1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS CHIRURGIJOS KLINIKA
DOVILĖ MAKSIMAVIČIŪTĖ
VI kursas, 16 grupėMoterų sergančių krūties vėţiu sarginio limfmazgio biopsijos
diagnostinė vertė po neoadjuvantinio sisteminio gydymo
Baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas:
Prof. Algirdas Boguševičius
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
5. SANTRUMPOS ... 6
6. SĄVOKOS ... 7
7. ĮVADAS ... 8
8. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 9
9. LITERATŪROS APŢVALGA ... 10
9.1 Sarginio limfmazgio biopsija... 10
9.2 Sarginio limfmazgio biopsijos atlikimo metodika... 10
9.3 Neoadjuvantinio sisteminio krūties vėţio gydymo indikacijos ... 11
9.4 Sarginio limfmazgio biopsijos klinikinė reikšmė ... 12
9.5 Klinikiniai privalumai, atliekant sarginio limfmazgio biopsiją po neoadjuvantinio sisteminio gydymo ... 13
9.6 Klinikiniai trūkumai, atliekant sarginio limfmazgio biopsiją po neoadjuvantinio sisteminio gydymo ... 14
9.7 Sarginio limfmazgio biopsijos ir instrumentinių tyrimų jautrumas ir specifiškumas ... 15
10. TYRIMO METODIKA ... 17
11. REZULTATAI ... 19
12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 24
13. IŠVADOS ... 26
3
1. SANTRAUKA
Dovilė Maksimavičiūtė
Moterų sergančių krūties vėţiu sarginio limfmazgio biopsijos diagnostinė vertė po neoadjuvantinio sisteminio gydymo.
Darbo tikslas: nustatyti moterų sergančių krūties vėţiu sarginio limfmazgio biopsijos
diagnostinę vertę po neoadjuvantinio sisteminio gydymo. Tyrimo uţdaviniai: 1. Įvertinti moterų sergančių krūties vėţiu sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo klinikinę reikšmę. 2. Įvertinti moterų sergančių krūties vėţiu sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo specifiškumą. 3. Įvertinti moterų sergančių krūties vėţiu sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo jautrumą. 4. Įvertinti moterų sergančių krūties vėţiu sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo klaidingai teigiamų ir klaidingai neigiamų atsakymų daţnį, teigiamą ir neigiamą prognozines vertes. 5. Įvertinti ultragarso tyrimą nustatant sarginio limfmazgio metastazes po neoadjuvantinio sisteminio gydymo. Tyrimo metodika: 2014-2016 m. LSMUL KK Krūties chirurgijos skyriuje atrinktos 125 moterys, kurioms po neoadjuvantinio sisteminio gydymo buvo atlikta sarginio limfmazgio biopsija. Vertinta: sarginių limfmazgių skaičius, metastazės, jų skaičius; šalintų limfmazgių skaičius, limfmazgių su metastazėmis skaičius, sarginio limfmazgio biopsijos ir ultragarsinio metodo po neoadjuvantinio sisteminio gydymo jautrumas, specifiškumas, tikslumas, teigiamos ir neigiamos prognozinės vertės, klaidingai teigiami, bei klaidingai neigiami atsakymai. Rezultatai: Sarginio limfmazgio identifikavimo daţnis 92 %. Atlikta limfanodektomija-52 %. 39 % paţeistų sritinių limfmazgių po neoadjuvantinio sisteminio gydymo tapo N0. Sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo specifiškumas- 100 %, jautrumas- 86 %, klaidingai teigiamų atsakymų nebuvo, klaidingai neigiamų- 9,6 %, teigiama ir neigiama prognozinė vertė- 100 % ir 80 %. Ultragarsinio tyrimo po neoadjuvantinio sisteminio gydymo jautrumas 92 %, specifiškumas 84 %, teigiama ir neigiama prognozinė vertė- 83 % ir 93 %. Išvados: Iki neoadjuvantinio sisteminio gydymo 39 % paţeistų sritinių limfmazgių atvejų, po neoadjuvantinio gydymo tapo N0 ir limfanodektomija nereikalinga. Sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo specifiškumas- 100 %, jautrumas- 86 %, klaidingai teigiamų atsakymų nebuvo, klaidingai neigiami-9,6 %, teigiama ir neigiama prognozinė vertė 100 % ir 80 %. Ultragarsinio tyrimo po neoadjuvantinio sisteminio gydymo jautrumas 92 %, specifiškumas 84 %, prognozinė teigiama ir neigiama vertė 83 % ir 93 %.
4
2. SUMMARY
Dovilė Maksimavičiūtė
A diagnostic value of sentinel node biopsy after neoadjuvant systemic treatment in a group of breast cancer patients.
The aim: To evaluate a diagnostic value of sentinel node biopsy after neoadjuvant systemic
treatment in a group of breast cancer patients. Objectives of the study: 1. To evaluate clinical significance of sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant systemic treatment in a group of breast cancer patients. 2. To evaluate the specificity of sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant systemic treatment in a group of breast cancer patients. 3. To evaluate the sensitivity of sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant systemic treatment in a group of breast cancer patients. 4. To evaluate false positive, false negative rates, negative and positive predictive value of sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant systemic treatment in a group of breast cancer patients. 5. To evaluate the ultrasound method by determining the sentinel lymph node metastases after neoadjuvant systemic treatment. Materials and methods: we involved 125 breast cancer patients, who had sentinel node biopsy after neoadjuvant systemic treatment in LSMUL KK Breast surgery section from 2014 to 2016. We evaluated the number of sentinel lymph nodes, the frequency of metastases in sentinel lymph nodes patients, frequency of lymphadenectomy and metastases in non-sentinel lymph nodes. We also evaluated the specificity, sensitivity, false positive, false negative rates, negative and positive predictive value of sentinel lymph node biopsy and the ultrasound method after neoadjuvant systemic treatment. Results: The rate of sentinel lymph node identification was 92 %. Lymphadenectomy - 52 %. 39 % of local lymph nodes with metastases became N0 after neoadjuvant systemic treatment. The specificity, sensitivity, false positive, false negative rates, negative and positive predictive value of sentinel lymph node biopsy was respectively 100 %, 86%, 100 % and 80 %. False positive rates not found and false negative rates - 9,6 %. The specificity, sensitivity, negative and positive predictive value of ultrasound method after neoadjuvant systemic treatment was respectively 84 %, 92%, 83 % and 93 %. Conclusions: 39 % local lymph nodes with metastases became N0 after neoadjuvant systemic treatment and lymphadenectomy was not needed. Biopsy specificity - 100 %, sensitivity is 86 %, false positive rates not found and false negative rates - 9,6 %, positive and negative predictive value - 100 % and 80 %. The specificity, sensitivity, negative and positive predictive value of ultrasound method after neoadjuvant systemic treatment was respectively 84 %, 92%, 83 % and 93 %.
5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konflikto nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimo atlikti šį mokslinį tyrimą numeris BEC- MF- 192, išdavimo data 2017- 01- 04.
6
5. SANTRUMPOS
1. KV- krūties vėţys.
2. SLB- sarginio limfmazgio biopsija.
3. KND- klaidingai neigiamų atsakymų daţnis. 4. NG- neoadjuvantinis sisteminis gydymas.
5. MRT – magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas. 6. % – procentai.
7. ER – estrogenų receptoriai.
8. HER2 - ţmogaus epidermio augimo veiksnio receptorius 2.
9. LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos 10. PR – Progesteronų receptorius.
7
6. SĄVOKOS
1. Gama spindulių jutiklis – gama spindulių veikimu paremtas įrenginys, skirtas operacijos metu identifikuoti sritinius limfmazgius pagal jų radiacinį aktyvumą.
2. Neigiamas sarginis limfmazgis – sarginis limfmazgis be metastazių. 3. Limfadenektomija- limfmazgių pašalinimas.
4. Sarginis limfmazgis – tai vienas ar keli limfmazgiai, į kuriuos nuteka limfa iš naviko. Dėl šios prieţasties metastazių pirmiausia galime tikėtis būtent ten.
8
7. ĮVADAS
Krūties vėţys (KV) yra viena daţniausių onkologinių ligų, diagnozuojamų moterims, visame pasaulyje. 2012 m. naujų KV atvejų nustatyta apie 1,7 mln. Tai sudaro apie 12 % visų naujai diagnozuotų vėţio atvejų ir 25 % visų vėţio lokalizacijų moterims. Europoje KV yra daţniausiai diagnozuojamas piktybinis navikas ir daţniausia mirties prieţastis moterims, sergančioms onkologinėmis ligomis [1]. Manoma, kad vienai iš aštuonių moterų bus diagnozuotas KV [2]. Lietuvoje 2013 m. KV sergamumas buvo 94 mot./ 100000 gyv., 2015 m. KV mirtingumas buvo 36 mot./ 100000 gyv. [3].
Krūties vėţys yra gydomas sisteminio ir vietinio poveikio priemonėmis – chemospinduline, biologine terapija ir operacija. Operacijos metu radikaliai šalinamas navikas, jei įmanoma, atstatomas kosmetinis krūtų vaizdas ir nustatoma sritinių limfmazgių būklė. Sritinių limfmazgių būklė daţniausiai ištiriama sarginio limfmazgio biopsijos būdu [4].
Sarginio limfmazgio biopsija (SLB)- procedūra, kurios metu sarginis limfmazgis yra identifikuojamas, pašalinamas ir ištiriamas dėl galimų vėţinių ląstelių. Klinikinių tyrimų duomenimis, sarginio limfmazgio biopsija, siekiant nustatyti ankstyvojo krūties vėţio stadiją, įrodė savo efektyvumą ir padeda išvengti limfadenektomijos [5]. SLB rečiau nei paţasties limfmazgių šalinimas sukelia šias komplikacijas: rankos limfedemą, seromą, nejautrą, dilgčiojimą, skausmą pjūvio vietoje, ribotą rankos judesį ir labai retai lymphangiosarcoma [6].
SLB tikslumas po sisteminio neoadjuvantinio gydymo (NG) vis dar yra tiriamas. Manoma, kad NG gali sumaţinti sarginio limfmazgio identifikaciją, padidinti klaidingai neigiamų atsakymų daţnį (KND) [7, 8].
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose (LSMUL KK) neatlikta studija, kurios tikslas būtų nustatyti moterų sergančių krūties vėţiu (KV) sarginio limfmazgio biopsijos (SLB) diagnostinę vertę po neoadjuvantinio sisteminio gydymo (NG). Atlikome mokslinį tiriamąjį darbą ir nustatėme sarginio limfmazgio biopsijos diagnostinę vertę (jautrumą, specifiškumą, tikslumą, klaidingai teigiamų, klaidingai neigiamų atsakymų daţnį, teigiamą ir neigiamas prognostines vertes) po neoadjuvantinio sisteminio gydymo. Taip pat įvertinome ultragarso tyrimą nustatant sarginio limfmazgio metastazes po neoadjuvantinio sisteminio gydymo.
9
8. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Darbo tikslas: nustatyti moterų sergančių krūties vėţiu sarginio limfmazgio biopsijos diagnostinę vertę po neoadjuvantinio sisteminio gydymo.
Darbo uţdaviniai:
1. Įvertinti moterų sergančių krūties vėţiu sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo klinikinę reikšmę.
2. Įvertinti moterų sergančių krūties vėţiu sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo specifiškumą.
3. Įvertinti moterų sergančių krūties vėţiu sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo jautrumą.
4. Įvertinti moterų sergančių krūties vėţiu sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo klaidingai teigiamų ir klaidingai neigiamų atsakymų daţnį, teigiamą ir neigiamą prognozines vertes.
5. Įvertinti ultragarso tyrimą nustatant sarginio limfmazgio metastazes po neoadjuvantinio sisteminio gydymo.
10
9. LITERATŪROS APŢVALGA
9.1 Sarginio limfmazgio biopsija
Pirmasis sarginis limfmazgis, kurį pasiekia limfos keliu plintančios navikinės ląstelės, yra kaip navikinių ląstelių filtras. Sarginio limfmazgio radiniai atspindi viso limfinio baseino būklę, t.y. neradus metastazių, jų neturėtų būti ir kituose šios srities limfmazgiuose [5]. Tiesa, gali būti daugiau nei vienas sarginis limfmazgis [6].
Sarginio limfmazgio biopsija (SLB)- procedūra, kurios metu sarginis limfmazgis yra identifikuojamas, pašalinamas ir ištiriamas dėl galimų vėţinių ląstelių. Neigiamas SLB rezultatas rodo, kad vėţys dar neišplitęs į šalia esančius (regioninius) limfmazgius. Teigiamas SLB rezultatas rodo, kad vėţinės ląstelės yra sarginiame limfmazgyje, jos gali būti išplitusios į regioninius limfmazgius [6].
9.2 Sarginio limfmazgio biopsijos atlikimo metodika
Europos Sąjungos šalyse sarginio limfmazgio biopsijai atlikti yra naudojamas 99 mTc albumino nanokoloidas. Tai yra universalus radioizotopas dėl gama spinduliuotės emisijos bei trumpo 6 val. skilimo pusperiodţio. Ši medţiaga išspinduliuoja 140 keV energijos gamą spinduliuotę. Be to Europos Sąjungos šalyse, išskyrus Lietuvą, sarginio limfmazgio biopsijai atlikti yra naudojami daţai, Patent metileno mėlis. Tai yra maistiniai daţai, uţdrausti JAV, Norvegijoje ir Australijoje dėl alerginių reakcijų rizikos. JAV sarginio limfmazgio biopsijai atlikti yra naudojamas izosulfano mėlis, kuris yra Patent metileno mėlio izomeras [5].
Radioizotopas ir/ arba izosulfano mėlis yra injekuojami į krūties odą (į tikrąją odą- intradermal arba į poodį- subdermal ) arba į krūties parenchimą, paprastai šalia naviko arba į spenelio laukelio sritį. Šios medţiagos patenka į limfagysles ir pasyviai nuteka į limfmazgius. Vienas ar keli limfmazgiai yra paţymimi, tai yra vadinami sarginiai limfmazgiai. Gama spindulių jutiklis yra naudojamas tam, kad nustatyti sarginių limfmazgių radioaktyvumą arba ieškomi limfmazgiai, kurie nusidaţė mėlynais daţais- izosulfano mėliu. Sarginiai limfmazgiai gali būti įvairios lokalizacijos, bet daţniausiai yra paţasties apatinėje dalyje [8]. Paprastai SLB yra atliekama pirminio naviko šalinimo metu. Surastas sarginis limfmazgis yra pašalinamas ir tuomet ištiriamas gydytojo patologo. Jei sarginiame limfmazgyje vėţinių ląstelių nėra, tai jų nebus ir kituose limfmazgiuose, todėl pakanka
11 atlikti tik krūties naviko pašalinimo operaciją. Jei sarginiame limfmazgyje vėţinių ląstelių yra, jų gali būti ir tolimesniuose limfmazgiuose [6]
Mėlynų daţų (izosulfano mėlio) yra injekuojama 3- 5 ml į krūties odą ar parenchimą. Svarbu daţų neinjekuoti į patį naviką ( limfinė sistema gali būti uţakusi dėl naviko ) [9]. Krūties masaţas yra atliekamas tam, kad atsipalaiduotų krūties limfinė sistema. Izosulfano mėlis gali sukelti sunkią anafilaksinę reakciją 0,7- 1,1 % atvejų [10].
9.3 Neoadjuvantinio sisteminio krūties vėţio gydymo indikacijos
Neoadjuvantinis gydymas – pirminis krūties naviko gydymas iki numatomo operacinio gydymo [11].
Neoadjuvantinė sisteminė krūties vėţio terapija – citotoksinė, biologinė ar hormoninė navikų terapija yra skiriama lokalaus (St.IIA, St.IIB) ir vietiškai paţengusio (StIIIA, St.IIIB, St.IIIC, St.IV) krūties vėţio atvejais [11].
Neoadjuvantinio sisteminio gydymo nauda [11]: 1. Didesnė galimybė išsaugoti krūtį
2. Neoperuojamas krūties vėţys gali tapti operuojamu
3. Atsakas į gydymą suteikia prognozinės informacijos individualiai pacientei, ypač esant trigubai neigiamam ar HER2 teigiamam krūties vėţiui.
4. Suteikia laiko atlikti genetinius testus
5. Suteikia laiko apsvarstyti krūties atstatymo galimybes
6. Gali būti atliekama tik sarginio limfmazgio biopsija, jei paţasties limfmazgiai yra neigiami po sisteminio neoadjuvantinio gydymo.
Neoadjuvantinio sisteminio gydymo indikacijos [11]: Kai krūties vėţys yra operuojamas:
1. Uţdegiminė krūties vėţio forma 2. Dideli N2 paţasties limfmazgiai 3. Metastazės N3 limfmazgiuose 4. T4 navikas
Kai krūties vėţys yra neoperuojamas: didelis pirminis krūties navikas ir pacientė nori išsaugoti krūtį. Siekiama sumaţinti naviko dydį ir yra sudaromos sąlygos atlikti krūties tausojamąją operaciją;
12 neoadjuvantinė hormoninė terapija turi būti skiriama, kai T≥2, N≥1, HER2 teigiamas
ankstyvos stadijos krūties vėţys;
Neoadjuvantinio sisteminio gydymo kontraindikacijos: 1. Išplitusi Ca in situ liga, kai išplitimas nėra nustatytas 2. Nenustatytas naviko išplitimas
3. Navikas yra nečiuopiamas ar kliniškai neįvertintas.
9.4 Sarginio limfmazgio biopsijos klinikinė reikšmė
Paţasties limfmazgių būklė yra svarbus prognozinis faktorius, krūties vėţiu sergančioms moterims [12]. Deja, limfmazgių šalinimas gali sukelti komplikacijas. Jos gali būti lengvesnės arba jų galima išvengti kai yra šalinama maţiau limfmazgių. Viena iš komplikacijų yra limfedema- patologinis limfos kaupimasis. Pacientai gali skųstis rankos tinimu, skausmu, diskomfortu, oda gali sustorėti, sukietėti. Padidėja infekcijos išsivystymo rizika galūnėje. Labai retai, lėtinė limfedema gali būti limfagyslių vėţio (lymphangiosarcoma) predisponuojantis veiksnys. Kitos komplikacijos: seroma, limfos sankaupos operacijos vietoje, nejautra, dilgčiojimas ar skausmas pjūvio vietoje, ribotas rankos judesys [13, 14]. Limfedema gali būti nustatoma ir po ilgo laiko, praėjus 20- 30 metų po paţasties limfmazgių šalinimo [15]. Limfedema po SLB pasireiškia maţdaug keturis kartus rečiau (5,6 %) nei po paţasties limfmazgių šalinimo (19,9 %) [16]. Jei SLB atsakymas yra neigiamas, tuomet nereikia šalinti regioninių limfmazgių.
Esant I, IIA, IIB ar III A stadijai ( T3, N1, M0) ir atlikus stulpelinę limfmazgių biopsiją- limfmazgiai teigiami- reikalinga limfadenektomija. Jei stulpelinėje biopsijoje limfmazgiai yra neigiami- toliau atliekama sarginio limfmazgio biosija ir yra galimi šie variantai:
1. sarginis limfmazgis yra neigiamas- limfadenektomija yra nereikalinga 2. sarginis limfmazgis yra teigiamas ir :
a) randamos tik mikrometastazės- limfadenektomija nereikalinga
b) yra visi šie kriterijai: T1/T2 navikas, 1 ar 2 teigiami sarginiai limfmazgiai, planuojama krūtį išsauganti terapija ir visos krūtinės spindulinis gydymas, nebuvo neoadjuvantinės chemoterapijos- limfadenektomija yra nereikalinga
13 9.5 Klinikiniai privalumai, atliekant sarginio limfmazgio biopsiją po neoadjuvantinio
sisteminio gydymo
Didţiausias sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio siteminio gydymo privalumas yra galimybė išvengti papildomos operacijos. Jei kliniškai tiriant paţasties limfmazgiai buvo neigiami (normalūs limfmazgiai fizinio ištyrimo bei instrumentinių tyrimų metu) ir po neoadjuvantinio siteminio gydymo sarginiai limfmazgiai išlieka neigiami, tuomet yra nereikalinga limfadenektomija, sumaţėja komplikacijų susijusių su limfmazgių šalinimu atsiradimo tikimybė arba komplikacijos būna lengvesnės [17].
Svarbiausi testai, parodantys sarginio limfmazgio biopsijos diagnostinę vertę yra limfmazgių identifikacija ir klaidingai neigiamų atsakymų daţnis. Esant kliniškai neigiamam limfmazgiui, kuris ir po neoadjuvantinio sisteminio gydymo išliko neigiamas, sarginio limfmazgio identifikacija yra patikima. Sarginio limfmazgio identifikacijos metodika neturi ţymesnės praktinės reikšmės. Kai naudojami tik mėlyni daţai sarginiai limfmazgiai yra identifikuojami 91- 100 %, jei tik radioizotopas- 94-99 %, kai abu- 96-98 %. Įvairių tyrimų duomenimis klaidingai neigiamų atsakymų daţnis svyruoja 0-33 %, kuris gali priklausyti nuo histologinio tyrimo metodikos. Atliekant sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio siteminio gydymo histologinį tyrimą, biopsinę medţiagą tiriant tik hematoksilinu ir eozinu nustatoma 11 %, o kartu su imunohistochemijos metodu- 4 % klaidingai neigiamų atsakymų [17].
Esant kliniškai neigiamam limfmazgiui, sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinės chemoterapijos, klaidingai neigiamų atsakymų daţnis yra panašus į sarginio limfmazgio biopsijos be neoadjuvantinės chemoterapijos [17,18]. Sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo jautrumas, neigiama prognostinė vertė, tikslumas atitinkamai: 94, 98, 99 % [17, 19, 20]. Visa tai rodo, kad sarginio limfmazgio biopsija po neoadjuvantinio sisteminio gydymo yra patikimas būdas įvertinti paţasties būklę, kai limfmazgis yra kliniškai neigiamas [18,21].
Neoadjuvantinis sisteminis gydymas yra daţnai rekomenduojamas pacientėms, kurioms yra kliniškai nustatyti teigiami limfmazgiai. Didelė tikimybė, kad sarginio limfmazgio makrometastazės sumaţės iki mikrometastazių po neoadjuvantinio sisteminio gydymo. Teigiami paţasties limfmazgiai gali tapti neigiamais, tuomet yra pasiekiamas pilnas gydymo atsakas [17]. Kai yra kliniškai teigiamas limfmazgis (įtartinas-patologinis limfmazgis fizinio ar instrumentinių tyrimų metu), sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo identifikacijos daţnis yra 85-93 % ir klaidingai neigiamų atsakymų daţnis yra 10-17 % [22]. Nors identifikacijos daţnis yra maţesnis, tačiau jis yra patikimas. Klaidingai neigiamų atsakymų daţnį galima sumaţinti pasirenkant histologinio tyrimo metodiką: tiriant tik hematoksilinu ir eozinu- 16 % klaidingai neigiami atsakymų ir
14 kartu su imunohistochemijos metodu- 8,7 % Neigiama prognostinė vertė 79-88 %, tikslumas 90-94 % Remiantis rezultatais, sarginio limfmazgio biopsijos diagnostinė vertė esant kliniškai teigiamam limfmazgiui yra neţymiai maţesnė [22].
Klaidingai neigiamų atsakymų daţnis yra reikšmingai maţesnis, kai paţalinamas daugiau nei vienas limfmazgis. KND sumaţėjo atitinkamai nuo 31,5 % iki 21,1 % ir iki 9,1 % kai buvo pašalinti ir ištirti 1, 2, 3 ir daugiau sarginių limfmazgių [18, 21, 23, 24].
Apibendrinant, galima teigti, kad įvertinus 3 ar daugiau sarginius limfmazgius ir naudojant kartu izosulfano mėlį su izotopu, SLB po NC gali būti sėkmingai atliekama [18, 21, 22, 24, 25].
9.6 Klinikiniai trūkumai, atliekant sarginio limfmazgio biopsiją po neoadjuvantinio sisteminio
gydymo
Dėl SLB tikslumo po sisteminio neoadjuvantinio gydymo vis dar yra abejojama. NG gali sukelti limfagyslių fibrozę ir pakeisti limfos tekėjimą, todėl sumaţėja limfmazgių identifikavimo galimybės ir padidėja klaidingai neigiamų atsakymų daţnis (KND) [17, 18, 21].
Paţasties limfmazgiai gali būti nevienodai veikiami neoadjuvantinės chemoterapijos, todėl yra netiksliai įvertinama paţasties būklė [18, 21]. Svarbu pabrėţti, kad literatūroje nėra bendro autorių susitarimo dėl KND apibrėţimo. Kai kurie autoriai KND apibrėţia kaip klaidingai neigiamus atvejus padalintus iš klaidingai teigiamų atvejų ir tikslių neigiamų atvejų sumos, o kiti kaip klaidingų neigiamų atvejų dalybą iš klaidingai neigiamų ir teisingai teigiamų atvejų sumos. Šios apibrėţimo variacijos gali sąlygoti KND nustatymo netikslumus [18, 21].
Klinikinė limfmazgio būklė prieš neoadjuvantinį sisteminį gydymą yra svarbus KND faktorius. KND yra maţesnis, jei iki neoadjuvantinio sisteminio gydymo buvo nustatytas neigiamas limfmazgis (7 %) nei teigiamas limfmazgis (14 %) [25]. Visų pirma, pacienčių, su kliniškai teigiamais limfmazgiais, limfagyslės gali būti blokuotos navikinių masių embolais ar sankaupomis, dėl to kontrastinės medţiagos nukreipiamos į nepaveiktas limfagysles [19].
Maţesnis pirminio naviko dydis yra susijęs su didesne klaidingai neigiamų atsakymų tikimybe. Martin ir kiti rašo, kad maţesnis nei 2,5 cm pirminio naviko dydis yra reikšmingai susijęs su klaidingai neigiamais SLB atsakymais [20, 28].
Dvigubas ţymėjimas, kuomet yra naudojamas radiokoloidas ir izosulfano mėlis taip pat sumaţina KND bei pagerina identifikacijos daţnį. Mėlynų daţų dalelės yra daug maţesnio diametro
15 nei radiokoloidas, todėl lengviau prasiskverbia pro galbūt fibrozines ir susiaurėjusias limfagysles. Tačiau, sarginis limfmazgis yra patikimai identifikuojamas, kai ţymėjimui yra naudojamas tik radiokoloidas arba jo kombinacija su izosulfano mėliu nei ţymint tik su izosulfano mėliu. Kai yra įvertinami daugiau nei du sarginiai limfmazgiai ir naudojamas dvigubas ţymėjimas KND < 10 % [18, 21]. Kituose šaltiniuose teigiama, kad dvigubas ţymėjimas padidina identifikaciją, tačiau nepadeda sumaţinti KND, kai yra nustatyti kliniškai teigiami limfmazgiai [27].
Sarginis limfmazgis gali būti klaidingai teigiamas. Gerybinės epitelinės ląstelės gali būti randamos sarginiame limfmazgyje. Šios ląstelės randamos atsitiktinai, retai. Epitelinių ląstelių poslinkis į krūties stromą gali atsirasti dėl traumavimo adata šių procedūrų metu: šerdinė biopsija, aspiracija plona adata, daţų injekcija sarginio limfmazgio identifikacijai, vietinio anestetiko injekcija. Daţniausiai epitelinių ląstelių poslinkio fenomenas pasireiškia esant papiliariniams paţeidimams, kurie yra labai trapūs, sudaryti iš epitelinių ląstelių. Taip pat yra aprašomi atvejai esant cistiniams paţeidimams ar koloidinei karcinomai. Histologinio tyrimo atsakymą reikėtų interpretuoti atsargiai, kadangi, „teigiamas“ sarginis limfmazgis nebūtinai turi metastazių. Literatūroje, epitelinių ląstelių poslinkis svyruoja 7-36 % atvejų. Vis dėlto, tiriant histologiškai yra įmanoma atskirti epitelinių ląstelių poslinkį nuo intraduktalinės karcinomos metastazių. Epitelinės ląstelės yra išsidėsčiusios plačiai aplink mazgą ir formuoja lankelius ir paprastai tai nėra būdinga metastazėms limfmazgyje. Svarbu palyginti citologinio ir imunohistocheminio (ER / PR / HER2) daţymo metodu tirtus sarginius limfmazgius su pirminio naviko tyrimu. Tai yra svarbu teisingos diagnozės nustatymui. Įvertinama ar tai yra metastazės limfmazgyje ar epitelinių ląstelių poslinkis. Metastazinės ląstelės limfmazgyje turės panašų profilį kaip ir pirminiame navike [28].
9.7 Sarginio limfmazgio biopsijos ir instrumentinių tyrimų jautrumas ir specifiškumas
Klinikinis paţasties būklės įvertinimas po neoadjuvantinio sisteminio gydymo yra nepatikimas [21]. Ultrasonografija, MRT, KT yra informatyvūs, tačiau nepakankamai tikslūs tyrimai nustatyti paţasties būklę po neoadjuvantinio sisteminio tyrimo: tikslumas yra 60-72 %. Paţasties limfmazgių būklės įvertinimas MRT, kai yra kliniškai teigiamas limfmazgis: jautrumas, specifiškumas, teigiama prognostinė vertė ir tikslumas yra atitinkamai: 61%, 58.6%, 75% ir 60.2%, o kai yra naudojama kontrastinė medţiaga-superparamagnetinės geleţies nanodalelės, atitinkamai: 84.7%, 96.8%, 95.6% ir 94%. Paţasties limfmazgių būklės įvertinimas pozitronų emisijos tomografija po neoadjuvantinio sisteminio gydymo, kai yra kliniškai teigiamas limfmazgis: specifiškumas 85-100 %,
16 jautrumas 20-94 %. Ultragarsinis tyrimas priešingai nei pozitronų emisijos tomografija pasiţymi didesniu jautrumu, nei specifiškumu. Ultragarsinis tyrimas kombinuotas kartu su perkutanine biopsija yra pakankamai tikslus metodas įvertinti paţasties būklę. Jautrumas ir specifiškumas yra 97-100 % [20].
Sarginio limfmazgio biopsijos jautrumas skirtingose studijose svyruoja 67-100 % ir neigiama prognozinė vertė yra 77-100 %. Y.Xing ir kitų autorių metanalizėje rašoma, kad po neoadjuvantinės chemoterapijos sarginio limfmazgio biopsijos jautrumas yra 85 %, o be neoadjuvantinio gydymo- 89 % ir tarp grupių nėra statistiškai reikšmingo skirtumo [29]. Ţinoma, kad daugiau nei vieno sarginio limfmazgio pašalinimas yra reikšmingai susijęs su didesniu SLB tyrimo tikslumu, jautrumu bei specifiškumu. Sarginio limfmazgio biopsijos jautrumas yra maţesnis, kai kliniškai įtartini ar patologiniai limfmazgiai po neoadjuvantinio sisteminio gydymo yra neigiami [30].
Gaurav Agarwal ir kitų autorių tyrime buvo lyginamas sarginio limfmazgio biopsijos specifiškumas. Tarp grupių, T3/T4 N0 be neoadjuvantinio sisteminio gydymo ir T3/T4 N0 po neoadjuvantinio gydymo, statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo, atitinkamai: 92,3 % ir 86,5 %. Sarginio limfmazgio biopsija yra patikimas metodas įvertinti paţasties būklę, nepriklauomai nuo neoadjuvantinio sisteminio gydymo [31].
17
10. TYRIMO METODIKA
Tyrimo organizavimas: buvo atliktas retrospektyvinis tyrimas, apţvelgtos 2014- 2016 metų ligos
istorijos, bei ambulatorinės kortelės Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės ( LSMUL ) Kauno klinikų (KK) Krūties chirurgijos skyriuje, gavus bioetikos komisijos leidimą ( Nr. BEC-MF-192 ).
Tyrimo objektas: tirtos moterys, sergančios krūties vėţiu, kurioms po neoadjuvantinio sisteminio
gydymo buvo atlikta sarginio limfmazgio biopsija 2014- 2016 metais LSMU L KK Krūties chirurgijos skyriuje.
Tiriamųjų atranka (populiacija, imtis): viso 2014-2016 m. perţiūrėta 1190 ligos istorijų,
pacientams, kuriems buvo atlikta sarginio limfmazgio biopsija. Atrankos kriterijai: 1) moteris, kuriai remiantis stulpelinės biopsijos atsakymu, fiziniu, ultragarsiniu, mamograma ir/ar magnetiniu rezonansiniu tyrimu buvo diagnozuotas krūties vėţys; 2) po neoadjuvantinio sisteminio gydymo buvo atlikta sarginio limfmazgio biopsija. Atmetimo kriterijai: vyras; nebuvo neoadjuvantinio sisteminio gydymo; Atrinktos 125 moterys, kurioms po neoadjuvantinio sisteminio gydymo buvo atlikta sarginio limfmazgio biopsija.
Tiriamųjų metodai. Paţasties limfmazgiai prieš gydymą buvo įvertinti ultragarsu, mamograma,
branduolių magnetiniu rezonanso tyrimu. Moterims buvo skirtas neoadjuvantinės chemoterapijos kursų skaičius su/ be biologinės terapijos. Naviko ir limfmazgio atsakas į gydymą buvo vertinamas ultragarsu, mamograma ir/ ar branduolių magnetiniu rezonanso tyrimu. Sarginiai limfmazgiai buvo ţymėti radiofarmakologiniu preparatu, 99mTc nano koloido tirpalu. Vertintas sarginių limfmazgių skaičius, mikrometastazės, jų skaičius; šalintų limfmazgių skaičius, limfmazgių su metastazėmis skaičius.
Duomenų analizės metodai: statistinė duomenų analizė atlikta Statistica version 12 for windows
edition programa. Neparametriniams dydţiams vertinti naudotas vidurkis, standartinis nuokrypis. Gauti rezultatai pateikiami procentine išraiška. Tyrimo metu buvo vertinamas sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo jautrumas, specifiškumas, tikslumas, teigiamos ir neigiamos prognozinės vertės, klaidingai teigiami, bei klaidingai neigiami atsakymai.
Testas- sarginio limfmazgio biopsijos histopatologinio tyrimo atsakymas, tikra diagnozė- ligos atkrytis sritiniuose lifmazgiuose. Teisingai teigiami- teigiami sarginio limfmazgio biopsijos ir paţasties limfmazgių histopatologinio tyrimo atsakymai. Klaidingai teigiami- teigiami sarginio limfmazgio biopsijos ir neigiami paţasties limfmazgių histopatologinio tyrimo rezultatai. Klaidingai
18 neigiami- neigiami sarginio limfmazgio biopsijos rezultatai ir yra ligos atkrytis. Teisingai neigiami- neigiami sarginio limfmazgio biopsijos rezultatai ir nėra ligos atkryčio.
Įvertinant ultragarsinio tyrimo metodą nustatant metastazes, testu laikėme ultragarsinį tyrimą, tikra diagnoze- sarginio limfmazgio biopsijos rezultatus.
Identifikavimo daţnis (“identification rate”) - moterų, kurioms buvo sėkmingai nustatyti sarginiai limfmazgiai, santykis su visomis moterimis, kurioms sarginiai limfmazgiai buvo ţymėti, skaičius išreikštas procentais. Apskaičiuojamas pagal formulę: identifikacijos daţnis = f/e x 100, čia f- visos sėkmingai nustatytos sarginio limfmazgio biopsijos, e- visos moterys, kurioms buvo tirti sarginiai limfmazgiai.
Diagnostikos metodo (testo) tikslumas (“accuracy”) yra apskaičiuojamas pagal formulę: tikslumas (%) = (a+c)/f čia a – teisingai teigiami atvejai, b – klaidingai teigiami atvejai. c – klaidingai neigiami atvejai, d – teisingai neigiami atvejai; čia f- visos sėkmingai nustatytos sarginio limfmazgio biopsijos. Teisingai teigiami- teigiami sarginio limfmazgio biopsijos ir paţasties limfmazgių histopatologinio tyrimo atsakymai. Klaidingai teigiami- teigiami sarginio limfmazgio biopsijos ir neigiami paţasties limfmazgių histopatologinio tyrimo rezultatai. Klaidingai neigiami- neigiami sarginio limfmazgio biopsijos rezultatai ir teigiami paţasties limfmazgių histopatologinio tyrimo rezultatai. Teisingai neigiami- neigiami sarginio limfmazgio biopsijos rezultatai ir neigiami paţasties limfmazgių histopatologinio tyrimo rezultatai.
Diagnostikos metodo (testo) jautrumas (“sensitivity“) – tai rodiklis, apibūdinantis diagnostikos metodo tikslumą ir rodantis tikimybę, jog sergančio ţmogaus tyrimo duomenys patvirtina ligą. Apskaičiuojamas pagal formulę: jautrumas (%) = a/(a+c) × 100, čia a – teisingai teigiami atvejai, c – klaidingai neigiami atvejai.
Diagnostikos metodo (testo) specifiškumas („specificity“) – tai rodiklis, apibūdinantis diagnostikos metodo tikslumą ir rodantis tikimybę, kad sveiko ţmogaus tyrimo duomenys patvirtina, jog jis tikrai yra sveikas. Apskaičiuojamas pagal formulę: specifiškumas (%) = d/(b+d) × 100, čia b – klaidingai teigiami atvejai, d – teisingai neigiami atvejai.
Prognozinė teigiamojo testo vertė („positive predictive value“) – tai tikimybė, kad ţmogus serga, jei diagnostinis testas yra teigiamas. Apskaičiuojamas pagal formulę: prognozinė teigiamojo testo vertė (%) = a/(a+b) × 100, čia a – teisingai teigiami atvejai, b – klaidingai teigiami atvejai.
Prognozinė neigiamojo testo vertė („negative predictive value“) – tai tikimybė, kad ţmogus sveikas, jei diagnostinis testas yra neigiamas, t. y. sveikų asmenų, kurių testas neigiamas, ir visų tirtų asmenų, kurių testas neigiamas, santykis. Apskaičiuojamas pagal formulę: prognozinė neigiamojo testo vertė (%) = d/(c+d) × 100, čia c – klaidingai neigiami atvejai, d – teisingai neigiami atvejai.
19
11. REZULTATAI
LSMUL KK Krūties chirurgijos skyriuje 2014 01 01 - 2016 12 31 buvo tiriamos 125 moterys, kurioms atlikta sarginio limfmazgio biopsija po neoadjuvantinio sisteminio gydymo. Jų amţiaus vidurkis buvo 57,44 ± 11,72 metai. Jauniausiai pacientei- 33 metai, vyriausiai- 82 metai. Daţniausiai nustatytas krūties vėţio histologinis tipas buvo infiltracinė duktalinė carcinoma, 119 iš 125 atvejų (95,2 %). Vertinome biologinius krūties vėţio ţymenis: ER receptoriai buvo teigiami 79 atvejai (63,2 %) ir PR receptoriai buvo teigiami-64 atvejai (51,2 %). Buvo vertinamas trigubo-neigiamo (ER-, PR-, HER2-) naviko pasireiškimas. Tokių atvejų buvo 18 (14,4 %). HER2 neigiamais atvejais laikėme, kai HER2 ţymuo nerastas ar rastas 1 pliusas- 83 atvejai (66,4 %) HER2 teigimais atvejais laikėme, kai buvo rasti HER2 ţymens 3 pliusai- 39 (31,2 %). HER2 ţymens 2 pliusai nebuvo priskiriami šioms grupėms, tokių atvejų buvo 3 (2,4 %). Remiantis turimais krūties vėţio biologiniais ţymenimis išskyrėme krūties vėţio potipius atitinkamai: Luminalinis, HER2 trigubai neigiamas ir HER2 teigiamas. Luminalinis krūties vėţio potipis buvo daţniausias- 86 atvejai (68,8 %), (1 lentelė).
1 lentelė. Pacienčių sergančių krūties vėžiu, kurioms po neoadjuvantinio sisteminio gydymo buvo
atlikta sarginio limfmazgio biopsija charakteristika
Rodiklis Pacientės ( n= 125)
Amţius 57,44±11,72
Krūties vėţio histologinis tipas
Infiltracine duktalinė karcinoma 119 (95,2)
lobulinė karcinoma 2 (1,6) papiliarinė karcinoma 1 (0,8) Sarkomatoidinė karcinoma 1 (0,8) Pedţeto liga 2 (1,6) ER receptoriai PR receptoriai HER2 Teigiami Neigimai 79 (63,2) 46 (36,8) Teigimai Neigiami 64 (51,2) 61 (48,8) Neigiamas (0, 1+) Neigiamas (2+) Teigiamas (3+) 83 (66,4) 3 (2,4) 39 (31,2)
20 Krūties vėţio
potipiai
Luminalinis 86 (68,8)
HER2 trigubai neigiamas 18 (14,4)
HER2 teigiamas 39 (31,2)
Duomenys pateikiami kaip vidurkis ( standartinis nuokrypis ±) arba n ( daţnis, %)
2 lentelė. Naviko charakteristika ir išplitimas prieš ir po neoadjuvantinio sisteminio gydymo.
Naviko charakteristika ir išplitimas Prieš gydymą Po gydymo Po gydymo Navikas T1 T2 T3 T4 9 (7,2) 66 (52,8) 12 (9,6) 38 (30,4) 45 (36) 38 (30,4) 8 (6,4) 3 (2,4)
Metastaziniai sritiniai limfmazgiai N0 N1 N2 N3 27 (21,6) 67 (53,6) 20 (16) 11 (8,8) 72 (57,6) 48 (38,4) 5 (4) - Tolimosios metastazės M0 M1 125 (100) - 125 (100) -
Naviko diferenciacijos laipsnis G1 G2 G3 Nėra informacijos - 23 (18,4) 92 (73,6) 8 (6,4) 2 (1,6) Invazija į kraujagysles ir limfagysles
LV0 LV1
- 40 (32)
21 Ligos stadija II a II b III b 25 (17,6) 36 (28,8) 64 (21,2) -
Duomenys pateikiami kaip n ( daţnis, %)
Tarp tiriamųjų daugiausiai buvo III b ligos stadija sirgusių moterų. Pagal TNM klasifikaciją išanalizuotas naviko dydis (T), regioninių limfmazgių būklė (N) ir tolimųjų metastazių buvimas (M). Daugiausiai pacienčių buvo nustatytas T2, N1 ir M0. Pagal naviko proliferacijos greitį (G) – daugiausiai buvo vidutiniškai diferencijuotų navikų (G2). Atkreiptas dėmesys į invaziją į kraujagysles bei limfagysles, kas taip pat yra reikšmingas prognozinis ţymuo. Vertinant bendrą 125 moterų imtį, plitimas kraujagyslėmis ir limfagyslėmis stebėtas 68 % visos grupės (2 lentelė). Naviko stadija po neoadjuvantinio sisteminio gydymo sumaţėjo 93 atvejais (74,4 %). Limfmazgių stadija sumaţėjo 83 atvejams (66,4 %) ir navikas sumaţėjo 81 atvejui (64,8 %). Neoadjuvantinė chemoterapija buvo pasirinkta 86 atvejams (68,8 %) ir chemoterapija kartu su biologine terapija 39 atvejams (31,2 %) Vidutinis neoadjuvantinio sisteminio gydymo kursų skaičius buvo 6,4±1,6.
Sarginio limfmazgio identifikavimo daţnis 92 % Daţniausiai buvo rastas 1 sarginis limfmazgis (48,8 %) Sarginiai limfmazgiai buvo paţeisti metastazių- 65 iš 115 atvejų (52 %). Sarginius limfmazgius su mikrometastazes priskyrėme paţeistiems metastazių. Limfanodektomija buvo atlikta 65 atvejams (52 %), neatlikta-60 atvejų (48 %). Limfanodektomijos metu vidutiniškai nesarginių limfmazgių buvo pašalinta 9,5± 3,1, limfmazgiai buvo paţeisti metastazių 52 iš 65 atvejų (80 %). Iki neoadjuvantinio sisteminio gydymo paţeisti 45 sritinių limfmazgių atvejai (39 %), po neoadjuvantinio gydymo tapo N0 ir limfanodektomija nebuvo reikalinga.
Krūties vėţys per dvejus metus atsinaujino 13 atvejų: krūtyje- 2 atvejai ir paţastyje- 11 atvejų.
Rasti 11 (9,6 %) klaidingai neigiamų sarginio limfmazgio biopsijos atsakymų, tai reiškia, kad sarginio limfmazgio histopatologinio tyrimo atsakymas yra neigiamas ir liga atsinaujino per dvejus metus paţastyje. Limfmazgius su mikrometastazėmis priskyrėme prie pakitusių. Viso klaidingai neigiamų atsakymų buvo-11, klaidingai teigiamų- nebuvo, teisingai teigiamų-65, teisingai neigiamų- 43 atvejai.
22 4 lentelė. Testų rezultatų sutapimas, vertinant sarginio limfmazgio biopsijos jautrumą ir
specifiškumą
Diagnozė Ligos atkrytis sritiniuose
limfmazgiuose yra (teigiamas) nėra (neigiamas) Testas Sarginio limfmazgio histopatologinio tyrimo atsakymas pakitęs (teigiamas) a=65 b=0 nepakitęs (neigiamas) c=11 d=43
Remiantis 4 lentelėje pateiktais duomenimis, sarginio limfmazgio biopsijos įvertinimas:
jautrumas (%) = a/(a+c) × 100= 65/(65+11)x100= 86% specifiškumas (%) = d/(b+d) × 100=43/(0+43)x100= 100 %
prognozinė teigiamojo testo vertė (%) = a/(a+b) × 100=65/(65+0)x100= 100 % prognozinė neigiamojo testo vertė (%) = d/(c+d) × 100=43/(11+43)x100= 80 %
Įvertinome sarginio limfmazgio biopsijos nustatant metastazes jautrumą, specifiškumą, teigiamą ir neigiamą prognostinę vertę, gavome patikimus rezultatus. Sarginio limfmazgio biopsija turėtų būti atliekama operacijos metu, įvertinant limfanodektomijos būtinybę.
23 5 lentelė. Testų rezultatų sutapimas, vertinant ultragarso metodo nustatant metastazes sarginiuose
limfmazgiuose jautrumą ir specifiškumą
Diagnozė Sarginio limfmazgio
histopatologinio tyrimo atsakymas pakitęs (teigiamas) nepakitęs (neigiamas) Testas Sarginis limfmazgis įvertintas UG tyrimu pakitęs (teigiamas) a=48 b=10 nepakitęs (neigiamas) c=4 d=53
Duomenys pateikiami kaip n ( daţnis)
Krūties vėţiu sergančių pacienčių limfmazgių būklė po neoadjuvantinio sisteminio gydymo buvo įvertinta ultragarsiniu tyrimu: nepakitę limfmazgiai - 64 atvejai (51,2 %) ir patologiniai- 61 atvejis (48,8 %). Įtartinus ultragarsu nustatytus limfmazgius priskyrėme paţeistiems. Viso klaidingai teigiamų atsakymų- 29, teisingai teigiamų- 26, klaidingai neigiamų- 32, bei teisingai neigiamų- 28 atvejai.
Remiantis 5 lentelėje pateiktais duomenimis, ultragarso metodo nustatant metastazes įvertinimas: jautrumas (%) = a/(a+c) × 100= 48/(48+4)x100=92 %
specifiškumas (%) = d/(b+d) × 100=53/(10+53)x100=84 %
prognostinė teigiamojo testo vertė (%) = a/(a+b) × 100=48/(48+10)x100=83 % prognostinė neigiamojo testo vertė (%) = d/(c+d) × 100=53/(4+53)x100=93 %
Įvertinome ultragarsinio tyrimo metodo nustatant metastazes jautrumą, specifiškumą, teigiamą ir neigiamą prognostinę vertę, gavome patikimus rezultatus. Ultragarsinis tyrimas turėtų būti atliekamas prieš operaciją.
24
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Daţniausiai pasitaikantis onkologinis susirgimas ir diagnozė moterų tarpe visame pasaulyje yra krūties vėţys [1]. Jaunų moterų tarpe krūties vėţys nėra labai daţnas susirgimas, tačiau pastaraisiais metais krūties vėţio atvejų premenopauzinio amţiaus moterims labai padaugėjo. [3]. Remiantis Nacionalinio Vėţio instituto duomenimis, Jungtinėse Amerikos Valstijose, 5,5% krūties vėţio atvejų yra nustatoma jaunesnėms nei 40 metų moterims. [11] Mūsų tyrimo duomenimis krūties vėţys buvo diagnozuotas jau 33 metų moteriai. Amţiaus vidurkis nustačius diagnozę buvo 57,44±11,72 metai.
Skirtingiems krūties vėţio potipiams yra būdingi skirtingi rizikos veiksniai, skirtingi pačio naviko poţymiai, o svarbiausia – nevienodas atsakas į sisteminį gydymą. Navikams su teigiama ER ir PR raiška taikomas hormoninis gydymas (be ar kartu su chemoterapija), navikų su padidėjusia HER2 raiška atvejais papildomai yra skiriamas biologinis gydymas. Mūsų tyrimo duomenimis, ER receptoriai buvo teigiami 79 atvejams (63,2 %) ir PR receptoriai buvo teigiami 64 atvejams (51,2 %), visais atvejais buvo skirta chemoterapija. HER2 teigiamų atvejų buvo 39 (31,2 %) ir visais atvejais skirta biologinė terapija. Trejopai neigiami navikai paprastai gerai pasiduoda chemoterapijai, tačiau pasiţymi agresyvesniu augimu, polinkiu metastazuoti į vidaus organus (didesne metastazavimo į galvos smegenis rizika), daţnesniais ligos atsinaujinimais, blogesne gyvenimo prognoze – dauguma trejopai neigiamų krūties vėţiu sergančiųjų neišgyvena penkerių metų nuo diagnozės nustatymo. Mūsų tyrimo duomenimis, trejopai neigiamų navikų buvo 18 (14,4 %). Daţniausias krūties vėţio histologinis tipas yra infiltracinė duktalinė karcinoma [17], mūsų duomenys tai patvirtina- 119 iš 125 atvejų (95,2 %).
Mūsų tyrime, kaip ir kituose didelės imties tyrimuose [17,18,20], tarp tiriamųjų daugiausiai buvo III b ligos stadija sirgusių moterų. Daugiausiai pacienčių buvo nustatytas T2, N1 ir M0. Dominuojantis naviko diferenciacijos laipsnis buvo G2- 92 iš 125 atvejų (73,6 %). Vertinant bendrą 125 moterų imtį, plitimas kraujagyslėmis ir limfagyslėmis stebėtas 68 % visos grupės, (2 lentelė).
Paţasties limfmazgių būklė yra svarbus prognozinis faktorius, krūties vėţiu sergančioms moterims [12]. Jei sarginio limfmazgio biopsijos atsakymas neigiamas, limfanodektomija yra neatliekama, sumaţinama komplikacijų išsivystymo tikimybė [17]. Kuomet limfmazgiai neidentifikuoti arba paţeisti metastazių- atliekama limfanodektomija [11]. Mūsų tyrime, limfonodektomija buvo atlikta pusei pacienčių (52 %). Limfanodektomijos metu vidutiniškai limfmazgių buvo pašalinta 9,5± 3,1, dauguma limfmazgių buvo paţeista metastazių (80 %).
Sarginio limfmazgio biopsija po neoadjuvantinio sisteminio gydymo yra rekomenduojama, nes didelė tikimybė, kad teigiami sritiniai limfmazgiai taps neigiamas [17]. Mūsų tyrime, naviko
25 stadija po neoadjuvantinio sisteminio gydymo sumaţėjo 93 atvejais (74,4 %). Limfmazgiai sumaţėjo 83 atvejams (66,4 %) ir navikas sumaţėjo 81 atvejui (64,8 %).
Mūsų tyrime, gavome labai aukštą sarginio limfmazgio identifikavimo daţnį- 92 % Metaanalizėje yra nurodomas panašūs identifikavimo daţnis 91-100 % [17]. J.A. Werner publikuotoje literatūros meta-analizėje yra rekomenduojama pašalinti bei ištirti histologiškai nuo 1 iki 3 sarginių limfmazgių tam, kad būtų sumaţinta klaidingai neigiamų rezultatų tikimybė [5]. Mūsų tyrime, daţniausiai buvo rastas 1 sarginis limfmazgis (48,8 %) Kas antras sarginis limfmazgis buvo paţeistas metastazių (52 %). Klaidingai neigiamų atsakymų 11 iš 115 atvejų (9,6 %) Įvairių tyrimų duomenimis klaidingai neigiamų atsakymų daţnis gali svyruoti 0-33 % [17]. Sarginis limfmazgis gali būti klaidingai teigiamas, nes gerybinės ląstelės gali būti randamos sarginiame limfmazgyje. Mūsų tyrime, vertinant sarginio limfmazgio biopsijos metodą, klaidingai teigiamų atsakymų nebuvo.
Sarginio limfmazgio biopsija po neoadjuvantinio sisteminio gydymo yra patikimas būdas įvertinti paţasties būklę, nes jautrumas- 94 % ir neigiama prognostinė vertė- 98 % [17,19,20]. Mūsų tyrime, sarginio limfmazgio biopsijos jautrumas- 86 %, neigiama prognostinė vertė maţesnė- 80 % Sarginio limfmazgio biopsijos jautrumas gali būti maţesnis, kai kliniškai įtartini ar patologiniai limfmazgiai po neoadjuvantinio sisteminio gydymo yra neigiami [33]. Sarginio limfmazgio biopsijos jautrumas skirtingose studijose svyruoja 67-100 % ir neigiama prognozinė vertė yra 77-100 %. Y.Xing ir kitų autorių metanalizėje rašoma, kad po neoadjuvantinės chemoterapijos sarginio limfmazgio biopsijos jautrumas yra 85 %, o be neoadjuvantinio gydymo- 89 % ir tarp grupių nėra statistiškai reikšmingo skirtumo [32]. Gaurav Agarwal ir kitų autorių tyrime, teigiama, kad sarginio limfmazgio biopsijos specifiškumas su ar be neoadjuvantinio sisteminio gydymo statistiškai reikšmingai nesiskiria, atitinkamai 92,3 % ir 86,5 % [32]. Mūsų tyrime, sarginio limfmazgio biopsijos specifiškumas nustatant metastazes yra 100 %.
Ultragarsinis tyrimas pasiţymi didesniu jautrumu, nei specifiškumu. Ultragarsinis tyrimas kombinuotas kartu su perkutanine biopsija yra pakankamai tikslus metodas įvertinti paţasties būklę. Jautrumas ir specifiškumas yra atitinkamai 97 ir 100 % [27]. Mūsų atliktame tyrime, jautrumas 92 %, specifiškumas 84 %, prognostinė teigiamojo testo vertė 83 %, prognostinė neigiamojo testo vertė 93%.
Ultragarsinio tyrimo metodas yra patikimas nustatant metastazes sritiniuose limfmazgiuose ir turi būti atliekamas prieš operaciją.
26
13. IŠVADOS
1. 39 % paţeistų sritinių limfmazgių po neoadjuvantinio sisteminio gydymo tapo N0 ir limfanodektomija buvo nereikalinga.
2. Sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo specifiškumas yra 100 %.
3. Sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo jautrumas yra 86 %. 4. Sarginio limfmazgio biopsijos po neoadjuvantinio sisteminio gydymo klaidingai teigiamų
atsakymų nebuvo, klaidingai neigiamų atsakymų buvo 9,6 %, teigiama prognozinė vertė- 100 % ir neigiama prognozinė vertė- 80 %.
5. Ultragarsinio tyrimo po neoadjuvantinio sisteminio gydymo, nustatant metastazes sarginiuose limfmazgiuose įvertinimas: jautrumas- 92 %, specifiškumas- 84 %, teigiama prognozinė vertė- 83 %, neigiama prognozinė vertė- 93 %.
27
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015 Mar 1;136(5):E359-86.
2. Cancer Research UK. Breast cancer statistics. 2014.
3. Gaidelytė R, Garbuvienė M. Lietuvos sveikatos rodiklių sistema. Kompiuterinė statistinių sveikatos duomenų vaizdavimo ir analizės sistema. 2016.
4. Salerno KE. NCCN Guidelines Update: Evolving Radiation Therapy Recommendations for Breast Cancer. J Natl Compr Canc Netw 2017 May;15(5S):682-684.
5. Ostapenko V, Jackevičius A. Krūties vėţys: moksliniai ir klinikiniai aspektai. Vilnius: Nacionalinis vėţio institutas; 2016.
6. Chen SL, Iddings DM, Scheri RP, Bilchik AJ. Lymphatic mapping and sentinel node analysis: current concepts and applications. CA Cancer J Clin 2006 Sep-Oct;56(5):292-309; quiz 316-7.
7. Manca G, Tardelli E, Rubello D, Gennaro M, Marzola MC, Cook GJ, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: a technical and clinical appraisal. Nucl Med Commun 2016 Jun;37(6):570-576.
8. Rubio IT. Sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant treatment in breast cancer: Work in progress. Eur J Surg Oncol 2016 Mar;42(3):326-332.
9. James TA, Coffman AR, Chagpar AB, Boughey JC, Klimberg VS, Morrow M, et al. Troubleshooting Sentinel Lymph Node Biopsy in Breast Cancer Surgery. Ann Surg Oncol 2016 Oct;23(11):3459-3466.
10. Raut CP, Hunt KK, Akins JS, Daley MD, Ross MI, Singletary SE, et al. Incidence of anaphylactoid reactions to isosulfan blue dye during breast carcinoma lymphatic mapping in patients treated with preoperative prophylaxis: results of a surgical prospective clinical practice protocol. Cancer 2005 Aug 15;104(4):692-699.
28
12. Yin K, Zhou L, Shao Z, Yin W, Lu J. Clinical significance of locoregional and systemic treatment in operable high-risk breast cancer patients with more than four positive axillary lymph nodes. Onco Targets Ther 2015 Sep 21;8:2665-2673.
13. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, Brown AM, Harlow SP, Costantino JP, et al. Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-Sentinel-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010 Oct;11(10):927-933.
14. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, Beitsch PD, Whitworth PW, Blumencranz PW, et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011 Feb 9;305(6):569-575.
15. Boguševičius Algirdas. Quality of life after sentinel lymph node biopsy versus complete axillary lymph node dissection in early breast cancer: a 3-year follow-up study. 2013.
16. DiSipio T, Rye S, Newman B, Hayes S. Incidence of unilateral arm lymphoedema after breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2013 May;14(6):500-515.
17. Geng C, Chen X, Pan X, Li J. The Feasibility and Accuracy of Sentinel Lymph Node Biopsy in Initially Clinically Node-Negative Breast Cancer after Neoadjuvant Chemotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 2016 Sep 8;11(9):e0162605.
18. Bao J, Donovan C, Chung A, Giuliano AE. The staging value of sentinel lymph node biopsy for breast cancer: translating pathologic findings to clinical practice. Chin Clin Oncol 2016 Jun;5(3):36.
19. Fu JF, Chen HL, Yang J, Yi CH, Zheng S. Feasibility and accuracy of sentinel lymph node biopsy in clinically node-positive breast cancer after neoadjuvant chemotherapy: a meta-analysis. PLoS One 2014 Sep 11;9(9):e105316.
20. El Hage Chehade H, Headon H, El Tokhy O, Heeney J, Kasem A, Mokbel K. Is sentinel lymph node biopsy a viable alternative to complete axillary dissection following neoadjuvant chemotherapy in women with node-positive breast cancer at diagnosis? An updated meta-analysis involving 3,398 patients. Am J Surg 2016 Nov;212(5):969-981.
29
21. El Hage Chehade H, Headon H, Kasem A, Mokbel K. Refining the Performance of Sentinel Lymph Node Biopsy Post-neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Pathologically Proven Pre-treatment Node-positive Breast Cancer: An Update for Clinical Practice. Anticancer Res 2016 Apr;36(4):1461-1471.
22. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, Fleige B, Hausschild M, Helms G, et al. Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol 2013 Jun;14(7):609-618.
23. Manguso N, Gangi A, Giuliano AE. Neoadjuvant Chemotherapy and Surgical Management of the Axilla in Breast Cancer: A Review of Current Data. Oncology (Williston Park) 2015 Oct;29(10):733-738.
24. Boileau JF, Poirier B, Basik M, Holloway CM, Gaboury L, Sideris L, et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in biopsy-proven node-positive breast cancer: the SN FNAC study. J Clin Oncol 2015 Jan 20;33(3):258-264.
25. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, Ahrendt GM, Wilke LG, Taback B, et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA 2013 Oct 9;310(14):1455-1461.
26. Cody HS,3rd. Clinicopathologic factors associated with false-negative sentinel lymph-node biopsy in breast cancer. Ann Surg 2006 Aug;244(2):324; author reply 324-5.
27. He PS, Li F, Li GH, Guo C, Chen TJ. The combination of blue dye and radioisotope versus radioisotope alone during sentinel lymph node biopsy for breast cancer: a systematic review. BMC Cancer 2016 Feb 16;16:107-016-2137-0.
28. Nayak A, Bleiweiss IJ. Iatrogenically false positive sentinel lymph nodes in breast cancer: Methods of recognition and evaluation. Semin Diagn Pathol 2017 Sep 20.
29. van Wely BJ, de Wilt JH, Francissen C, Teerenstra S, Strobbe LJ. Meta-analysis of ultrasound-guided biopsy of suspicious axillary lymph nodes in the selection of patients with extensive axillary tumour burden in breast cancer. Br J Surg 2015 Feb;102(3):159-168.
30
30. Huxley N, Jones-Hughes T, Coelho H, Snowsill T, Cooper C, Meng Y, et al. A systematic review and economic evaluation of intraoperative tests [RD-100i one-step nucleic acid amplification (OSNA) system and Metasin test] for detecting sentinel lymph node metastases in breast cancer. Health Technol Assess 2015 Jan;19(2):v-xxv, 1-215.
31. Agarwal G, Rajan S, Gambhir S, Lal P, Krishnani N, Kheruka S. A Comparative Validation of Primary Surgical Versus Post-neo-adjuvant Chemotherapy Sentinel Lymph Node Biopsy for Stage III Breast Cancers. World J Surg 2016 Jul;40(7):1583-1589.
