KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Birutė Brasiūnienė
Kasos vėžio kombinuoto gydymo įtaka
ligonių gyvenimo trukmei ir gyvenimo kokybei
Daktaro disertacija
Disertacija rengta 2000–2005 metais Kauno medicinos universitete
Mokslinis vadovas:
prof. dr. Elona Juozaitytė (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai,
TURINYS SUTRUMPINIMAI ... 5 1. ĮVADAS ... 6 1.1. Darbo tikslas ... 7 1.2. Darbo uždaviniai... 7 1.3. Darbo naujumas ... 8 1.4. Darbo reikšmė... 9 2. LITERATŪROS APŽVALGA... 10
2.1. Kombinuoto gydymo poreikis ... 10
2.2. Chemospindulinio gydymo biologija ... 11
2.3. Istorinių ir dabartinių chemospindulinio gydymo klinikinių tyrimų apžvalga ... 11
2.4. Chemoterapijos, spindulinės terapijos bei jų derinio metodikų apžvalga ... 15
2.4.1. 5-fluorouracilo dozės ypatumai ... 16
2.4.2. Spindulinės terapijos ypatumai... 18
2.4.3. Gemcitabino dozės ypatumai... 20
2.5. Dviejų sutaptinio chemospindulinio gydymo metodų (spindulinės terapijos ir 5-fluorouracilo bei spindulinės terapijos ir gemcitabino) palyginamieji klinikiniai tyrimai ... 23
2.6. Naujausi kombinuoto gydymo klinikiniai tyrimai... 25
2.7. Gyvenimo kokybės tyrimai... 26
2.7.1. Aktualumas ... 26
2.7.2. Gyvenimo kokybės tyrimų reikšmė ... 26
2.7.3. Gyvenimo kokybės tyrimų rūšys ... 26
2.7.4. Ligonių, sergančių kasos vėžiu, gyvenimo kokybės tyrimai ... 27
2.8. Literatūros apžvalgos apibendrinimas ... 28
3. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI ... 30
3.1. Retrospektyvaus klinikinio tyrimo medžiaga ir metodai... 30
3.1.1. Tyrimo medžiaga ... 31
3.2.3. Tyrimo medžiaga ... 36
3.2.4. Gydymo metodikos... 38
3.2.5. Dviejų gydymo metodų efektyvumo vertinimo kriterijai ... 41
3.3. Statistiniai metodai ... 43
4. TYRIMO REZULTATAI ... 45
4.1. Retrospektyvaus klinikinio tyrimo rezultatai ... 45
4.2. Prospektyvaus klinikinio tyrimo rezultatai... 50
4.2.1. Išgyvenamumo analizė... 51
4.2.2. Laikas iki ligos progresavimo... 53
4.2.3. Gydymo atsako vertinimas ... 58
4.2.3.1. Skausmo vertinimas ... 58
4.2.3.2. Analgetikų poreikio vertinimas ... 59
4.2.3.3. Svorio vertinimas ... 60
4.2.3.4. Ligonio bendros būklės (KPI) vertinimas... 61
4.3. Dviejų gydymo metodų saugumo vertinimas ... 62
4.4. Gyvenimo kokybės vertinimas ... 70
5. TYRIMO REZULTATŲ APTARIMAS ... 82
5.1. Istorinio laikotarpio kasos vėžio gydymo rezultatų analizė ... 82
5.2. Prospektyvaus klinikinio tyrimo rezultatų analizė ... 84
5.2.1. Išgyvenamumo rezultatų aptarimas ... 84
5.2.2. Laiko iki ligos progresavimo vertinimas ... 87
5.2.3. Klinikinio atsako į gydymą vertinimas ... 89
5.3. Prospektyvaus klinikinio tyrimo dviejų gydymo metodų saugumo analizė 91 5.4. Prospektyvaus klinikinio tyrimo gyvenimo kokybės analizė ... 93
6. IŠVADOS ... 96
7. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 97
8. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 98
9. PRIEDAI... 109
SUTRUMPINIMAI ChST chemospindulinis gydymas ST spindulinė terapija 5-Fu 5-fluorouracilas Gem gemcitabinas IM išgyvenamumo mediana
SŽD suminė židininė dozė
GPT gliutamatpiruvattransaminazė GOT gliutamatoksalacetato transaminazė ŠF šarminė fosfatazė
DNR dezoksiribonukleininė rūgštis
PI pasikliautinumo intervalas
KPI Karnovskio bendros būklės įvertinimo indeksas (angl. Karnofsky
performance index)
ASCO Amerikos klinikinės onkologijos draugija (angl. American Society of
Clinical Oncology)
EORTC Europos vėžio tyrimų ir gydymo organizacija (angl. European
Organisation for Research and Treatment of Cancer)
EORTC QLQ C30 Europos vėžio tyrimų ir gydymo organizacijos gyvenimo kokybės klausimynas (angl. European Organization for Research and
Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30)
ESPAC Europos kasos vėžio tyrėjų grupė (angl. European Study Group for
Pancreatic Cancer)
FACT-G Bendras funkcinis vėžio gydymo vertinimas (angl. Functional Assessment
of Cancer Therapy General)
GITSG Gastrointestinalinių navikų tyrėjų grupė (angl. Gastrointestinal Tumor
Study Group)
IMRT Moduliuoto intensyvumo spindulinė terapija (angl. Intensity-modulated
radiotherapy)
NCCN Nacionalinis vėžio tinklapis (angl. National Comprehensive Cancer
1. ĮVADAS
Kasos vėžio gydymo problema šių dienų onkologijai yra ypač aktuali. Tai vienas iš vėliausiai diagnozuojamų ir blogiausios prognozės navikų. JAV per metus nuo kasos vėžio miršta apie 30000 žmonių, Europoje – per 40000 [1–6]. Per pastaruosius dešimtmečius JAV vyrų sergamumo kasos vėžiu rodiklis buvo 12,1/100000, moterų – 9,5/100000 [5] gyventojų. Lietuvoje kasmet diagnozuojama apie 400 naujų kasos vėžio susirgimų. 2004 metais nustatyta 440 šio vėžio atvejų (iš jų vyrams - 231, moterims – 209), daugiau nei 50 procentų jau pasiekę ketvirtą ligos stadiją [7].
Per pastaruosius dešimtmečius tobulėjantys diagnostikos bei gydymo metodai (operacijos apimtys, spindulinės terapijos planavimo optimizacija ir aparatūros naujovės, nauji chemopreparatai bei pradedamos skirti biologinės terapijos) žymesnės pažangos gydant kasos vėžį nepasiekė. Ligonių, sergančių kasos vėžiu, išgyvenamumo mediana yra 6–20 mėn. priklausomai nuo ligos stadijos, išplitimo, gydymo metodo, ligonio būklės. O penkerius metus išgyvena tik 0–5% ligonių [3,8,9]. Diagnozės metu nustatoma tik apie 20% rezektabilių (I–III stadijos) navikų. Ir tik 25% [9,11] ar 40% [12,13] ligonių, sergančių kasos vėžiu, gali tikėtis išgyventi 5 metus.
operacijos gali būti skiriama adjuvantinė terapija (chemoterapija arba chemospindulinis gydymas), lokaliai išplitusiam nerezektabiliam kasos vėžiui – chemoterapija arba chemospindulinis gydymas, o diagnozavus metastazes – skiriama paliatyvi chemoterapija arba paliatyvi spindulinė terapija siekiant sumažinti skausmą. Šiuo metu vyksta aktyvi diskusija: ar reikia papildomai gydyti ankstyvųjų stadijų kasos vėžį, ar užtenka tik operacinio gydymo, kokį papildomą gydymą pasirinkti (tik chemoterapiją ar chemospindulinį gydymą), kas ligoniui svarbiau – ilgesnis gyvenimas ar gyvenimo kokybė.
KMUK yra susiklostę tinkamos sąlygos gydyti kasos vėžį. Chirurgijos klinikoje atliekamos radikalios ir paliatyvios kasos vėžio operacijos, Onkologijos klinikoje yra šiuolaikinės spindulinės terapijos ir chemoterapijos skyrimo bei jų derinimo galimybės. Prasti ligonių, sergančių kasos vėžiu, išgyvenamumo rezultatai ir esamos sąlygos KMUK paskatino išanalizuoti kasos vėžio gydymo rezultatus. Šiame darbe išanalizuoti ligonių, sergančių rezektabiliu ir nerezektabiliu kasos vėžiu, gydymo rezultatai KMUK nuo 1987 iki 2005 metų. Atliktas retrospektyvus klinikinis tyrimas (istorinio laikotarpio), apibendrinantis pirmuosius kasos vėžio gydymo rezultatus bei atspindintis kasos vėžio gydymo metodų kaitą. Prospektyviu tyrimu išanalizuota dviejų chemospindulinio gydymo metodų įtaka ligonių, sergančių rezektabiliu ir nerezektabiliu kasos vėžiu, gyvenimo trukmei ir kokybei.
1.1. Darbo tikslas
Šio darbo tikslas – įvertinti kombinuoto gydymo įtaką ligonių, sergančių kasos vėžiu, gyvenimo trukmei ir gyvenimo kokybei.
1.2. Darbo uždaviniai
1.2.1. Retrospektyviu tyrimu įvertinti kasos vėžio kombinuoto gydymo rezultatus istoriniu laikotarpiu (1987–2000 m.).
1.2.3. Prospektyviu tyrimu ištirti dviejų chemospindulinio gydymo metodų, skirtų rezektabiliam ir nerezektabiliam kasos vėžiui gydyti, saugumą. 1.2.4. Prospektyviu tyrimu išanalizuoti dviejų chemospindulinio gydymo
metodų, skirtų rezektabiliam ir nerezektabiliam kasos vėžiui gydyti, poveikį ligonių gyvenimo kokybei.
1.3. Darbo naujumas
Pirmą kartą Lietuvoje šis mokslinis darbas nagrinėja kasos vėžio kombinuoto gydymo rezultatus. Nedidelis sergančiųjų skaičius, dažnai sunki bendroji būklė ir greitas ligos plitimas riboja didesnius randomizuotus multicentrinius klinikinius tyrimus.
Chirurginis kasos vėžio gydymas yra žinomas, tačiau kitų papildomų (kombinuoto) gydymo metodų įtaka ligonių, sergančių kasos vėžiu, gyvenimo trukmei nėra aiški. Pasaulyje aktyviai diskutuojama apie papildomo gydymo naudą sergant rezektabiliu kasos vėžiu. Taip pat nėra visiškai aišku, kaip gydyti nerezektabilų, be tolimųjų metastazių kasos vėžį. Analizuojama, kas geriau – chemoterapija ar chemospindulinis gydymas, lyginami šių gydymo metodų privalumai ir trūkumai. Literatūroje iki šiol aprašyti (pasibaigę) tik trys didesni randomizuoti chemospindulinio gydymo klinikiniai tyrimai ir du randomizuoti chemoterapijos gydymo klinikiniai tyrimai. Aktuali yra ir chemospindulinio gydymo metodika (spindulinės terapijos ir chemoterapijos derinimas).
mokslinių tyrinėjimų gyvenimo kokybės klausimais, ypač sergant kasos vėžiu, nėra. Todėl gyvenimo kokybės tyrinėjimai kiekviename darbe tampa labai svarbūs.
1.4. Darbo reikšmė
Šiame darbe išanalizuoti kombinuoto gydymo rezultatai esant rezektabiliam (ankstyvųjų stadijų) ir nerezektabiliam kasos vėžiui. Įvertinta papildomo gydymo įtaka ligonių gyvenimo trukmei, išanalizuoti dviejų chemospindulinio gydymo metodų privalumai ir trūkumai. Palygintas standartinis gydymo metodas (spindulinė terapija ir 5-fluorouracilas) su nauja chemospindulinio gydymo kombinacija (spinduline terapija ir gemcitabinu). Aktualu ir tai, kad šio tyrimo metu buvo išanalizuotas ir palygintas abiejų gydymo metodų saugumas. Vertinant gyvenimo kokybės klausimus, naujai pažvelgta į vėžiu sergančių ligonių gydymą.
2. LITERATŪROS APŽVALGA
2.1. Kombinuoto gydymo poreikis
Iki šiol pagrindinis kasos vėžio gydymas yra chirurginis. Tačiau mažai besikeičiantys išgyvenamumo rezultatai po rezekcijų, naujų chemopreparatų atsiradimas, spindulinės terapijos aparatūros pažanga skatina analizuoti kombinuoto gydymo naudą šiai ligonių grupei. Literatūroje plačiai analizuojama, kas pasikeitė nuo 1985 m. – pirmo randomizuoto adjuvantinio chemospindulinio gydymo klinikinio tyrimo. Nurodomos tokios tendencijos: mažėja pooperacinis mirštamumas, komplikacijų dažnis, išskiriami blogos ir geros prognozės histologiniai variantai [15], pažangesnė spindulinės terapijos ir 5-fluorouracilo metodika, dozių variacijos, įdiegiami nauji radiosensibilizuojantys chemopreparatai (gemcitabinas), kokybiškiau atliekamas klinikinių tyrimų statistinis vertinimas, plėtojami nauji chemospindulinio gydymo klinikiniai tyrimai, medikai bei pacientai kitaip suvokia mokslinių tyrimų svarbą [16]. Kitas svarbus papildomo gydymo poreikio veiksnys yra kasos vėžio eiga: dažni recidyvai, greitas metastazių atsiradimas, molekulinės biologijos metodais nustatomos mikrometastazės histologiškai N0 limfmazgiuose (50–70%), kaulų čiulpuose ir kitur [17–20].
Šiuo metu po operacijos papildomai kasos vėžys gali būti gydomas chemoterapija, chemospinduliniu metodu ar tik spinduline terapija. Chemospindulinis gydymas yra derinys dviejų gydymo metodų: spindulinės terapijos ir chemoterapijos. Chemospindulinis gydymas gali būti sutaptinis, kai spindulinė terapija ir radiosensibilizuojantis chemopreparatas skiriami vienu metu, ir nuoseklusis, kai šie du metodai skiriami vienas po kito. Savarankiška spindulinė terapija neskiriama rezektabiliam kasos vėžiui gydyti. Ji skiriama sumažinti skausmą esant nerezektabiliam kasos vėžiui. Diskutuojama, kas efektyviau: chemoterapija ar sutaptinis chemospindulinis gydymas. Kurį iš šių metodų rinktis, lemia naviko rezektabilumas, stadija, ligos išplitimas, ligonio būklė, ligoninės galimybės.
terapiją, apibrėžta chemospindulinio gydymo ir chemoterapijos vieta gydant rezektabilų ir nerezektabilų kasos vėžį.
2.2. Chemospindulinio gydymo biologija
Chemospindulinio gydymo esmę sudaro dviejų metodų – spindulinės terapijos ir chemoterapijos – poveikis kasos audiniui. Chemoterapijos ir spindulinės terapijos poveikis išryškėja ląsteliniame ir molekuliniame lygmenyse. Chemoterapijos poveikis yra sisteminis (apsaugo nuo tolimųjų metastazių), spindulinės terapijos poveikis – lokalus. Veikdami skirtingose anatominėse vietose jie sukelia ląstelės žūtį.
Literatūroje nurodomi pagrindiniai spindulinės terapijos ir chemopreparato sąveikos mechanizmai [21]. Tai erdvinis kooperavimasis (kai atskiri gydymo metodai skirtingose anatominėse vietose veikia atskirai, o dėl skirtingo metodų skyrimo laiko išvengiama jų sąveikos), nepriklausomas citotoksinis poveikis (kai skiriant du gydymo metodus vienu metu būna didesnis poveikis nei taikant juos atskirai) ir laiko poveikis (kai abiejų gydymo metodų poveikis būna pakankamas repopuliavusiam navikui sunaikinti). Kiti mechanizmai: gydymui atsparių naviko ląstelių klonų prevencija, selektyvus poveikis hipoksinėms ląstelėms, skirtingoms ląstelių dalijimosi fazėms (chemopreparatas veikia S (sintezės) ląstelės ciklo fazę, o spindulinė terapija – G2 (posintezės) ir M (mitozės) ląstelės ciklo fazes, jo poveikį dar sustiprina chemopreparatas, blokuodamas ląstelės ciklą G2/M fazėse). Sinchronizavimas, DNR atitaisymas bei apoptozių didėjimas yra galutiniai chemospindulinio gydymo biologinio poveikio etapai, lemiantys sėkmingą dviejų gydymo metodų derinimo efektą [21].
2.3. Istorinių ir dabartinių chemospindulinio gydymo klinikinių tyrimų apžvalga
1 lentelė. GITSG lokaliai išplitusio kasos vėžio klinikiniai tyrimai [23,24] Klinikiniai tyrimai Ligonių
skaičius IM (mėn.) 1-2 m. išgyvenusių ligonių skaičius p GITSG [25] Tik ST (60 Gy/10 sav.) ST (40 Gy/6 sav.)+5-Fu ST (60 Gy/10 sav.)+5-Fu 25 83 86 5,2 9,6 9,2 1 (2 m.) 8 (2 m.) 8 (2 m.) 0,2 0,1 GITSG [26] ST+5-Fu/SMF Tik SMF 31 26 6,5 5,1 12 (1 m.) 5 (1 m.) <0,02 GITSG [27] ST (60 Gy/10 sav.)+5-Fu ST (60 Gy/10 sav.)+doks. 73 72 8,4 7,5 8 4 >0,8 SMF – streptozocinas, mitomicinas C ir 5-fluorouracilas; doks. – doksorubicinas
Chemospindulinio gydymo rezultatai stebėti geresni nei spindulinės terapijos ar vien tik chemoterapijos. Derinant spindulinę terapiją ir 5-fluorouracilą, išgyvenamumo mediana pasiekta iki 8–9 mėn. Tai neblogas rezultatas gydant lokaliai išplitusį nerezektabilų kasos vėžį.
Apžvelgus keletą III fazės klinikinių tyrimų, kurių metu ligoniai gydyti vien chemoterapija arba tik chemospinduliniu gydymu, nustatyta, kad ligonių išgyvenamumo mediana bei vienerių metų gyvenimo trukmė yra geresnė gydant chemospinduliniu metodu (IM 6 mėn. ir 10–11 mėn., 1 metus išgyveno atitinkamai 15% ir 40% [28]).
chemospinduliniu gydymu – 24,5 mėn. Skirtumas statistiškai nereikšmingas, 5 metus išgyveno atitinkamai 22 ir 28% ligonių (į šį klinikinį tyrimą buvo įtraukti sergantieji ne tik kasos, bet ir periampuliariniais vėžiais). Analizuota ir tik kasos vėžiu sergančių ligonių gyvenimo trukmė. Tik operuotų ligonių IM – 12,6 mėn., o chemospinduliniu metodu gydytų – 17,1 mėn., p-0,099 [30]. Naujausias ir didžiausias neseniai pasibaigęs klinikinis tyrimas – ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer). Buvo tirtos tokios ligonių grupės: pirma grupė – po rezekcijos gydyti spinduline terapija ir 5-fluorouracilu, antra grupė – po rezekcijos gydyti tik chemoterapija (5-fluorouracilu ir leukovorinu), trečia grupė – po rezekcijos gydyti chemospinduliniu gydymu (spinduline terapija ir 5-fluorouracilu) ir vėliau tęsiama chemoterapija bei, ketvirta grupė, kurios – ligoniai tik stebėti po radikalios operacijos. Klinikinio tyrimo dizainas: dvi grupės ir du gydymo metodai (ligoniai randomizuoti į chemoterapijos ir chemospindulinio gydymo grupes) [31,32]. Susumuoti šio klinikinio tyrimo rezultatai pateikti 2 lentelėje.
2 lentelė. ESPAC-1 klinikinio tyrimo rezultatai
Gydymo metodas IM (mėn.) p Laikas iki recidyvo (mėn.) p 1 m. išgyvenamumas (%) +ChST -ChST 15,9 17,9 0,05 10,7 15,2 0,04 29 41 +Ch -Ch 20,1 15,5 0,009 15,3 9,4 0,02 40 30
2002 m. ASCO (American Society of Clinical Oncolog) leidinyje paskelbta pastarųjų klinikinių tyrimų (ir chemospindulinio, ir chemoterapijos) gydymo rezultatų metaanalizė. Apibendrinus šiuos klinikinius tyrimus, prieita prie išvados, kad po rezekcijos adjuvantiniam gydymui geriausiai tinka chemoterapija: IM yra 19 mėn. (95% PI: 16,4–21,1) chemoterapija gydytų ligonių ir 13,5 mėn. (95% PI: 12,2–15,8; p-0,001) ligonių, negydytų chemoterapija. Ligonių, negydytų chemospinduliniu metodu, IM yra 15,2 mėn. (95% PI: 13,1–18,2), gydytų chemospinduliniu metodu – 15,8 mėn. (95% PI: 13,9–18,1; p-0,43). Taigi sutaptinį chemospindulinį gydymą siūloma skirti tik atrinktai ligonių grupei: kai ligonis yra geros funkcinės būklės ir kai nustatyti nešvarūs rezekciniai kraštai [34,35]. Šių klinikinių tyrimų apžvalga pateikiama 3 lentelėje.
3 lentelė. Rezektabilaus kasos vėžio sutaptinio chemospindulinio gydymo klinikiniai tyrimai [29–32,34,35]
Klinikiniai tyrimai
Gydymo rūšis Ligonių skaičius IM (mėn.) p pastabos GITSG Operacija/ operacija+ChST 22 21 11 20 0,035 Mažos apimties klinikinis tyrimas Operacija/ operacija+ChST 103 104 19 24,5 0,2 Įtrauktas ir periampulinis vėžys EORTC Operacija/ operacija+ChST (tik kasos vėžys)
Pirmą kartą atlikta kasos vėžio gydymo metaanalizė yra labai svarbi, o jos rezultatai ypač aktualūs praktiniam darbui. Literatūroje aprašomi ne tik naujausių klinikinių tyrimų laimėjimai, bet ir lyginami jų rezultatai, ir bandoma kritiškai į juos pažvelgti. Nors ši metaanalizė yra labai reikšminga, tačiau jos išvadas reikėtų vertinti kritiškai: manoma, kad rezultatams didžiausią įtaką galėjo turėti ESPAC-1 klinikinis tyrimas, įrodęs tik chemoterapijos pranašumą. Be to, nurodomi analizuotų klinikinių tyrimų trūkumai: kasos vėžio stadijų skirtumai, kai kuriais atvejais įtraukti periampuliniai kasos navikai, operacijos ypatumai bei nevienodas chirurgų požiūris ir patirtis naviko rezektabilumo klausimu, skirtingas gydymo vertinimas (tik chemospindulinis gydymas ar tas pats gydymas, kai vėliau dar tęsiama chemoterapija), finansiniai skirtumai [36]. Analizuojant literatūrą išsiskiria vadinamosios europietiškoji ir amerikietiškoji mokyklos. Europiečiai, pasibaigus jų inicijuotam ESPAC-1 klinikiniam tyrimui, yra chemoterapijos, kaip adjuvantinio gydymo, šalininkai, o amerikiečiai, remdamiesi ankstesnių randomizuotų klinikinių tyrimų rezultatais bei kritiškai vertindami ESPAC-1 klinikinį tyrimą, pirmumą teikia chemospinduliniam gydymui [16]. Kiti svarbūs gydymo protokolai – NCCN, PDQ. Jie rekomenduoja ir rezektabiliam, ir nerezektabiliam kasos vėžiui gydyti rinktis sutaptinį chemospindulinį gydymą ar chemoterapiją [37,38].
Apibendrinant šių klinikinių tyrimų analizę galima teigti, kad šiandien dar nėra aišku, kokį adjuvantinį gydymą rinktis, nėra gydymo standarto. Rezektabilaus kasos vėžio adjuvantiniam gydymui siūloma rinktis arba sutaptinį chemospindulinį gydymą, arba tik chemoterapiją priklausomai nuo ligonio būklės, ligoninės gydymo patirties, galimybių ir tradicijų. Nerezektabilaus kasos vėžio gydymo pasirinkimo galimybės yra tos pačios, tik čia jau svarbesnė ligonio bendroji būklė ir gydymo saugumas.
2.4. Chemoterapijos, spindulinės terapijos bei jų derinio metodikų apžvalga
2.4.1. 5-fluorouracilo dozės ypatumai
5-fluorouracilo veikimo mechanizmas, pagrindinių klinikinių tyrimų apžvalga ir metodikų ypatumai
5-fluorouracilas jau seniai skiriamas gydyti kasos vėžį. Iki šiol jis yra vienas pagrindinių vaistų ir skiriant sutaptinį chemospindulinį gydymą. Jį galima vadinti istoriniu vaistu, kuris skiriamas gydyti kasos vėžį. 5-fluorouracilas yra antimetabolitas, specifiškai veikiantis ląstelės S ciklo fazę. Slopindamas timidino sintetazę, jis stabdo DNR nukleozido bazės timidino susidarymą. Taip stabdomas tolesnis ląstelės gyvavimas [39–41].
Jau nuo pirmųjų GITSG klinikinių tyrimų, kai 5-fluorouracilas buvo skirtas kartu su spinduline terapija, įrodytas chemospindulinio gydymo ir 5-fluorouracilo veiksmingumas. Atliekant vėlesnius randomizuotus klinikinius tyrimus – EORTC, ESPAC-1 – vėl sutaptiniam chemospinduliniam gydymui skirtas 5-fluorouracilas.
Aktualus klausimas yra chemopreparato dozė ir jo skyrimo režimas. Dažniausiai kasos vėžiui gydyti 5-fluorouracilas skiriamas bolus infuzija arba ilgalaike venine infuzija. Yra įvairių teorijų, aiškinančių vieno ar kito gydymo pranašumus ar trūkumus. GITSG, EORTC, ESPAC-1 klinikinių tyrimų metu 5-fluorouracilas kartu su spinduline terapija buvo skirtas įvairiais režimais: ir bolus, ir ilgalaike infuzija [25–27,30–32]. Klasikinė yra vadinamoji bolus infuzija – skiriama į/v 400–425 mg/m2 5-fluorouracilo
(kartu skiriant leukovorino 20 mg/m2 į/v prieš 5-fluorouracilo leidimą) apie 2 val. iki
spindulinio gydymo pirmą ir paskutinę spindulinės terapijos savaitę (jei spindulinės terapijos režimas standartinis – po 2 Gy/d – iki suminės židininės dozės 46–54 Gy) [42–44]. Žinoma, 5-fluorouracilo dozė gali būti didesnė – iki 500 mg/m2 1–3 d. kiekvieno spindulinės terapijos kurso metu (spindulinės terapijos režimas: du kursai po 20 Gy su dviejų savaičių pertrauka) [45]. Galimos ir kitos dozių variacijos. Čia paminėtos kelios dažniausiai skiriamos dozės.
5-fluorouracilo dozės (skiriant kartu su spinduline terapija) ypatumai gydant nerezektabilų kasos vėžį
JAV mokslininkų atlikto klinikinio tyrimo metu buvo lyginti 5-fluorouracilo
bolus ir ilgalaikės veninės infuzijos leidimo metodai skiriant 5-fluorouracilą kartu su
spinduline terapija nerezektabiliam kasos vėžiui gydyti [49]. 5-fluorouracilo bolus infuzija buvo leista po 500 mg/m2 1–3, 29–31 ST dieną, ilgalaikė 5-fluorouracilo infuzija – 200–250 mg/m2 visos spindulinės terapijos metu (spindulinės terapijos SŽD buvo 54–60 Gy). Abiejų ligonių grupių bendra gyvenimo trukmė buvo trumpa. Taikant ilgalaikę ir bolus infuziją 6 mėn., 1, 2 metus išgyveno atitinkamai 56% ir 52%, 34% ir 18%, 22% ir 13%, p-0,9. Apžvelgus dar keletą klinikinių tyrimų, kurių metu ligoniai buvo gydyti ilgalaike venine 5-fluorouracilo infuzija ar 5-fluorouracilo bolus infuzija kartu su spinduline terapija, išaiškėja, kad esant nerezektabiliam kasos vėžiui IM yra 30–50 savaičių, kai taikomas bolus leidimas, o kai taikoma ilgalaikė veninė infuzija – 20–60 savaičių [49–53]. Iki šiol didesnio pranašumo gydant nerezektabilų kasos vėžį ilgalaike venine infuzija nenustatyta.
5-fluorouracilo dozės (skiriant kartu su spinduline terapija) ypatumai gydant rezektabilų kasos vėžį
skiriama dažniau, o ilgalaikei infuzijai pritaikyti praktiškai dar reikia didesnių randomizuotų tyrimų patvirtinimo.
2.4.2. Spindulinės terapijos ypatumai
Viena spindulinė terapija skiriama retai ir tik paliatyviu tikslu malšinant skausmą. Kartu su chemopreparatu spindulinės terapijos poveikis įrodytas jau nuo pirmųjų GITSG klinikinių tyrimų gydant ir rezektabilų, ir nerezektabilų kasos vėžį [25– 27,29]. Skiriant spindulinę terapiją labai svarbi yra dozė, spindulinės terapijos planavimo ypatumai ir t.t. Pastaruoju metu vykstantys klinikiniai tyrimai, kurie analizuoja chemospindulinio gydymo poveikį, nukreipti į spindulinės terapijos optimizavimą, tai yra siekiama maksimalaus gydymo efekto išsaugant gretimus organus. Pateikiama spindulinės terapijos optimizavimo literatūros apžvalga, siekiant įvertinti šiandieninės spindulinės terapijos galimybes ir jos vietą derinant su chemoterapija.
Suminės židininės dozės didinimas
analizuojančių spindulinės terapijos dozę, tačiau daugiausia jie analizuoja nerezektabiliu kasos vėžiu sergančių ligonių gydymo rezultatus.
Tinkamo taikinio tūrio parinkimas
Tinkamo tūrio parinkimas – tai pastangos optimizuoti spindulinės terapijos poveikį. Tiksliai apibrėžus taikinio tūrį, tikimasi pasiekti tą patį gydymo efektą išvengiant didesnio kritinių organų apšvitinimo. Japonai tyrė 53 ligonius, sergančius lokaliai išplitusiu kasos vėžiu ir gydytus chemospinduline terapija [61]. Spindulinės terapijos SŽD buvo 50,4 Gy po 1,8 Gy/d. Planuojamas taikinio tūris apėmė naviką, limfmazgius bei 1 cm mikroskopinės infiltracijos zoną (nors standartiškai apimama naviko infiltracijos zona apie 3 cm). Išvadoje teigiama, kad gyvenimo trukmė nesiskyrė nuo kitų gydymo metodų, tačiau nustatyti recidyvai buvo švitinimo tūrio ribose, o ne už jo ribų. Tai rodo, kad tokia metodika yra gera (mažesnis švitinimo tūris gali būti tinkamas) ir reikalauja tolesnių tyrinėjimų.
Hiperfrakcionavimas
Minėtinas I fazės klinikinis tyrimas. Buvo tiriami ligoniai, sergantys lokaliai išplitusiu kasos vėžiu, gydyti spinduline terapija ir 5-fluorouracilu, o spindulinė terapija buvo skiriama hiperfrakcionuotai: po 1,2 Gy dienai, 2 frakcijos su 6 val. pertrauka 5 dienas per savaitę iki SŽD 45,6–64,8 Gy [62]. Dažniausi šalutiniai reiškiniai buvo pykinimas, vėmimas ir anoreksija, 1 ligoniui nustatytas ūmus kraujavimas iš virškinamojo trakto. IM buvo 12,2 mėn., o 1 metus išgyveno 55% ligonių. Išvadose nurodoma, kad pasiekta suminė židininė dozė ir nedidelis toksiškumas skatina toliau analizuoti tokios spindulinės terapijos metodikos poveikį bei ieškoti platesnio pritaikymo.
Moduliuoto intensyvumo spindulinė terapija (IMRT)
yra inkstai, kepenys, skrandis, žarnynas) nuo žalingo jonizuojančios spinduliuotės poveikio. Atliktas klinikinis tyrimas, tiriantis IMRT poveikį ligonių, sergančių kasos ir kitais biliariniais navikais, gyvenimo trukmei [63]. Nustatyta, kad kritinių organų apšvitinimo dozė buvo mažesnė nei įprastinės spindulinės terapijos metu. Daugiausia buvo viršutinio virškinamojo trakto toksiškumo atvejų (toksiškumas buvo ne didesnis nei 2 laipsnio), IM – 13,4 mėn., 4 laipsnio kepenų funkcijos toksiškumas nustatytas tik 1 ligoniui po 5 metų. Pabrėžiama vėlyvojo toksiškumo problema ir tolesnių IMRT tyrimų svarba.
Literatūroje analizuojami ir kiti kasos vėžio spindulinės terapijos metodai: brachiterapija, intraoperacinė spindulinė terapija. Tačiau tai yra ateities gydymo metodai [64–66].
2.4.3. Gemcitabino dozės ypatumai
Veikimo mechanizmas
Gemcitabinas – vienas naujausių chemopreparatų, pastaraisiais metais skiriamas kasos vėžiui gydyti. Esant išplitusiam kasos vėžiui šis preparatas yra gydymo standartas. Tačiau dabar siūloma jį skirti adjuvantiniu tikslu, vyksta jo ir spindulinės terapijos derinio klinikiniai tyrimai.
Gemcitabinas – antimetabolitas, pirimidino analogas, kuris veikia ląstelę per keletą grandžių. Organizme jis skyla į monofosfatą, difosfatą ir trifosfatą. Kiekvienas iš šių metabolitų yra metaboliškai veiklus. Gemcitabino monofosfatas virsta į difluordeoksiuridino monofosfatą, gemcitabino difosfatas slopina fermentą, kuris svarbus nukleotidų sintezei ir slopina DNR polimerazę, taip pat jis netiesiogiai mažina aktyvių metabolitų pasišalinimą, didina aktyvaus trifosfato kiekį. Gemcitabino trifosfatas tiesiogiai blokuoja DNR polimerazę. Visi šie metabolitai per įvairias grandis kartu veikia DNR polimerazę ir sutrikdo dalijimąsi ląstelės, kuri žūsta [67,68].
du klinikiniai tyrimai, kurie nulėmė gemcitabino pranašumą. 1997 m. paskelbtas randomizuotas III fazės klinikinis tyrimas [74]. H. Burris ir kolegos tyrė 126 ligonius, sergančius išplitusiu kasos vėžiu. Pusė iš jų gydyti standartinėmis gemcitabino dozėmis (1000 mg/m2 1 kartą per savaitę, 1 kursas – 7 savaitės, kiti 5 kursai po tris savaites su 2 savaičių pertraukomis), kitai pusei ligonių skirtas 5-fluorouracilas (600 mg/m2 per savaitę). Klinikinis atsakas į gydymą buvo 23,8% ir 4,8% (p-0,0022) gemcitabino naudai. IM buvo 5,65 ir 4,41 mėn. gemcitabino grupės naudai (p-0,0025), 1 metus išgyveno atitinkamai 18% ir 2%. Kitas II fazės klinikinis tyrimas analizavo ligonius, kurie jau buvo nesėkmingai gydyti 5-fluorouracilu, 87,3% ligonių turėjo metastazių [75]. Paskyrus gemcitabiną standartinėmis dozėmis, IM buvo 3,9 mėn., vidutinis laikas iki progresavimo – 2,5 mėn., atsakas į gydymą – 27%. Šie abu klinikiniai tyrimai paskatino skirti gemcitabiną standartiškai lokaliam kasos vėžiui ir jo metastazėms gydyti.
Įrodžius gemcitabino efektyvumą gydant išplitusį kasos vėžį bei jo radiosensibilizacines savybes, atliekami spindulinės terapijos ir gemcitabino klinikiniai tyrimai. Spindulinė terapija, užtikrindama lokalią ligos kontrolę, ir gemcitabinas, apsaugodamas nuo tolimųjų metastazių, kartu veikdami leidžia tikėtis gero efekto. Šiuo metu vyksta klinikiniai tyrimai dviem kryptimis: tiriama fiksuota spindulinės terapijos dozė ir gemcitabino dozių variacijos bei fiksuota gemcitabino dozė ir spindulinės terapijos dozių variacijos [9].
Gemcitabino dozės (skiriant kartu su spinduline terapija) ypatumai gydant nerezektabilų kasos vėžį
Atlikta keletas klinikinių tyrimų. Blackstok ir kolegos I fazės klinikinio tyrimo metu tyrė ligonius, sergančius lokaliai išplitusiu kasos vėžiu. Spindulinė terapija skirta iki SŽD 50,4 Gy kartu su gemcitabinu 2 kartus per savaitę [76]. Pasiekta 40 mg/m2 maksimaliai toleruojama gemcitabino dozė. Kito I fazės klinikinio tyrimo metu, skiriant gemcitabiną ir spindulinę terapiją panašiu režimu, maksimaliai toleruojama gemcitabino dozė pasiekta iki 50 mg/m2 [77].
klasikiniu dozės frakcionavimo būdu. Pradinė gemcitabino dozė 300 mg/m2, hematologinis ir gastroenterologinis toksiškumas nustatytas nuo 700 mg/m2 gemcitabino dozės, vėlyvas toksiškumas išryškėjo nuo 600 mg/m2 dozės. Nors toksiškumas buvo nemažas, autoriai teigia, kad objektyvus dalinis atsakas nepasiektas, kai gemcitabino dozė yra 300–500 mg/m2 [78,79]. Dar kelių I fazės klinikinių tyrimų metu maksimaliai toleruojama gemcitabino dozė buvo 250 mg/m2 ir 440 mg/m2 (skiriant jį kartu su spinduline terapija 1 kartą per savaitę) [80,81]. Kitų klinikinių tyrimų metu nustatytas ryškus gastroenterologinis toksiškumas, kai gemcitabino (skiriant kartu su spinduline terapija) dozė buvo didesnė nei 400 mg/m2 [82].
Pateikiama keletas II fazės klinikinių tyrimų rezultatų. Skiriant gemcitabiną 400 mg/m2 1 kartą per savaitę kartu su spinduline terapija (SŽD – 50,4 Gy), IM buvo 12 mėn., 3–4 laipsnio gastroenterologinis toksiškumas nustatytas 5 ligoniams (25%). Skiriant gemcitabiną 1 kartą per savaitę (dozė 250 mg/m2) kartu su spinduline terapija, vėliau tęsiant palaikomąjį gydymą vien gemcitabinu standartinėmis dozėmis, IM buvo 9,5 mėn., 1 metus išgyveno 28% ligonių [83,84]. Daugiausiai išryškėjo hematologinis toksiškumas (leukopenija) bei anoreksija [84].
Gemcitabino dozės (skiriant kartu su spinduline terapija) ypatumai gydant rezektabilų kasos vėžį
Analizuojamas gemcitabino ir spindulinės terapijos poveikis, skiriant šį derinį adjuvantiniu tikslu. Abad ir autoriai atliko I fazės klinikinį tyrimą, kurio metu tyrė ligonius, sergančius II–III stadijos kasos vėžiu. Spindulinės terapijos SŽD buvo apie 60 Gy. Maksimaliai toleruojama gemcitabino dozė pasiekta 200 mg/m2, nustatytas 4 laipsnio gastroenterologinis toksiškumas [85]. Kito II fazės klinikinio tyrimo metu ligoniai buvo gydyti spinduline terapija SŽD – 40 Gy (2 kursai), gemcitabinas skirtas 3 kursus prieš chemospindulinį gydymą ir vėliau kartu su spinduline terapija po 300 mg/m2 1 kartą per savaitę. Nustatytas 3–4 laipsnio toksiškumas pagal PSO: hematologinis (36% atvejų) ir gastroenterologinis (32% atvejų). Vidutinis laikas iki ligos progresavimo – 6 mėn. [86]. Neseniai baigtas multicentrinis II fazės klinikinis tyrimas, kurio metu 61 ligonis, sergantis rezektabiliu kasos vėžiu, buvo gydytas
Paprastai gemcitabinas skiriamas 30 min. infuzija į veną, tačiau bandomi ir kiti būdai. Vienas tokių – gemcitabino fiksuotos dozės infuzija, kai vaistas skiriamas 10 mg/m2/min., tuomet galima pasiekti pastovią gemcitabino koncentraciją plazmoje ir kartu geresnį gydymo efektą [88,89].
Spindulinės terapijos dozės (skiriant su gemcitabinu) ypatumai gydant rezektabilų ir nerezektabilų kasos vėžį
Vienas iš sutaptinio chemospindulinio gydymo metodų yra spindulinė terapija ir jos dozių variacijos. Kaip su 5-fluorouracilu, taip ir su gemcitabinu analizuojami spindulinės terapijos skyrimo ypatumai. Paprastai kasos vėžiui gydyti spindulinės terapijos SŽD yra apie 50 Gy po 2 Gy/d. Gali būti greito frakcionavimo režimai – tai yra spindulinės terapijos SŽD – 30 Gy po 3 Gy [90]. I fazės klinikinio tyrimo metu McGinn ir kolegos tyrė ligonius, sergančius lokaliai išplitusiu kasos vėžiu [91]. Jiems buvo skirta nustatyta gemcitabino dozė 1000 mg/m2 1,8,15 d. per 28 dienas kartu su 15 frakcijų spindulinės terapijos. Spindulinės terapijos dozė buvo didinama nuo 24 (1,6 Gy/d) iki 42 Gy (2,8 Gy/d). Autorių rekomenduojama saugi dozė yra 36 Gy (2,4 Gy/d). Taip pat analizuojama spindulinės terapijos dozė, skiriama adjuvantiniam gydymui. I fazės tyrimo metu analizuota spindulinės terapijos dozė buvo nuo 24 iki 42 Gy, (pradėjus nuo 1,6 Gy dienai ir didinant po 0,2 Gy/d). Maksimaliai toleruojama spindulinės terapijos dozė buvo 39 Gy, o IM siekė 16,5 mėn. [92].
Susumavus spindulinės terapijos ir gemcitabino gydymo rezultatus, atsakas į gydymą buvo nuo 16,7 iki 57,1%. 1 metus išgyventi (kai kurių klinikinių tyrimų duomenimis) gali 60–70% ligonių [93–95]. Tai leidžia planuoti sutaptinio chemospindulinio gydymo tyrimus su gemcitabinu. Svarbu ir tai, kad spindulinė terapija ir gemcitabinas gali būti skiriami ne tik lokaliai išplitusiam vėžiui, bet ir rezektabiliam kasos vėžiui gydyti.
yra labai nedaug. Iki 2000 m. tokių tyrimų rezultatų rasti nepavyko. Po 2000 metų yra paskelbti keli klinikiniai tyrimai. Vieno klinikinio tyrimo metu retrospektyviai tirta 114 ligonių, sergančių lokaliai išplitusiu nerezektabiliu kasos vėžiu [96]. Viena ligonių grupė gydyta gemcitabinu 250–500 mg/m2 1 kartą per savaitę kartu su spinduline terapija (SŽD skirta 30–33 Gy, 10–11 frakcijų). Kita ligonių grupė gydyta 5-fluorouracilo ilgalaike infuzija 200–300 mg/m2 kartu su spinduline terapija (tomis pačiomis dozėmis). Abiejų grupių ligonių funkcinės būklės buvo panašios, tik gemcitabino grupės ligoniai buvo jaunesni ir nustatytas didesnis naviko tūris. Spinduline terapija ir gemcitabinu gydytų ligonių IM buvo 11 mėn., o gydytų spinduline terapija ir 5-fluorouracilu – 9 mėn. 1 metus išgyveno atitinkamai 42% ir 28% ligonių; skirtumas statistiškai nereikšmingas. Ūmus toksiškumas (daugiausiai virškinamojo trakto – pykinimas, vėmimas, pilvo skausmai) nustatytas 23% ligonių, gydytų gemcitabinu, ir 2% ligonių, gydytų 5-fluorouracilu, p<0,001. Vėlyvas gastroenterologinis toksiškumas išryškėjo gemcitabinu gydytiems ligoniams, o 5-fluorouracilu gydytiems ligoniams vėlyvojo toksiškumo atvejų nenustatyta. Autoriai, apžvelgę rezultatus, teigia, kad abiejų grupių gyvenimo trukmės rezultatai yra panašūs, o toksiškumas didesnis ligoniams, gydytiems spinduline terapija ir gemcitabinu. Analizuojama gemcitabino dozių korekcija, papildomo gemcitabino skyrimo po chemospindulinio gydymo poreikis, kitų metodikų privalumai.
Kito mažesnio prospektyvaus randomizuoto klinikinio tyrimo metu analizuoti 34 ligoniai, sergantys lokaliai išplitusiu kasos vėžiu [97]. Vieni ligoniai gydyti gemcitabinu 600 mg/m2 1 kartą per savaitę kartu su spinduline terapija (SŽD – 50,4–
2.6. Naujausi kombinuoto gydymo klinikiniai tyrimai
Šiuo metu vyksta nemažai kasos vėžio chemospindulinio gydymo ar tik chemoterapijos klinikinių tyrimų, kai kartu su spinduline terapija ar vieni bandomi įvairūs chemopreparatai.
Nerezektabilaus kasos vėžio gydymo efektyvumui išaiškinti yra atlikti keli
RTOG (Radiation Therapy Oncology Group – Spindulinės terapijos onkologijos grupės) klinikiniai tyrimai [98]. Atliktas RTOG 9812 – II fazės klinikinis tyrimas, kurio metu ligoniams skirta spindulinė terapija SŽD 50,4 Gy kartu su paklitakseliu [99]. Paklitakselis – naujos kartos chemopreparatas, turintis radiosensibilizuojančių savybių [100]. Pastaruoju metu vis dažniau tiriamas jo poveikis kasos vėžio audiniui. Gydant ligonius šiuo režimu, IM buvo 11,9 mėn., 1 metus išgyveno 48,1% ligonių. Palyginimui minėtinas kitas RTOG 9209 I/II fazės klinikinis tyrimas, kurio metu ligoniai, sergantys lokaliai išplitusiu kasos vėžiu, buvo gydyti spinduline terapija ir 5-fluorouracilu įprastiniu režimu. Rezultatai buvo prastesni (IM – 7,4 mėn., 1 metus išgyveno 28,6%) nei gydant paklitakseliu. Šiuo metu naujausias chemospindulinio gydymo II fazės klinikinis tyrimas vyksta jau skiriant naujus chemopreparatus: lyginami spindulinės terapijos, gemcitabino, paklitakselio ir spindulinės terapijos, gemcitabino, paklitakselio, FTI (farnezyltransferazių inhibitorių) poveikiai. FTI – biologiniai vaistai, kurie per tam tikras fermentų grandis blokuoja ras onkogeno veikimą ir taip stabdo naviko augimą [101].
Rezektabilaus kasos vėžio gydymo efektyvumą tiria III fazės RTOG 9704
2.7. Gyvenimo kokybės tyrimai
2.7.1. Aktualumas
Gyvenimo kokybės tyrimai analizuoja, kaip pati liga, jos eiga, gydymas veikia ir keičia ligonio fizinę, funkcinę, socialinę ir emocinę būsenas [102]. Medicinoje tai naujas požiūris į ligonio gydymą. Samprata apie vėžiu sergančio ligonio gydymą per pastarąjį dešimtmetį pakito. Tačiau naujos diagnostikos, gydymo aparatūros pritaikymas, šiuolaikinių chemopreparatų skyrimas ženkliai nekeičia kasos vėžiu sergančių ligonių gyvenimo trukmės rezultatų. Todėl vis dažniau mokslinių tyrimų tikslas tampa ne tik gyvenimo trukmės, gydymo komplikacijų, bet ir gyvenimo kokybės analizė. Literatūroje nurodoma, kad ligonių gyvenimo kokybę analizavo mažiau nei 10% randomizuotų vėžio klinikinių tyrimų [103].
2.7.2. Gyvenimo kokybės tyrimų reikšmė
Siekiant tinkamai įvertinti, kokia yra gyvenimo kokybės reikšmė ligonio gydymo rezultatams, tokie tyrimai yra svarbūs. Gyvenimo kokybės analizė leidžia vertinti ligos eigą, gydymo atsaką, palyginti ligonio ir gydytojo vertinimus gydymo ar ligos eigos prasme, padeda įvertinti, ar nereikia papildomų konsultacijų arba gydymo (pvz., diagnozavus depresiją). Taip pat ji gali būti vertinama, kaip prognostinis veiksnys. Gyvenimo kokybės analizė padeda parinkti ligoniui tinkamesnį gydymą (pvz., mažiau toksišką ir kt.). Be to, įrodyta gyvenimo kokybės tyrimų ekonominė nauda [102–108].
2.7.3. Gyvenimo kokybės tyrimų rūšys
vertinamas 1–4 balais priklausomai nuo visai nežymaus iki labai aiškaus požymio. Paskutiniai du klausimai yra apibendrinantys, vertinami nuo 1 (labai blogai) iki 7 balų (puikiai). Pagal vėžio lokalizaciją yra sudaryti atitinkami šios organizacijos klausimynai: QLQ – BR23 – krūties vėžio, QLQ – OV28 – kiaušidžių vėžio, QLQ – PAN26 – kasos vėžio ir t.t. Klausimynai pagal lokalizaciją labiau padeda atskleisti su lokalizacija ir gydymu susijusius bruožus. 2000 m. į lietuvių kalbą išverstas ir vartojimui patvirtintas buvo tik QLQ – C30 klausimynas.
Kitas onkologų naudojamas klausimynas gali būti FACT-G (Functional
Assessment of Cancer Therapy General) – bendras funkcinis vėžio gydymo vertinimas
[111]. Jį sudaro 27 klausimai, taip pat sugrupuoti pagal 4 funkcijas. Atsakymai vertinami 0–4 balais (nuo visai nežymaus iki labai aiškaus požymio). Yra išskiriamos ir kitos FACT rūšys: FACT – B – esant krūties vėžiui, FACT – Pa – kasos vėžiui, FACT – Ntx – chemoterapijos sukeltam sisteminiam neurotoksiškumui vertinti ir t.t. Čia minėti tik svarbiausi klausimynai.
Analizuojant gyvenimo kokybę, svarbūs ne tik atsakymai į klausimus, bet ir tai, kas pildo klausimyną – ar pats ligonis, ar jam reikia tik truputį paaiškinti, o gal būtina viską už jį užpildyti, kiek laiko trunka klausimyno pildymas. Analizuojami ligonio ir gydytojo pildymo skirtumai bei ypatumai [112]. 2003 m. atlikto klinikinio tyrimo metu vertinta viršutinio virškinamojo trakto navikų klinikinių ir sociodemografinių veiksnių įtaka klausimynų (QLQ-C30 specifiniai skrandžio ir stemplės) pildymui [113]. Tyrimo autoriai teigia, kad didesnės pagalbos reikėjo paliatyviai gydomiems ligoniams nei radikalaus gydymo grupei (p–0,01). Kitas svarbus klausimas – ar ligonis pildo klausimyną gimtąja kalba, nes kalbos arba žodyno trūkumas gali iškreipti rezultatus. Analizuotas ryšys tarp ligonio etninės kilmės ir gyvenimo kokybės klausimyno atsakymų [114].
2.7.4. Ligonių, sergančių kasos vėžiu, gyvenimo kokybės tyrimai
lieka tik paliatyvi pagalba. Todėl aktuali ne tik gyvenimo ilginimo, bet ir gyvenimo kokybės problema.
Gyvenimo kokybės įtaka kasos vėžiu sergančių ligonių išgyvenamumui analizuojama retai. Vieno didžiausių minėto ESPAC-1 klinikinio tyrimo metu analizuotas ne tik kasos vėžiu sergančių ligonių išgyvenamumas, bet ir gyvenimo kokybė. Ligonių gyvenimo kokybė statistiškai reikšmingai nesiskyrė gydant chemoterapija ar negydant chemoterapija bei gydant chemospinduliniu būdu ar negydant ChST [31,32]. Kitas klinikinis tyrimas simultaniškai tyrė gyvenimo kokybę ir trukmę. Tyrimo metu tirtos dvi ligonių grupės: sergantys kasos vėžiu ir gydyti chemoterapija bei kontrolinė grupė; naudotas QLQ-C30 klausimynas [115]. Klinikinio tyrimo tikslas – įrodyti chemoterapijos įtaką gyvenimo trukmei ir kokybei. Atlikus analizę pagal įvairius statistinius metodus, teigiama, kad specifinio gydymo grupės mėnesiai susieti su gyvenimo kokybe (angl. QALM – quality-adjusted life months) buvo ilgesni nei kontrolinės grupės. Tai pirmieji platesni klinikiniai tyrimai. Jų poreikis didėja. Literatūroje aprašomi dar keli klinikiniai tyrimai, analizuojantys atskirus gyvenimo kokybės klausimus. Tai funkcinės būklės (KPI) vertinimas, skausmo, svorio kitimų analizė [116]. Mums aktualus prospektyvinis randomizuotas klinikinis tyrimas, kurio metu tirtas 31 ligonis, sergantis lokaliai išplitusiu nerezektabiliu ir su metastazėmis kasos vėžiu [117]. Pusė ligonių gydyti sutaptiniu chemospinduliniu gydymo metodu, spinduline terapija ir 5-fluorouracilu, kiti ligoniai tik stebėti. IM buvo 13,2 mėn. ir 6,4 mėn. atitinkamai, p-0,0009. KPI vidurkis – 77,1 ChST gydytų ligonių ir 65,5 paliatyviai gydytų ligonių (p<0,0001). Skausmas mažėjo 80% ligonių po chemospindulinio gydymo, o poveikis truko 5,2 mėn.
2.8. Literatūros apžvalgos apibendrinimas
3. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI
Kombinuotas kasos vėžio gydymas KMUK analizuojamas nuo 1987 metų. Ligoniai, sergantys rezektabiliu ar nerezektabiliu kasos vėžiu, buvo gydomi kombinuotai, tačiau gydymo metodikos nuo 1987 metų iki dabar labai kito. Atliekant šį tyrimą buvo analizuojami 304 ligoniai, sergantys kasos vėžiu. Rezektabiliu kasos vėžiu sirgo 76 ligoniai, nerezektabiliu – 228 ligoniai. Ligonių gydymo rezultatai išanalizuoti retrospektyviu ir prospektyviu tyrimu.
Ligonių, sergančių kasos vėžiu, retrospektyvus tyrimas apėmė du laikotarpius, kadangi buvo skiriamos skirtingos gydymo metodikos. 1987–1997 m. ligoniai, sirgę nerezektabiliu kasos vėžiu, buvo gydyti tik operacija arba tik spinduline terapija ar jų deriniu. 1998–2000 m. ligoniai, sirgę rezektabiliu ar nerezektabiliu kasos vėžiu, buvo gydyti kombinuotai: operacija, chemospinduliniu gydymu, spinduline terapija ar tik chemoterapija. Prospektyvus tyrimas apėmė 2000–2005 m. laikotarpį, kurio metu tirti rezektabiliu ar nerezektabiliu kasos vėžiu sergantys ligoniai. Per šį tyrimą palyginti du sutaptinio chemospindulinio gydymo metodai. Šiame skyriuje pateikiama retrospektyvaus ir prospektyvaus kasos vėžio klinikinių tyrimų medžiaga ir metodai.
3.1. Retrospektyvaus klinikinio tyrimo medžiaga ir metodai
3.1.1. Tyrimo medžiaga
Buvo atlikta 183 ligonių, 1987–1997 m. sirgusių nerezektabiliu kasos vėžiu (III – IVB stadija) ir gydytų KMUK, retrospektyvi ligos istorijų ir ambulatorinių kortelių ligos duomenų analizė. Tuo laikotarpiu dauguma ligonių buvo paliatyviai operuoti, daliai operacija derinta su spinduline terapija, kita dalis gydyta tik spinduline terapija. Likusieji ligoniai buvo gydyti tik simptomiškai ir stebėti. Ligonių grupės pagal gydymo metodą pateiktos 4 lentelėje.
4 lentelė. 1987–1997 m. laikotarpio retrospektyvaus klinikinio tyrimo ligonių grupės
Gydymo metodas Ligos stadija Ligonių skaičius
Paliatyvi operacija III–IVB 153*
Tik spindulinė terapija III–IVB 10
Simptominis gydymas III–IVB 20
* iš 153 ligonių 43 gydyti kombinuotai (paliatyvi operacija ir ST)
5 lentelė. 1998–2000 m. laikotarpio retrospektyvaus klinikinio tyrimo ligonių grupės
Gydymo metodas Stadija Ligonių
skaičius
Radikali operacija ir papildomas gydymas 8
Radikali operacija be papildomo gydymo
I–II
7
Radikali operacija ir papildomas gydymas 9
Radikali operacija be papildomo gydymo
III–IVA
11
Paliatyvi operacija ir ST ar chemoterapija 5
Tik paliatyvi operacija
III–IVB
21
3.1.2. Gydymo metodikos
Diagnozavus kasos vėžį ligoniai buvo operuojami. Priklausomai nuo ligos stadijos atlikta radikali (pankreatoduodeninė rezekcija) ar paliatyvi operacija (biliodigestyvinė anastomozė arba stentas). Po jos ligoniai papildomai gydyti chemospinduliniu gydymu ar chemoterapija arba spinduline terapija.
Papildomas gydymas:
• Sutaptinis chemospindulinis gydymas: vienu metu skiriama spindulinė terapija ir chemoterapija. Spindulinė terapija – SŽD 50 Gy, švitinama klasikiniu dozės frakcionavimo būdu 2 Gy/d, ir 500 mg/d 5-fluorouracilo į/v 1–5 dieną per pirmą ir paskutinę spindulinės terapijos savaitę.
• Chemoterapija: 425 mg/m2 5-fluorouracilo į/v 1–5 dieną kas 4 savaitę (iš
viso 6 kursai) arba 1000 mg/m2 gemcitabino į/v 1 kartą per savaitę 7 savaites (1 kursas) ir dar 5 kursai (leidžiama 1,8,15 dieną) su 2 savaičių pertrauka.
3.2. Prospektyvaus klinikinio tyrimo medžiaga ir metodai
2000–2005 metais KMUK Onkologijos klinikoje atliktas prospektyvus randomizuotas klinikinis tyrimas. Tyrimas analizavo du sutaptinio chemospindulinio gydymo metodus. Klinikinis tyrimas patvirtintas KMU Nepriklausomos etikos komisijos posėdyje (protokolo Nr. 42/2001).
3.2.1. Tyrimo modelis
Prospektyviu tyrimu analizuoti ligoniai, sergantys rezektabiliu ar nerezektabiliu kasos vėžiu. Tyrimui naudoti ligonių apklausos duomenys (anketa) ir stebėjimo laikotarpio klinikiniai duomenys (2, 3 priedai). Diagnozavus kasos vėžį, ligoniai buvo operuojami. Priklausomai nuo ligos išplitimo atlikta radikali (pankreatoduodeninė rezekcija) arba paliatyvi operacija (biliodigestyvinė anastomozė, stentas), po to skirtas sutaptinis chemospindulinis gydymas. Diagnozavus ligos progresavimą, ligoniai buvo gydyti gemcitabinu. Tyrimo modelis pateiktas 1 pav.
1 pav. Prospektyvaus tyrimo modelis
3.2.2. Ligonių atrankos kriterijai
a) Įtraukimo į klinikinį tyrimą kriterijai
Ligos charakteristika:
Histologiškai ir/ar citologiškai patvirtintas kasos vėžys (adenokarcinoma ar kt.).
Neišplitęs ar lokaliai išplitęs, rezektabilus ar nerezektabilus kasos vėžys (I–IVA stadija). Kasos vėžio stadijos vertintos pagal 2000 metais galiojusias kasos vėžio stadijų taikymo taisykles.
Nėra tolimųjų metastazių. Kitas gydymas (seniau ar šiuo metu)
Ligonis negydytas 5-fluorouracilu ar gemcitabinu. Kasai ar jos ložei spindulinė terapija neskirta. Ligonio charakteristika:
Amžius: nuo 18 m. ir vyresni.
Funkcinė būklė: KPI 60–100 ar ECOG 0 – 2 balai.
Hemopoetinė sistema: leukocitų ≥3x109, granuliocitų ≥2x109,
trombocitų ≥100x109.
Hepatobiliarinė sistema: bendras bilirubinas ≤ 20–30 μmol/l (≤ 1,5 karto), GPT ≤ 1,5 karto, GOT ≤ 1,5 karto, ŠF ≤ 2,5 karto (kiekybiniai tyrimai vertinami nuo normos lygio, 2 priedas). Ekskretorinė sistema: urea < 1,5 karto, kreatininas < 1,5 karto. Kardiovaskulinė sistema: nėra širdies nepakankamumo požymių
dėl įgimtų priežasčių, neįtraukti III–IV funkcinės klasės pagal NYHA ligoniai.
b) Atmetimo kriterijai
Ligos charakteristika:
Nėra histologinio ir/ar citologinio diagnozės patvirtinimo. Diagnozuotos tolimosios metastazės.
Kitas gydymas (seniau ar šiuo metu)
Buvo skirta ar dabartiniu metu skiriama chemoterapija 5-fluorouracilu, gemcitabinu ar spinduline terapija (kasos sričiai). Ligonio charakteristika:
Amžius: jaunesni nei 18 m.
Funkcinė būklė: KPI< 60 ar ECOG >2 balų.
Hemopoetinė sistema: leukocitų < 3x109, granuliocitų < 2x109,
trombocitų < 100x109.
Hepatobiliarinė sistema: bendras bilirubinas > 20–30 μmol/l (> 1,5 karto), GPT > 1,5 karto, GOT > 1,5 karto, ŠF > 2,5 karto (kiekybiniai tyrimai vertinami nuo normos lygio, 2 priedas). Ekskretorinė sistema: urea > 1,5 karto, kreatininas > 1,5 karto. Kardiovaskulinė sistema: yra širdies nepakankamumo požymių
dėl įgimtų priežasčių arba ligoniai III–IV funkcinės klasės pagal NYHA.
Kita: nėštumas (teigiamas nėštumo testas), yra gretutinių sunkių ligų, kurios stiprina chemospindulinio gydymo toksinius reiškinius ar trukdo taikyti spindulinę terapiją (pvz., Krono liga ar kitos uždegiminės žarnyno ligos), yra sunkios aktyvios infekcijos požymių.
c) Tyrimo nutraukimo kriterijai
1. Didelis gydymo toksiškumas (3–4 balai). 2. Ligonis atsisako toliau dalyvauti tyrime.
3.2.3. Tyrimo medžiaga
Iš viso išanalizuota 60 ligonių. 41 ligonis sirgo rezektabiliu, 19 – nerezektabiliu kasos vėžiu. Baigus tyrimą dauguma ligonių iš kiekvienos grupės buvo mirę.
6 lentelė. Ligonių charakteristikos Charakteristikos ST+5-Fu rezektabilus ST+Gem rezektabilus ST+5-Fu nerezektabilus ST+Gem nerezektabilus Ligonių skaičius 23 18 10 9 Mirusių ligonių skaičius 18 11 8 7 Stadija: I II III IVA - 2 3 18 - 3 3 12 - - - 10 - - 1 8 Lytis: Vyr. Mot. 14 9 8 10 4 6 3 6 Amžius: vidurkis intervalas 61,6 44–79 59,1 42–81 66 47–77 61 37–82 Naviko dif. laipsnis(G)
1 2 3 4 nežinoma 2 12 8 - 1 4 8 4 1 1 1 3 1 - 5 4 3 - - 2 Operacija: Radikali Paliatyvi Tik biopsija 23 - - 18 - - - 8 2 - 3 6
7 lentelė. Ligos simptomai ST+5-Fu, rezektabilus ST+Gem, rezektabilus ST+5-Fu, nerezektabilus ST+Gem, nerezektabilus gelta 21 (91,3%) 13 (72,2%) 6 (60%) 4 (44,4%) skausmas 21 (91,3%) 16 (88,8%) 9 (90%) 8 (88,8%) silpnumas 10 (43,4%) 7 (38,8%) 4 (40%) 3 (33,3%) svorio kritimas 7 (30,4%) 7 (38,8%) 4 (40%) 6 (66,6%) pykinimas 4 (17,3%) 7 (38,8%) 4 (40%) 3 (33,3%) vėmimas 2 (8,6%) 3 (16,6%) 1 (10%) 2 (22,2%) apetito stoka 2 (8,6%) 3 (16,6%) 2 (20%) 2 (22,2%) viduriavimas 0 1 (5,5%) 0 0 p 0,62 0,92 3.2.4. Gydymo metodikos
Ligoniai buvo stratifikuoti pagal naviko rezektabilumą: rezektabilus: I–IVA stadija ir nerezektabilus: III–IVA stadija. Kiekvienos grupės ligoniams gydymas parinktas randomizacijos būdu traukiant vokus, kuriuose nurodytas gydymo metodas (sutaptinis chemospindulinis gydymas: spindulinė terapija ir 5-fluorouracilas arba spindulinė terapija ir gemcitabinas).
Chemoterapijos metodikos
1. 5-fluorouracilo 350 mg/m2 į/v 1–5 ir 31–35 spindulinės terapijos dieną (pirmą ir penktą spindulinės terapijos savaitę) arba po 500 mg/m2 į/v 1–3 ir 31–33 spindulinės terapijos dieną.
2. Gemcitabino 250–300 mg/m2 į/v 1 kartą per savaitę visos spindulinės terapijos metu pradedant nuo pirmos spindulinės terapijos dienos.
Spindulinės terapijos metodika
Ligonio paruošimas spindulinei terapijai: ligonis švitinamas aukštielninkas,
rankos virš galvos. Kompiuterinės tomografijos metu skenuojama viršutinė pilvo dalis, pjūviai atliekami kas 0,5 cm.
Kritiniai organai ir jų tolerancija: nugaros smegenys, inkstai, kepenys, plonoji
ir storoji žarnos. Jų tolerancijos dozės skaičiuojamos kiekvienam ligoniui atskirai ir neturi būti didesnės nei nustatytos.
Švitinimo tūrio apibrėžimas. Jei navikas per operaciją pašalintas, planuojamas
švitinimo tūris turi apimti naviko guolį ir 1–2 cm aplinkinių audinių, o jei limfmazgiuose aptiktos metastazės (N1) – ir sritinius limfmazgius. Jei po operacijos metastazių limfmazgiuose nėra (N0), švitinamas tik naviko guolis ir 1–2 cm aplinkinių audinių. Jei navikas yra nerezektabilus, švitinimo tūris turi apimti naviką, 1–2 cm aplinkinių audinių ir sritinius limfmazgius.
Švitinant kasos galvos navikus į švitinimo tūrį įtraukiamas navikas ar jo guolis, 1–2 cm aplinkinių audinių, viršutiniai ir apatiniai pankreatoduodeniniai, kepenų vartų, celiakiniai, suprapankreatiniai, paraaortiniai limfmazgiai ir dvylikapirštės žarnos kilpa. Švitinami tie suprapankreatiniai limfmazgiai, kurie nuo naviko ar jo guolio krašto yra 3–5 cm atstumu. Švitinant kasos kūno ar uodegos navikus į švitinimo tūrį įtraukiamas navikas ar jo guolis, 1–2 cm aplinkinių audinių ir lateraliniai suprapankreatiniai, blužnies vartų, paraaortiniai limfmazgiai, o dvylikapirštės žarnos kilpa nešvitinama. Švitinant kasos galvos navikus į švitinimo tūrį įtraukiami celiakiniai limfmazgiai, dažniausiai esantys Th12-L1 slankstelių aukštyje. Į kasos kūno ar uodegos navikų švitinimo tūrį celiakiniai limfmazgiai neįtraukiami. Švitinant kasos uodegos navikus į švitinimo tūrį įtraukiamas navikas ar jo guolis, 1–2 cm aplinkinių audinių ir suprapankreatiniai arba blužnies limfmazgiai. Paraaortiniai limfmazgiai nešvitinami.
Spindulinės terapijos dozė ir frakcionavimas. Suminė židininė dozė – 50 Gy, 25
frakcijos per 5 savaites.
2 pav. Gydymo metodikų schemos
1. Spindulinė terapija ir 5-fluoruracilas
a) 5-fluorouracilas (1–5 d.) pirmą ir penktą spindulinės terapijos savaitę:
ST
5-Fu 5-Fu
0 1 2 3 4 5 (ST) sav.
b) 5-fluorouracilas (1–3 d.) pirmą ir penktą spindulinės terapijos savaitę:
ST
5-Fu 5-Fu
0 1 2 3 4 5 (ST) sav.
2. Spindulinė terapija ir gemcitabinas
ST
3.2.5. Dviejų gydymo metodų efektyvumo vertinimo kriterijai
Pagrindinis vertinimo kriterijus:
Išgyvenamumo mediana – laiko intervalas, kurį išgyvena 50 procentų analizuojamos
grupės ligonių.
Papildomi vertinimo kriterijai:
Laikas iki ligos progresavimo – laikas nuo diagnozės nustatymo datos iki ligos
progresavimo (lokalaus recidyvo ar tolimųjų metastazių atsiradimo).
Klinikinis atsakas – vertinamas pagal skausmo, analgetikų poreikio, svorio ir bendros
ligonio būklės pokyčius.
Gydymo saugumas – vertinami gydymo sukelti šalutiniai reiškiniai, jų sunkumas ir
pokyčiai po gydymo.
Ligonių gyvenimo kokybė – vertinami ir palyginami ligonių, gydytų vienu iš dviejų
gydymo metodų, gyvenimo kokybės klausimyno atsakymai.
a) Ligonių išgyvenamumo vertinimas
Vertintos visų ligonių grupių išgyvenamumo medianos, laikas iki ligos progresavimo. Ligos progresavimas vertintas, jei kliniškai ir patvirtinus instrumentiniais tyrimais (pilvo echoskopija ir/ar kompiuterine tomografija) diagnozuotas lokalus recidyvas ar tolimosios metastazės.
Jei ligonis tyrimo nutraukimo laikotarpiu gyveno, toliau jis buvo stebimas. Ligonių mirties datos patikslintos Vilniaus universiteto Onkologijos instituto Vėžio registre.
b) Klinikinio atsako vertinimas
c) Gydymo saugumo vertinimas
Gydymo saugumas vertintas pagal gydymo metodų sukeltus šalutinius reiškinius, jų sunkumo laipsnį ir dažnį. Kiekvieno gydymo metodo sukelti šalutiniai reiškiniai vertinti pagal PSO kriterijus (4 priedas) [118]. Požymis vertintas 0–4 balų sistema (skalė: nuo visiško požymio nebuvimo iki labai ryškaus). Gydymo sukelti toksiškumo požymiai vertinti paskutinę ChST dieną, vėliau praėjus 1 mėnesiui (ankstyvas toksiškumas) ir 3 mėnesiams (vėlyvas toksiškumas).
Priklausomai nuo toksinio požymio ryškumo numatyta chemopreparato dozės korekcija mažinant 25–50% ar visiškai nutraukiant chemospindulinį gydymą. Sutaptinio chemospindulinio gydymo sukeltų šalutinių reiškinių gydymo rekomendacijos nurodytos 5 priede.
d) Gyvenimo kokybės vertinimas
Gyvenimo kokybė buvo vertinama pagal EORTC QLQ-C30 klausimyno atsakymus. Kiekvienas atsakymas į klausimą buvo vertinamas 1–4 balais: nuo visai nežymaus požymio (1 balas) iki labai ryškaus (4 balai). Paskutiniai du klausimai buvo apibendrinantys ir vertinami nuo 1 (labai blogai) iki 7 (puikiai) balų. Vertintos trys pagrindinės gyvenimo kokybės skalės:
* bendra sveikatos būklė (bendra sveikatos būklė);
* funkcinė skalė (fizinė būklė, užimtumo, emocinė, kognityvinė ir socialinės funkcijos);
* simptomų skalė (nuovargis, pykinimas/vėmimas, skausmas, dusulys, nemiga, apetito praradimas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, finansinės problemos).
Jei pirmieji trys požymiai (bendra sveikatos būklė, fizinė būklė, užimtumo funkcija) vertinti didesniu skaičiumi, tada būklė buvo geresnė. O kai kiti požymiai įvertinti didesniu skaičiumi, būklė buvo prastesnė.
3.3. Statistiniai metodai
Retrospektyvaus klinikinio tyrimo metu vertinta ligonių išgyvenamumo mediana
naudojant Kaplan–Mejer metodą. Ligonių grupių išgyvenamumo funkcijų lygybės hipotezei patikrinti naudota Mantel-Cox statistika. Skirtumai buvo laikomi patikimais esant p<0,05.
Prospektyvaus klinikinio tyrimo metu statistinei analizei naudoti pacientų
klinikiniai bei jų gyvenimo kokybės tyrimo duomenys.
Palyginimams tarp grupių taikytas kryžminių lentelių metodas, statistiniam patikimumui įvertinti – Chi-test statistika bei šansų santykis. Šiam tikslui įvertinti buvo naudotos požymių dažnuminės charakteristikos. Skaičiavimai atlikti SPSS (angl.
Statistical Package for Social Sciences software; 11 versija) programa. Skirtumai
laikomi patikimais esant p<0,05.
Gyvenimo trukmės vertinimas atliktas naudojant Kaplan-Mejer metodą, skaičiavimai atlikti STATA programa. Ja taip pat buvo įvertinta ir išgyvenamumo mediana bei atliktas statistinis palyginimas naudojant Log-rank testą. Skirtumai laikomi patikimais esant p<0,05. Gyvenimo trukmė iki ligos progresavimo taip pat buvo įvertinta Kaplan-Mejer metodu (atskaitos taškas – ligos progresavimo data). Statistinis palyginimas tarp tiriamųjų grupių atliktas pagal Log-rank testą.
Ryšys tarp nebaigto gydymo ir ligos progresavimo įvertintas kryžminių lentelių metodu taikant Chi-test bei šansų santykio statistiką.
Klinikinis atsakas į gydymą įvertintas iš anketinės apklausos duomenų. Palygintas dviejų grupių (rezektabilaus ir nerezektabilaus kasos vėžio) atsakas į gydymą ir po gydymo. Statistiniam patikimumui įvertinti buvo taikyta Chi-test statistika.
Gyvenimo kokybės analizė atlikta pagal EORTC QLQ-C30 klausimyną ir jo vertinimo metodikas, kuriomis naudotis buvo gautas leidimas iš EORTC Data Center (The Quality of Life Unit, Belgija). Skaičiavimai atlikti SPSS programa (angl.
4. TYRIMO REZULTATAI
Klinikiniame tyrime dalyvavo 304 rezektabiliu ar nerezektabiliu kasos vėžiu sirgę ligoniai. Nustatyta, kad 243 ligoniai mirė. 61 ligonis pasibaigus tyrimui buvo stebimas toliau. Šiame skyriuje pateikiami retrospektyvaus ir prospektyvaus klinikinių tyrimų rezultatai.
4.1. Retrospektyvaus klinikinio tyrimo rezultatai
Šiuo tyrimu išanalizuoti dviejų laikotarpių kombinuoto kasos vėžio gydymo rezultatai. Iš analizuotų 244 ligonių, sirgusių rezektabiliu ar nerezektabiliu kasos vėžiu, iki tyrimo pabaigos mirė 199. Likę 45 ligoniai buvo stebimi toliau.
Pirmuoju laikotarpiu (1987–1997 m.) analizuoti 183 ligoniai, sirgę nerezektabiliu kasos vėžiu. Iš jų tyrimo baigimo momentu 151 ligonis buvo miręs, o 32 stebimi. Šiuo laikotarpiu ligoniai buvo gydyti kombinuotai arba tik simptomiškai. Analizuotos ir palygintos įvairiai gydytų ligonių išgyvenamumo medianos. Retrospektyvaus tyrimo 1987–1997 m. laikotarpio rezultatai pateikiami 8 lentelėje.
8 lentelė. 1987–1997 m. gydytų ligonių gyvenimo trukmės rezultatai
Ligonių grupės Išgyvenamumo mediana
p
Simptomiškai gydyti/ST gydyti ar operuoti ligoniai (3 pav.)
18 d./4 mėn. 0,0052 ST gydyti ligoniai/ST negydyti ligoniai
(4 pav.)
5,7/2,3 mėn. 0,00002 Kombinuotai (operacija ir ST) gydyti/tik
operuoti ligoniai (5 pav.)
6,1/3,4 mėn. 0,00007
3 pav. Ligonių, sirgusių išplitusiu kasos vėžiu, gydytų spinduline terapija ar operacija ir gydytų simptomiškai, išgyvenamumo kreivės
Ligoniai, gydyti spinduline terapija ar operacija, išgyveno reikšmingai ilgiau, nei tik simptomiškai gydyti ligoniai (IM atitinkamai yra 4 mėn. ir 18 dienų).
4 pav. Ligonių, sirgusių išplitusiu kasos vėžiu, gydytų ir negydytų spinduline terapija, išgyvenamumo kreivės
Simptomiškai gydyti lig.
Ligoniai, gydyti spinduline terapija, gyveno ilgiau, nei ligoniai, kuriems spindulinė terapija neskirta (IM atitinkamai yra 5,7 ir 2,3 mėn.).
5 pav. Ligonių, sirgusių išplitusiu kasos vėžiu, gydytų kombinuotai ar tik operacija, išgyvenamumo kreivės
Kombinuotai (operacija ir spinduline terapija) gydyti ligoniai statistiškai reikšmingai gyveno ilgiau, nei tik operuoti ligoniai (IM atitinkamai yra 6,1 ir 3,4 mėn.).
Kitu retrospektyvaus tyrimo laikotarpiu (1998–2000 m.) išanalizuotas 61 ligonis. Šiuo laikotarpiu tirti ligoniai, kurie sirgo nerezektabiliu kasos vėžiu, bei ligoniai, sergantys ankstyvųjų stadijų kasos vėžiu. Baigiant tyrimą 48 ligoniai buvo mirę, o 13 stebimi. Šiuo laikotarpiu analizuota kombinuoto gydymo ar tik operacijos įtaka gyvenimo trukmei. Visų ligonių grupių IM pateiktos 9 lentelėje.
Laikas (d.) o - mirę, + - stebėti
Kombinuotas gydymas (p-0,00007)
9 lentelė. Ligonių, sirgusių rezektabiliu ir nerezektabiliu kasos vėžiu, gydytų kombinuotai ar tik operacija, išgyvenamumo rezultatai
Gydymo metodas Ligos
stadija
IM (mėn.)
p
Radikali operacija ir papildomas gydymas 21,5
Radikali operacija be papildomo gydymo
I–II
12,6
0,6
Radikali operacija ir papildomas gydymas 12,1
Radikali operacija be papildomo gydymo
III–IVA
7,7
0,6
Paliatyvi operacija ir ST ar chemoterapija 8,8
Tik paliatyvi operacija
III–IVB
1,8
0,015
Geriausi rezultatai gauti ir esant ankstyvajam, ir jau išplitusiam kasos vėžiui, kai ligoniai buvo gydyti kombinuotai (operacija ir papildomu chemospinduliniu gydymu, chemoterapija ar spinduline terapija). Tik nerezektabilaus kasos vėžio (III– IVB stadijų) atveju nustatyta statistiškai reikšminga IM – 7 mėn. ilgesnė gydant kombinuotai. Išanalizuotų grupių gyvenimo trukmės rezultatai pateikiami grafiškai. 6 pav. pateikiamos dviejų gydymo grupių ligonių, sirgusių rezektabiliu kasos vėžiu (I–II stadijų), išgyvenamumo kreivės.
6 pav. Ligonių, sirgusių rezektabiliu kasos vėžiu (I–II stadijų), radikaliai operuotų ir gydytų papildomai ar tik radikaliai operuotų, išgyvenamumo
kreivės o - mirę, + - stebėti
Radikali operacija ir papildomas gydymas (p-0,6)
Radikaliai operuotų ir papildomai gydytų ligonių, sirgusių I–II stadijos rezektabiliu kasos vėžiu, IM buvo 21,5 mėn., o tik operuotų ligonių – 12,6 mėn. (skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas).
7 pav. pateikiamos dviejų gydymo grupių ligonių, sirgusių rezektabiliu, tačiau lokaliai išplitusiu (III–IVA stadijų) kasos vėžiu, išgyvenamumo kreivės.
7 pav. Ligonių, sirgusių rezektabiliu kasos vėžiu (III–IVA stadijų), radikaliai operuotų ir gydytų papildomai ar tik radikaliai operuotų, išgyvenamumo kreivės
Radikaliai operuotų ir gydytų papildomai ligonių, sirgusių III–IVA stadijų kasos vėžiu, IM buvo 12,1 mėn., o tik operuotų ligonių – 7,7 mėn. (statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta).
8 pav. pateikiamos dviejų gydymo grupių ligonių, sirgusių nerezektabiliu kasos vėžiu (III–IVB stadijų), išgyvenamumo kreivės.
Laikas (d.) o – mirę, + - stebėti
Radikali operacija ir papildomas gydymas (p-0,6)
8 pav. Ligonių, sirgusių nerezektabiliu (III–IVB stadijų) kasos vėžiu, paliatyviai operuotų ir gydytų papildomai ar tik paliatyviai operuotų,
išgyvenamumo kreivės
Ligoniai, sirgę nerezektabiliu kasos vėžiu ir gydyti papildomai (chemospinduliniu gydymu, spinduline terapija ar chemoterapija), gyveno statistiškai reikšmingai ilgiau (IM – 8,8 mėn.), nei tik paliatyviai operuoti ligoniai (IM – 1,8 mėn.).
4.2. Prospektyvaus klinikinio tyrimo rezultatai
Prospektyviai išanalizuota 60 ligonių, sergančių rezektabiliu ar nerezektabiliu kasos vėžiu. Baigiant tyrimą 44 ligoniai buvo mirę, o 16 stebimi. Šiuo tyrimu palyginta dviejų sutaptinio chemospindulinio gydymo metodų įtaka ligonių išgyvenamumui, laikui iki ligos progresavimui. Taip pat vertintas ir palygintas abiejų gydymo metodų klinikinis atsakas, gydymo saugumas ir gydymo poveikis ligonių gyvenimo kokybei.
o – mirę, + - stebėti
Laikas (d.)
Paliatyvi operacija ir papildomas gydymas (p-0,015)
4.2.1. Išgyvenamumo analizė
Buvo palygintos ligonių, gydytų spinduline terapija ir 5-fluorouracilu ar spinduline terapija ir gemcitabinu, išgyvenamumo medianos.
Ligonių, kurie buvo radikaliai operuoti ir gydyti spinduline terapija ir 5-fluorouracilu, išgyvenamumo mediana – 518 dienų (17,2 mėn.), o radikaliai operuotų ligonių ir gydytų spinduline terapija bei gemcitabinu – 364 dienos (12,1 mėn.). Skirtumas statistiškai nereikšmingas, p – 0,84.
Šių ligonių grupių išgyvenamumo kreivės pateiktos 9 pav.
9 pav. Ligonių, sirgusių rezektabiliu kasos vėžiu, gydytų spinduline terapija ir 5-fluorouracilu ar spinduline terapija ir gemcitabinu,
išgyvenamumo kreivės
Paliatyviai operuotų ir spinduline terapija bei 5-fluorouracilu gydytų ligonių grupės išgyvenamumo mediana buvo 286 dienos (9,5 mėn.), o spinduline terapija ir gemcitabinu gydytų ligonių – 273 dienos (9,1 mėn.). Skirtumas statistiškai nereikšmingas, p – 0,79. 10 pav. pateikiamos šių ligonių grupių išgyvenamumo kreivės.
10 pav. Ligonių, sirgusių nerezektabiliu kasos vėžiu, gydytų spinduline terapija ir 5-fluorouracilu ar spinduline terapija ir gemcitabinu,
išgyvenamumo kreivės Laikas (d.) 0 365 730 1095 1440 1825 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 ST+5-Fu ST+Gem
Po chemospindulinio gydymo buvo vertinamas ligos progresavimas ir tolesnė ligos bei gydymo eiga. Visų grupių sergančiųjų ligos baigtys pateiktos 10 lentelėje.
Esant rezektabiliam kasos vėžiui ligos progresavimas nustatytas 47,8% ligonių, gydytų spinduline terapija ir 5-fluorouracilu, o gydytų spinduline terapija ir gemcitabinu – 55,5% ligonių. Nerezektabilaus kasos vėžio atveju ligos progresavimas nustatytas 60% ir 66,6% ligonių, gydytų spinduline terapija ir 5-fluorouracilu ar spinduline terapija ir gemcitabinu atitinkamai. Dažniausiai ligos progresavimas diagnozuotas radus tolimąsias metastazes, o recidyvo atvejų buvo tik po kelis. Dviem atvejais recidyvas ir tolimosios metastazės diagnozuotos kartu tam pačiam ligoniui (rezektabilaus kasos vėžio atveju vienam ligoniui, gydytam spinduline terapija ir 5-fluorouracilu, bei esant nerezektabiliam kasos vėžiui vienam ligoniui, gydytam spinduline terapija ir gemcitabinu).
Tolimosios metastazės esant rezektabiliam kasos vėžiui dažniausiai buvo diagnozuotos kepenyse ir pilvaplėvėje: spindulinės terapijos ir 5-fluorouracilo gydymo grupėje – 7 (30,4%) ir 4 (17,3%) atvejai atitinkamai, spindulinės terapijos ir gemcitabino gydymo grupėje – po 4 (22,2%) atvejus. Sergant nerezektabiliu kasos vėžiu tolimosios metastazės dažniausiai buvo diagnozuotos pilvaplėvėje ir kepenyse: spindulinės terapijos ir 5-fluorouracilo gydymo grupėje – 5 (50%) ir 3 (30%) atvejai atitinkamai, spindulinės terapijos ir gemcitabino gydymo grupėje – 4 (44,4%) ir 2 (22,2%) atvejai.
4.2.2. Laikas iki ligos progresavimo
