.
Results and conclusions: It was found that most common UTI agents are E. coli, K.
pneumoniae, E. faecalis, E faecium, P. mirabilis. E. coli resistance to a/b: ampicillin 60.2 %;
ampicillin/sulbactam 18.4 %; cefuroxime 6.9 %; cefotaxime 5.7 %,; ciprofloxacin 18.3 %; nitrofurantoin 7.1 %; TMP/SMX 27.4 %. K. pneumoniae resistance to a/b: ampicillin/sulbactam 65.1 %; cefuroxime 64 %; cefotaxime 61.1 %; ciprofloxacin 67.5 %; nitrofurantoin 69 %; TMP/SMX 58.5 %; imipenem 0.4 %. %. E. faecalis resistance to a/b: ampicillin 6.6 %; nitrofurantoin – 3.5 %; linezolide – 0 %; vancomycin – 0.9 %. E. faecium resistance to a/b: nitrofurantoin 56.9 %; linezolide – 0 %; vancomycin – 6.3 %. P. mirabilis resistance to antibiotics: ampicillin 63.2 %; cefotaxime – 32.2 %; TMP/SMX – 73.8 %; imipenem – 1.4 %. E. coli susceptibility to ampicillin, ampicillin/sulbactam increased, whereas to cefuroxime, cefotaxime, nitrofurantoin – decreased, change in susceptibility to ciprofloxacin, TMP/SMX was statistically insignificant. Change of susceptibility to antibiotics of K.
pneumoniae was statistically insignifficant. E. faecalis susceptibility to vancomycin decreased, change
5
PADĖKA
Noriu padėkoti Kauno Klinikinės ligoninės Mikrobiologijos laboratorijos gydytojai Gintarei Sinkutei ir medicinos biologei Audronei Grinevičienei uţ pagalbą renkant duomenis.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6
SANTRUMPOS
a/b – antibiotikai, antibiotics
E. coli – Escherichia coli
E. faecalis – Enterococcus faecalis E. faecium – Enterococcus faecium
ES – Europos sąjunga G+ – gramteigimas G- – gramneigiamas
JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos KKL – Kauno klinikinė ligoninė
K. pneumoniae – Klebsiella pneumoniae
kt. – kiti m. – metai
m/o – mikroorganizmai
P. mirabilis – Proteus mirabilis
TMP/SMX – trimetoprimas su sulfametoksazoliu
S. saprophyticus – Staphylococcus saprophyticus
ŠTI – šlapimo takų infekcija
7
SĄVOKOS
8
ĮVADAS
Šlapimo takų infekcija yra viena daţniausių pacientų kreipimosi į gydymo įstaigą prieţasčių. [1] Moterys ŠTI serga ţymiai daţniau nei vyrai, maţdaug kas trečiai moteriai sulaukusiai 24 metų, jau yra buvusi nustatyta ŠTI, o pusei visų moterų per gyvenimą bent kartą yra nustatoma ŠTI, kurios gydymui buvo skirta antibiotikoterapija. [1, 2]
Daţniausi ŠTI sukėlėjai yra Enterobacteriaceae atstovai (75 – 95 % Esherichia coli (E. coli), kiti – Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae), Proteus mirabilis (P. mirabilis)). Dėl skundų, susijusių su ŠTI, pacientai kreipiasi į savo šeimos gydytojus, skubios pagalbos skyrius, kur nekomplikuotoms ŠTI gydyti empiriškai skiriami antibiotikai. 2007 02 – 2007 12 į Vilniaus miesto universitetinę ligoninę (VMUL) nefrologijos skyrių buvo stacionarizuota 100 pacientų, kuriems nustatytas ūminis pielonefritas, tai buvo trečia pagal daţnumą pacientų grupė, 92 % pacientų sudarė moterys, vidutinis pacientų amţius – 42,26 metų, vidutinis praleistas laikas stacionare – 9 dienos. [1]
Dėl daţnos, neracionalios antibiotikoterapijos atsiranda įprastiems a/b atsparių ŠTI sukėlėjų, o tai lemia nesėkmingą gydymą, daţnesnį pacientų stacionarizavimą, dėl kurio didėja hospitalinių ŠTI, kurių sukėlėjai yra atsparesni a/b, rizika, didėja gydymo kaštai. JAV atlikto tyrimo duomenimis 80 % moterų ir 70 % vyrų pielonefritą sukėlė E. coli. Ambulatoriškai vartojamų antibiotikų daţnis per 5 metus kito taip: ciprofloksacino nuo 35 % iki 61 %, TMP/SMX nuo 53 % iki 32 %, atitinkamai kito ir
E. coli atsparumas šiems antibiotikams: ciprofloksacinui nuo 0,2 % iki 1,5 %, TMP/SMX – nuo 25 %
iki 13 %. [3]
9
DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI
Šis darbas – retrospektyvinis biomedicininis tyrimas, kuriuo nustatyti šlapimo takų infekcijas sukeliantys patogenai, įvertintas jų atsparumas antibiotikams bei jų jautrumo dinamika 2008 – 2015 m. KKL.
Darbo tikslas: išsiaiškinti šlapimo takų infekcijų sukėlėjus ir jų jautrumo antibiotikams dinamiką KKL 2008 – 2015 m.
Darbo uţdaviniai:
1. Išsiaiškinti šlapimo takų infekcijų sukėlėjus;
10
LITERATŪROS APŽVALGA
2008 metais publikuotas retrospektyvinis tyrimas, atliktas VMUL nefrologijos skyriuje. Tyrimo tikslas buvo nustatyti ūmaus pielonefrito daţnį tarp stacionare gydytų pacientų, sukėlėjų jautrumas antibiotikams, įvertinti ligos eigą. Išanalizuota 100 stacionare gydytų pacientų, kurie sirgo ūminiu pielonefritu, ligos istorijos, tyrime nedalyvavo pacientai, kuriems nustatyta hidronefrozė, obstrukcinis pielonefritas. Analizuotas laikas praleistas stacionare, ligos eiga, sukėlėjų jautrumas antibiotikams. 92 % ūmaus pielonefrito atvejų nustatyta moterims. Vidutinis laikas, praleistas stacionare – 9 dienos. Iš šlapimo pasėlių 88,9 % augo E. coli jautri cefazolinui, piperacilinui su tazobaktamu, ciprofloksacinui, gentamicinui, cefotaksimui, cefuroksimui, ampicilinui su sulbaktamu – 100 %, ampicilinui 20 %, TMP/SMX 60 %. Prieita išvadų, kad ūmus pielonefritas yra trečia pagal daţnumą hospitalizacijos į nefrologijos skyrių prieţastis ir kad bendras iš šlapimo pasėlių išaugintų mikroorganizmų atsparumas ampicilinui siekia 33 %, todėl empirinis jo skyrimas yra netikslingas. [1]
2011 metais publikuotas tyrimas, atliktas VMUL, kurio tikslas įvertinti, išanalizuoti klinikinę patirtį diagnozuojant ir gydant infekcijų sukeltas ligas vidaus ligų skyriuje. Tirtas 241 pacientas, gydytas vidaus ligų skyriuje 2010 metais. Iš visų infekcinių ligų antra pagal daţnį nustatyta ŠTI. Tyrimo duomenimis, daţniausiai monoterapijai buvo skiriamas ampicilinas, derinyje ampicilinas buvo skiriamas kartu su gentamicinu, kaip pasirinkimo antibiotikai buvo skiriami ceftriaksonas, ciprofloksacinas. [4]
2006 metais publikuotas tyrimas, kurio metu buvo tirti pacientų, sergančių ŠTI, šlapimo pasėliai ir antibiotikogramos. Tyrime dalyvavo 2003 – 2004 metais ambulatoriškai gydomi pacientai iš JAV ir Kanados. Nustatytas bendras sukėlėjų atsparumas ampicilinui – 37,7 %, TMP/SMX – 21,3 %, nitrofurantoinui – 1,1 %, ciprofloksacinui – 5,5 %, levofloksacinui 5,1 %. Didesnis atsparumas visiems antibiotikams buvo nustatytas tarp JAV gydytų pacientų. [5]
2012 metais publikuotas tyrimas, kurio metu tirtas E. coli kultūrų, išskirtų iš JAV ambulatoriškai gydytų pacientų šlapimo 2000 – 2010 metais, atsparumas antibiotikams. Per 10 metų nustatyti tokie E. coli atsparumai antibiotikams ir jų dinamika: ciprofloksacinui (nuo 3 % 2000 m. iki 17,1 % 2010 m.), TMP/SMX (nuo 17,9 % 2000 m. iki 24,2 % 2010 m.), nitrofurantoinui (nuo 0,8 % 2000 m. iki 1,6% 2010 m.), ceftriaksonui (nuo 0,2 % 2000 m. iki 2,3 % 2010 m.). [6]
2007 metais publikuotas tyrimas, kurio metu buvo tiriamas mikroorganizmų atsparumas TMP/SMX, gydant nekomplikuotą cistitą. Tyrime dalyvavo 18 – 50 metų moterys, kurioms buvo pateiktas klausimynas, įvertintas atsparumo TMP/SMX rizikos veiksnys, atlikti šlapimo pasėlių tyrimai. Šlapimo mėginius pateikė 165 moterys, iš 103 pasėlių išaugo sukėlėjai, 86 % atvejų augo E.
coli, 14,6 % atvejų nustatyta TMP/SMX atspari E. coli. Nustatyta, kad azijiečių rasė ir kelionės į
11 2008 metais publikuotas tyrimas, kurio metu tirtos koledţo studentės pietrytinėje JAV dalyje. Tyrimo tikslas buvo nustatyti E. coli atsparumą antibiotikams. Retrospektyviai analizuoti studenčių, kurios 2005 – 2007 metais kreipėsi dėl ŠTI nusiskundimų medicininiai įrašai, šlapimo pasėlių, antibiotikogramų duomenys, studenčių rezultatai lyginti su bendra populiacija. Atsparumas ampicilinui bendroje populiacijoje 37,5 %, tarp studenčių 37 %, TMP/SMX bendroje populiacijoje – 30 %, tarp studenčių – 29,6 %, nitrofurantoinui bendroje populiacijoje – 2,7 %, tarp studenčių – 0 %, ciprofloksacinui bendroje populiacijoje – 20,1 %, tarp studenčių – 6,8 %. [8]
2009 metais publikuotas tyrimas, kurio metu tirti 2003 – 2006 metais surinkti 18 – 65 metų amţiaus moterų šlapimo pasėlių duomenys iš 9 Europos šalių ir Brazilijos. Atrinktos 4264 pacientės su ūmios ŠTI nusiskundimais. 76,7 % atvejų nustatyta E. coli, skirtingose šalyse daţnis skyrėsi nuo 68,1 % iki 83,8 %. Staphylococcus saprophyticus 3,6 %, K. pneumoniae 3,5 %, P. mirabilis 3,4 %, kiti
Enterobacteriaceae atstovai 2,9 %. Analizuojant E. coli jautrumą antibiotikams, fosfomicinui ir
mecilinamui nustatytas didţiausias jautrumas, atitinkamai 98,1 % ir 95,8 %, nitrofurantoinui 95,2 %, ciprofloksacinui 91,7 %, ampicilinui ir TMP/SMX – 45,1 % ir 70,6 %, beveik 20% visų E. coli jautrumas sumaţėjęs amoksicilinui su klavulano rūgštimi, cefuroksimui ir nalidikso rūgščiai. [9]
2010 metais publikuotas Hong Konge atliktas tyrimas, kurio metu tirtas uropatogenų, sukėlusių nekomplikuotą cistitą, atsparumas antibiotikams. Tyrimas vyko 2006 – 2008 metais, tirti 352 teigiami šlapimo pasėliai. Dominuojantis mikroorganizmas – E. coli (77 %), kiti Enterobacteriaceae atstovai (14,2 %), stafilokokai (5,1 %), kitos gram teigiamos (G+) bakterijos (3,7 %). E. coli atsparumas TMP/SMX ir ciprofloksacinui – 29,5 % ir 12,9 %, 14 kultūrų (5,2 %) nustatytas plataus spektro beta laktamazių produkavimas. Visų išskirtų kultūrų jautrumas fosfomicinui ir nitrofurantoinui buvo > 90 %. Pacientėms, neseniai vartojusioms antibiotikų, buvo daţniau nustatoma E. coli atspari TMP/SMX ir ciprofloksacinui. [10]
2008 metais publikuotas Delyje atliktas tyrimas, kurio metu išanalizuota 531 ambulatoriškai besilankančios pacientės teigiami šlapimo pasėliai. Nustatyti sukėlėjai, jų jautrumas ciprofloksacinui, TMP/SMX, amoksicilinui, amoksicilinui su klavulano rūgštimi, amikacinui, nitrofurantoinui, piperacilinui-tazobaktamui, meropenemui. Pasėliuose nustatyta E. coli – 68 %, Klebsiella – 16,9 %,
Proteus – 5,5 %, Enterobacter – 5,3 %, S. saprophyticus 2,8 %, kiti sukėlėjai – 1,5 %. 26,9 % G-
sukėlėjų produkavo plataus spektro beta laktamazes. Nustatyta, kad 35,8 % visų G- sukėlėjų jautrūs ciprofloksacinui, 30 % jautrūs TMP/SMX, 17,7 % – amoksicilinui, 41,6 % – amoksicilinui su klavulano rūgštim, 75,6 % amikacinui, 65,7 % nitrofurantoinui, 90,2 % piperacilinui-tazobaktamui, 100 % meropenemui. [11]
12 pasėlių rezultatai. 67,2 % pasėlių augo E. coli, 9,6 % K. pneumoniae, 3,9 % Staphylococcus aureus, 3,5 % P. mirabilis. 77 % G- bakterijų buvo atsparios amoksicilinui, 65,7 % atsparios TMP/SMX, daugiau nei 15 % atsparios ciprofloksacinui, atsparumas ceftriaksonui ir fosfomicinui – 5,9 % ir 4,6 %. [12]
2007 metais publikuotas Sietle atliktas tyrimas, kurio metu buvo analizuojami 1997 – 2001 metų pacientų, sirgusių ūmiu pielonefritu, medicininiai įrašai. Moterų populiacijoje stacionare gydytų pielonefritų daţnis 12-13/10000, ambulatoriškai gydytų 3-4/10000, vyrų populiacijoje 2-3/10000 stacionare, 1-2/10000 ambulatoriškai. 80 % atvejų E. coli sukėlė pielonefritą moterims ir 70 % vyrams.
E. coli atsparumas 1997 – 2001 metais ciprofloksacinui augo nuo 0,2 % iki 1,5 %, atsparumas
TMP/SMX maţėjo nuo 25 % iki 13 %. Ambulatoriškai gydytiems pacientams E. coli atsparumas fluorchinolonams augo nuo 35 % iki 61 %, atsparumas TMP/SMX maţėjo nuo 53 % iki 32 %. [3]
2006 metais publikuotas tyrimas, atliktas Rusijoje, kurio metu buvo tiriamas ŠTI sukėlėjų atsparumas antibiotikams. Analizuoti 456 šlapimo pasėlių duomenys, surinkti iš ambulatoriškai besilankiusių pacientų 1998 – 2001 metais. Daţniausi uropatogenai buvo E. coli (85,9 %) ir K.
pneumoniae (6,0 %). Daugiau nei 90 % E. coli kultūrų buvo jautrios nitrofurantoinui (95,7 %),
cefuroksimui (96,4 %), ciprofloksacinui (95,5 %). Amoksiklavui, nalidikso rūgščiai, pipemediko rūgščiai jautrumas – 84,4 %, 93,1 %, 93,9 %. 37,1 % E. coli kultūrų buvo atsparios ampicilinui, 22,9 % trimetoprimui, 21 % TMP/SMX. Uropatogenų jautrumo pasiskirstymas skyrėsi skirtinguose Rusijos regionuose. [13]
2007 metais publikuotas tyrimas, atliktas 9 Ispanijos regionuose, kurio tikslas ištirti uropatogenų pasiskirstymą, E. coli jautrumą fosfomicinui, amoksicilinui, amoksiklavui, cefiksimui, cefuroksimui, pipemidininei rūgščiai, ciprofloksacinui, TMP/SMX, nitrofurantoinui. Analizuoti 2724 uropatogenai, išskirti 2002 metais ir 3013, išskirti 2004 metais. Ir vienais, ir kitais metais dominavo E.
coli (73 % ir 68,3 %), P. mirabilis (7,2 % ir 6,4 %), K. pneumoniae (5,4 % ir 5,2 %). Enterococcus spp. (4,7 % ir 6,8 %), Streptococcus agalactiae (1,7 % ir 3,1 %), S. saprophyticus (0,7 % ir 1,3 %)
buvo daţniausi G+ patogenai. Maţiausias E. coli atsparumas nustatytas fosfomicinui (2.1 – 2,8 %) nitrofurantoinui (3,5 – 5,7 %). Didţiausias E. coli atsparumas nustatytas amoksicilinui (58,2 – 58,7 %), TMP/SMX (30,8 – 33,8 %), ciprofloksacinui (22,6 – 22,7 %). [14]
13
TYRIMO METODIKA IR METODAI
Atliktas retrospektyvinis tyrimas, kurio metu buvo surinktos šlapimo pasėlių antibiotikogramos, atliktos 2008 – 2015 m. KKL Mikrobiologijos laboratorijoje. Į tyrimą įtrauktos visos tų metų antibiotikogramos iš Vidaus ligų diagnostikos, Vidaus ligų (nuo 2013 m. Geriatrijos), Infekcinių ligų I, Infekcinių ligų II ir Urologijos skyrių. Pacientai buvo ir vyrai, ir moterys, amţius – nuo 18 metų. Buvo vertinamos daţniausiai išskirtų mikroorganizmų (m/o) (E. coli, K. pneumoniae, E.
faecalis, E. faecium, P. mirabilis) antibiotikogramos. Iš jų pasirinkti empiriškai vartojami bei
rezerviniai a/b. Vertintas E. coli kasmetinis atsparumas bei apskaičiuota jautrumo dinamika ampicilinui, ampicilinui su sulbaktamu, cefuroksimui, cefotaksimui, ciprofloksacinui, nitrofurantoinui, TMP/SMX; K. pneumoniae – ampicilinui su sulbaktamu, cefuroksimui, cefotaksimui, ciprofloksacinui, nitrofurantoinui, TMP/SMX, imipenemui; E. faecalis – ampicilinui, nitrofurantoinui, linezolidui, vankomicinui; E. faecium – nitrofurantoinui, linezolidui, vankomicinui; P. mirabilis – ampicilinui, cefotaksimui, TMP/SMX, imipenemui. Taip pat kiekvieno m/o bendras atsparumas a/b įvertintas pagal tirtų metų atsparumų aritmetinį vidurkį. Kasmetinis atsparumas apskaičiuotas pagal jautrių ir atsparių tam tikram a/b m/o santykį.
14
REZULTATAI
1. Šlapimo takų infekcijų sukėlėjai
Šio tyrimo metu buvo išanalizuota 3761 antibiotikograma, atlikta 2008 – 2015 m. KKL Vidaus ligų diagnostikos, Vidaus ligų (Geriatrijos), Infekcinių ligų I, Infekcinių ligų II ir Urologijos skyriuose.
2008 m. iš viso buvo atlikta 115 šlapimo pasėlių su antibiotikogramomis. Iš jų buvo gauta 65
E. coli, kurios sudarė 56,5 % visų išaugusių m/o, 4 K. pnemoniae – 3,5 % visų m/o, 8 E. faecalis– 7
%, 2 E. faecium – 1,7 % visų m/o ir 10 P. mirabilis – 8,7 % bei 26 (22,6 %) kiti (kt.) pavieniai m/o. Tuose pačiuose skyriuose 2009 m. buvo atlikta 216 šlapimo pasėlių su antibiotikogramomis, iš kurių išaugo 108 E. coli – 50 % visų m/o, 21 K. pnemoniae – 9,7 % visų m/o, 13 E. faecalis – 6 % visų m/o, 3 E. faecium – 1,4 % ir 18 P. mirabilis – 8,3 % bei 53 kt. pavieniai m/o – 24,6 %.
2010 m. – 245, iš kurių 119 E. coli – 48,6 % visų m/o, 31 K. pnemoniae – 12,6 %, 9 E.
faecalis – 3,7 %, 4 E. faecium – 1,6 %, 20 P. mirabilis – 8,2 % ir 62 (25,3 %) kt. pavieniai m/o.
2011 m. – 404, iš kurių 200 E. coli – 49,5 %, 66 K. pnemoniae – 16,3 %, 23 E. faecalis – 5,7 %, 18 E. faecium – 4,5 %, 16 P. mirabilis – 4 % bei 81 kt. pavienių m/o – 20 %.
2012 m. – 433, iš kurių 227 E. coli – 52,4 %, 63 K. pnemoniae – 14,5 %, 33 E. faecalis – 7,6 %, 18 E. faecium – 4,2 %, 32 P. mirabilis – 7,4 %, 60 (13,9 %) kt. pavienių m/o.
Nuo 2013 m. vertintos ir Geriatrijos skyriaus antibiotikogramos, kadangi Vidaus ligų skyrius KKL pakeistas į Geriatrijos skyrių. Tais metais atlikti 645 šlapimo pasėliai su antibiotikogramomis, iš kurių išaugo 325 E. coli – 50,4 %, 80 K. pnemoniae – 12,4 %, 58 E. faecalis – 9 %, 20 E. faecium – 3,1 % ir 32 P. mirabilis – 5 % bei 130 kt. pavienių m/o – 20,1 %.
2014 m. – 779, iš kurių 397 E. coli – 51 %, 118 K. pnemoniae – 15,1 %, 61 E. faecalis – 7,8 %, 36 E. faecium – 4,6 % ir 30 P. mirabilis – 3,9 % bei 137 kt. pavieniai m/o – 17,6 %.
2015 m. – 924, iš kurių 435 E. coli – 47 %, 174 K. pnemoniae – 18,8 %, 70 E. faecalis – 7,6 %, 49 E. faecium – 5,3 % ir 43 P. mirabilis – 4,7 % bei 153 (16,6 %) kt. pavieniai m/o.
2. Šlapimo takų infekcijas sukeliančių mikroorganizmų atsparumas antibiotikams
15 1 lentelė. E. coli kasmetinis ir bendras atsparumas antibiotikams
Ampici-linas Ampicilinas su sulbaktamu Cefurok-simas Cefotak-simas Ciproflok-sacinas Nitrofuran-toinas TMP/SMX 2008 67,2 % 24,6 % 3,1 % 1,5 % 18,5 % 1,6 % 32,8 % 2009 63,0 % 18,5 % 1,9 % 0,9 % 19,4 % 7,7 % 30,8 % 2010 69,7 % 24,4 % 5,0 % 3,4 % 21,8 % 3,4 % 35,3 % 2011 62,8 % 18,5 % 5,0 % 3,0 % 13,5 % 6,1 % 19,1 % 2012 55,1 % 15,4 % 5,3 % 4,8 % 15,4 % 8,0 % 23,0 % 2013 56,8 % 11,3 % 8,0 % 7,4 % 16,3 % 9,8 % 27,1 % 2014 54,5 % 17,8 % 14,1 % 12,9 % 19,8 % 8,0 % 27,2 % 2015 52,8 % 16,3 % 12,5 % 11,9 % 21,4 % 12,6 % 24,0 % Bendras atsparumas 60,2 % 18,4 % 6,9 % 5,7 % 18,3 % 7,2 % 27,4 %
2 lentelė. K. pneumoniae kasmetinis ir bendras atsparumas antibiotikams
Ampicilinas su sulbaktamu Cefurok-simas Cefotak-simas Ciproflok-sacinas Nitrofuran-toinas TMP/SMX Imipenemas 2008 25,0 % 25,0 % 25,0 % 50,0 % 50,0 % 50,0 % 0,0 % 2009 75,0 % 76,2 % 71,4 % 81,0 % 75,0 % 52,4 % 0,0 % 2010 63,3 % 64,5 % 63,3 % 54,8 % 51,6 % 67,7 % 0,0 % 2011 71,2 % 60,6 % 60,6 % 72,7 % 59,1 % 75,0 % 3,1 % 2012 79,4 % 77,8 % 74,6 % 68,3 % 75,8 % 55,7 % 0,0 % 2013 60,3 % 61,2 % 54,4 % 62,0 % 88,3 % 42,3 % 0,0 % 2014 73,0 % 71,3 % 67,5 % 72,7 % 67,5 % 64,8 % 0,0 % 2015 73,6 % 75,3 % 71,8 % 78,2 % 85,0 % 59,9 % 0,0 % Bendras atsparumas 65,1 % 64,0 % 61,1 % 67,5 % 69,0 % 58,5 % 0,4 %
3 lentelė. E. faecalis kasmetinis ir bendras atsparumas antibiotikams Ampicilinas Nitrofuran-toinas Vankomicinas 2008 0,0 % 0,0 % 0,0 % 2009 0,0 % 0,0 % 0,0 % 2010 0,0 % 0,0 % 0,0 % 2011 33,3 % 4,8 % 0,0 % 2012 0,0 % 9,4 % 0,0 % 2013 0,0 % 5,3 % 0,0 % 2014 11,8 % 5,4 % 5,9 % 2015 7,6 % 3,2 % 1,5 % Bendras atsparumas 6,6 % 3,5 % 0,9 %
4 lentelė. E. faecum kasmetinis ir bendras atsparumas antibiotikams
16 3. Šlapimo takų infekcijas sukeliančių mikroorganizmų jautrumo dinamika
E. coli jautrumas 2008 – 2015 m. KKL statistiškai patikimai didėjo (toliau – didėjo)
ampicilinui, ampicilinui su sulbaktamu (atitinkamai p = 0,002, R 0,905; p = 0,027, R 0,766), o cefuroksimui, cefotaksimui, nitrofurantoinui statistiškai patikimai maţėjo (toliau – maţėjo) (p < 0,001, R -0,946; p < 0,001, R -929; p = 0,003, R -0.866). Statistiškai patikimo jautrumo dinamika pateikta 1 pav. Jautrumo dinamika ciprofloksacinui (p = 0,763) ir TMP/SMX (p = 0,183) statistiškai reikšmingai nekito (toliau – nekito). Statistiškai reikšmingai nekitusio jautrumo dinamika pateikta 2 pav.
1 pav. E. coli jautrumo antibiotikams dinamika 2008 – 2015 metais KKL 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
E. coli jautrumo dinamika
Ampicilinas Ampicilinas su sulbaktamu Cefuroksimas Cefotaksimas Nitrofurantoinas
Procentai, %
Metai 5 lentelė. P. mirabilis kasmetinis ir bendras atsparumas
antibiotikams
Ampicilinas Cefotaksimas TMP/SMX Imipenemas
17 2 pav. E. coli jautrumo antibiotikams dinamika 2008 – 2015 metais KKL
K. pneumoniae jautrumas ampicilinui su sulbaktamu (p = 0,456), cefuroksimui (p = 0,42),
cefotaksimui (p = 0,289), ciprofloksacinui (p = 0,365), nitrofurantoinui (p = 0,058), TMP/SMX (p = 0,693), imipenemui (p = 0,846) nekito. Rezultatai pateikiami 3 ir 4 pav.
3 pav. K. pneumoniae jautrumo antibiotikams dinamika 2008 – 2015 metais KKL
4 pav. K. pneumoniae jautrumo antibiotikams dinamika 2008 – 2015 metais KKL 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
E. coli jautrumo dinamika
Ciprofloksacinas SMX/TMP Metai Procentai, % 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
K. pneumoniae jautrumo dinamika
Ampicilinas su sulbaktamu Cefuroksimas Cefotaksimas
Procentai, % Metai 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
K. pneumoniae jautrumo dinamika
Ciprofloksacinas Nitrofurantoinas SMX/TMP Imipenemas
18
E. faecalis jautrumas vankomicinui maţėjo (p = 0,039, R -0,733), ampicilino (p = 0,217) ir
nitrofurantoino (p = 0,076) jautrumas nekito. Rezultatai pateikiami 5 pav.
5 pav. E. faecalis jautrumo antibiotikams dinamika 2008 – 2015 metais KKL
E. faecium jautrumas nitrofurantoinui didėjo (p = 0,05, R 0,708), vankomicinui maţėjo (p =
0,039, R -0,733). Rezultatai pateikiami 6 pav.
6 pav. E. faecium jautrumo antibiotikams dinamika 2008 – 2015 metais KKL
P. mirabilis jautrumas ampicilinui didėjo (p = 0,017, R 0,802), o cefotaksimui (p = 0,456),
TMP/SMX (p = 0,12), imipenemui (p = 0,162) jautrumas nekito. Rezultatai pateikti 7 pav.
7 pav. P. mirabilis jautrumo antibiotikams dinamika 2008 – 2015 metais KKL 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
E. faecalis jautrumo dinamika
Ampicilinas Nitrofurantoinas Vankomicinas
Metai Procentai, % 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
E. faecium jautrumo dinamika
Nitrofurantoinas Vankomicinas Metai Procentai, % 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
P. mirabilis jautrumo dinamika
Ampicilinas Cefotaksimas SMX/TMP Imipenemas
19
REZULTATŲ APTARIMAS
Apţvelgus literatūrą nustatyta, jog daţniausiai ŠTI sukelia E. coli. [1, 3, 7, 9 – 16] Tokie patys rezultatai gauti ir atlikus 8 m. KKL šlapimo pasėlių antibiotikogramų analizę. E. coli daţnis svyravo nuo 60,5 % iki 88,9 %. [1, 3, 7, 9 – 16, 19] KKL E. coli pasireiškė, priklausomai nuo metų, 47 – 56,5 %. Tokiems rezultatams įtakos galėjo turėti vyresnio amţiaus pacientų įtraukimas į tyrimą, kadangi vyresnio amţiaus pacientų grupėse kitos Enterobacteriaceae šeimos bakterijos (ne E. coli) kaip ŠTI sukėlėjai daţniau randamos nei jaunesnių pacientų amţiaus grupėje. [16]
KKL bendras E. coli atsparumas ampicilinui 60,2 % ir matomas atsparumo maţėjimas 2010 – 2013 m. 69,7→56,8%. Yra pavienių tyrimų, teigiančių, jog E. coli atsparumas ampicilinui Europoje ir Kanadoje yra 30 % [18], tačiau Europos ligų ir prevencijos centro duomenis Lietuvoje invazinių E.
coli atsparumas aminopenicilinams 2010 – 2013 m. – 55,9→54,2 %, o Europos sąjungoje (ES) –
57,7→57,8 %. [17]. Mūsų tyrime atsparumas ampicilinui rastas panašus, tačiau taip pat matomas jo maţėjimas. Tai gali vykti dėl racionalesnės antibiotikoterapijos.
E. coli bendras atsparumas KKL ampicilinui su sulbaktamu – 18,4 %, kurio taip pat matomas
maţėjimas (2010 – 2012 m. 24,4→15,4 %), Spalio 12-osios universitetinėje ligoninėje Madride, Ispanijoje 2011 – 2013 m. – 23,5 % [16] – duomenys gana artimi mūsų gautiems. Tačiau Azijos – Ramiojo vandenyno regione bendras E. coli (plataus spektro β-laktamazes produkuojančių ir neprodukuojančių) atsparumas ampicilinui su sulbaktamu 2010 – 2012 m. 64,7→66,8 %. [19] Tokius skirtingus rezultatus galėjo lemti tai, jog Azijoje yra labai paplitusios plataus spektro β-laktamazes produkuojančios E. coli. [19]
KKL E. coli bendras atsparumas cefalosporinams – cefuroksimui 6,9 %, cefotaksimui 5,7 % – tai geresni rezultatai nei bendras šalies atsparumas (Lietuvoje 3 kartos cefalosporinams invazinių E.
coli atsparumas 2010 – 2013 m. 8,7→7,6 %) [17]. Tokie rezultatai gali būti dėl to, jog mūsų tyrime
nebuvo išskirtos invazinės E. coli padermės, kurios yra atsparesnės uţ neinvazines. Spalio 12-osios universitetinėje ligoninėje Madride E. coli atsparumas abiems cefalosporinams 31,5 % [16], tačiau ne viena studija nurodo, jog Ispanijoje m/o atsparumas a/b yra bendrai didesnis nei likusiose ES šalyse, tad sunku lyginti su šiais duomenimis. [20], Ispanijoje esantys didesni atsparumai a/b gali lemti ir bendrą didesnį ES vidurkį (bendrai ES atsparumas – 9,5→12,6 %) [17].
E. coli atsparumą ciprofloksacinui gavome panašų į bendrą šalies vidurkį (KKL 18,3 %,
20 didesnį atsparumą galėjo lemti tai, jog Azijoje paplitusios plataus spektro β-laktamazes produkuojančios E. coli [19], galbūt kitokie antibiotikoterapijos principai.
KKL bendras E. coli atsparumas nitrofurantoinui bei TMP/SMX (atitinkamai 7,2 % ir 27,4 %) panašus į Europos (Ispanijoje atitinkamai 4,1 % ir 39,2 % [16], Prancūzijoje – 2 % ir 31 % [21]). Triskart maţesnį E. coli atsparumą nitrofurantoinui Prancūzijoje galėtų lemti galbūt kitokie empirinės ŠTI gydymo antibiotikoterapijos principai.
Tyrime gavome, kad K. pneumoniae didelis atsparumas daugeliui tirtų a/b (ampicilinui su sulbaktamu, cefuroksimui, cefotaksimui, ciprofloksacinui, nitrofurantoinui, TMP/SMX yra apie 60%), tai yra artima Lietuvos duomenims. [17] Lyginant su Ispanijos ar bendrai ES duomenimis, atsparumas jose dvigubai maţesnis. [16, 17] Šiuo atveju ir Azijos – Ramiojo vandenyno regione bendras K.
pneumoniae (plataus spektro β-laktamazes produkuojančių ir neprodukuojančių) atsparumas
ampicilinui su sulbaktamu yra šiek tiek maţesnis nei Lietuvos. [19] Sunku įvertinti, dėl ko gali taip skirtis Lietuvos ir pasaulio K. pneumoniae atsparumai a/b.
Lietuvoje K. pneumoniae sukeltos ŠTI gydymui lieka karbapenemai. Mūsų tyrime bendras K.
pneumoniae atsparumas KKL imipenemui 0,4 % (2010 – 2013 m. 3,1→0 %). Lietuvoje
karbapenemams invazinių K. pneumoniae atsparumas 2010 – 2013 m. – 0 %, Europos sąjungoje – 4,6→8,3 % [17], Azijos – Ramiojo vandenyno regione bendras K. pneumoniae (plataus spektro β-laktamazes produkuojančių ir neprodukuojančių) atsparumas imipenemui apie 3 %. [19]
E. faecalis bendras atsparumas KKL ampicilinui 6,6 %. 2005 – 2012 m. Meksikoje E. faecalis
jautrumas ampicilinui buvo 98,5 % [22] (tai atitiktų atsparumą 1,5 %). Yra pripaţįstama, jog Lotynų Amerikoje yra didelis m/o atsparumas antibiotikams [23], tačiau mūsų tyrime gauti atsparumai didesni. Taip gali būti dėl to, kad mūsų imtyje E. faecalis yra santykinai maţai. Panašūs rezultatai gauti ir lyginant atsparumą vankomicinui. Europoje svyruoja nuo 4,8 % (Turkijoje) iki 26,7 % (Ispanijoje). [24, 16] E. faecalis daugelyje šalių nėra vienas pagrindinių ŠTI sukėlėjų, tai gali daryti įtaką duomenų variacijoms.
Bendras E. faecium atsparumas KKL nitrofurantoinui 81,9 %. 2015 m. Kinijoje atlikto tyrimo duomenimis, 2006-2013 m. E. faecium atsparumas nitrofurantoinui – 54,9 %. [25] Mūsų tyrime E.
faecium kaip ŠTI sukėlėjas sudaro labai nedidelę dalį (iki 5 %), dėl maţos imties atsparumas varijuoja
nuo 44,4 % iki 100 %.
E. faecium bendras atsparumas KKL vankomicinui 6,3 %, tai panašu į Lietuvos ir ES
22
IŠVADOS
1. KKL 2008 – 2015 m. iš šlapimo pasėlių buvo nustatyta, kad daţniausiai ŠTI sukelia E. coli, K.
pneumoniae, E. faecalis, E. faecium, P. mirabilis.
2. E. coli atsparumas ampicilinui 60,2 %; ampicilinui su sulbaktamu – 18,4 %; cefuroksimui – 6,9 %; cefotaksimui – 5,7 %; ciprofloksacinui – 18,3 %; nitrofurantoinui – 7,1 %; TMP/SMX – 27,4 %.
K. pneumoniae atsparumas ampicilinui su sulbaktamu 65,1 %; cefuroksimui – 64 %;
cefotaksimui – 61,1 %; ciprofloksacinui – 67,5 %; nitrofurantoinui – 69 %; TMP/SMX – 58,5 %; imipenemui – 0,4 %.
E. faecalis atsparumas ampicilinui 6,6 %; nitrofurantoinui – 3,5 %; linezolidui – 0 %;
vankomicinui – 0,9 %.
E. faecium atsparumas nitrofurantoinui 56,9 %; linezolidui – 0 %; vankomicinui – 6,3 %. P. mirabilis atsparumas ampicilinui 63,2 %; cefotaksimui – 32,2 %; TMP/SMX – 73,8 %;
imipenemui – 1,4 %.
3. E. coli jautrumas 2008 – 2015 m ampicilinui (p = 0,002, R 0,905), ampicilinui su sulbaktamu didėjo (p = 0,027, R 0,766), cefuroksimui (p < 0,001, R 0,946), cefotaksimui (p = 0,001, R -929), nitrofurantoinui maţėjo (p = 0,003, R -0.866), ciprofloksacinui (p = 0,763), TMP/SMX (p = 0,183) nekito.
K. pneumoniae jautrumas ampicilinui su sulbaktamu (p = 0,456), cefuroksimui (p = 0,42),
cefotaksimui (p = 0,289), ciprofloksacinui (p = 0,365), nitrofurantoinui (p = 0,058), TMP/SMX (p = 0,693), imipenemui (p = 0,846) nekito.
E. faecalis jautrumas ampicilinui (p = 0,217), nitrofurantoinui (p = 0,076) nekito, vankomicinui
maţėjo (p = 0,039, R -0,733).
E. faecium jautrumas nitrofurantoinui didėjo (p = 0,05, R 0,708), vankomicinui maţėjo (p =
0,039, R -0,733).
P. mirabilis jautrumas ampicilinui didėjo (p = 0,017, R 0,802), cefotaksimui (p = 0,456),
23
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Gruodytė E, Varygin V, Keblienė M, Viburienė R. Ūmus neobstrukcinis pielonefritas: komplikacijos ir gydymo taktika. Medicinos teorija ir praktika. 2008;1:67-70.
2. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. The American Journal of Medicine. 2002;113(1):5-13.
3. Czaja C, Scholes D, Hooton T, Stamm W. Population-Based Epidemiologic Analysis of Acute Pyelonephritis. Clinical Infectious Diseases. 2007;45(3):273-280.
4. Kalibatienė D, Aleknienė B, Aleknaitė S. Infekcijos sukeltos ligos ir jų gydymas vidaus ligų skyriuje. Medicinos teorija ir praktika. 2011;4:530–535.
5. Zhanel G, Hisanaga T, Laing N, Decorby M, Nichol K, Weshnoweski B et al. Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: final results from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (NAUTICA). International Journal of Antimicrobial Agents. 2006;27(6):468-475.
6. Sanchez G, Master R, Karlowsky J, Bordon J. In Vitro Antimicrobial Resistance of Urinary Escherichia coli Isolates among U.S. Outpatients from 2000 to 2010. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2012;56(4):2181-2183.
7. Colgan R, Johnson J, Kuskowski M, Gupta K. Risk Factors for Trimethoprim-Sulfamethoxazole Resistance in Patients with Acute Uncomplicated Cystitis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2007;52(3):846-851.
8. Olson R, Harrell L, Kaye K. Antibiotic Resistance in Urinary Isolates of Escherichia coli from College Women with Urinary Tract Infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2008;53(3):1285-1286.
9. Schito G, Naber K, Botto H, Palou J, Mazzei T, Gualco L et al. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. International Journal of Antimicrobial Agents. 2009;34(5):407-413. 10. Ho P, Yip K, Chow K, Lo J, Que T, Yuen K. Antimicrobial resistance among uropathogens
that cause acute uncomplicated cystitis in women in Hong Kong: a prospective multicenter study in 2006 to 2008. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2010;66(1):87-93. 11. Kothari A, Sagar V. Antibiotic resistance in pathogens causing community-acquired urinary
tract infections in India: a multicenter study. J Infect Dev Ctries. 2008;2(05).
24 13. Stratchounski L, Rafalski V. Antimicrobial susceptibility of pathogens isolated from adult patients with uncomplicated community-acquired urinary tract infections in the Russian Federation: two multicentre studies, UTIAP-1 and UTIAP-2. International Journal of Antimicrobial Agents. 2006;28:4-9.
14. García García M, Muñoz Bellido J, García Rodríguez J. In VitroSusceptibility of Community-Acquired Urinary Tract Pathogens to Commonly Used Antimicrobial Agents in Spain: a Comparative Multicenter Study (2002-2004). Journal of Chemotherapy. 2007;19(3):263-270. 15. Adeep M, Nima T, Kezang W, Tshokey T. A retrospective analysis of the etiologic agents and
antibiotic susceptibility pattern of uropathogens isolated in the Jigme Dorji Wangchuck National Referral Hospital, Thimphu, Bhutan. BMC Research Notes. 2016;9(1).
16. Medina-Polo J, Guerrero-Ramos F, Pérez-Cadavid S, Arrébola-Pajares A, Sopeña-Sutil R, Benítez-Sala R et al. Community-associated urinary infections requiring hospitalization: Risk factors, microbiological characteristics and patterns of antibiotic resistance. Actas Urológicas Españolas (English Edition). 2015;39(2):104-111.
17. Antimicrobial resistance surveillance in Europe. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2014
18. Kahlmeter G. Prevalence and antimicrobial susceptibility of pathogens in uncomplicated cystitis in Europe. The ECOaSENS study. International Journal of Antimicrobial Agents. 2003;22:49-52.
19. Jean S, Coombs G, Ling T, Balaji V, Rodrigues C, Mikamo H et al. Epidemiology and antimicrobial susceptibility profiles of pathogens causing urinary tract infections in the Asia-Pacific region: Results from the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART), 2010–2013. International Journal of Antimicrobial Agents. 2016;47(4):328-334. 20. Sorlozano A, Jimenez-Pacheco A, de Dios Luna del Castillo J, Sampedro A, Martinez-Brocal
A, Miranda-Casas C et al. Evolution of the resistance to antibiotics of bacteria involved in urinary tract infections: A 7-year surveillance study. American Journal of Infection Control. 2014;42(10):1033-1038.
21. Malmartel A, Ghasarossian C. Bacterial resistance in urinary tract infections in patients with diabetes matched with patients without diabetes. Journal of Diabetes and its Complications. 2016;30(4):705-709.
25 23. Jones RN, Guzman-Blanco M, Gales AC, Gallegos B, Castro AL, Martino MD, Vega S, Zurita J, Cepparulo M, Castanheira M. Susceptibility rates in Latin American nations: report from a regional resistance surveillance program (2011). Braz J Infect Dis. 2013;17(6):672–81
24. Butcu M, Akcay S, Aksaray S, Calisici G, Inan A, Engin D. In vitro susceptibility of enterococci strains isolated from urine samples to fosfomycin and other antibiotics. Journal of Infection and Chemotherapy. 2011;17(4):575-578.
25. Zhang R, Wang F, Kang J, et al. Prevalence of multidrug resistant Gram-positive cocci in a Chinese hospital over an 8-year period. International Journal of Clinical and Experimental
Medicine. 2015;8(6):9462-9469.
26. Zhanel G, Karlowsky J, Harding G, Carrie A, Mazzulli T, Low D et al. A Canadian National Surveillance Study of Urinary Tract Isolates from Outpatients: Comparison of the Activities of Trimethoprim-Sulfamethoxazole, Ampicillin, Mecillinam, Nitrofurantoin, and Ciprofloxacin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2000;44(4):1089-1092.
27. Goldstein F. Antibiotic Susceptibility of Bacterial Strains Isolated from Patients with Community-Acquired Urinary Tract Infections in France. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2000;19(2):112-117.
28. Koningstein M, van der Bij A, de Kraker M, Monen J, Muilwijk J, de Greeff S et al. Recommendations for the Empirical Treatment of Complicated Urinary Tract Infections Using Surveillance Data on Antimicrobial Resistance in the Netherlands. PLoS ONE. 2014;9(1):e86634.
