DIABETINĖS KETOACIDOZĖS GYDYMO TAKTIKOS PASIRINKIMO ĮTAKA PACIENTŲ HOSPITALIZACIJOS TRUKMEI

1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

INTENSYVIOSIOS TERAPIJOS KLINIKA

Ieva Sendrauskaitė

DIABETINĖS KETOACIDOZĖS GYDYMO TAKTIKOS

PASIRINKIMO ĮTAKA PACIENTŲ HOSPITALIZACIJOS

TRUKMEI

Medicinos vientisųjų studijų programos Baigiamasis magistro darbas

Darbo vadovas Prof. dr. Vidas Pilvinis

Kaunas 2021

2

TURINYS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5

6. SANTRUMPOS ... 6

7. SĄVOKOS ... 7

8. ĮVADAS ... 8

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9

10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10 10.1 Diabetinė ketoacidozė ... 10 10.2 Patogenezė ... 10 10.3 Simptomai ... 10 10.4 Diagnostika ... 11 10.5 Gydymas ... 12 11. TYRIMO METODIKA ... 14 11.1 Tyrimo tipas ... 14

11.2 Literatūros paieškos metodas ... 14

12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 15

12.1 Duomenų paieškos rezultatai ... 15

12.2 Tyrimų charakteristika ... 16

12.3 Analizuojamų studijų tikslai ... 17

12.4 Moksliniuose straipsniuose pateiktų rezultatų analizė ... 17

12.5 Sisteminės literatūros analizės trūkumai ... 20

13. IŠVADOS ... 21

14. REKOMENDACIJOS ... 22

3

1. SANTRAUKA

Autorius. Ieva Sendrauskaitė

Darbo pavadinimas. Diabetinės ketoacidozės gydymo taktikos pasirinkimo įtaka pacientų hospitalizacijos trukmei

Tyrimo tikslas ir uždaviniai. Atlikti sisteminę literatūros analizę apie diabetinės ketoacidozės gydymo įtaką hospitalizacijos trukmei. Išsiaškinti, ar gydymo parinkimas (intraveninių skysčių, insulino terapijos) turi įtakos hospitalizacijos trukmei.

Metodai. Atlikta sisteminė literatūros apžvalga naudojant Pubmed duomenų bazę. Buvo analizuojami straipsniai neribojant išleidimo datos.

Rezultatai. Į sisteminę lietratūros analizė įtrauktos 3 mokslinės publikacijos. Kuriose bendras tiriamųjų skaičius buvo 240. Dviejuose tyrimuose buvo tirtas subalansuotų elektrolitų tirpalų efektyvumas gydant diabetinę ketoacidozę lyginant su gydymu intraveviniu izotoniniu (0,9 %) natrio chlorido (NaCl) tirpalu. Viename tyrime buvo tiriamas subalansuotų elektrolitų tirpalų efektyvumas hiperchloreminės metabolinės acidozės (HMA) prevencijoje lyginant su gydymu intraveviniu izotoniniu (0,9 %) natrio chlorido (NaCl) tirpalu. Viename tyrime buvo analizuojamas gydymo pasirinkimas ir hospitalizacijos trukmė, kituose – tokių duomenų neaprašoma.

Išvados. Atlikus sisteminę literatūros analizę negalima įvertinti gydymo pasirinkimo įtakos hospitalizacijos trukmei, nes pateiktuose moksliniuose tyrimuose nebuvo pakankamai tirtas ryšys tarp gydymo intraveniniais skysčiais ir/ar insulinu pasirinkimo ir hospitalizacijos trukmės.

Rekomendacijos. Rekomenduojama atlikti papildomų mokslinių tyrimų, vertinant hospitalizacijos trukmę ir gydymo pasirinkimą gydant diabetinę ketoacidozę suaugusiųjų tarpe.

4

2. SUMMARY

Author. Ieva Sendrauskaitė

Title. Influence of Treatment Tactics for Diabetic Ketoacidosis on the Lenght of Hospital Stay Aim of the study and objectives. To perform a systematic analysis of the literature on the influence of diabetic ketoacidosis treatment on hospitalization time. To find out whether the choice of treatment (intravenous fluids, insulin therapy) affects the duration of hospitalization.

Methods. A systematic review of the literature was performed using the Pubmed database. Items were analyzed without limiting the release date.

Results. 3 scientific publications were included in the systematic analysis of literature. The total number of subjects was 240. Two studies examined the efficacy of balanced electrolyte solutions in the treatment of diabetic ketoacidosis compared with treatment with intravenous isotonic (0.9 %) sodium chloride (NaCl) solution. One study examined the efficacy of balanced electrolyte solutions in the prevention of hyperchloraemic metabolic acid (HMA) compared to treatment with intravenous isotonic (0.9 %) sodium chloride (NaCl) solution. One study analyzed treatment options and length of hospitalization, while another did not describe such data.

Conclusions. A systematic analysis of the literature does not allow an assessment of the effect of treatment choice on the length of hospital stay, as the relationship between the choice of intravenous fluids and/or insulin and the length of hospital stay has not been adequately investigated in the submitted studies.

Recommendations. Additional research is recommended to evaluate the duration of hospitalization and treatment options for the treatment of diabetic ketoacidosis in adults.

5

3. PADĖKA

Dėkoju baigiamojo magistrinio darbo vadovui profesoriui Vidui Pilviniui už skirtą laiką ir pagalbą ruošiant baigiamąjį magistro darbą.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

6

6. SANTRUMPOS

DKA – diabetinė ketoacidozė CD – cukrinis diabetas IV – intraveninis (-ė)

pCO2 – parcialinis anglies dvideginio slėgis

pO2 – parcialinis deguonies slėgis

HCO3- – bikarbonatas

JBDS – Joint British Diabetes Societies ADA – American Diabetes Association RR – riebalų rūgštys

7

7. SĄVOKOS

Glikogenolizė – tai metabolinis procesas, kurio metu glikogenas kepenyse bei skersaruožiuose raumenyse skaidomas iki gliukozės.

Gliukoneogenezė – tai metabolinis procesas, kurio metu vyksta gliukozės gamyba iš neangliavandenių substratų, tokių kaip laktatas, glicerolis ir kt.

Ketogenezė – tai metabolinis procesas, kurio metu hepatocitų mitochondrijose susidaro ketoniniai kūnai: acetonas, acetoacto rūgštis ir ß – hidroksibutirato rūgštis.

Polidipsija – patologinis, nenumaldomas troškulys.

Poliurija – gausus šlapinimasis, kai per para išskiriama daugiau nei 3 l šlapimo, kurio osmosisnis slėgis mažiau nei 300 mmol/kg.

8

8. ĮVADAS

Diabetinė ketoacidozė (DKA) – viena iš ūmių cukrinio diabeto (CD) komplikacijų, lemianti aukštą mirštamumą ir mirtingumą nepaisant pažangaus cukrinio diabeto gydymo [5]. Dažniausiai pasireiškia pacientams, sergantiems 1 tipo CD, tačiau yra atvejų, kuomet 2 tipo CD sergantiems pacientams išsivysto DKA dėl gretutinių ligų paūmėjimo ar blogos kontrolės [1]. DKA apibūdinama kaip būklė, kurios metu serumo gliukozės koncentracija > 13,9 mmol/l, kitų publikacijų duomenimis gliukozės koncentracija > 11,0 mmol/l, kraujo pH < 7,3, kraujyje ir/ar šlapime aptinkama ketonų, o kraujo bikarbonatų (HCO3-) koncentracija yra mažesnis nei 18 mmol/l [8,9]. Klinikinė išraiška

pasireiškia per 24 valandas, pacientai dažniausiai išsako padidėjusį troškulį, padažnėjusį šlapinimasį, bendrą silpnumą, pykinimą bei vėmimą. Kiti simptomai ir klinikinės apžiūros duomenys, tokie kaip tachikardija, hipotenzija, sąmonės sutrikimas, įskaitant ir komą, atsiradęs Kosmaulio kvėpavimas, odos turgoro sumažėjimas, nurodo dehidratacijos ir intoksikacijos sunkumą [1, 10].

Diabetinė ketoacidozė gydoma skiriant intraveninius skysčius, insulino terapiją bei užtikrinant hipoglikemijų prevenciją lašinant intraveninius gliukozės tirpalus. Taip pat galimas papildomas gydymas intraveninio kalio chlorido tirpalu, įvertinus jo poreikį po atliktų papildomų kraujo tyrimų ir sekant elektrolitų balansą. Skiriant DKA gydymą siekiama palaikyti kalio koncentraciją kraujyje tarp 4 ir 5 mmol/l [8]. Remiantis dabartinėmis American Diabetis Association (ADA) rekomendacijomis, patariama skirti intraveninę terapiją natrio bikarbonatu jei pH < 6,9. Tačiau gydymas natrio bikarbonatu atliktuose tyrimuose nebuvo siejamas su didesniu gydymo efektyvumu, o vienoje retrospektyvinėje studijoje, kurioje tirti 39 pacientai su DKA, kurių pH buvo tarp 6,9 ir 7,1 bei gavo gydymą natrio bikarbonatu, nesiskyrė nuo pacientų, kurie šio papildomo gydymo negavo [8]. Šiuolaikinėse diabetinės ketoacidozės gydymo gairėse bei išleistose mokslinėse publikacijose mažai rašoma apie gydymo įtaka ir hospitalizacijos trukmę, todėl nuspręsta atlikti mokslinės literatūros analizę ir nustatyti, ar yra ryšys tarp gydymo parinkimo ir hospitalizacijos ligoninėje laiko.

9

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: Atlikti sisteminę literatūros analizę apie diabetinės ketoacidozės gydymo įtaką hospitalizacijos trukmei.

Darbo uždaviniai:

1. Apžvelgti diabetinės ketoacidozės priežastis, kliniką ir diagnostikos metodus. 2. Pristatyti diabetinės ketoacidozės gydymo taktiką.

3. Įvertinti intraveninių skysčių skyrimo ir hospitalizacijos trukmės santykį gydant diabetinę ketoacidozę.

4. Įvertinti insulino terapijos skyrimo ir hospitalizacijos trukmės santykį gydant diabetinę ketoacidozę.

10

10. LITERATŪROS APŽVALGA

10.1 Diabetinė ketoacidozė

Diabetinė ketoacidozė – tai viena iš cukrinio diabeto komplikacijų, kuri pasireiškia ūmiai. Ši būklė pasireiškia padidėjus gliukozės, ketonų kiekiu kraujyje, sumažėjus serumo bikarbonatų koncentracijai, ko pasekoje vystosi metabolinė acidozė [6,8]. Pagrindinė diabetinės ketoacidozės priežastis – ūmus insulino sumažėjimas organizme, kurį dažniausiai skatina infekcijos, traumos, operacijos ar gretutinės ūmios būklės, tokios kaip miokardo infarktas [1,2,3,4].

10.2 Patogenezė

Insulino koncentracijos sumažėjimas skatina hormonų, didinančių gliukozės gamyba organizme, koncentracijos didėjimą. Gliukagonas, kortizolis ir epinefrinas didina nuo hormonų priklausomos lipazės aktyvumą, dėl ko padidėja laisvų riebalų rūgščių (RR) patekimas į kraują. Taip pat skatina glikogenolizę bei gliukoneogenezę. Patekusios į kepenis, laisvos RR paverčiamos į acetil-KoA ir dalyvauja ketogenezės procese. Diabetinės ketoacidozės atveju, didelė koncentracija ketonų patenka į kraujotaką ir pasiskirsto po ekstrahepatinius organus – smegenis, inkstus, skersaruožius raumenis, tampa šių organų pagrindiniu energijos šaltiniu [2,4,7,14].

Ketonai šalinami per inkstus, esant normaliam kraujo pH (7,35 – 7,45), išskyrus acetoną, suyra ir atpalaiduoja laisvus H+ _{jonus. Acetoacetonas vienas ir ketogenezės produktų, kuris verčiamas į}

acetoną ir lėtai pasišalina per plaučius. Kai išnaudojamos kraujo buferinės sistemos atsargos, išsivysto metabolinė acidozė [2].

10.3 Simptomai

Pagrindiniai DKA simptomai dažniausiai pasireiškia staiga, per 24 valandas. Polidipsija ir poliurija – vieni iš pagrindinių simptomų, kuriuos išsako pacientai. Taip pat lydi bendras silpnumas, pykinimas, vėmimas, mieguostumas ar sąmonės sutrikimas. Klinikinio ištyrimo metu stebimos dehidratacijos išraiškos – tachikardija, gleivinių sausumas bei sumažėjęs odos turgoras. Priklausomai nuo metabolinės acidozės sunkumo, pacientam pasireiškia Kosmaulio kvėpavimas, iš burnos sklinda

11 vaisių kvapas, kuris atsiranda dėl acetono pasišalinimo per plaučius [3,4,7,13]. Reikia nepamiršti, kad DKA gali lydėti ir kitos gretutinės ligos, kurių paūmėjimas nulemia insulino poreikio padidėjimą ir jo koncentracijos kraujyje sumažėjimą, todėl pacientai gali išsakyti ir skundus nebūdingus CD paūmėjimui ir DKA išraiškai.

10.4 Diagnostika

DKA diagnostika susideda iš paciento išsakytų nusiskundimų, klinikinės išraiškos, kurie aprašyti aukščiau, bei laboratorinių tyrimų interpretavimo. DKA diagnozuojama atlikus serumo gliukozės, kreatinino, elektrolitų, šlapalo, kraujo ir šlapimo ketonų koncentracijos nustatymą. Taip pat atliekamas arterinių kraujo dujų tyrimas ir nustatomas arterinio kraujo pH, pCO2, pO2, HCO3- reikšmės

rūgščių – šarmų balanso sutrikimo nustatymui. Remiantis „Joint British Diabetes Societies” (JBDS) rekomendacijomis DKA diagnozė nustatoma kai kraujo gliukozės koncentracija > 11 mmol/l arba žinoma, kad pacientas serga CD, ketonemija ≥ 3,0 mmol/l arba ženkli ketonurija – 2+ ir daugiau standartiniame šlapimo teste, kraujo bikarbonatų (HCO3-) koncentracija < 15 mmol/l ir/arba kraujo pH

< 7,3 [9,14]. American Diabetes Association (ADA) paruoštose rekomendacijose, patariama DKA skirstyti pagal sunkumo laipsnius į lengvą, vidutinio sunkumo ir sunkią DKA. Šiose rekomendacijose DKA diagnozuojama nustačius kraujo gliukozės koncentraciją, kraujo ar šlapimo ketonų koncentraciją, kraujo pH ir bikarbonatų (HCO3-) koncentraciją bei apskaičiuotą anijonų tarpą. Sunkumo laipsnis

nepriklauso nuo kraujo gliukozės koncentracijos, kuri turi būti > 13,9 mmol/l, kraujo ar šlapimo ketonų koncentracijos, bet yra skirstomas pagal kraujo pH, bikarbonatų koncentraciją ir anijonų tarpą [5,7].

Lentelė Nr. 1 JBDS (Jungtinė karalystė) ir ADA (Jungtinės Amerikos valstijos) DKA diagnozės kriterijų palyginimas

JBDS (Jungtinė karalystė)

ADA (Jungtinės Amerikos valstijos) Lengva Vidutinio _sunkumo Sunki Kraujo gliukozė (mmol/l) >11 >13,9 >13,9 >13,9 Ketonai >3,0 arba >2+ šlapimo tyrime Randama kraujo serume ar šlapime Randama kraujo serume ar šlapime Randama kraujo serume ar šlapime Kraujo pH <7,3 7,25 – 7,30 7,00 – <7,24 <7,00 Kraujo bikarbonatai (HCO3-) (mmol/l) <15 15 – 18 10 – <15 <10

12 Anijonų tarpas Neįtrauktas kaip diagnostinis kriterijus >10 >12 >12 10.5 Gydymas

DKA gydymas susideda iš atskirų komponentų: intraveninių (IV) skysčių skyrimo dehidratacijos, ketonų bei elektrolitų disbalanso korekcijai, insulino terapijos užtikrinimo bei intraveninės gliukozės tirpalų skyrimo hipoglikemijos prevencijai.

Intraveninių skysčių skyrimą rekomenduojama pradėti nuo izotoninio natrio chlorido (0,9 % NaCl), kurio sudėtyje yra 154 mmol/l natrio ir 154 mmol/l chloro. Šis intraveninis tirpalas turėtų būti lašinamas 500 – 1000 ml/h greičiu pirmas 1 – 2 valandas nuo gydymo pradžios. Kai bendras sulašintų skysčių kiekis pasiekia 2 l, rekomenduojama toliau skirti 300 – 400 ml/h greičiu tol kol per pirmas 8 valandas nuo gydymo pradžios bendras sulašintų skysčių kiekis pasiekia 3 – 4 l [1,3]. Toliau atstačius skysčių balansą, rekomenduojama skyrimo greitį sumažinti iki 250 ml/h arba skirti 0,45 % NaCl 250 – 500 ml/h greičiu, jei natrio koncentracija kraujo plazmoje viršija 150 mmol/l [3].

Hipoglikemijos prevencijai rekomenduojama skirti intraveninį 5 – 10 % gliukozės tirpalą, kai plazmos gliukozės koncentracija koreguojasi iki 11,1 mmol/l. Kitų piblikacijų duomenimis rekomenduojama pradėti skirti intraveninius gliukozės tirpalus kai gliukozės koncentracija kraujo plazmoje yra < 13,9 mmol/l [1,3].

Insulino terapija skiriama taip pat intraveniškai ir rekomenduojama pradėti nuo 0,1 VV/kg kūno svorio bolius dozės, po to tęsiant insulino infuzija 0,1 VV/kg/h greičiu, kol serumo gliukozė nukrenta < 13,9 mmol/l, pasiekus šia ribą rekomenduojama kartu pradėti skirti insuliną po oda sekant gliukozės koncentraciją ir pagal ją reguliuoti reikiamas insulino dozes [1,18]. Kitebach A.E. ir kt. 2008 metais atliktame tyrime nustatyta, kad pradinė smūginė insulino dozė nėra reikalinga pacientams sergantiems DKA, jei yra skiriamas adekvatus ir reguliarus gydymas 0,14 VV/kg/h insulino doze [17]. Kitų šaltinių duomenimis insulino skyrimas taip pat pradedamas skirti tik pradėjus intraveninių skysčių skyrimą, tačiau tik jei kalio koncentracija kraujo plazmoje yra > 3,5 mmol/l [4].

Viso gydymo metu patartina stebėti kalio koncentraciją kraujyje, nes koreguojant acidozę, kalio jonai iš kraujo plazmos patenka į ląsteles ir vystosi hipokalemija, jei nėra pradėtas skirti kalio chloridas. Rekomanduojama 2 – 3 valandą nuo gydymo pradžios lašinti 10 – 30 mmol/h kalio chloride, o esant hipokalemijai kai kalio koncentracija < 3,5 mmol/l. Rekomenduojama taip pat nutraukti insulino skyrimą iki hipokalemijos išnykimo arba skirti 0,9 % NaCl infuziją su 40 mmol/l KCl tirpalu [4,14].

13 Įvairiuose moksliniuose straipsniuose aprašoma skirtinga nuomonė dėl intraveninio natrio bikarbonato skyrimo. Duhon B. ir kt. 2013 m. atliktame tyrime buvo vertintas natrio bikarbonato skyrimas sunkios diabetinės ketoacidozės atveju. Tyrimo metu nebuvo nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp pacientų gavusių gydymą natrio bikarbonatu ir jo negavusių. Jų pateiktose išvadose teigiama, kad intraveninio natrio bikarbonato skyrimas nesumažino nei laiko iki acidozės korekcijos, nei hospitalizacijos laiko pacientams sergantiems DKA, kurių pH < 7,0 [12]. Adeva – Andany M.M. ir kt. atliktoje literatūros analizėje taip pat aprašoma, kad nėra pakankamo klinikinio efekto pacientams sergantiems sunkia DKA, kai pH buvo tarp 6,9 ir 7,1, bei kai pH < 6,9 [16].

14

11. TYRIMO METODIKA

11.1 Tyrimo tipas

Šio tyrimo tipas yra sisteminė literatūros analizė.

11.2 Literatūros paieškos metodas

Sisteminės literatūros apžvalga buvo formuota laikantis PRISMA (angl. Prefferd Reporting Item For Systematic Review And Meta-Analyses) protokolo. Atlikta klinikinių studijų paieška ir analizė naudojant Pubmed duomenų bazę 2020.03.01 – 2021.02.01 laikotarpiu. Naudoti raktiniai žodžiai „diabetic ketoacidosis” ir „treatment”, „sodium bicarbonate”, „insulin“, „lenght of stay“ bei jų deriniai. Duomenų bazėje naudoti filtrai: Human, English, Full free text, Adult: 19+ years, clinical trial, randomized controlled trial, controlled clinical trial.

Įtraukimo kriterijai:

1. Publikacijos anglų kalba;

2. Publikacijos, kurių prieinamas pilnas tekstas; 3. Tiriami suaugusieji ≥ 18 metų amžiaus;

4. Publikacijos, kuriose taikytas gydymas infuzoterapija ir/ar insulinu;

5. Publikacijos, kuriose analizuotas gydymo ir hospitalizacijos intensyviosios terapijos skyriuje trukmės ryšys.

Tyrime naudoti atmetimo kriterijai: 1. Publikacijos ne anglų kalba;

2. Publikacijos, kurių tekstas pilnai neprieinamas;

3. Sisteminės apžvalgos, meta-analizės, tezės, santraukos, konferencijų pranešimai; 4. Publikacijos, kuriose tiriami vaikai;

15

12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS

12.1 Duomenų paieškos rezultatai

Duomenų bazėje suvedus raktinių žodžių derinius gauti 8515 bibliografiniai įrašai. Pirmojo etapo metu pritaikyti paieškos filtrai, atmesti tyrimai, paskelbti ne anglų kalba, tyrimai, kuriuose tiriamieji buvo ne žmonės, tyrimai, kurių pilnas tekstas neprieinamas, ir tyrimai, kurių demografinė grupė ne suaugusieji. Atrankos metu panaudoti papildomi filtrai „clinical trial”, „randomized controlled trial”, „controlled clinical trial”. Antrojo etapo metu perskaityti visų straipsnių pavadinimai ir santraukos, atlikus santraukų analizę įtrauktos publikacijos potencialiai atitinkančios įtraukimo kriterijus (1 pav.). Paskutiniojo etapo metu perskaityti pilni straipsniai, atsižvelgiama į tyrime aprašytą gydymą, jo veiksmingumą bei dozes, tyrimo rezultatus. Taikant įtraukimo ir atmetimo kriterijus iš viso atrinkti 3 straipsniai.

1 pav. Tyrimų atrankos schema pagal PRISMA rekomendacijas

Pritaikyti filtrai: human, english, full free text, adult: 19+ years, clinical trial, randomized controlled trial, controlled clinical trial (n=8364). (n=8515)

Perskaityti straipsnių pavadinimai bei santraukos, remiantis atmetimo kriterijais į analizę neįtraukti straipsniai (n=115).

(n=151)

(n=36)

Perskaityti ir išanalizuoti straipsniai. Į sisteminę literatūros analizę neįtraukti 33 straipsniai.

16 12.2 Tyrimų charakteristika

Į sisteminę literatūros analizę iš viso įtraukti 3 straipsniai publikuoti nuo 2011 m. iki 2021 m. Visi tyrimai atlikti su pacientais, kuriems diagnozuota DKA. Iš išanalizuotų tyrimų vienas buvo retrospektyvinis [20], vienas prospektyvinis [19] ir kitas analizavo duomenis iš 2 užbaigtų klinikinių atsitiktinių imčių tyrimų [21]. Moksliniuose straipsniuose aprašomi tyrimai atlikti dviejose skirtingose pasaulio valstybėse: du Jungtinėse Amerikos valstijose ir vienas Australijoje.

Atliktuose tyrimuose iš viso tirti 240 pacientai iš kurių 115 buvo taikytas gydymas izotoniniu natrio chloridu, o kitiems 125 buvo skiti subalansuoti kristaloidų tirpalai [19,20,21]. Didžiausia tiriamųjų grupė stebėta Self W.H. ir kt.[21] publikuotame darbe – 78 pacientai, kurie gydyti 0,9 % NaCl tirpalu, ir 94 pacientai, kurie gydyti subalansuotais elektrolitų tirpalais. Mažiausia tiriamųjų grupė – Chua H.R. ir kt. [20] atliktame tyrime, kuriame 14 pacientai gydyti 0,9 % NaCl tirpalu ir 9 subalansuotais elektrolitų tirpalais. Mahler S.A. ir kt. [19] atliktame tyrime 23 pacientams buvo skirtas 0,9 % NaCl tirpalas, o 22 pacientams – subalansuoti elektrolitų tirpalai.

1 lentelė. Pagrindinės mokslinių tyrimų charekteristikos Eil. nr. Tyrimo autoriai ir publikacijos metai Tyrimo pavadinimas

Tyrimo tipas Tyrimo grupės

1. Mahler S.A. ir kt., 2011 [19] Resuscitation With Balanced Electrolyte Solution Prevents Hyperchloremic Metabolic Acidosis in Patiens With Diabetic Ketoacidosis Prospektyvinis, randomizuotas, dvigubai aklas tyrimas 2 tyrimo grupės:

1 grupė gydymui gavo 0,9 % NaCl

2 grupė gydymui gavo balansuotą elektrolitų tirpalą (Plasma-Lyte A pH 7,4) 2. Chua H.R. ir kt., 2012 [20] Plasma – Lyte 148 vs 0.9 % Saline for Fluid Resuscitation in Diabetic Ketoacidosis Multicentrinis retrospektyvinis tyrimas 2 tyrimo grupės:

1 grupė gydymui gavo 0,9 % NaCl

2 grupė gydymui gavo balansuotą elektrolitų tirpalą (Plasma-Lyte 148) 3. Self W.H. ir kt., 2020 [21] Clinical Effects of Balanced Crystalloids vs Saline in Adults With Diabetic

Duomenų analizė iš 2 pabaigtų klinikinių atsitiktinių imčių tyrimų (Saline Against Lactated Ringer‘s or Plasma – Lyte

2 tyrimo grupės:

1 grupė gydymui gavo 0,9 % NaCl

17 Ketoacidosis: A Subgroup Analysis of Cluster Randomized Clinical Trials in the Emergency

Department (SALT – ED) ir isotonic Solutions and Major Adverse Renal Events Trial (SMART))

2 grupė gydymui gavo balansuotą elektrolitų tirpalą (Plasma-Lyte A) arba Ringerio laktatą

12.3 Analizuojamų studijų tikslai

• Mahler S.A. ir kt., 2011 – pagrindinis tyrimo tikslas buvo nustatyti ar subalansuoti elektrolitų tirpalai padeda išvengti hiperchloreminės metabolinės acidozės (HMA) pacientams, kurie serga diabetine ketoacidoze.

• Chua H.R. ir kt., 2012 – tyrimo tikslas buvo nustatyti subalansuotų elektrolitų tirpalų poveikį DKA gydyme lyginant su gydymu izotoniniu natrio chlorido tirpalu.

• Self W.H. ir kt., 2020 – tyrimo tikslas buvo palyginti subalansuotų elektrolitų tirpalų klinikinį efektą su 0,9 % NaCl klinikiniu efektu gydant suaugusiuosius su DKA.

12.4 Moksliniuose straipsniuose pateiktų rezultatų analizė

Mahler S.A. ir kt. [19] ilgiau nei metus vykusiame tyrime įtraukti 52 pacientai iš kurių 45 atitiko įtraukimo kriterijus ir buvo gydyti bent 4 valandas parinktu intraveniniu skysčiu. Pacientai suskirstyti į dvi grupes pagal intraveninių skysčių tipą: 1 grupė gydymui gavo 0,9 % NaCl tirpalą (NS), o antra grupė (BES) – subalansuotą elektrolitų tirpalą – Plasma – Lyte A pH 7,4 (PL). Tyrimo metu skiriant gydymą intraveniniais tirpalais taikytas dvigubai aklas parinkimo metodas ligoninės vaistinėje. Prieš pradedant gydymą buvo apskaičiuotas individualus kiekvienam pacientui skysčių poreikis ir palaikomųjų skysčių tūris. Gydymas buvo pradėtas nuo parinkto tirpalo smūginės dozės, apskaičiuotos pagal kūno svorį skiriant 20 ml/kg skysčių. Likęs skysčių poreikis atstatytas per sekančias 24 valandas, kur pusę apskaičiuoto skysčių poreikio duota per pirmas 8 valandas, o likę per 16 valandų. Taip pat be gydymo intraveniniais skysčiais, pacientams buvo skirtas gydymas insulinu, kuris skirtas intraveniškai be pirmos smūginės dozes. Insulinas leistas 0,1 VV/kg/h greičiu. Gliukozės koncentracijai kraujyje nukritus iki 13,9 mmol/l, pacientams papildomai pradėta skirti intraveniniai gliukozės tirpalai, kurių sudėtyje buvo tos tiriamosios grupės (NS arba BES) tirpalai.

Prieš pradedant gydymą atlikti kraujo tyrimai, kurių rezultatai gydymo pabaigoje pakartoti, o rezultatai lyginti tarpusavyje, norint išsiaiškinti gydymo efektyvumą HMA prevencijai. Lyginti du rodmenys – serumo chloro koncentracija ir serumo bikarbonato koncentracija. Pacientams NS grupėje

18 vidutinis bazinis chloro kiekis buvo 94 mmol/l (95 % patikimumo indeksas = 92 – 96), o 98 mmol/l (95 % patikimumo indeksas = 96 – 100) BES grupėje (p=0,027). Gydymo pabaigoje išmatuota serumo chloro koncentracija NS grupėje siekė vidutiniškai 111 mmol/l (95 % patikimumo indeksas = 110 – 112), tuo tarpu BES grupėje – 105 mmol/l (95 % patikimumo indeksas = 103 – 108) (p≤0,001). Palyginus gydymo pradžioje išmatuotą chloro koncentraciją su išmatuota gydymo pabaigoje, chloro koncentracija NS grupėje vidutiniškai pakilo 16,5 mmol/l (95 % patikimumo indeksas = 14 – 19), o BES grupėje – 8 mmol/l (95 % patikimumo indeksas = 6 – 9) (p≤0,001). Bikarbonato koncentracija vidutiniškai siekė 10 mmol/l (95 % patikimumo indeksas = 8 – 12) NS grupėje ir 10,5 mmol/l (95 % patikimumo indeksas = 9 – 12) BES grupėje tirtiems asmenims. Gydymo pabaigoje bikarbonato koncentracija pasiekė vidutiniškai 17 mmol/l (95 % patikimumo indeksas = 15 – 18) pacientams, kuriems taikytas gydymas izotoniniu natrio chloridu, o tiems, kuriems taikytas gydymas subalansuotais elektrolitų tirpalais – 20 mmol/l (95 % patikimumo indeksas = 18 – 21) (p=0,02). Vidutiniškai serumo bikarbonato koncentracija pakilo 7 mmol/l (95 % patikimumo indeksas = 5 – 8) gydytiems NS grupėje ir 9 mmol/l (95 % patikimumo indeksas = 8 – 11) gydytiems BES grupėje.

Tyrimo rezultatų apatarime paminima, kad pacientai gydyti BES grupėje, turėjo žemesnę serumo chloro koncentraciją bei aukštesnę bikarbonatų koncentraciją lyginant su NS grupe. Tyrėjai pabrėžia, nors subalansuoti elektrolitų tirpalai padeda apsaugoti nuo HMA išsivystimo, tačiau klinikinė reikšmė dar nėra pagrįsta. Tyrėjų atliktos literatūros apžvalgos metu teigiama, kad HMA galimai turi neigiamą poveikį pacientų sergančių DKA gydymo išeitims, bet tikslus ryšys tarp HMA ir pacientų mirštamumo ar hospitalizavimo trukmės laiko nėra aiškus ir pakankamai ištirtas.

Chua H.R. ir kt. [20] atliktame tyrime buvo atrinkti 55 asmenys, iš kurių 23 atitiko atrankos kriterijus ir toliau buvo suskirstyti į dvi grupes, priklausomai nuo gauto gydymo. 9 pacientai priskirti pirmai grupei, kuri gydymui gavo subalansuotus elektrolitų tirpalus (Plasma – Lyte 148) (PL). Kiti likę 14 pacientų priskirti antrai grupei, kuri gydymui gavo 0,9 % NaCl tirpalą (NS). Tyrime tirti pacientai, patekę į intensyviosios terapijos skyrių diagnozavus vidutinio sunkumo ar sunkią DKA remiantis pH.

Tyrimo metu buvo stebėta acidozės korekcijos laikas. Tam buvo tirtas serumo pH, bikarbonato koncentracija, standartizuotas bazių perteklius (SBE) bei apskaičiuotas stiprus jonų tarpas (angl. strong ion gap – SIG). Nuo tyrimo pradžios buvo sekamas suvartotų intraveninių skysčių bendras tūris bei bendras šlapimo tūris, o biocheminiai serumo žymenis buvo matuojami laiko intervalais nuo įtraukimo į tyrimą pradžios: nuo 2 iki 4 h, nuo 4 iki 6 h, nuo 6 iki 12 h, nuo 20 iki 28 h.

Antriniai tyrimo rezultatai nustatė bendrą insulino poreikį ir glikemijos kontrolę, remiantis intraveninio insulino bei po oda (s/c) leidžiamo insulinio kiekiu per 48 valandas nuo tyrimo pradžios bei gliukozes koncentracijos sumažėjimu per pirmąsias 12 valandas. Taip pat nustatytas kalio koncentracijos svyravymas 24 valandų laikotarpyje, vidutinis arterinio kraujo spaudimo ir širdies susitraukimų dažnio

19 svyravymas per 24 valandas, gulėjimo intensyviosios terapijos skyriuje laikas bei bendras šlapimo išskyrimas ir serumo kreatinino koncentracijos sumažėjimas per 24 valandas.

Tyrimų rezultatuose lyginama bendras intraveninių tirpalų suvartotas tūris tarp tiriamųjų grupių. NS grupėje vidutiniškai suvartota 4425 (3000 – 6025) ml intraveninio 0,9 % NaCl, o grupėje, kuri gavo PL, vidutiniškai suvartota 3075 (2413 – 4250) ml intraveninių tirpalų (p=0,001). Acidozės korekcijos laikas per pirmąsias 12 valandas nuo gydymo pradžios buvo greitesnis ir didesnis PL grupėje bei labiausiai išryškėjo 4 – 6 gydymo valandą ir 6 – 12 gydymo valandą, per kurias bikarbonato koncentracija ir SBE pakilo greičiau skiriant PL. Tęsiant gydymą 20 – 28 gydymo valandą nebuvo stebėta statistiškai reikšmingo pokyčio tirtuose biocheminiuose žymenyse.

Self W.H. ir kt. [21] publikuotame tyrime buvo atrinkti 172 asmenys, kuriems pasireiškė diabetinė ketoacidozę, iš dviejų jau atliktų atsitiktinių imčių tyrimų (angl. Saline Against Lactated Ringer‘s or Plasma – Lyte in the Emergency Department (SALT – ED) ir angl. isotonic Solutions and Major Adverse Renal Events Trial (SMART)). Abiejuose tyrimuose lygintas gydymas subalansuotais elektrolitų tirpalais ir izotoniniu natrio chloridu priėmimo – skubios pagalbos bei intensyviosios terapijos skyriuose. Pacientai pagal skirtą gydymą buvo suskirstyti į dvi grupes: 1) pacientai, kurių gydymui buvo skirtas 0,9 % NaCl tirpalas (NS); 2) pacientai, kurių gydymui skirtas subalanuotas elektrolitų tirpalas (Ringerio laktatas arba Plasma – Lyte A) (BES).

Pagrindinis tyrimo rezultatas – DKA korekcijos laikas, kuris buvo vertinamas remiantis American Diabetis Association Consensus Statement on Hyperglycemic Crises nurodytais kriterijais: gliukozės koncentracija kraujo plazmoje < 11,1 mmol/l, bikarbonato koncentracija kraujo plazmoje ≥ 15 mmol/l, veninio kraujo pH > 7,3 ir anijojų tarpas ≤ 12 mmol/l. Antrinis tyrimo rezultatas – insulino infuzijos nutraukimo laikas, kuris vertintas nuo skyrimo pradžios iki pabaigos hospitalizacijos metu.

Tyrimo metu buvo stebėtas vidutinis skysčių suvartojimas priklausomai nuo skysčių tipo ir skyriaus, kuriame jie buvo skirti. NS grupėje vidutiniškai buvo skirta 2102 (1881 – 3000) ml skysčių skubios pagalbos skyriuje (SPS) ir 3000 (1800 – 4000) ml intensyviosios terapijos skyriuje (ITS), per abu skyrius vidutiniškai skirta 4694 (3324 – 5762) ml skysčių. BES grupėje vidutiniškai skirta 2000 (1270 – 2755) ml intraveninių skysčių SPS ir 2000 (1000 – 4966) ml ITS, kartu abiejuose skyriuose vidutiniškai skirta 4000 (2312 – 6177) ml intraveninių skysčių.

Atlikta gautų tyrimo duomenų analizė parodė, jog skiriant subalansuotus kristaloidų tirpalus, laikas per kurį DKA koregavosi, buvo trumpesnis (vidutinis (IQR) laikas iki DKA korekcijos: 13,0 (9,5 – 18,8) h) nei skiriant intraveninį izotoninį natrio chloridą (vidutinis (IQR) laikas: 16,9 (11,9 – 34,5) h) (p=0,002). Vidutinis laikas iki intraveninės insulio infuzijos nutraukimo buvo trumpesnis BES grupėje (9,8 (5,1 – 17,0) h) nei NS grupėje (13,4 (11,0 – 17,9) h) (p=0,04). Taip pat mažesnei daliai pacientų pasireiškė hipokalemija (kalio koncentracija kraujyje < 3,0 mmol/l) gydant subalansuotais kristaloidų tirpalais nei skiriant 0,9 % NaCl, o kitos klinikinės išeitys buvo panašios tarp abiejų tiriamųjų grupių.

20 Remiantis tyrimo duomenimis, diabetinės ketoacidozės išnykimo ir insulino terapijos nutraukimo laikotarpis naudojant subalansuotus kristaloidų tirpalus buvo susijęs su absoliučiu 4 valandų ir santykiniu 20 – 30 % trukmės sumažėjimu, dėl ko galima teigti, kad gydymas subalansuotais kristaloidų tirpalais turėtų būti labiau priimtinas, nei gydymas izotoniniu natrio chlorido tirpalu. Kaip ir Mahler S.A. ir kt. atlikto tyrimo metu, šiame tyrime nėra tirtas ryšys tarp hospitalizacijos ir gydymo parinkimo.

12.5 Sisteminės literatūros analizės trūkumai

Šio tyrimo pagrindinis trūkumas – analizuotas tik gydymas intravenine skysčių terapija ir neaptartas gydymas insulinu bei papildomai gydymui skiriamo natrio bikarbonato būtinybė. Ši problema iškilo dėl kelių priežasčių: 1) publikuotuose tyrimuose gydymas insulinu buvo lygynamas su gydymu insulinu pridėjus papildomai kitą medikamentą skirtą CD kontrolei; 2) buvo vertinamas ilgalaikis gydymo efektyvumas ir CD komplikacijų prevencija, tarp jų ir DKA prevencija, bet ne pradinis jos gydymas; 3) tyrimų atrinkimo metu vienas straipsnis, tiriantis gydymo natrio bikarbonatu naudą ir būtinumą, buvo rastas ir išanalizuotas, tačiau nebuvo galima lyginti gautų tyrimo rezultatų su kitais tyrimais, dėl šios priežasties neįtrauktas į šią literatūros analizę.

21

13. IŠVADOS

Atlikus sisteminę literatūros analizę negalima įvertinti gydymo pasirinkimo įtakos hospitalizacijos trukmei, nes pateiktuose moksliniuose tyrimuose nebuvo pakankamai tirtas ryšys tarp gydymo intraveniniais skysčiais ir/ar insulinu pasirinkimo ir hospitalizacijos trukmės.

22

14. REKOMENDACIJOS

Rekomenduojama atlikti papildomų mokslinių tyrimų, vertinant hospitalizacijos trukmę ir gydymo pasirinkimą gydant diabetinę ketoacidozę suaugusiųjų tarpe.

23

15. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Masharani U. Diabetic Ketoacidosis. In: Papadakis MA, McPhee SJ, Rabow MW. eds. Current Medical Diagnosis & Treatment 2021. McGraw-Hill; Accessed May 25, 2021. https://accessmedicine-mhmedical-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/content.aspx?bookid=2957&se ctionid=249378050

2. Endocrine Pancreas. In: Molina PE. eds. Endocrine Physiology, 5e. McGraw-Hill; Accessed May 25, 2021. https://accessmedicine-mhmedical-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/content.aspx?bookid =2343&sectionid=183488649

3. Gardner DG. Endocrine Emergencies. In: Gardner DG, Shoback D. eds. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 10e. McGraw-Hill; Accessed May 25, 2021. https://accessmedicine-mhmedical-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/content.aspx?bookid=2178&sectionid=166253703

4. Masharani U, German MS. Pancreatic Hormones and Diabetes Mellitus. In: Gardner DG, Shoback D. eds. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 10e. McGraw-Hill; Accessed May 25, 2021. https://accessmedicine-mhmedical-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/content.aspx?bookid=2178&se ctionid=166251965

5. Dhatariya KK, Vellanki P. Treatment of Diabetic Ketoacidosis (DKA)/Hyperglycemic Hyperosmolar State (HHS): Novel Advances in the Management of Hyperglycemic Crises (UK Versus USA). Curr Diab Rep. 2017 May;17(5):33.

6. Misra S, Oliver NS. Diabetic ketoacidosis in adults. BMJ. 2015 Oct 28;351:h5660.

7. Fayfman M, Pasquel FJ, Umpierrez GE. Management of Hyperglycemic Crises: Diabetic Ketoacidosis and Hyperglycemic Hyperosmolar State. Med Clin North Am. 2017 May;101(3):587-606.

8. Westerberg DP. Diabetic ketoacidosis: evaluation and treatment. Am Fam Physician. 2013 Mar 1;87(5):337-46.

9. Evans K. Diabetic ketoacidosis: update on management. Clin Med (Lond). 2019 Sep;19(5):396-398.

10. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic Crises in Adult Patients With Diabetes. Diabetes Care. Jul 2009, 32 (7) 1335-1343.

11. Cardoso L, Vicente N, Rodrigues D, Gomes L, Carrilho F. Controversies in the management of hyperglycaemic emergencies in adults with diabetes. Metabolism. 2017 Mar;68:43-54.

12. Duhon B, Attridge RL, Franco-Martinez AC, Maxwell PR, Hughes DW. Intravenous

sodium bicarbonate therapy in severely acidotic diabetic ketoacidosis. Ann Pharmacother. 2013 Jul-Aug;47(7-8):970-5.

24

13. De Beer K, Michael S, Thacker M, Wynne E, Pattni C, Gomm M, Ball C, Walsh D,

Thomlinson A, Ullah K. Diabetic ketoacidosis and hyperglycaemic hyperosmolar syndrome - clinical guidelines. Nurs Crit Care. 2008 Jan-Feb;13(1):5-11.

14. Savage MW, Dhatariya KK, Kilvert A, Rayman G, Rees JA, Courtney CH, Hilton L,

Dyer PH, Hamersley MS; Joint British Diabetes Societies. Joint British Diabetes Societies guideline for the management of diabetic ketoacidosis. Diabet Med. 2011 May;28(5):508-15.

15. Hale, P. J., Crase, J., & Nattrass, M. (1984). Metabolic effects of bicarbonate in the treatment of diabetic ketoacidosis. British medical journal (Clinical research ed.), 289(6451), 1035– 1038.

16. Adeva-Andany MM, Fernández-Fernández C, Mouriño-Bayolo D, Castro-Quintela E,

Domínguez-Montero A. Sodium bicarbonate therapy in patients with metabolic acidosis. ScientificWorldJournal. 2014;2014:627673.

17. Kitabchi AE, Murphy MB, Spencer J, Matteri R, Karas J. Is a priming dose of insulin necessary in a low-dose insulin protocol for the treatment of diabetic ketoacidosis? Diabetes Care. 2008 Nov;31(11):2081-5.

18. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee, Goguen J, Gilbert J. Hyperglycemic emergencies in adults. Can J Diabetes. 2018;42(1):S109-114.

19. Mahler SA, Conrad SA, Wang H, Arnold TC. Resuscitation with balanced electrolyte solution prevents hyperchloremic metabolic acidosis in patients with diabetic ketoacidosis. Am J Emerg Med. 2011 Jul;29(6):670-4.

20. Chua HR, Venkatesh B, Stachowski E, Schneider AG, Perkins K, Ladanyi S, Kruger P, Bellomo R. Plasma-Lyte 148 vs 0.9% saline for fluid resuscitation in diabetic ketoacidosis. J Crit Care. 2012 Apr;27(2):138-45.

21. Self WH, Evans CS, Jenkins CA, Brown RM, Casey JD, Collins SP, Coston TD, Felbinger M, Flemmons LN, Hellervik SM, Lindsell CJ, Liu D, McCoin NS, Niswender KD, Slovis CM, Stollings JL, Wang L, Rice TW, Semler MW; Pragmatic Critical Care Research Group. Clinical Effects of Balanced Crystalloids vs Saline in Adults With Diabetic Ketoacidosis: A Subgroup Analysis of Cluster Randomized Clinical Trials. JAMA Netw Open. 2020 Nov 2;3(11).