1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS INFEKCINIŲ LIGŲ KLINIKA
LISTERIOZĖS KLINIKINIAI IR EPIDEMIOLOGINIAI YPATUMAI
KAUNO KLINIKINĖJE LIGONINĖJE 2009-2019 M. GYDYTIEMS
PACIENTAMS
Medicinos vientisųjų studijų programos Baigiamasis magistro darbas
Darbo autorė: Milda Adomaitytė Darbo vadovė: dr. Jolita Pakalnienė
2
TURINYS
TURINYS...2
SANTRAUKA...4
SUMMARY...6
PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS, ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS...8
SANTRUMPOS...9
SĄVOKOS...10
1. ĮVADAS...11
2. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...12
3. LITERATŪROS APŽVALGA...13
3.1. Listeriozės etiologija ir patogenezė...13
3.2. Listeriozės epidemiologija...14
3.3. Listeriozę predisponuojantys veiksniai...15
3.4. Listeriozės klinika...16
3.5. Listeriozės diagnostika...19
3.6. Listeriozės gydymas...20
4. TYRIMO METODIKA...22
5. REZULTATAI...25
5.1. Listerioze sirgusiųjų demografiniai ir epidemiologiniai duomenys...25
5.2. Listeriozę predisponuojantys veiksniai...27
5.3. Listeriozės klinika...27
5.4. Listeriozės laboratorinė diagnostika...30
3 5.6. Listeriozės išeitys...33 6. REZULTATŲ APTARIMAS...35 7. IŠVADOS...38 8. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS...39 9. LITERATŪROS SĄRAŠAS...40 10. PRIEDAI...44
4
SANTRAUKA
Darbo autorė: Milda Adomaitytė
Darbo pavadinimas: Listeriozės klinikiniai ir epidemiologiniai ypatumai Kauno klinikinėje ligoninėje 2009-2019 m. gydytiems pacientams.
Tyrimo tikslas: Nustatyti listeriozės epidemiologinius, klinikinius, diagnostikos ir gydymo ypatumus bei išeitis pacientams gydytiems Kauno klinikinėje ligoninėje 2009–2019 m.
Darbo uždaviniai: 1) Išanalizuoti sirgusiųjų listerioze demografinius duomenis bei rizikos veiksnius; 2) Nustatyti listeriozės klinikinių simptomų ir klinikinių formų pasireiškimo dažnius; 3) Išanalizuoti listeriozės laboratorinės diagnostikos ypatumus; 4) Nustatyti listeriozės antibiotikoterapijos ypatumus bei ligos išeitis.
Tyrimo metodika: Atrinktos ir išanalizuotos 23 pacientų, kuriems 2009–2019 m. Kauno Klinikinėje ligoninėje (KKL) buvo diagnozuota listeriozė (Tarptautinės statistinės ligų ir sveikatos sutrikimų klasifikacijos (TLK) kodai: A32.0; A32.1; A32.7; A32.8; A32.9), ligos istorijos.
Rezultatai: Listerioze sirgusios moterys buvo vyresnės nei vyrai (73,7 ± 5,7 m., vs. 60,3 ± 3,48 m., p=0,037), dažniau sirgo 50 m. amžiaus ir vyresni asmenys nei jaunesni nei 50 m. (78,3 % vs. 21,7 % p=0,011). Reikšmingai daugiau listerioze sergančių pacientų stacionarizuota šiltuoju metų laikotarpiu nei šaltuoju (p=0,02). Imtyje reikšmingai daugiau pacientų turėjo listeriozę predisponuojančių veiksnių nei jų neturėjo (78,3 % vs. 21,7 %, p=0,022); dažniausi veiksniai buvo amžius ≥ 65 m. - 60,9 %, gretutinė ne onkologinė lėtinė liga - 47,8 %, onkologinė organo ar kraujo liga – 21,7 %, imunosupresinis gydymas – 21,7 %. Neurolisteriozė nustatyta reikšmingai dažniau nei bakteriemija (78,3 % vs. 21,7 %, p = 0,011), neurolisterioze sirgę pacientai buvo reikšmingai jaunesni nei pacientai, sirgę bakteriemija (62,38 ± 3,82 m. vs. 82,4 ± 2,94 m., p=0,04). Bakteriemija dažniausiai pasireiškė silpnumu - 80 % ir karščiavimu >38o
C - 60 %, neurolisteriozė: karščiavimu >38oC – 94,4 %, sprando raumenų rigidiškumu - 88,8 % ir pykinimu / vėmimu - 56,3 %. Neurolisterioze sirgusiems pacientams reikšmingai dažniau nustatytas meningoencefalitas nei meningitas (88,9 % vs. 11,1 %, p<0,001). Bakteriemija sirgusių pacientų CRB koncentracija kraujyje buvo aukštesnė nei neurolisterioze sirgusių pacientų (atitinkamai 233,1 ± 200,5 vs. 130,8 ± 91,4, p=0,022). Empirinė antibiotikoterapija skirta 91,3 % pacientų: adekvati - 57,1 % pacientų, neadekvati - 42,9 % pacientų. Adekvačios empirinės antibiotikoterapijos atvejais papildomai skirtas ampicilinas - 100 %, neadekvačios: ceftriaksonas - 66,7 %, cefuroksimas - 22,2 %, ceftriaksonas ir metronidazolis - 11,1 %.
5 Po pasėlių atsakymo adekvatus etiotropinis gydymas skirtas 95,5 % pacientų, dažniausiai – ampicilinu (90 %). Reikšmingos įtakos mirštamumui turėjo septinio šoko išsivystymas (80% vs. 5,6 %, p<0,001).
Išvados: 1) Listerioze dažniau sirgo 50 m. amžiaus ir vyresni asmenys, vienodai dažnai sirgo abiejų lyčių asmenys. Dažniausiai nustatyti listeriozę predisponuojantys veiksniai: amžius ≥65 m., ne onkologinė lėtinė liga, imunosupresinė būklė ir onkologinė kraujo ar organo liga; 2) Dažniausiai pasireiškę listerinės bakteriemijos simptomai buvo silpnumas ir karščiavimas >38o
C, neurolisteriozės -karščiavimas >38oC ir sprando raumenų rigidiškumas. Neurolisteriozė pasireiškė reikšmingai dažniau nei bakteriemija, bakteriemija sirgę pacientai buvo reikšmingai vyresni nei sirgę neurolisterioze. Neurolisterioze sirgusiems pacientams reikšmingai dažniau nustatytas meningoencefalitas nei meningitas; 3) Neurolisterioze sirgusiems pacientams kraujyje nustatyta reikšmingai žemesnė CRB koncentracija nei bakteriemija sirgusiems pacientams; 4) Empirinis antibakterinis gydymas buvo neadekvatus 42,9 % pacientų. Dažniausiai skiriamas etiotropinis tikslinis medikamentas – ampicilinas. Vienintelis veiksnys, turėjęs įtakos pacientų mirštamumui buvo septinio šoko išsivystymas.
6
SUMMARY
Author: Milda Adomaitytė
Title: Epidemiological and Clinical Specifications of the Patients Treated from Listeriosis in Kaunas Clinical Hospital in 2009–2019.
Aim: To determine the epidemiological, clinical, diagnostic and treatment features of listeriosis and the outcomes for patients treated at Kaunas Clinical Hospital in 2009–2019.
Objectives: 1) To analyze the demographic data of patients with listeriosis and risk factors; 2) To determine the frequencies of clinical symptoms and clinical forms of listeriosis; 3) To analyze the peculiarities of laboratory diagnosis of listeriosis; 4) To determine the peculiarities of listeriosis antibiotic therapy and the outcome of the disease.
Methods: A total of 23 patients, treated from Listeriosis at Kaunas Clinical Hospital (KKL) in 2009-2019 were selected (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Disorders (ICD) codes: A32.0; A32.1; A32.7; A32.8; A32.9).
Results: Women with listeriosis were older than men (73.7 ± 5.7 yr., vs. 60.3 ± 3.48 yr., p = 0.037), listeriosis was more common between patients of 50 yr. age and older than between younger patients (78.3% vs. 21.7% p = 0.011). Significantly more patients with listeriosis were hospitalized during the warm period of the year than during the cold period (p = 0.02). Significantly more patients in the sample had listeriosis predisposing factors than they did not have (78.3% vs. 21.7%, p = 0.022); the most common factors were age ≥ 65 yr. - 60.9%, concomitant non-oncological chronic disease - 47.8%, oncological organ or blood disease - 21.7%, immunosuppressive treatment - 21.7%. Neurolisteriosis was significantly more common than bacteraemia (78.3% vs. 21.7%, p=0.011), and patients with neurolisteriosis were significantly younger than patients with bacteraemia (62.38 ± 3.82 yr., vs. 82.4 ± 2.94 yr., p = 0.04). The most commonly bacteremia presented with weakness - 80% and fever >38oC - 60%, neurolisteriosis with fever >38oC - 94.4%, nuchal rigidity - 88.8% and nausea / vomiting - 56.3%. Meningoencephalitis was significantly more common than meningitis in patients with neurolisteriosis (88.9% vs. 11.1%, p <0.001). Blood CRP levels were higher in patients with bacteraemia than in patients with neurolisteriosis (233.1 ± 200.5 vs. 130.8 ± 91.4, respectively, p=0.022). Empirical antibiotic therapy was administered to 91.3% of patients: adequate - 57.1% of patients, inadequate - 42.9% of patients. In all cases of adequate empirical antibiotic therapy, ampicillin was added (100%). Inadequate empiric treatment was with: ceftriaxone - 66.7%,
7 cefuroxime - 22.2%, ceftriaxone and metronidazole - 11.1%. Adequate etiotropic treatment was administered to 95.5% of patients, most commonly - ampicillin (90%). Mortality was significantly affected by the development of septic shock (80% vs. 5.6%, p <0.001).
Conclusions: 1) Listeriosis was more common between patients of 50 yr. age and older and were equally common in both sexes. The most common listeriosis predisposing factors were: age ≥65 years, non-oncological chronic disease, immunosuppressive status, and oncological blood or organ disease; 2) Patients with listerial bacteraemia most commonly reported weakness and fever> 38oC, patients with neurolisteriosis: fever >38oC and nuchal rigidity. Neurolisteriosis was significantly more common than bacteraemia. Patients with bacteremia were significantly older than those with neurolisteriosis. Meningoencephalitis was significantly more common than meningitis in patients with neurolisteriosis; 3) Patients with neurolisteriosis had significantly lower blood CRP levels than patients with bacteraemia; 4) Empirical antibacterial therapy was inadequate for 42.9% of patients. The most commonly prescribed etiotropic target drug was ampicillin. The only factor influencing patient mortality was the development of septic shock.
8
PADĖKA
Dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovei dr. Jolitai Pakalnienei už atidumą, nuoširdžias pastangas ir skirtą laiką.
Dėkoju Kauno ligoninės archyvo vadovei D. Laurinavičienei ir vyr. archyvarei E. Lideikienei už pagalbą surandant ligos istorijas.
Dėkoju Infekcinių ligų klinikos administratorei I. Paškevičienei, kurios geranoriškumas itin pagreitino kilusių problemų sprendimą.
INTERESŲ KONFLIKTAS Autorei interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
9
SANTRUMPOS
KKL - Kauno Klinikinė ligoninė
TNF - naviko nekrozės faktorius (angl. tumor necrosis factor) NK - ląstelės natūralios žudikės (angl. natural killers)
CNS – centrinė nervų sistema JAV - Jungtinės Amerikos Valstijos PPI - Protonų pompos inhibitoriai SN – standartinis nuokrypis
TLK - Tarptautinė statistinė ligų ir sveikatos sutrikimų klasifikacija LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
GKS - Glasgow komos skalė CRB - C - reaktyvus baltymas GFG – glomerulų filtracijos greitis p - reikšmingumo lygmuo
χ2 - Chi kvadrato kriterijus lls - laisvės laipsnių skaičius vs. – palyginti su (angl. versus)
10 Listeriozė – infekcinė liga, kurią sukelia Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) bakterijos [1]. Listerinė bakteriemija – invazinė listeriozės forma, diagnozuojama listerijoms išaugus kraujo pasėlyje, nesant neurologinės simptomatikos [2].
Neurolisteriozė – invazinė listeriozės forma, kliniškai pasireiškusi neurologiniais simptomais (pakitusi sąmonės būklė, sprando raumenų rigidiškumas, židininiai simptomai) ir listerijoms išaugus smegenų skysčio, smegenų skysčio ir kraujo pasėliuose [2].
Meningitas – galvos smegenų dangalų uždegimas [1].
Meningoencefalitas - galvos smegenų dangalų ir parenchimos uždegimas [1].
Septinis šokas - sepsio sukelta hipotenzija, išliekanti nepaisant adekvačios infuzoterapijos [2].
11 Listeriozė yra reta, tačiau pavojinga infekcinė liga. Europos Sąjungos (ES) šalyse kasmet nustatoma 2–2,5 tūkst. ligos atvejų, bendras mirštamumo rodiklis siekia 15,6 %. Lietuvoje 2014–2018 m. listerioze sirgo 51 gyventojas, daugiausia atvejų nustatyta 2018 m., kuomet bendras sergamumas siekė 0,71 atv. 100 tūkst. gyventojų [3].
L. monocytogenes bakterijos yra itin atsparios aplinkos poveikiui, gali išgyventi žemose
temperatūrose bei rūgščiose terpėse. Būdingas užsikrėtimo kelias – per maistą [1].
Listerioze dažniausiai serga rizikos grupių asmenys: nėščiosios, naujagimiai ir suaugę asmenys, turintys predisponuojančių veiksnių, tokių kaip vyresnis amžius, imuninę sistemą veikiančių medikamentų vartojimas, kraujo ir organų onkologinės ligos, ilgalaikis alkoholio vartojimas [1,2,4].
Listeriozė turėtų būti įtariama visiems rizikos grupių pacientams, kuriems pasireiškė nespecifiniai infekciniai simptomai: karščiavimas, viduriavimas, sąnarių ir raumenų skausmai. Skiriant empirinį antibakterinį gydymą svarbu turėti omeny tai, kad L. monocytogenes bakterijos genetiškai atsparios cefalosporinams, dėl to turi būti pridėtas jas dengiantis antibiotikas [1]. Empirinio gydymo aspektas analizuojant listeriozės ypatumus yra itin svarbus: didelės imties Thønnings ir Knudsen tyrime nustatyta, jog net 51 % pacientų skiriamas empirinis gydymas yra neadekvatus ir nulemia nepalankias išeitis: nepilną pasveikimą ar mirtį [4].
Šiuo tyrimu siekiama nustatyti listeriozės epidemiologinius, klinikinius, diagnostikos ir gydymo ypatumus bei išeitis pacientams, gydytiems Kauno klinikinėje ligoninėje 2009–2019 m.
12
2. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
2.1. Darbo tikslas:
Nustatyti listeriozės epidemiologinius, klinikinius, diagnostikos ir gydymo ypatumus bei išeitis pacientams gydytiems VšĮ Kauno klinikinėje ligoninėje 2009–2019 m.
2.2. Darbo uždaviniai:
1. Išanalizuoti sirgusiųjų listerioze demografinius duomenis bei rizikos veiksnius. 2. Nustatyti listeriozės klinikinių simptomų ir klinikinių formų pasireiškimo dažnius. 3. Išanalizuoti listeriozės laboratorinės diagnostikos ypatumus.
13
3. LITERATŪROS APŽVALGA
3.1. Listeriozės etiologija ir patogenezė
Yra žinoma 17 Listeria genties bakterijų rūšių, iš kurių tik 3 - L. monocytogenes, L. ivanovii ir L.
grayi žmogui yra oportunistiniai patogenai, tačiau beveik visas infekcijas žmonėms sukelia L. monocytogenes [5]. L. monocytogenes bakterijos yra gram teigiami lazdelės formos žiuželiniai
fakultatyviniai anaerobai, išskirtiniai tuo, kad yra atsparūs aplinkos poveikiui: gali augti nuo 1 o C iki 45oC temperatūroje bei aukštos koncentracijos druskos terpėse. Bakterijos paplitusios vandenyje, dirvožemyje, gyvūnų išmatose ir augmenijoje. Listeriozė yra svarbi zoonozė – ja sirgti gali 40 žinduolių ir paukščių rūšių, tačiau infekciniai žmonių susirgimai yra gana reti ir būdingi rizikos grupėms: nėščioms moterims, naujagimiams, senyviems asmenims ir pacientams su sutrikusiu ląsteliniu imunitetu [1].
Dažniausiai į pacientų organizmą L. monocytogenes bakterijos patenka per virškinimo traktą, nurijus užkrėsto maisto. Skrandžio pH (<3) turi baktericidinių savybių, tačiau pastebėta, jog bakterijų išgyvenamumas padidėja pH pasiekus 3,5; dar labiau padidėja, kai pH pasiekia 4 [6]. Pastebėta, jog pasaulyje paplitęs protonų pompos inhibitorių (PPI) vartojimas yra vienas iš neperinatalinės invazinės listeriozės rizikos veiksnių [7]. Dvylikapirštėje žarnoje esanti tulžis daugeliui mikroorganizmų sudaro nepalankias sąlygas, tačiau L. monocytogenes pasižymi išgyvenamumu aukštos druskos koncentracijos terpėse, todėl bakterijos lieka nepaveiktos [8,9].
Plonojoje žarnoje L. monocytogenes bakterijoms sąlygos kiek mažiau palankios - čia žarnyno mikrobiota sudaro konkurencines mitybos sąlygas, Paneto ir epitelinės ląstelės išskiria baktericidinius peptidus, žarnyno bakterijos išskiria toksiškas molekules – bakteriocinus [8]. Listeria rūšies bakterijos turi virulentiškumo veiksnį Listerioziną S, kuris yra vienintelis šios rūšies bakteriocinas, naikinantis žarnyno mikrobiotą ir sukuriantis palankią aplinką L. monocytogenes infekcijai [10].
Patekusios į žarnos sienelę, L. monocytogenes bakterijos, pasinaudodamos virulentiškumo veiksniais, endocitozės būdu patenka į žarnyno epitelio ląsteles ir per jas pereina dėl susidarančių lizosomos defektų. Besidaugindamos citozolyje, iš vienos ląstelės į kitą bakterijos plinta fagocitozės būdu, dėl to nesusidaro humoralinis imuninis atsakas [11].
Perėjusi virškinimo trakto sienelę, L. monocytogenes per limfmazgius patenka į kraujotaką, yra nunešama į blužnį ir kepenis, gali pereiti hematoencefalinį ir placentos barjerus [11]. Nervų sistemoje invazija vyksta bakterijoms plintant iš periferinių į centrinius neuronus iš vienos ląstelės į kitą bei per užkrėstus monocitus [12]. Dažniausiai pažeidžiami smegenų dangalai ir parenchima, smegenėlės,
14 kamienas, gali susidaryti lokalūs infekcijos židiniai: cerebritas, abscesai [2]. Transplacentinė infekcija gali prasidėti bakterijoms plintant tarp ląstelių arba pirminiu hematogeniniu keliu [13].
Esminis veiksnys, lemiantis paciento išgyvenamumą yra jo ląstelinio imuniteto būklė. Pasišalindamos iš užkrėstų makrofagų, L. monocytogenes aktyvuoja sveikų makrofagų diferenciaciją, kurios pasekoje išskiriamos medžiagos - naviko nekrozės faktorius (angl. tumor necrosis factor - TNF) ir azoto oksido sintazė sukelia bakterijų žūtį. Ląstelės natūralios žudikės (angl. natural killers - NK) išskiria interferoną-gama, kuris, kartu su TNF, toliau aktyvuoja makrofagus [8].
Bakterijos dauginasi makrofaguose, dėl to antikūniai, susidarę veikiant humoraliniam imunitetui, negali paveikti bakterijų. Dėl šios priežasties, paciento imlumą infekcijai lemia ląstelinio, ne humoralinio imuninio atsako kokybė [14].
3.2. Listeriozės epidemiologija
Listeriozės paplitimas visame pasaulyje yra skirtingas. Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, L. monocytogenes sukelta infekcija yra priskiriama prie retų ligų, tačiau pasižymi dideliu hospitalizacijų skaičiumi ir mirštamumu, kuris siekia iki 30 %. Pasaulyje sergamumas svyruoja nuo 1 iki 10 atvejų 1 milijonui gyventojų, priklausomai nuo šalies ir regiono [15]. Kasmet Europos sąjungos (ES) šalyse užregistruojama 2–2,5 tūkst. ligos atvejų. 2018 m. ES šalyse listerioze sirgo 2549 žmonės, bendras sergamumo rodiklis – 0,47 atvejo 100 000 gyventojų. Užregistruota 14 protrūkių, su kuriais siejami 158 ligos atvejai, 46 iš jų susiję su šaldytų daržovių vartojimu. Didžiausias sergamumas ES šalyse nustatytas Estijoje, Suomijoje, Švedijoje ir Danijoje, kur sergamumas 100 tūkst. gyventojų buvo 2,05, 1,45, 0,88 ir 0,85 atv. atitinkamai. Lietuvoje 2014–2018 m. sirgo 51 gyventojas, daugiausia atvejų nustatyta 2018 m., bendras sergamumas siekė 0,71 atv. 100 tūkst. gyventojų. Bendras mirštamumo rodiklis ES šalyse -15,6 % [3].
Dėl L. monocytogenes atsparumo žemai temperatūrai, ilgai šaldytuve laikytas ir kokybiškai termiškai neapdorotas maistas gali tapti stipriai užkrėstas, jei prieš tai jame buvo bent kelios bakterijos. Listeriozė yra laikoma sporadine liga, tačiau kartais pasitaiko židininių protrūkių, susijusių su bakterijomis užkrėsto maisto vartojimu [16]. Didžiausi pastarųjų metų protrūkiai apibendrintai pateikti 1 lentelėje.
15 1 lentelė. Listeriozės protrūkiai
Šalis, metai Atvejų skaičius, n (mirštamumas, %)
Užkrėstas maistas Šaltinis
Pietų Afrikos regionas, 2017–2018
978 (27) Mėsos pusgaminis „Polony“ [11]
Ispanija, 2019 222 (1,4) Skrudintos kiaulienos pusgaminis [10]
JAV, 2011 147 (22,4) Melionai [9]
Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) nuo 2011 metų protrūkių, kurių metu listerioze suserga 2– 24 žmonės, pasitaiko kasmet. Infekcijos būna susijusios su minkštųjų sūrių, šviežio pieno produktų, šviežių supakuotų ir šaldytų daržovių, rūkytų jūros gėrybių, pašteto vartojimu [17].
2003–2004 m. Austrijoje Wagner ir Auer atliko tyrimą, kurio metu rinko mėginius iš įvairių parduotuvėse ir namuose randamų maisto produktų ir tyrė jų užterštumą L. monocytogenes bakterijomis. Mėginiuose, paimtuose iš prekybos vietų, didžiausias užterštumas nustatytas jūros gėrybių ir žuvies produktuose (19,4 %), minkštuose sūriuose (5,5 %), žalios mėsos dešrelėse (4,9 %), paštete (4,5 %), mėsos ir sūrio užtepėlėse (2,9 %) ir rūkytoje mėsoje (1,3 %), tuo tarpu, mėginiuose, iš namų ūkių, labiausiai užterštos buvo žalios mėsos dešrelės (10,8 %), rūkyta mėsa (8,9 %) bei mėsos ir sūrio užtepėlės (1,9 %). Taip pat pastebėta, jog užterštumas sietinas su namų ūkį sudarančios asmenų grupės ypatybėmis: 14,3 % atvejų L. monocytogenes buvo nustatytos mėginyje (bent 1 maisto produkto rūšies) iš namų ūkio, kurį sudarė 1 asmuo, 16 % atvejų iš šeimos namų ūkių ir 20 % atvejų iš namų ūkių, kuriuos sudaro asmenys, vyresni nei 65 m. amžiaus [18].
3.3. Listeriozę predisponuojantys veiksniai
Listeriozės etiopatogenezę ir patofiziologiją lemia bakterijos virulentiškumo veiksnių ir šeimininko imuninio atsako sąveika.
Sergamumo rodikliai, palyginti su bendrąja populiacija, yra žymiai aukštesni tarp nėščiųjų (JAV atitinkamai 0,7 ir 12 atv. iš 100 000 gyventojų ) [19]. Šioje grupėje, kaip ir bendrai tarp sergančiųjų, infekcijos rizika siejama su trečiajame nėštumo trečdalyje susilpnėjusia ląstelinio imuniteto funkcija. Nors nėščiosioms labiau būdinga lengva ligos eiga, infekcijos perdavimas vaisiui gali sukelti persileidimą, priešlaikinį gimdymą ir naujagimių listeriozę, kuriai būdingi aukšti mirštamumo rodikliai [1]. Naujagimių listeriozės dažnis – 8,6 atv. / 100 000 gyvų gimusiųjų [20].
16 Ne nėščiųjų ir naujagimių tarpe 97 % susirgimų siejami su bent viena paciento gretutine liga ar imuninę sistemą veikiančiais medikamentais [2]. Kaip konkretūs rizikos veiksniai literatūroje minimi organų ir hematologiniai navikiniai susirgimai, inkstų liga, cukrinis diabetas, organo transplantacija, žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) sukelta liga ir amžius, vyresnis nei 65 metai. Nesant kitų rizikos veiksnių, pacientai, vyresni nei 75 metų amžiaus, yra 20 kartų labiau linkę susirgti listerioze nei pacientai, vyresni nei 65 metų amžiaus [21].
Thonnings ir Knudsen 2016 metais Danijoje atliktame tyrime buvo analizuojami 229 ne nėščiųjų ir naujagimių listeriozės atvejai, kuomet infekcija pasireiškė bakteriemija ir meningitu. Tyrime nustatyta, jog 68,1 % pacientų buvo vyresni nei 65 metų amžiaus, 34,9 % turėjo gretutinę piktybinę navikinę patologiją ir 48,9 % pacientų buvo imunosupresinės būklės. Taip pat liga buvo siejama su žalingais įpročiais: 41 % pacientų rūkė, 21,8 % pacientų piktnaudžiavo alkoholiu [4].
Jensen ir Simonsen nustatė, jog didesnė rizika sirgti listerioze gresia pacientams, vartojantiems ar 90 dienų iki susirgimo vartojusiems protonų pompos inhibitorius (PPI). Rizika reikšmingai mažesnė jaunesnio amžiaus ir mažiau gretutinių ligų turintiems asmenims. Tuo tarpu H2 receptorių antagonistų vartojimas susirgimų dažniui įtakos neturėjo [7].
Literatūroje daug dėmesio skiriama analizuojant imuninę sistemą veikiančius medikamentus vartojusių pacientų duomenis. Arslan ir kt. tyrime, dažniausia imunosupresijos priežastis buvo kortikosteroidų vartojimas (43 %), kiek retesnė - taikyta chemoterapija (9 %) [22]. Charlier ir kt. nustatė panašius rezultatus: iš 679 pacientų, sirgusių invazine listerioze, 293 (43 %) pacientai per paskutinius 5 metus iki susirgimo vartojo kotrikosteroidus ar kitus imuninę sistemą slopinančius medikamentus, 32,3 % pacientų minėtus medikamentus vartojo susirgimo metu. Didžiausią dalį vartotų medikamentų abiem atvejais (33,1 % ir 23,7 % atitinkamai) sudarė kortikosteroidai [2].
3.4. Listeriozės klinika
Listeriozės klinikinės išraiškos yra įvairios ir pasireiškia skirtingai įvairioms pacientų grupėms.
Nėščiosioms paprastai būdinga lengva eiga ir nespecifiniai simptomai: pykinimas, vėmimas, skausmas nugaros srityje, viduriavimas. Galima ir latentinė infekcija, kuri sukelia akušerines pasekmes [1]. Naujagimiai listerioze gali užsikrėsti dar motinos gimdoje per placentą (prenatalinė listeriozė) arba vertikaliuoju būdu – per gimdymo takus (perinatalinė). Prenatalinė listeriozė iki 24 % atvejų baigiasi spontaniniu abortu, vaisiaus žūtimi, dažnai pasireiškia chorionamnionitas ir priešlaikinis gimdymas [2]. Perinatalinė listeriozė gali būti ankstyvos arba vėlyvos pradžios (pasireiškia atitinkamai 1–3 dienas
17 ir 5–14 dienų po gimimo). Ankstyvos pradžios naujagimių listeriozei būdinga bakteriemija, pneumonija, meningitas, galimi simptomų deriniai. Po gimimo gali būti stebimas kvėpavimo distresas, gelta, makulopapulinis at papulovezikulinis bėrimas. Vėlyvos pradžios naujagimių listeriozei būdinga tai, kad naujagimiai gimsta išnešioti ir sveiki, labiau nei ankstyvos pradžios listeriozei būdingas centrinės nervų sistemos (CNS) funkcijos sutrikimas [20], kuris iki 40 % atvejų išgyvenusiems naujagimiams pasireiškia nervų sistemos vystymosi sutrikimais ateityje [23].
Ne nėščiųjų ir ne naujagimių listeriozė atskirai gali būti skiriamos į neinvazinę ir invazinę listeriozę. Neinvazinė listeriozė gali pasireikšti odos listerioze ir ūmiu gastroenteritu, invazinė – bakteriemija, neurolisterioze ir židinine listeriozės formomis [1].
Odos listeriozė yra labai reta, būdinga sveikiems asmenims ir siejama su gyvulininkyste, sodininkyste ar veterinarine medicina, kuomet bakterijos patenka tiesioginio kontakto būdu iš žemės ar gyvūnų išmatų. Infekcija pasireiškia karščiavimu ir papulopustuliniu bėrimu, dažniausiai rankų srityje. Bėrimas dažniausiai praeina negydomas [24].
Ūminis gastroenteritas dažniausiai pasireiškia sveikiems vaikams ir suaugusiems, būdinga lengva klinikinė eiga: karščiavimas, galvos skausmas, silpnumas, sąnarių skausmas, pykinimas ir viduriavimas, praeinantys per 1-3 dienas, kartais trunkantys iki savaitės [25].
Plisdamos krauju L. monocytogenes bakterijos gali sukelti endokarditą, septinį artritą, peritonitą, šlapimo takų infekcijas, pneumoniją ir kitas židinines infekcijas, kurios gali tapti sistemine infekcija [1]. Būdingi nespecifiniai infekcijos simptomai ir specifiniai, priklausantys nuo pažeidimo lokalizacijos.
Dažniausia invazinės listeriozės priežastis, sukelianti neurolisteriozę ir židininę listeriozę, yra bakteriemija, kuri pasireiškia praėjus vidutiniškai 5 dienoms po užsikrėtimo [26], būdingas karščiavimas, tachikardija, aukšta C-reaktyvaus baltymo (CRB) koncentracija kraujyje būna padidėjusi 94 % pacientų [2].
Neurolisteriozė gali pasireikšti meningitu arba meningoencefalitu. Vidutinė inkubacijos laikotarpio trukmė – 10 dienų (0-21 d.) [26], prodrominiu laikotarpiu gali pasireikšti karščiavimas, galvos ir raumenų skausmas, šaltkrėtis [27]. Prancūzijoje į Charlier ir kt. atliktą tyrimą buvo įtraukti listerijų sukelta bakteriemija (n=427) ir neurolisterioze (n=252) sirgę pacientai. Sirgusieji neurolisterioze buvo jaunesni, jiems nustatyta aukštesnė aukščiausia kūno temperatūra palyginti su sirgusiaisiais listerijų sukelta bakteriemija (atitinkamai amžiaus vidurkis 67 ± 16 m. ir 73 ± 14 m.; temperatūra 40 ℃ ± 1 ℃ ir 39 ℃ ± 1 ℃). Klinikinių požymių palyginimas atsižvelgiant į ligos formą pateiktas 2 lentelėje.
18 2 lentelė. Listeriozės klinikinių požymių dažnis, atsižvelgiant į ligos formą [2]
Simptomas Bakteriemija (n=427) Neurolisteriozė (n=252) p % % Karščiavimas >37,7℃ 87 97 <0,0001
Raumenų ir sąnarių skausmai, šaltkrėtis 20 27 0,036
Viduriavimas (>3 kartus per dieną) 22 15 0,039
Septinis šokas 1 2 0,512
Sąmonės būklės įvertinimas pagal Glasgow komos skalę
<14 (pakitusi sąmonės būklė) 14 50 <0,0001
<8 (koma) 3 10 0,0001
Minėtame Charlier ir kt. tyrime nustatytas neurolisteriozės simptomų dažnis: sprando raumenų rigidiškumas 65 %, traukuliai 18 %, afazija 19 %, galūnių motorinis sutrikimas 12 %, židininiai neurologiniai simptomai 61% pacientų. Daliai šio tyrimo rezultatų antrina Arslan ir kolegų Ispanijoje, Turkijoje ir Prancūzijoje atliktos 100 listeriozės atvejų analizės rezultatai: karščiavimas pasireiškė 96 %, sprando raumenų rigidiškumas 75 %, pakitusi sąmonės būklė 70 %, traukuliai 31 %, židininiai neurologiniai simptomai 31 % pacientų [2,22].
Charlier ir kt. tyrime aprašyti neurolisteriozės atvejai (n=212) 84 % pacientų pasireiškė meningoencefalitu. Vidutinis šių pacientų sąmonės būklės įvertinimas pagal Glasgow komos skalę (GKS) buvo 12 balų (vidutinis smegenų pažeidimas). Meningoencefalitu sirgę pacientai buvo vyresni, palyginti su meningitu sirgusiais pacientais (vidutinis amžius 69 m. ir 53 m. atitinkamai) bei turėjo didesnį gretutinių patologijų skaičių (3 ir 1 atitinkamai). Šiame tyrime smegenų kamieno pažeidimas buvo nustatytas 17 %, smegenų abscesas - 2 % neurolisterioze sirgusių pacientų [2].
Invazinei listeriozei būdingi aukšti mirštamumo rodikliai. Charlier atliktame tyrime per 3 mėnesius nuo susirgimo pradžios mirė 46 % bakteriemija ir 30 % neurolisterioze sirgusių pacientų. Encefalitas siejamas su 3 kartus didesne mirties rizika nei kitos neurolisteriozės formos. Pilnai pasveiksta 40 % išgyvenusių pacientų, 45 % stebimi liekamieji neurologiniai sutrikimai, tokie kaip galūnių motorinės funkcijos deficitas ar paralyžius [2]. Arslan tyrime nurodomas liekamųjų neurologinių reiškinių dažnis šiek tiek žemesnis - 17 %. Liekamieji reiškiniai šiame tyrime dažniau nustatyti moterims (61 %), ar jei empirinis gydymas buvo paskirtas vėliau nei 6 dienos nuo susirgimo pradžios), ar buvo stebėti židininiai neurologiniai simptomai (92 %) ir traukuliai (54 %) [22].
19 3.5. Listeriozės diagnostika
Listeriozė turėtų būti įtariama visiems rizikos grupių pacientams, kuriems pasireiškė nespecifiniai simptomai: karščiavimas, viduriavimas, sąnarių ir raumenų skausmai.
Listeriozės diagnozė patvirtinama išauginus L. monocytogenes pasėliuose, kuriems tiriamoji medžiaga būna paimta iš sterilių organizmo terpių: kraujo, limfos, smegenų skysčio, placentos audinių, vaisiaus vandenų bei bakterijoms išaugus išmatų, gimdos kaklelio ar skrandžio terpių pasėliuose [2]. Kaip ir visų bakterinių infekcijų atveju, svarbu pasėlį paimti prieš skiriant empirinį antibakterinį gydymą, kitaip pasėlis gali būti neinformatyvus.
Listerinio gastroenterokolito diagnostika sudėtingesnė – listerijos išauga tik specialioje terpėje, slopinančioje kitų mikroorganizmų augimą, dėl to, įtariant listeriozę, siunčiant tiriamąją medžiagą, reikėtų perspėti laboratoriją dėl terpės parinkimo [25].
Įtariant neurolisteriozę, visuomet atliekama juosmeninė punkcija ir smegenų skysčio pasėlis. Nustatomi bakterinei infekcijai būdingi pakitimai, pasėlyje išauga bakterijos. 3 lentelėje pateikiami Charlier ir Arslan tyrimuose nustatyti kraujo ir smegenų skysčio laboratoriniai duomenys neurolisterioze sirgusiems pacientams.
3 lentelė. Neurolisterioze sirgusių pacientų laboratoriniai duomenys [2,22]
Tyrimas Analitė Charlier ir kt. (n=252) Arslan ir kt. (n=100) Pasėliai
Atliktas kraujo pasėlis, % 100 100
Teigiamas kraujo pasėlis, % 63 35
Atliktas smegenų skysčio pasėlis, % 93,25 97
Teigiamas smegenų skysčio pasėlis, % 84 90
Kraujo tyrimas
Vidut. leukocitų skaičius (109/l) 12,89 13,1
Vidut. CRB koncentracija (mg/l) 113 112
Smegenų skysčio tyrimas
Citozė (106
/l) 457 1051
Vidutinė baltymo koncentracija (g/l) 2,1 2,34
Vidutinė gliukozės koncentracija (mmol/l) Nėra duomenų 2,16
20 Diagnozuojant smegenų pakitimus naudojami radiologiniai kompiuterinės tomografijos ir/arba magnetinio rezonanso tyrimai. Neurolisteriozės atveju nustatomas smegenų parenchimos pažeidimas, hidrocefalija, kraujotakos patologija (infarktas ar hemoragija), smegenų dangalų uždegimas, romboencefalitas [1].
3.6. Listeriozės gydymas
Nors ir nėra atlikta klinikinių tyrimų, kuriais būtų patvirtintas efektyviausias listeriozės antibakterinis gydymas, auksiniu gydymo standartu laikoma aminopenicilino (ampilicino) ar benzilpenicilino (penicilino G) monoterapija arba derinys su aminoglikozidu. Aminoglikozidų sinergija aprašoma in vitro tyrimuose, tačiau klinikiniais tyrimais tokio vaistų derinio naudingumas nebuvo nustatytas [4].
Antros eilės gydymui gali būti skiriamas trimetoprimas-sulfametoksazolas, meropenemas ir piperacilinas/tazobaktamas (pastarasis neturėtų būti skiriamas esant CNS infekcijai) [28]. Listeria genties bakterijos yra genetiškai atsparios cefalosporinams, dėl to gydymui jie niekada neskiriami [1].
Adekvatus empirinis gydymas yra svarbus veiksnys, galintis nulemti pacientų išgyvenamumą. Imunosupresiniams pacientams, ar kitiems, turintiems rizikos veiksnių sirgti listerioze, empiriniam gydymui rekomenduojami plataus spektro antibiotikai: piperacilinas, tazobaktamas ar karbapenemai.
Thønnings ir Knudsen atliktas tyrimas parodė, kad adekvatus empirinis gydymas buvo skirtas tik 49 % pacientų, sirgusių invazine listerioze. Šioje pacientų grupėje 30 dienų išgyvenamumas siekė tik 61,3 %. Tuo tarpu pacientų, gavusių adekvatų empirinį gydymą, grupėje 30 dienų išgyvenamumas buvo 86,7 % [4]. Didesnis 30 dienų išgyvenamumas pastebėtas grupėje pacientų, kurie buvo gydyti benzilpenicilinu ar aminopenicilinu, o ne meropenemu. Reikšmingo skirtumo tarp gydymo benzilpenicilinu ir ampicilinu išeičių nebuvo nustatyta [4].
Optimali listeriozės antibakterinio gydymo trukmė nėra žinoma. Nėščios pacientės ir listerine bakteriemija sergantys pacientai turėtų būti gydomi bent 2 savaites [2,29]. Pacientai, sergantys meningitu, turėtų būti gydomi bent 21 dieną [30].
Papildomas gydymas steroidais neturėtų būti skiriamas, kadangi steroidai pasižymi uždegiminių faktorių gamybos makrofaguose slopinimu, bei dėl su šiais procesais siejamo didesnio pacientų mirštamumo [2,31].
21
L. monocytogenes atsparumas antibiotikams nėra didelis: atsparumo vankomicinui atvejų nėra
nustatyta, ampicilinui, gentamicinui, eritorimicinui atsparumas labai retas, trimetoprimui atsparumas <1 %. Dažniausias įgyto fenotipo bakterijų atsparumas būdingas tetraciklinui [32].
22
4. TYRIMO METODIKA
4.1. Tyrimo planavimas
Atlikta mokslinės literatūros paieška ir analizė. Sudarytas tiriamųjų pacientų duomenų rinkimo planas. Identifikuotos ligos istorijos. Surinkti ir išanalizuoti reikalingi duomenys iš ligos istorijų. Atlikta statistinė duomenų analizė, įvertinti gauti rezultatai.
4.2. Tyrimo objektas
KKL (dabar - LSMU Kauno ligoninė) 2009-01-01–2019-12-31 gydyti suaugę (vyresni nei 18 m. amžiaus) pacientai, sirgę listerioze, kurių galutinė klinikinė diagnozė pagal TLK buvo: A32.0; A32.1; A32.7; A32.8; A32.9.
4.3. Tiriamųjų atranka
Atlikta retrospektyvi tyrimo laikotarpiu sirgusių listerioze suaugusiųjų ligos istorijų analizė. Tyrimui gautas LSMU Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF-103 (2019-11-13). Tyrimo imtis – 23 mikrobiologiniu kraujo ir/ar smegenų skysčio tyrimu patvirtinta listerioze sirgę pacientai (n=23): 11 (47,8 %) moterų ir 12 (52,2 %) vyrų. Nebuvo rastos 3 ligos istorijos. Nėščiųjų ir naujagimių listeriozės atvejai nebuvo analizuoti.
4.4. Tyrimo metodai
Iš ligos istorijų buvo renkami demografiniai duomenys (amžius, lytis), epidemiologinė anamnezė (mėnuo, metų laikas stacionarizavimo metu, gyvenamoji vieta), socialinė anamnezė (užsiėmimas), laikotarpis iki stacionarizavimo (ligos trukmė iki stacionarizavimo (dienomis)), rizikos veiksniai (amžius ≥65m., žalingi įpročiai (rūkymas, alkoholio vartojimas), onkologinės organų ar kraujo ligos, imunosupresinis gydymas, protonų siurblio inhibitorių vartojimas) ir gretutinės ligos [1,2]. Gretutinėmis ligomis laikytos būklės, reikalaujančios nuolatinio gydymo: širdies ir kraujagyslių ligos (aterinė hipertenzija, prieširdžių virpėjimas, širdies nepakankamumas, išeminė širdies liga), inkstų ligos (lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas), cukrinis diabetas, reumatologinės ligos (ankilozinis
23 spondilitas), odos ligos (žvynelinė). Imunosupresiniu gydymu laikytas imuninę sistemą veikiančių preparatų (metotreksato, chemoterapijos, kortikosteroidų, biologinės terapijos) vartojimas.
Rinkti duomenys apie pacientams pasireiškusius klinikinius ir objektyvaus bei neurologinio tyrimo metu nustatytus simptomus (galvos skausmas, maksimali temperatūra, šaltkrėtis, pykinimas, vėmimas, šviesos baimė, viduriavimas, raumenų / sąnarių skausmas, sąmonės būklės įvertinimas GKS (Glasgow koma skalės) balais, meninginiai simptomai (sprando raumenų rigidiškumas, Kernigo, Bruzdinksio ir Babinskio simptomai), ataksija, tremoras, kalbos sutrikimai (disfazija ir afazija), nugaros nervų pakenkimas (viršutinės / apatinės galūnės parezė, hemiparezė), silpnumas, galvos nervų pakenkimas (anizokorija, diplopija, strabizmas, lygi nasolabialinė raukšlė), nistagmas, parestezija, traukuliai, Babinksio simptomas, bėrimai (sukeltas gretutinių ligų bei lūpų pūslelinė).
Vertinti laboratorinių kraujo, smegenų skysčio tyrimų ir jų pasėlių rezultatai. Kraujo tyrimuose vertintas leukocitų skaičius, procentinis neutrofilų skaičius, hemoglobino, natrio, CRB koncentracijos. Smegenų skysčio tyrimuose vertinta citozė, procentinis neutrofilų skaičius, laktato ir bendro baltymo koncentracija, smegenų skysčio gliukozės ir serumo gliukozės koncentracijų procentinis santykis. Smegenų skysčio analitės vertintos pagal 2 priede pateiktas normas ir suskirstytos į intervalus: citozė: 6–999 x106/l; ≥1000 x106/l; procentinis neutrofilų skaičius: <50%; ≥50 %; laktato koncentracija: <2,8 mmol/l; ≥2,8 mmol/l; bendrojo baltymo koncentracija: <1g/l; ≥1 g/l; smegenų skysčio gliukozės ir serumo gliukozės koncentracijų procentinis santykis: <30%; ≥30 %.
Infekcijos etiologija ir klinikinė forma nustatyta pagal kraujo ir/ar smegenų skysčio pasėliuose nustatytą L. monocytogenes bakterijų augimą, laboratorinių tyrimų rezultatus, bei remiantis nustatytais klinikiniais simptomais.
Antibakterinis gydymas suskirstytas į empirinį ir etiotropinį. Adekvačiu empiriniu gydymu laikytas benzilpenicilino (su ar be gentamicino), ampicilino (su ar be gentamicino), piperacilino / tazobaktamo (su ar be gentamicino), meropenemo (su ar be gentamicino), biseptolio skyrimas. Neadekvačiu empiriniu gydymu laikytas cefalosporinų (ceftriaksono, cefuroksimo) su ar be metronidazolio, ciproflokacino skyrimas. Adekvačiu etiotropiniu gydymu, sulaukus pasėlių atsakymų, laikytas ampicilino 12,0 g per parą (arba mažesnės dozės, titruojant pagal GFG (glomerulų filtracijos greitį)) skyrimas, ampicilino 12,0 g per parą ir gentamicino 5 mg/kg per parą derinio skyrimas bei meropenemo 6,0 g per parą skyrimas.
Vertintas laikas nuo paciento nurodytos ligos simptomų pradžios iki adekvataus empirinio ir adekvataus etiotropinio gydymo pradžios.
24 Listerioze sirgusių pacientų išeitys suskirstytos į: pilnas pasveikimas, nepilnas pasveikimas, mirtis. Liekamieji reiškiniai skirstyti į objektyvius (kognityvinių funkcijų sutrikimas, hemiparezė) ir subjektyvius (bendras silpnumas, galvos svaigimas). Vertintos gretutinės ligos, išsivysčiusios gydymo metu.
4.5. Duomenų analizės metodai
Surinkti duomenys buvo kaupiami duomenų bazėje. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis IMB Statistical Package for the Social Sciences 22.0 programa ir Microsoft Excel 2010 programa. Analizuojant duomenis buvo skaičiuojamos aprašomosios statistikos, tikrinamos statistinės hipotezės apie skirtumus tarp vidurkių dažnumų.
Tikrinant statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo (p) pasirinktas 0,05. Dviejų nepriklausomų grupių vidurkiams palyginti taikytas parametrinis Student t testas ir neparametrinis Mann-Whitney testas, daugiau nei dviejų grupių – parametrinė dispersinė analizė (ANOVA). Kokybinių požymių tarpusavio priklausomumui vertinti taikytas chi kvadrato (χ2) kriterijus.
25
5. REZULTATAI
5.1. Listerioze sirgusiųjų demografiniai ir epidemiologiniai duomenys
Tiriamųjų imtį sudarė 23 suaugusieji: 11 (47,8 %) moterų ir 12 (52,2 %) vyrų (p=0,939).
Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 66,7 ± 3,5 m., mediana – 67 m., moda – 48 m. Jauniausias tiriamasis buvo 31 m., vyriausias – 92 m. Vyrų amžiaus vidurkis buvo 60,3 ± 3,48 m. mediana - 60 m., (47–81 m.). Moterų amžiaus vidurkis buvo 73,7 ± 5,7 m., (31–92 m.) mediana – 82 m. Listerioze sirgusios moterys buvo vyresnės nei vyrai (p=0,037).
Tiriamųjų imtyje 18 (78,3 %) pacientų buvo 50 m. amžiaus ir vyresni, 5 (21,7 %) - jaunesni. Imtyje buvo reikšmingai daugiau 50 m. amžiaus ir vyresnių pacientų, palyginti su jaunesniais (p=0,011). Pacientų pasiskirstymas pagal amžių ir lytį pateiktas 1 pav.
1 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal amžių ir lytį
Imtyje buvo 3 (13 %) dirbantys asmenys, 3 (13 %) bedarbiai, 3 (13 %) neįgalieji, 14 (60,9 %) pensininikų. Pensininkai reikšmingai dažniau sirgo listerioze nei kitų socialinių grupių asmenys (χ2–
15,783; lls - 3; p=0,001).
14 (60,9 %) pacientų gyveno mieste, 9 (39,1 %) gyveno kaime (p=0,678). 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 <50 m. ≥50 m. Vyrai Moterys 3 (60 %) 2 (40 %) 9 (50 %) 9 (50 %)
26 1 0 1 2 3 3 2 3 2 3 2 1 0 1 1 2 2 3 3 4 At v ej ų sk aičius ( n) Mėnuo
2009–2019 m. KKL nuo listeriozės gydėsi 0–5 pacientų per metus, daugiausiai - 2016 m. – 5 pacientai (2 pav.).
2 pav. Listeriozės atvejų skaičius KKL 2009-2019 m.
Šaltuoju metų laikotarpiu (spalio – kovo mėn.) listerioze sirgo 8 (34,8 %) pacientai, šiltuoju (balandžio – rugsėjo mėn.) – 15 (65,2 %) pacientų. Šiltuoju metų laikotarpiu listerioze sergančių pacientų buvo stacionarizuota reikšmingai daugiau (p=0,02) (3 pav.)
3 pav. Listeriozės atvejų skaičius KKL 2009–2019 m atsižvelgiant į stacionarizavimo mėnesį
1 0 2 3 2 2 1 5 2 3 2 0 1 2 3 4 5 6 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 At v ej ų sk aičius ( n) Metai
27 5.2. Listeriozę predisponuojantys veiksniai
Listeriozę predisponuojantys veiksniai nustatyti 18 (78,3 %), nenustatyti 5 (21,7 %) pacientams. Listerioze reikšmingai dažniau sirgo predisponuojančių veiksnių turėję pacientai (p=0,022). Listeriozę predisponuojančių veiksnių neturėjusių pacientų amžiaus vidurkis buvo 45 ± 7,96 m., mediana - 48 m., (31–48 m.).
Dažniausias nustatytas listeriozę predisponavęs veiksnys buvo amžius (≥ 65 m.). Imtyje 65 m. amžiaus ir vyresni pacientai sudarė 60,9 %. Tiek pat pacientų sirgo bent 1 gretutine lėtine liga. Pacientams nustatyti listeriozę predisponuojantys veiksniai pateikti 4 lentelėje.
4 lentelė. Listeriozę predisponuojantys veiksniai
Listeriozę predisponuojantys veiksniai n, (%)
Amžius ≥ 65 m. 14 (60,9)
Onkologinė organo ar kraujo liga 5 (21,7)
Imunosupresinis gydymas 5 (21,7)
Ne onkologinė lėtinė liga 11 (47,8)
Lėtinė širdies ir kraujagyslių sistemos liga 9 (39,1)
Lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas 4 (17,4)
Cukrinis diabetas 1 (4,3)
H2 inhibitorių ar PPI vartojimas 2 (8,7)
Alkoholizmas 2 (8,7)
Rūkymas 2 (8,7)
Vieną predisponuojantį veiksnį turėjo 2 (8,7 %) pacientai. Dauguma pacientų – 11 (47,8 %) turėjo po 2 listeriozę predisponuojančius veiksnius. Dažniausią predisponuojančių veiksnių kombinaciją – amžius ≥65 m. ir lėtinė liga – turėjo 6 (26,1 %) pacientai. Tris predisponuojančius veiksnius turėjo 3 (13 %) pacientai, 1 (4,3 %) pacientas turėjo 4 listeriozę predisponuojančius veiksnius, 1 (4,3 %) pacientas turėjo 5 predisponuojančius veiksnius: amžių >65 m., sirgo lėtinėmis ligomis, vartojo H2 inhibitorius, buvo gydytas imunosupresantais, sirgo onkologine kraujo liga.
5.3. Listeriozės klinika
Listerijų sukelta bakteriemija buvo nustatyta 5 (21,7 %), neurolisteriozė - 18 (78,3 %) pacientų. Neurolisterioze sirgusių pacientų imtyje buvo reikšmingai daugiau, palyginti su bakteriemija sirgusiais pacientais (p = 0,011). Listerine bakteriemija sirgo 4 (80 %) moterys ir 1 (20 %) vyras (p=0,375), moterų amžiaus vidurkis buvo 83,5 ± 3,5 m., vyro amžius buvo 78 m. (p=0,287). Neurolisterioze sirgo
28 7 (38,9 %) moterys ir 11 (61,1 %) vyrų (p=0,481), moterų amžiaus vidurkis buvo 68,14 ± 8,2 m., vyrų amžiaus vidurkis buvo 58,7 ± 3,38 m. (p=0,230). Neatsižvelgiant į lytį, nustatytas reikšmingas skirtumas tarp listerijų sukelta bakteriemija ir neurolisterioze sirgusių pacientų amžiaus vidurkių (atitinkamai 82,4 ± 2,94 m., vs. 62,38 ± 3,82 m., p=0,04). Neurolisterioze sirgusių pacientų grupėje 5 (27,8%) pacientai buvo < 50 m. amžiaus, 13 (72,2%) pacientų buvo ≥ 50 m. amžiaus (p = 0,96), visi 5 (100 %) bakteriemija sirgę pacientai buvo vyresni nei 50 m. amžiaus.
Listeriozę predisponuojančių veiksnių neturėjo 5/18 (27,8 %) neurolisterioze sirgę pacientai. Visi 5/5 (100 %) bakteriemija sirgę pacientai turėjo listeriozę predisponuojančių veiksnių.
Neurolisterioze sirgusių pacientų grupėje 2 (11,1 %) pacientams diagnozuotas meningitas, 16 (88,9 %) pacientų – meningoencefalitas. Meningoencefalitinė forma neurolisterioze sirgusiems pacientams nustatyta reikšmingai dažniau palyginti su meningitine (p<0,001).
Pirminės apžiūros metu pakitusi sąmonės būklė (GKS 9–14 balų) nustatyta 9 (39,1%) pacientams, koma (GKS ≤8 balai) nustatyta 2 (8,7 %) pacientams. 12 (52,2 %) pacientų sąmonės būklė buvo nepakitusi. Vidutiniškai, atvykus į ligoninę, bakteriemija sirgusių pacientų sąmonės būklė pagal GKS buvo 14,25 ± 0,75 balai, neurolisterioze – 13,06 ± 0,76 (p=0,336).
Skirtingomis listeriozės klinikinėmis formomis sirgusių pacientų simtpomų palyginimas pateiktas 5 lentelėje.
5 lentelė. Listeriozės simptomų palyginimas, atsižvelgiant į klinikinę formą
Simptomas Bakteriemija,
n (%)
Neurolisteriozė,
n (%) p
Pakitusi sąmonės būklė (pagal GKS ≤14 balų) 2/5 (40) 9/18 (50) 0,336
GKS ≤8 balai (koma) 0 2/18 (11,1) 0,605
GKS 9–14 balų (pakitusi sąmonė) 2/5 (40) 7/18 (38,9) 0,135
Karščiavimas ≥38o C 3/5 (60) 17/18 (94,4) 0,107 Galvos skausmas 1/5 (20) 12/16 (75) 0,125 Šaltkrėtis 1/5 (25) 3/16 (18,8) 0,705 Pykinimas/vėmimas 1/5 (20) 9/16 (56,3) 0,594 Viduriavimas 1/5 (20) 2/18 (11,1) 0,470 Raumenų/sąnarių skausmas 1/5 (20) 1/18 (5,6) 0,338 Silpnumas 4/5 (80) 5/16 (31,3) 0,021
Nustatyta, jog bakteriemija sirgę pacientai reikšmingai dažniau skundėsi silpnumu nei neurolisterioze sirgę pacientai (80 % vs. 31,3 %, p=0,021).
29 Neurolisterioze sirgusiems pacientams dažniausiai pasireiškę neurologiniai simptomai buvo sprando raumenų rigidiškumas (88,8 %), koordinacijos sutrikimas (46,7 %), Kernigo simptomas (37,5 %), tremoras ir nistagmas (po 31,3 %). Neurolisterioze sirgusiems pacientams nustatyti neurologiniai simptomai pateikti 6 lentelėje.
6 lentelė. Neurolisterioze sirgusiems pacientams nustatyti neurologiniai simptomai
Simptomas n (%)
Sprando raumenų rigidiškumas 16/18 (88,8)
Šviesos baimė 2/16 (12,5) Kernigo simptomas 6/16 (37,5) Bruzdinskio simptomas 4/16 (25) Ataksija 3/16 (18,8) Tremoras 5/16 (31,3) Koordinacijos sutrikimas 7/15 (46,7) Nugaros nervų pakenkimas 3/15 (20) Galvos nervų pakenkimas 5/18 (27,8)
Nistagmas 5/16 (31,3)
Parestezija 2/15 (13,3)
Kalbos sutrikimas 4/15 (26,7)
Traukuliai 1/18 (5,6)
Babinskio simptomas 3/11 (27,3)
Nugaros nervų pakenkimas nustatytas 3 (20 %) neurolisterioze sirgusiems pacientams: 1 (33,3 %) iš jų pasireiškė viršutinės galūnės parezė, 1 (33,3 %) apatinės galūnės parezė ir 1 (33,3 %) pacientui – hemiparezė.
Galvos nervų pakenkimas nustatytas 5 (27,8 %) pacientams, iš jų 2 (40 %) nustatyta diplopija, 1 (20 %) – lygi nosies - lūpų raukšlė, 1 (20 %) – strabizmas, 1 (20 %) – anizokorija.
Kalbos sutrikimas nustatytas 4 (26,7 %) neurolisterioze sirgusiems pacientams: 3 (75 %) disfazija, 1 (25 %) afazija.
Bėrimai nustatyti 3 (16,7 %) pacientams, visi jie sirgo neurolisterioze. Vienam (5,6 %) pacientui nustatyta lūpų pūslelinė, 1 (5,6 %) pacientui psoriazinis bėrimas, 1 (5,6 %) pacientui, sirgusiam idiopatine trombocitopenija, nustatytas hemoraginis bėrimas.
30 5.4. Listeriozės laboratorinė diagnostika
Laboratorinis kraujo tyrimas buvo atliktas visiems 23/23 (100 %) pacientų. Skirtingomis listeriozės klinikinėmis formomis sirgusių pacientų kraujo laboratorinių duomenų palyginimas pateiktas 7 lentelėje.
7 lentelė. Skirtingomis listeriozės klinikinėmis formomis sirgusių pacientų kraujo laboratorinių duomenų palyginimas Analitė Neurolisteriozė (n=18) Bakteriemija (n=5) p Leukocitai (109/l), vidurkis ±SN (min-max) 13,1 ±5,8 (3,3-28,8) 14,4 ± 7,9 (4,2-23,5) 0,326 Neutrofilų skaičius kraujyje (%),
vidurkis ±SN (min-max) 76,7± 26,44 (6,32-91,9) 67 ± 40,1 (7,83 - 97)
0,270 Trombocitų skaičius kraujyje (109
/l), vidurkis ±SN (min-max) 166,5±72,4 (60-297) 229,6 ± 54,3 (192-325) 0,358 CRB koncentracija kraujyje (mg/l), vidurkis ±SN (min-max) 130,8±91,4 (5-292) 233,1 ± 200,5 (56-452) 0,022 Natrio koncentracija (mmol/l),
vidurkis ±SN (min-max)
134,4 ±6,4 (121-144) 139,25 ± 10 (126 - 150) 0,440
Nustatyta, kad listerijų sukelta bakteriemija sirgusių pacientų grupėje CRB koncentracija kraujyje buvo reikšmingai aukštesnė palyginti su neurolisterioze sirgusių pacientų grupe (atitinkamai 233,1 ± 200,5 vs. 130,8 ± 91,4, p=0,022). Kitų reikšmingų kraujo analičių skirtumų, atsižvelgiant į listeriozės klinikinę formą, nebuvo nustatyta.
Laboratoriniuose kraujo tyrimuose leukopenija nustatyta 1 (4,3 %) pacientui (jis sirgo neurolisterioze), normalus leukocitų skaičius buvo nustatytas 6 (26 %) pacientams (2 (33,3 %) pacientai sirgo bakteriemija, 4 (66,7 %) sirgo neurolisterioze). Leukocitozė nustatyta 16 (69,6 %) pacientų: 4 (25 %) pacientai sirgo bakteriemija, 12 (75 %) pacientų sirgo neurolisterioze. Neutropenija (<40 %) nustatyta 3 (13 %) pacientams: 2 (66,7 %) sirgusiems neurolisterioze ir 1 (33,3 %) pacientui sirgusiam bakteriemija. Trombocitopenija nustatyta 11 (47,8 %) pacientų, visi 11 (100 %) sirgo neurolisterioze. Trombocitozė nustatyta 1 (4,3 %) pacientui, sirgusiam bakteriemija. Virusinio profilio CRB koncentracija (<50 mg/l) nustatyta 5 pacientams, vienam iš šių pacientų (4,3 %) CRB koncentracija buvo normali (5,07 mg/l). Visi šie pacientai sirgo neurolisterioze. Hiponatremija nustatyta 11 (11/18; 61,1 %) pacientų, 10 (90,9 %) pacientų sirgo neurolisterioze, 1 (9,1 %) pacientas sirgo bakteriemija.
31 Visiems pacientams, kuriems buvo įtarta neuroinfekcija, buvo atlikta juosmeninė punkcija 18/18 (100 %) ir smegenų skysčio tyrimas. Neurolisterioze sirgusių pacientų smegenų skysčio laboratorinių tyrimų duomenys pateikti 8 lentelėje.
8 lentelė. Neurolisterioze sirgusių pacientų smegenų skysčio laboratorinių tyrimų duomenys
Analitė Vidurkis ± SN, (min–max) Atvejų skaičius, n (%) Citozė (106/l) 6–999 ≥1000 960,3 ± 947,7 (23 – 3328) 11/18 (61,1) 7/18 (38,9) Neutrofilai (%) <50 ≥50 58,8 ± 26 (15 – 92) 6/18 (33,3) 12/18 (66,7) Bendrojo baltymo koncentracija (g/l)
<1 ≥1
3,2 ±1,7 (0,7 – 5,88)
1/18 (5,6) 17/18 (94,4) Smegenų skysčio laktato koncentracija (mmol/l)
<2,8 ≥2,8
7,1±3,1 (2,4 – 11,6)
2/14 (14,3) 12/14 (85,7) Smegenų skysčio ir kraujo gliukozės
koncentracijų santykis (%) <30 ≥30 35,4 ±23,1 (7,5 – 76,9) 5/12 (41,7) 7/12 (58,3)
Kraujo pasėliai buvo atlikti visiems 23/23 (100 %) listerioze sirgusiems pacientams, 12/23 (52,2 %) atvejų kraujo pasėliuose išaugo L.monocytogenes. Smegenų skysčio pasėliai buvo atlikti 18/23 (78,3 %) pacientų – visiems, kuriems buvo įtariama neuroinfekcija 18/18 (100 %). L. monocytogenes bakterijos smegenų skystyje išaugo 17 (17/18; 94,4 %) pacientų. Pacientams, kuriems buvo atlikti ir smegenų skysčio ir kraujo pasėliai, abiejuose pasėliuose bakterijos išaugo 7 (7/18; 38,9 %) atvejais.
Iki pasėlių paėmimo, antibakterinis gydymas skirtas 3 (13 %) pacientams, iš jų 2 (2/3; 66,7 %) bakterijos išaugo kraujo pasėliuose, 1 (1/1; 100 %) pacientui bakterijos išaugo smegenų skysčio pasėlyje.
Galvos smegenų kompiuterinės tomografijos tyrimas buvo atliktas 9 (39,1 %) pacientams. 4 (44,4 %) iš jų pakitimų nebuvo nustatyta, 4 (44,4 %) pacientams nustatyta smegenų edema, 1 (11,1 %) pacientui nustatyti amžiniai involiuciniai pakitimai. Galvos smegenų magnetinio rezonanso tyrimas buvo atliktas 1 (4,3 %) pacientui, nustatyti absceduojantys židinukai tilte.
32 5.5. Listeriozės gydymas
Empirinis antibakterinis gydymas buvo skirtas 21 (91,3 %) pacientui. Antibiotikai iki smegenų skysčio ar kraujo pasėlių paėmimo buvo skirti 3 (13 %) pacientams. Laukiant pasėlio rezultatų, antibiotikai buvo paskirti 18 (78,3 %) pacientų. Empirinio antibakterinio gydymo negavo 2 (8,7 %) pacientai – jis buvo paskirtas tik sulaukus pasėlio rezultatų.
Adekvatus empirinis gydymas (ampicilinu) skirtas 12/23 (57,1 %) pacientų: 11 (91,7 %) pacientų skirtas ceftriaksono ir ampicilino derinys, 1 (8,3 %) pacientui skirtas ciprofloksacino ir ampicilino derinys. Adekvataus empirinio gydymo negavo 9/23 (42,9 %) pacientai: 6 (66,7 %) pacientams skirtas ceftriaksonas, 2 (22,2 %) pacientams skirtas cefuroksimas, 1 (11,1 %) pacientui skirtas ceftriaksono ir metronidazolio derinys. Adekvataus empirinio gydymo negavusiems pacientams vėliau 3/9 (33,3 %) atvejų buvo nustatyta bakteriemija, 6/9 (66,7 %) atvejų neurolisteriozė; 5/9 (55,6 %) buvo ≥50 m. amžiaus; 6/9 (66,7 %) neturėjo listeriozę predisponuojančių veiksnių.
Sulaukus pasėlių rezultatų, antibakterinis gydymas koreguotas 20/23 (87 %) pacientų. 12 (60 %) pacientų antibiotikų spektras siaurintas, 8 (40 %) pacientams spektras praplėstas. 2 (8,7 %) pacientams gydymas paskirtas pirmą kartą. 1 (4,3 %) skirtas empirinis gydymas, kuris nebuvo koreguotas, nes pacientas mirė.
Acikloviras empiriškai skirtas 3/23 (13 %) pacientams, kuriems buvo įtariama virusinė meningoencefalito kilmė.
Vidutinė ligos trukmė nuo ligos simptomų atsiradimo iki adekvataus etiotropinio gydymo paskyrimo buvo 103,3 val. ± 15,3 val.
Adekvatus etiotropinis listeriozės gydymas ampicilinu, po pasėlių atsakymų, skirtas 21 (95,5 %) pacientui: 18 (90 %) buvo skirtos maksimalios rekomenduojamos ampicilino dozės (12,0 g per parą), 2 (10 %) - mažesnės dozės (2,0–6,0 g per parą), atsižvelgiant į GFG, 1 (5 %) pacientui skirtas gydymas meropenemu (6,0 g per parą). Vienam (4,5 %) pacientui skirtas etiotropinis listeriozės gydymas vertintas kaip neadekvatus dėl per mažų antibiotikų dozių (skirtas ampicilino 8,0 g/d ir gentamicino 80 mg/d derinys), esant normaliam GFG.
Dviems (11 %) pacientams, kuriems buvo skirtos maksimalios rekomenduojamos ampicilino dozės (12,0 g per parą) gydymo eigoje buvo pridėtas meropenemas (po 3,0 g per parą).
Bakteriemija sirgusiems pacientams etiotropinė antibiotikoterapija, koreguota pagal pasėlio rezultatus, vidutiniškai buvo skirta 13,6 ± 4,6 dienas, neurolisterioze – 21,38 ± 3,55 dienas (p=0,136).
33 5.6. Listeriozės išeitys
Neatsižvelgiant į klinikinę ligos formą, pasveiko 18 (78,3 %) listerioze sirgusių pacientų, mirė – 5 (21,7 %) pacientai (p=0,011). Mirė 3/18 (16,7 %) neurolisterioze sirgę pacientai, ir 2/5 (40 %) listerijų sukelta bakteriemija sirgę pacientai (p=0,291).
Dėl listeriozės gydyti pacientai vidutiniškai ligoninėje praleido 19,8 ± 3 lovadienius. Neurolisterioze sirgę pacientai ligoninėje praleido vidutiniškai 25,06 ± 3,55 lovadienių. Bakteriemija sirgę pacientai buvo gydomi vidutiniškai 20,6 ± 3,17 lovadienių. Neurolisterioze ir bakteriemija sirgusių pacientų lovadienių skaičius nesiskyrė (p = 0,289). Pasveikę pacientai vidutiniškai ligoninėje praleido 24,3 ± 3 lovadienius. Mirusieji buvo gydomi vidutiniškai 3,4 ± 0,51 lovadienius.
Ligos išeičių palyginimas, atsižvelgiant į pacientų demografinius duomenis, listeriozę predisponuojančius veiksnius, klinikos ypatybes, ligos formą ir gydymą pateikiamas 9 lentelėje.
9 lentelė. Listeriozės išeičių palyginimas, atsižvelgiant į pacientų demografinius duomenis, listeriozę predisponuojančius veiksnius, klinikos ypatybes, ligos formą ir gydymą
Išeitis Požymis Pasveikimas; n (%) Mirtis; n (%) Reikšmė Lytis Vyras (n=12) Moteris (n=11) 11/12 (91,7) 7/11 (63,6) 1/12 (8,3 %) 4/11 (36,4 %) χ2 =2,650; lls=1; p=0,155 Amžius <65 m. (n=9) 65 m. (n=14)) 8/9 (88,9) 10/14 (71,4) 1/9 (11,1) 4/14 (28,6) χ2 =0,982; lls=1; p=0,611 Predisponuojantys veiksniai Yra (n=18) Nėra (n=5) 13/18 (72,2) 5/5 (100) 5/18 (27,8) 0/5 (0) χ2 =1,775; lls=1; p=0,545 Sąmonės būklė GKS 8 b. (n=2) GKS 9-14 b. (n=8) GKS =15 b. (n=13) 1/2 (50) 6/8 (75) 11/13 (84,6) 1/2 (50) 2/8 (25) 2/13 (15,4) χ2 =0,196; lls=2; p=0,258 Ligos forma Bakteriemija (n=4) Neurolisteriozė (n=18) 3/4 (75) 15/18 (83,3) 1/4 (25) 3/18 (16,7) χ2 =1,252; lls=1; p=0,291 Septinis šokas Yra (n=5) Nėra (n=18) 1/5 (20) 17/18 (94,4) 4/5 (80) 1/18 (5,6) χ2 =12; lls=1; p=0,003 Kortikosteroidai Skirti (n=14) Neskirti (n=9) 11/14 (78,6) 7/9 (77,8) 3/14 (21,4) 2/9 (22,2) χ2 =0,157; lls=1; p=0,545 Ligos trukmė iki stacionarizavimo:
Nežinoma (n=3) <3 d. (n=10) ≥3 d. (n=10) 2/3 (66,7) 7/10 (70) 9/10 (90) 1/3 (33.3) 3/10 (30) 1/10 (10) χ2 =1,448; lls=2; p=0,264
34 Adekvatus empirinis gydymas skirtas:
Taip (n=12) Ne (n=11) 10/12 8/11 2/12 3/11 χ2 =0,538; lls=1; p=0,537 Adekvatus etiotropinis gydymas
skirtas: Taip (n=20) Ne (n=2) 17/20 (85) 1/2 (50) 3/20 (15) 1/2 (50) χ2 =0,379; lls=1; p=0,640
Ligos trukmė iki adekvataus gyd. paskyrimo: <96 val. (n=7) ≥96 val. (n=11) 6/7 (85,7) 10/11 (90,9) 1/7 (14,3) 1/11 (9,1) χ2 =0,049; lls=1; p=0,692
Nustatyta, kad vienintelis veiksnys, reikšmingai turėjęs įtakos pacientų mirštamumui buvo septinio šoko išsivystymas. Išsivysčius septiniam šokui mirė 4/5 (80 %) pacientų, palyginti su tais pacientais, kuriems septinis šokas neišsivystė (1/18; 5,6%) (p<0,001).
Ligos išeičių sąsajų su kitais demografiniais, socialiniais veiksniais, klinikine ligos forma bei gydymu nebuvo nustatyta.
35
6. REZULTATŲ APTARIMAS
Šiame tyrime analizuoti listerioze sirgusių pacientų, 2009–2019 m. gydytų KKL, demografiniai, klinikiniai, diagnostiniai ir gydymo ypatumai. Į tyrimą įtraukti 23 pacientai, kurių amžiaus vidurkis buvo 66,7 ± 3,5 metai. Panaši situacija stebima ir ES šalyse: ES sergamumo listerioze 2010–2014 metų ataskaitoje nurodoma, jog didžioji dalis listerioze sirgusių pacientų buvo vyresni nei 64 metų amžiaus [33]. Nustatėme, jog listerioze reikšmingai dažniau sirgo 50 m. amžiaus ir vyresni pacientai. Jie sudarė 78,3 %. Atliekant tyrimą ši amžiaus riba buvo pasirinkta įvertinus bakterinio meningito gydymo algoritmą, pagal kurį ≥50 m. amžiaus pacientams, kuriems įtariamas bakterinis meningitas, rekomenduojama prie įprastinės empirinės antibiotikoterapijos kartu skirti ampicilino [34].
Tyrime nustatyta, jog reikšmingai dažniau pacientai listerioze sirgo šiltuoju (balandžio – rugsėjo mėn.) metų laikotarpiu nei šaltuoju (spalio – kovo mėn.) (65,2 % vs. 34,8 %, p=0,02). Tai iš dalies antrina ES sergamumo duomenims, nurodančiais, jog didžiausias sergamumas listerioze registruojamas sausio ir liepos – balandžio mėnesiais [33].
Šio tyrimo metu nustatėme, jog listerioze reikšmingai dažniau sirgo predisponuojančių veiksnių turėję asmenys palyginti su jų neturėjusiais asmenimis (78,3 % vs. 21,7 %, p=0,022). Tai atitinka literatūros duomenis – neturintys predisponuojančių veiksnių asmenys listerioze suserga retai; dažniausiai literatūroje nurodomi listeriozę predisponuojantys veiksniai yra amžius ≥65 m., navikiniai susirgimai, gydymas imunosupresantais [1]. Išanalizuotoje imtyje 65 m. amžiaus ir vyresni listerioze sirgę pacientai sudarė 60,9 %. Tai atitinka Danijoje atlikto tyrimo duomenis, kur 68,1 % listerioze sirgusių pacientų buvo vyresni kaip 65 m. amžiaus [4]. Be to, mūsų tyrimas parodė, kad penktadalis dėl listeriozės gydytų pacientų sirgo navikinėmis ligomis, penktadalis buvo gydomi imunosupresantais, o beveik pusė pacientų turėjo gretutinių lėtinių ligų. Šios sąsajos yra gerai žinomos ir nustatomos didžioje dalyje tyrimų: Thonnings ir Knudsen tyrime piktybinėmis navikinėmis ligomis sirgo 34,9 % pacientų, Arslan ir kt. bei Charlier ir kt. tyrime 43 % pacientų vartojo kortikosteroidus, Charlier ir kt. nustatė, kad 22 % pacientų sirgo cukriniu diabetu, o iš viso 86 – 97 % invazine listerioze sirgusių pacientų buvo imunosupresinės būklės [2,4,22].
Nustatėme, kad listerioze sirgusiems pacientams dažniau buvo diagnozuota neurolisteriozė, negu bakteriemija (78,3 % vs. 21,7%, p = 0,011). Literatūroje aprašoma tendencija prieštarauja mūsų tyrimo rezultatams: Charlier su bendraautoriais atliktame tyrime pacientams dažniau nustatyta bakteriemija negu neurolisteriozė (atitinkamai 62,9 % ir 37,1 %), Thonnings ir Knudsen tyrime šis
36 skirtumas dar didesnis: bakteriemija sirgo 75,3 % pacientų, neurolisterioze – 24,7 % pacientų [2,4]. Mūsų tyrime neurolisteriozė reikšmingai dažniau pasireiškė meningoencefalitu nei meningitu (88,9 % vs.11,1 %, p< 0,001), Charlier ir kt. atliktame tyrime taip pat nustatyta, kad neurolisteriozė dažniau pasireiškė meningoencefalitine forma (84,1%) [2].
Palyginus skirtingomis listeriozės formomis sirgusių pacientų klinikinių simptomų pasireiškimo dažnius, nustatyta, kad bakteriemija sirgę pacientai reikšmingai dažniau skundėsi silpnumu. Charlier atliktame tyrime, priešingai, nustatyti reikšmingi sąmonės būklės, karščiavimo, sąnarių skausmo ir šaltkrėčio pasireiškimo dažnių skirtumai tarp listerijų sukelta bakteriemija ir neurolisterioze sirgusių pacientų grupių. Daugiau reikšmingų skirtumų galimai nepavyko nustatyti dėl mažos tiriamųjų imties [2]. Mūsų tyrime listerine bakteriemija sirgę pacientai buvo reikšmingai vyresni nei neurolisterioze sirgę pacientai (p=0,04). Tai atitinka literatūros duomenis – nustatyta, jog neurolisterioze sergantiems pacientams būdingas jaunesnis amžius nei sergantiems bakteriemija [2].
Mūsų tyrime, lyginant analizuotus laboratorinių tyrimų rezultatus, nustatytas skirtumas tarp skirtingomis ligos formomis sirgusių pacientų CRB koncentracijų: reikšmingai aukštesni CRB rodikliai nustatyti bakteriemija sirgusiems pacientams.
Tyrime nustatėme, kad adekvatus empirinis gydymas skirtas 57,1 % pacientų – dažniausiai skirtas ceftriaksono ir ampicilino derinys. Skirtas empirinis gydymas buvo neadekvatus 42,9 % pacientams: dažniausiai skirta cefuroksimo monoterapija. Tokia tendencija stebima ir literatūroje: Thønnings ir Knudsen tyrime nustatė, jog net 51 % pacientų skirtas empirinis gydymas buvo neadekvatus, iš kurių daugiausia taip pat buvo gydyti cefuroksimu [4]. Kitaip nei užsienio literatūroje, mūsų tyrime nebuvo nustatytas ryšys tarp adekvataus empirinio gydymo ir paciento pasveikimo [2,4].
Mūsų tyrime nustatytas mirštamumas nuo listeriozės siekė 21,7 % ir buvo aukštesnis nei bendras mirštamumo rodiklis ES šalyse, siekiantis 15,6 % [3]. Kita vertus, užsienio mokslininkų, analizavusių bakteriemijos ir neurolisteriozės atvejus, nustatytas 3 mėn. mirštamumas yra aukštesnis nei ES rodiklis: Charlier atliktame tyrime mirė 46 % bakteriemija ir 30 % neurolisterioze sirgusių pacientų. Panašius rezultatus nustatėme ir mūsų tyrime: mirštamumas nuo listerijų sukeltos bakteriemijos buvo 40%, nuo neurolisteriozės – 16,7%. Mūsų tyrime mirštamumas buvo vertintas tik stacionarinio gydymo metu, todėl rezultatų negalime palyginti.
Nustatėme, jog vienintelis veiksnys, turėjęs įtakos pacientų mirštamumui buvo septinio šoko išsivystymas.
Pagrindinis šio tyrimo privalumas – mažai analizuota, tačiau labai svarbi tema. Lietuvoje ir pasaulyje nėra atlikta daug didelės imties tyrimų, analizuojančių aprašytas ligos ir jos valdymo
37 ypatybes. Remiantis nustatytas išeitis lemiančiais veiksniais galima numatyti pacientų išgyvenamumo ir pilno pasveikimo tikimybę. Pagrindinis šio tyrimo trūkumas yra maža pacientų imtis (dėl sudėtingo informacijos prieinamumo bei mažo pacientų skaičiaus). Šis ir papildomi multicentriniai tyrimai galėtų reikšmingai papildyti žinias apie šią infekcinę ligą bei prisidėti prie listerioze sergančių pacientų sveikatos priežiūros kokybės užtikrinimo.
38
7. IŠVADOS
1. Listerioze dažniau sirgo 50 m. amžiaus ir vyresni asmenys, vienodai dažnai sirgo abiejų lyčių asmenys. Dažniausiai nustatyti listeriozę predisponuojantys veiksniai: amžius ≥65 m., ne onkologinė lėtinė liga, imunosupresinė būklė ir onkologinė kraujo ar organo liga.
2. Listerijų sukelta bakteriemija sirgę pacientai dažniausiai skundėsi silpnumu ir karščiavimu >38oC, neurolisterioze: karščiavimu >38o
C, sprando raumenų rigidiškumu, daugiau nei pusė pacientų skundėsi pykinimu / vėmimu. Neurolisteriozė pasireiškė reikšmingai dažniau nei bakteriemija. Bakteriemija sirgę pacientai buvo reikšmingai vyresni nei sirgę neurolisterioze. Neurolisterioze sirgusiems pacientams reikšmingai dažniau nustatytas meningoencefalitas nei meningitas.
3. Neurolisterioze sirgusiems pacientams kraujyje nustatyta reikšmingai žemesnė CRB koncentracija nei bakteriemija sirgusiems pacientams.
4. Empirinis antibakterinis gydymas buvo neadekvatus 42,9 % pacientų. Dažniausiai skiriamas etiotropinis tikslinis medikamentas – ampicilinas. Vienintelis veiksnys, turėjęs įtakos pacientų mirštamumui buvo septinio šoko išsivystymas.
39
8. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Pacientams, 50 metų amžiaus ir vyresniems, įtariant bakterinį meningitą, skiriant empirinę antibiotikoterapiją, visuomet reikėtų pridėti ir ampicilino. Nors šiame tyrime reikšmingos sąsajos tarp adekvataus empirinio gydymo ir ligos išeičių nebuvo nustatyta, didesnių apimčių tyrimais nustatyta, jog adekvati empirinė antibiotikoterapija yra esminis veiksnys, lemiantis pacientų išgyvenamumą [2, 4].
Nepalankioms baigtims reikšmingos įtakos turėjo septinio šoko išsivystymas, dėl to, nustačius listeriozę, turi būti skirtas adekvatus savalaikis gydymas bei atidžiai stebimi paciento gyvybiniai rodikliai, siekiant išvengti septinio šoko išsivystymo.
