1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETO
MEDICINOS AKADEMIJOS MEDICINOS FAKULTETO
MEDICINOS VIENTISŲJŲ STUDIJŲ PROGRAMOS
BAIGIAMASIS MAGISTRO DARBAS
LSMUL KK ONKOLOGIJOS IR HEMATOLOGIJOS KLINIKA
SARGINIO LIMFMAZGIO BIOPSIJOS REIKŠMĖ
DIAGNOZUOJANT IR GYDANT PACIENTUS, SERGANČIUS
GALVOS IR KAKLO PLOKŠČIALĄSTELINE KARCINOMA
Autorė: Jorūnė Šuipytė
Darbo vadovas: Dr. Viktoras Rudžianskas
2
TURINYS
1. SANTRAUKA... 3 2. SUMMARY... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMISIJOS LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10
9.1 Darbo tikslas ... 10
9.2 Darbo uždaviniai: ... 10
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
10.1 Galvos ir kaklos plokščialąstelinės karcinomos metastazavimo ypatybės ... 11
10.2 Diagnostika ir stadijos nustatymas ... 12
10.3 Vietinio, neišplitusio galvos ir kaklo plokščialąstelinės karcinomos gydymo galimybės .. 13
10.4 Atlikimo technika ... 14
11. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 16
12. REZULTATAI ... 19
12.1 Bendra pacientų požymių charakteristika ... 19
12.2 Navikų biologinės charakteristikos ... 21
12.3 Sarginių limfmazgių analizė ... 23
12.4 Biopsijos rezultatų analizė ... 26
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 27
14. IŠVADOS ... 30
15. PRAKTIKINĖS REKOMENDACIJOS ... 31
3
1. SANTRAUKA
Darbą atliko: Jorūnė Šuipytė
Darbo pavadinimas: Sarginio limfmazgio biopsijos reikšmė diagnozuojant ir gydant pacientus, sergančius galvos ir kaklo plokščialąsteline karcinoma
Tyrimo tikslas: Įvertinti ir palyginti sarginio limfmazgio biopsijos veiksmingumą ir saugumą gerklų plokščialąstelinės karcinoma sergančių pacientų grupėje.
Tyrimo uždaviniai: 1. Įvertinti laiką iki ligos progreso pacientams, sergantiems gerklų plokščialąsteline karcinoma, kuriems atlikta sarginio limfmazgio biopsija validacijos ir klinikinėje fazėse. 2. Nustatyti ir palyginti vieno fotono emisijos kompiuterinės tomografijos (SPECT-CT) ir Gama spindulių jutiklio sarginių limfmazgių identifikacijos vertę. 3. Nustatyti gerklų navikų sarginių limfmazgių lokalizacijos dažnį, vertinant pagal sritinių kaklo limfmazgių puses ir anatominius lygius. 4. Nustatyti ir įvertinti sarginio limfmazgio biopsijos jautrumą, specifiškumą, neigiamą ir teigiamą prognostinį dydį sergant gerklų plokščialąsteline karcinoma.
Metodai: Atliktas prospektyvinis tyrimas, kurio metu vertinta sarginio limfmazgio biopsijos reikšmė sergantiems gerklų plokščialąsteline karcinoma. Pacientai buvo sekami iki 2017m. vasario 15 d. dėl ligos progresavimo. Statistinė analizė atlikta SPSS 22.0 bei MS Excel 2013 programomis. Jautrumui bei specifiškumui vertinti naudotas Clinical Calculator 1, ©Richard Lowry 2001-2016. Tyrimo dalyviai: Įtraukti 58 pacientai, kurie gydyti nuo 2011m. iki 2016 m. Neįtraukti tie, kuriems prieš tai taikytas ankstesnis gydymas kaklo srityje; laringoskopijos metu neįmanoma pilnai įvertinti naviko apimties dėl apsunkinto priėjimo; sergantys kt. lokalizacijos vėžiu ar turintys psichikos sutrikimų bei ligoniai, negalintys dalyvauti pagal protokolą.
Tyrimo rezultatai: Biopsijos jautrumas–75,00proc. (19.41-99.37 proc. 95% CI), specifiškumas – 95,83proc. (78,88-99.89 proc. 95% CI); laikas iki ligos atkryčio tarp validacijos (50,9) ir klinikinės (63,34mėn) fazės grupių stat. reikšmingai nesiskyrė (p=0,088). Vidutiniškai atkrytis registruotas po 57,12mėn.
Išvados: 1. Šio tyrimo metu nenustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas vertinant laiką iki ligos progreso, tarp validacijos bei klinikinės fazės tiriamųjų (50,9 mėn. ir 63,34 mėn., p=0,088, atitinkamai). 2. Statistiškai patikimo skirtumo tarp SPECT/CT bei gama spindulių jutikliu identifikuotų sarginių limfmazgių skaičiaus nenustatyta (p=0,2). 3. Sarginiai limfmazgiai dažniausiai nustatyti II ( 31proc.) ir III lygiuose (46,6 proc.) bei tos pačios pusės limfmazgiuose (70,64 proc.). 4. Nustatytas sarginio limfmazgio biopsijos jautrumas sergant gerklų plokščialąsteline karcinoma šiame tyrime 75 proc, specifiškumas – 95,83 proc., neigiamas prognostinis dydis – 95,83 proc. ir teigiamas prognostinis dydis – 75,00 proc.
4
2. SUMMARY
Author: Jorūnė Šuipytė
Title: A diagnostic value of sentinel node biopsy in a group of head and neck squamous cell carcinoma patients.
Aim: To evaluate and compare the efectiveness and safetiness of sentinel lymph node biopsy in a group of laryngeal squamous cell carcinoma validation phase patients.
Objectives: 1. To evaluate time until progression in a group of laryngeal squamous cell carcinoma validation phase patients. 2. To identify and evaluate identification value of SPECT-CT and Gamma detector. 3. To identify the frequency of sentinel node localization. 4. To evaluate the sensivity, specifity, negative and positive predictive value of sentinel lymph node biopsy in a group of laryngeal squamous cell carcinoma validation phase patients.
Methods: A prospective cohort study was performed. All patients were monitored for the progression of disease until February 15th, 2017. The statistical data analysis was performed using SPSS 22.0 and MS Excel 2013 programs. Clinical Calculator 1, ©Richard Lowry 2001-2016 was used to measure sensitivity and specifity of the procedure (significance level p≤0,05).
Participants: we involved 58 patients, who were diagnozed and treated for early laryngeal squamous cell carcinoma without dissemination to regional neck lymph nodes (cT1-2 N0) from 2011m. to 2016 m. We excluded those, who before had surgical or radiation treatment in neck region; who have tumors, which are complicated to evaluate during laringoscopy; who are diagnosed with other type of cancer or suffer from mental disorders; who will not be able to follow the schedule of the protocol. Results: Sentinel lymphnode biopsy sensitivity - 75.00 %. (19.41 - 99.37 %. 95% CI), specifity - 95.83 % (78.88 - 99.89 proc. 95% CI); recurrence – free survival time between validation (50,9 months) and application (63,34 months) groups was not statistically significant (p=0,088), Mean – 57,12 months.
Conclusions: 1. There was no statistical significant difference until time til progression between validation and application phase groups (50,9 and 63,34 months, p=0,088). 2. No statistically significant difference found in number of detected sentinel lymph nodes, between SPECT/CT and Gama probe techniques (p=0,2). 3. Sentinel nodes detected in level II (31proc.), III (46,6 proc.) and same side lymphnodes. 4. Biopsy sensitivity is 75.00 %, specifity - 95.83 %, negative predictive value - 95.83 %, positive predictive value - 75.00 %.
5
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju daktarui onkologui - radioterapeutui Viktorui Rudžianskui už profesionalius patarimus, didelę kantrybę, pasitikėjimą, skirtą laiką rengiant vientisųjų medicinos studijų baigiamąjį magistrinį darbą bei įkvėpimą savo geru pavyzdžiu siekti tolimesnių tikslų onkologijos mokslo srityje. Taip pat dėkoju Onkologijos ir Hematologijos klinikos vadovei profesorei Elonai Juozaitytei už visų medicinos studijų metu suteiktą galimybę mokytis bei tobulėti LSMUL Kauno Klinikų Onkologijos ir Hematologijos klinikoje.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorių interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMISIJOS LEIDIMAS
Tyrimui atlikti gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro (LSMU BEC) leidimas Nr. BEC-MF-127 (2016m. lapkričio 30d.).
6
6. SANTRUMPOS
l/m – limfmazgis
SNLB – sarginio limfmazgio biopsija SNL – sarginis limfmazgis
ŽPV – žmogaus papilomos virusas KT – kompiuterinė tomografija
MRT – magnetinio rezonanso tomografija PET – pozitronų emisijos tomografija UG – ultragarsas
SPECT – CT – vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija SN – standartinis nuokrypis
7
7. SĄVOKOS
Sarginis limfmazgis – tai vienas ar keli limfmazgiai, į kuriuos nuteka limfa iš naviko. Dėl šios priežasties metastazių pirmiausia galime tikėtis būtent ten.
Teigiamas sarginis limfmazgis – sarginis limfmazgis su metastazėmis. Neigiamas sarginis limfmazgis – sarginis limfmazgis be metastazių.
Gama spindulių jutiklis – gama spindulių veikimu paremtas įrenginys, skirtas operacijos metu identifikuotisritinius limfmazgius pagal jų radiacinį aktyvumą.
8
8. ĮVADAS
Galvos ir kaklo plokščialąstelinė karcinoma – tai onkologinis susirgimas, kuris dažniausiai diagnozuojamas jau išplitęs vietiškai.
Remiantis pasaulinio vėžio registro duomenimis, šis susirgimas užima šeštą vietą tarp vyrų ir moterų onkologinių ligų visame pasaulyje. Kasmet kaklo ir galvos karcinoma suserga daugiau nei pusė milijono žmonių visame pasaulyje, iš kurių apie 300 000 pacientų turi letalias išeitis. Šis piktybinių susirgimų skaičius, remiantis klinikinių bei epidemiologinių tyrimų rezultatais, kasmet didėja. Daugiau nei 90 proc. visų histologinių atvejų sudaro plokščialąstelinė karcinoma [2]. Įrodyta, jog tabako dūmuose esančios medžiagos bei gausus alkoholio vartojimas yra vieni pagrindinių faktorių, sukeliančių kaklo navikų išsivystymą. Didžiausią įtaką šios lokalizacijos vėžio išsivystymui turi genetinė predispozicija bei ŽPV infekcija.
Vyrai šios srities navikais serga 2-4 kartus dažniau nei moterys. Europoje sergančiųjų vienerių metų išgyvenamumas siekia 72 proc., o penkerių – vos 42 proc. [33]. Remiantis Lietuvos nacionalinio vėžio registro naujausiais 2012 metų duomenimis, burnos ertmės bei ryklės navikais sirgo 314 pacientų. Bet kurio amžiaus vyrų fazėje tai sudarė 3 proc. visų piktybinių navikų. Geresnės išgyvenamumo išeitys yra siejamos su jaunesniu pacientų amžiumi (15–45 metai) [33].
Galvos ir kaklo srities plokščialąstelinės karcinomos gydymas yra kontraversiškas. Ypatingai daug diskusijų kyla dėl kliniškai ankstyvos ligos stadijos (cT1-2 N0) gydymo strategijos pasirinkimo, kuomet kliniškai nenustatomos metastazės sritiniuose limfmazgiuose. Įrodyta, jog vienas svarbiausių prognostinių faktorių išgyvenamumui yra „slaptųjų“ metastazių buvimas kaklo sritiniuose limfmazgiuose. Tai, šiuo atveju, gali sumažinti 5 metų išgyvenamumą net iki 50 proc. [40]. Apie 33 proc. pacientų šias „slaptąsias“ metastazes turi, ir jos nėra nustatomos dėl nepakankamos radiologinių diagnostikos metodų raiškos [41].
Sarginio limfmazgio biopsija plačiai taikoma įvairių navikų diagnostikoje ir gydyme, kadangi galima tiksliai nustatyti ankstyvąsias mikro-metastazes sritiniuose limfmazgiuose ir išvengti pooperacinių komplikacijų, užtikrinant gerą lokalią kontrolę ir bendrą išgyvenamumą. Radioaktyvios medžiagos pagalba yra tiksliai nustatomas pirmasis limfmazgis, į kurį drenuojasi navikas. Tokiu būdu galima tiksliai identifikuoti mikro-metastazių vietą ir individualizuoti gydymą. Sarginio limfmazgio biopsija plačiai taikoma sergantiems lūpų, burnos ertmės, burnaryklės karcinomomis, tačiau tik pavieniai literatūros šaltiniai pateikia rezultatus apie sarginio limfmazgio biopsijos pritaikymą nustačius gerklų vėžį. Tai ypač aktuali tema, kadangi gerklų vėžį dažniau nei kitus galvos ir kaklo
9 navikus galima diagnozuoti ankstyvoje ligos stadijoje (apie du trečdaliai gerklų vėžio atvejų diagnozuojami ankstyvose stadijose), dėl anksti pasireiškiančių simptomų, o ankstyvųjų ligos stadijų 5-ių metų išgyvenamumas siekia 78-94 proc. [2].
Šio mokslinio darbo tikslas nustatyti sarginio limfmazgio biopsijos reikšmę sergant gerklų plokščialąsteline karcinoma, įvertinant šio tyrimo jautrumą bei specifiškumą, laiką iki ligos progreso, bei palyginti su kitų studijų rezultatais.
10
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
9.1 Darbo tikslas
Įvertinti ir palyginti sarginio limfmazgio biopsijos veiksmingumą ir saugumą gerklų plokščialąstelinės karcinomos pacientų grupėje.
9.2 Darbo uždaviniai:
1. Įvertinti laiką iki ligos progreso pacientams, sergantiems gerklų plokščialąsteline karcinoma, kuriems atlikta sarginio limfmazgio biopsija validacijos ir klinikinėje fazėse.
2. Nustatyti ir palyginti vieno fotono emisijos kompiuterinės tomografijos (SPECT-CT) ir Gama spindulių jutiklio sarginių limfmazgių identifikacijos vertę.
3. Nustatyti gerklų navikų sarginių limfmazgių lokalizacijos dažnį, vertinant pagal sritinių kaklo limfmazgių puses ir anatominius lygius.
4. Nustatyti ir įvertinti sarginio limfmazgio biopsijos jautrumą, specifiškumą, neigiamą ir teigiamą prognostinį dydį sergant gerklų plokščialąsteline karcinoma.
11
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Galvos ir kaklos plokščialąstelinės karcinomos metastazavimo
ypatybės
Nors plokščialąstelinė galvos ir kaklo karcinoma yra laikoma dažniausiai lokaliai plintančia liga, tolimosios metastazės yra vienas svarbiausių faktorių, padedančių numatyti ligos prognozę. Remiantis tyrimų autopsijų duomenimis [1], iki 85 proc. atvejų galvos ir kaklo plokščialąstelinė karcinoma metastazuoja į plaučius bei 15–39 proc. į kaulus. Įrodyta, jog 20 - 30proc. pacientų liga progresuoja į limfmazgius bei daro neigiamą įtaką išgyvenamumui [2]. Pastarojo dešimtmečio publikuotose studijose randama duomenų, jog priklausomai nuo tikslesnės lokalizacijos, sergant galvos – kaklo plokščialąsteline karcinoma, limfogeniniais takais metastazuoja vidutiniškai nuo 12 proc. iki 50 proc. navikų, o bent 20 proc.pacientų turės slaptąsias mikro-metastazes. [3]
Nustatant vietą, kur yra galimos metastazės, remiamasi Robbins et al. [4] sukurta kaklo sritinių limfmazgių klasifikacija (1 lentelė), kuris išskirsto limfmazgius į 9 skirtingus lygius (I – VI).
1 lentelė. Kaklo sritinių limfmazgių klasifikacija. IA,
IB
Apribotas apatinio žandikaulio kūno, priekinio priešingos pusės dvipilvio raumens (m. digastricus) pilvelio, bei priekinio ir užpakalinio tos pačios pusės dvilypio raumens (m.
digastricus) pilvelio. IIA,
IIB
Prasideda nuo kaukolės pamato iki a. carotis bifurkacijos. Dorsaliai apribotas užpakaliniu, o ventraliai šoniniu m. sternocleidomastoideus kraštu.
III Tęsiasi nuo a. carotis bifurkacijos iki mentinio poliežuvinio raumens (m. omohyoideus) ir vidinės jungo venos susikryžiavimo.
IV Prasideda nuo mentinio poliežuvinio raumens (m. omohyoideus) ir vidinės jungo
venos susikryžiavimo iki raktikaulio.
VA, VB
Kaupiasi visi limfmazgiai iš užpakalinės kaklo sienos (užpakalinio kaklo trikampio). Užpakalinis kraštas – priekinis trikampio raumens (m. trapezius) kraštas, priekinis – užpakalinis m. sternocleidomastoideus kraštas bei kaudaliniame taške – raktikaulis.
VI Nuo poliežuvio kaulo iki apatinės kaklo dalies (jugulum). Šoninis kraštas yra
12 Nors remiantis šia klasifikacija ir yra galima nuspėti, kas biopsijos metu bus taikinys, ir kur reikia ieškoti pirminio naviko metastazių, tačiau įvairios įgimtos ar įgytos anatominės variacijos gali būti stebimos iki 5 proc. pacientų, kuriems imama biopsija [5]. Ryklės ir gerklų navikai dažniausiai drenuojasi į II lygio limfmazgius ir kiek rečiau į III.
10.2 Diagnostika ir stadijos nustatymas
Kadangi liga dažniausiai (apie 60 proc.) yra nustatoma vėlai, tikslus ankstyvas pacientų klasifikavimas yra ypač reikšmingas ir vienintelis būdas sumažinti nereikalingo gydymo galimybę. Klinikinė stadija yra nustatoma remiantis ultragarso, kompiuterinės tomografijos, magnetinio rezonanso tomografijos bei pozitronų emisijos tomografo duomenimis, kartu juos derinant su klinikine apžiūra. Kriterijai, tokie kaip centrinė nekrozė ar perinodalinių audinių paryškėjimas taip pat gali padėti diagnozuojant, tačiau radiologinės technikos raiška šiems kriterijams įvertinti ne visada yra pakankama.
KT bei MRT tyrimų tikslumas, lyginant jautrumo bei specifiškumo parametrais, yra pakankamai panašus. Jautrumas nustatant naviko stadiją svyruoja tarp 38 – 92 proc., o specifiškumas – 41 – 100 proc. [6, 7]. Dėl greitesnio ir paprastesnio tyrimo bei mažesnių kaštų, kompiuterinė tomografija yra dažniau naudojama klinikinėje praktikoje. UG, šiuo atveju, yra kiek mažiau jautrus diagnostinis metodas – dydis svyruoja nuo 50 – 82 proc. Jei ultragarso kontrolėje kartu yra atliekama biopsija, specifiškumas išauga nuo 66 – 99 proc. iki 100 proc. [8]. 2005 m. atliktoje 124 pacientų prospektyvinėje studijoje [9] buvo aprašomas didesnis PET tyrimo tikslumas nei KT/MRT (jautrumas 74,7 proc.ir 52,6 proc. atitinkamai), tačiau derinant šiuos tyrimus jautrumas padidėja 3,2 proc.. Deja, analizės metu buvo nustatytas aukštas neteisingai neigiamų (angl. false negative) atvejų skaičius – 25 proc., kas buvo pagrindinis ribojantis studijos veiksnys.
Visi šie diagnostiniai tyrimo būdai yra naudingi, kada ieškoma metastazių didesniuose nei 1cm dydžio l/m. Habarel bei kitų mokslininkų 2004m. publikavo rezultatus, gautus atlikus prospektyvinę studiją ir lyginus klinikinio ištyrimo (palpacijos), UG bei KT veiksmingumą pacientams, kuriems buvo atlikta selektyvi kaklo l/m disekcija. Buvo įrodyta, jog visų radiologinių metodų taikymas yra nepakankamai tikslus metodas mikro-metastazių radimui, lyginant su selektyvia kaklo limfonodektomija [10].
Nors ir yra manoma, jog mažesniuose nei <10 mm limfmazgiuose dar nėra antrinių naviko židinių, tačiau jose gali būti „slaptųjų“ metastazių. „Slaptosios“ metastazės yra skirstomos į izoliuotus
13 ar mažus navikinių ląstelių klasterius, mažesnius nei 0,2 mm; mikro-metastazes, mažesnes nei 2 mm; ir makrometastazes, didesnes nei 2 mm. Net ir esant N0 ligai, kada dar nėra jokių klinikinių požymių, mikro-metastazių atvejų skaičius gali svyruoti nuo 10 – 50 proc., priklausomai nuo pirminio naviko charakteristikos (naviko lokalizacijos, stadijos bei invazijos gylio) [10]. Yra techniškai sunku ne tik pastebėti mikro-metastazes, bet ir įvertinti patį limfmazgį, jei jis metastazavimo proceso metu keičia savo formą. Dėl šios priežasties, būtent sarginio limfmazgio biopsija gali duoti daugiausiai informacijos diagnozuojant ligą, nes yra suteikiama galimybė limfmazgį įvertinti histologiškai.
10.3 Vietinio, neišplitusio galvos ir kaklo plokščialąstelinės
karcinomos gydymo galimybės
Galvos ir kaklo plokščialąstelinės karcinomos pacientų gydymo pasirinkimas vis dar yra kontraversiškas. Remiantis Nacionalinio vėžio tinklo gairėmis (angl. NCCN – National
Comprehensive Cancer Network), ankstyva plokščialąstelinė gerklų karcinomos gydymo taktika yra
pasirenkama tarp spindulinio bei radikalaus chirurginio gydymo. Iki šiol selektyvi limfonodektomija buvo laikoma „auksiniu standartu“ cN0 stadijos kaklo navikams [11]. Nesėkmingų limfmazgių operacijų koeficientas, literatūros duomenimis, siekia nuo 1,9 iki 5 proc. [12 – 14]. Kadangi laikui bėgant buvo geriau suprasti limfinio drenažo mechanizmai, pastaraisiais dešimtmečiais pereita prie kiek konservatyvesnių chirurginių metodų: nuo didelės apimties limfonodektomijų, iki tik tam tikrame lygyje esančių įtartinų limfmazgių pašalinimo [15].
Pagrindiniai sunkumai iškyla sprendžiant dėl cN0 stadijos ligos gydymo renkantis kitą kryptį -stebėjimo strategiją [16]. Ją renkamasi dėl mažo neinvazinės diagnostinės technikos jautrumo bei specifiškumo, bei norint išvengti komplikacijų po profilaktinių, didelės apimties operacijų. Įrodyta, jog radikali kaklo limfonodektomija yra siejama su krūtinės ląstos pažeidimu, persistuojančia limfine edema bei jutimo sutrikimais, peties motorikos disfunkcija, skausmu bei apatinės lūpos pareze [17 – 18]. Taip pat, naudojant šią strategiją išlieka didelis šansas nepastebėti ligos progresavimo pradžios – slaptųjų metastazių atsiradimo. Daugelių autorių duomenimis, esant didesnei nei 20 proc. „slaptųjų“ metastazių tikimybei, kaklo limfonodektomija yra atliekama dažniau, nei stebėjimo strategija [19]. 2012 metais publikuotoje meta-analizėje teigiama, jog daugelis galvos ir kaklo plokščialąstelinės karcinomos pacientams, kuriems yra 20 proc. metastazių limfmazgiuose tikimybė, bus atlikta radikali limfmazgių pašalinimo operacija, nors metastazių buvimas nėra įrodytas [20]. Nereikalingų didelės apimties limfonodektomijų skaičius siekia net iki 70 proc. pacientų [21].
14 Pirmą kartą sėkmingai atlikta sarginio limfmazgio biopsija buvo publikuota 1960 m., kada radioaktyvus nuklidas buvo panaudotas sarginio limfmazgio žymėjimui [22]. Metodas pirmą kartą sėkmingai panaudotas 1996m. pacientui, sergančiam viršutinio aukšto gerklų karcinoma [23]. Ši procedūra leidžia identifikuoti bei pašalinti vieną ar kelis limfmazgius su mikro- ar makro-metastazėmis, į kuriuos pirminis navikas drenuojasi. Tokiu būdu yra sumažinama ne tik chirurginės operacijos apimtis, pooperacinis mirtingumas bei gijimo laikas, bet ir žala greta esančioms anatominėms struktūroms [24 – 25]. Procedūra plačiai naudojama bei nagrinėjama melanomos [26, 27] bei krūties vėžio [28, 29] susirgimų diagnostikai bei tikslesnei navikų klasifikacijai. Metodas taip pat taikytas ginekologinės, gastrointestinalinės ir urologinės kilmės navikiniams susirgimams, tačiau statistiškai reikšmingų duomenų bei publikuotų analizių su didesnės imties pacientais nepakanka [30].
2012 m., kol kas didžiausioje atliktoje sisteminėje literatūros apžvalgoje [31], buvo analizuojama burnos ertmės, burnaryklės, gerklaryklės bei viršutinio gerklų aukšto plokščialąstelinės karcinomos sarginio limfmazgio biopsijos vertė 26 studijose (n = 766 pacientai). Teigiamas sarginis limfmazgis su mikro-metastazėmis buvo patvirtintas 31 proc. (n = 236) pacientų. Procedūros jautrumas buvo lygus 95 proc. [95 proc. CI, 91 – 99 proc.], o neigiamas prognostinis dydis – 96 proc. [96 proc. CI, 94 – 99 proc.]. 2008 m. Majamio universiteto atliktoje 106 pacientų analizėje buvo įrodytas absoliutus sarginio limfmazgio biopsijos saugumas burnos ertmės plokščialąstelinei karcinomai – nebuvo užregistruoto nė vieno paties funkcijos sutrikimo, lūpų asimetrijos ar kito dažnai pasitaikančio šalutinio reiškinio. [32]
K. Murer [25] savo studijoje aptaria, jog būtent dėl slaptųjų mikro-metastazių tikimybės, nuo 70 iki 80 proc. cN0 stadijos pacientų yra pernelyg radikaliai operuojami. Atlikus šią studiją bei įvertinus pooperacines komplikacijas, buvo įrodyta, jog elektyvi kaklo limfonodektomija yra reikšmingai susijusi su didesniu pooperaciniu mirtingumu bei dažnesniais peties funkcijos sutrikimais. Tam, kad būtų išvengiama nereikalingų traumuojančių pacientą limfonodektomijų, yra atliekama sarginio limfmazgio biopsija.
10.4 Atlikimo technika
SNLB yra atliekama radiofarmakologiniu preparatu 99mTc nano koloido tirpalu. Jei procedūra atliekama sunkiai anatomiškai pasiekiamose vietose, pacientui reikalinga bendrinė nejautra. Radiofarmacinis preparatas yra suleidžiamas apie naviką, pasirenkant 3 – 4 taškus, kurie yra ne toliau nei 0,5 – 1 cm nuo naviko. Po preparato suleidimo praėjus 4 valandoms visiems pacientams
15 atliekamas SPECT – CT tyrimas tam, kad limfmazgiai su metastazėmis būtų identifikuoti. Esant vienos dienos tyrimo protokolui, SPECT – CT tyrimo metu identifikavus sarginį/-ius limfmazgį/-ius, yra taikomas operacinis gydymas, kai pašalinamas ne tik navikas, bet ir gama spindulių detektoriaus pagalba identifikuoti sarginiai limfmazgiai. Vėliau jie siunčiami tolimesniam patomorfologiniam ištyrimui.
Taikant dviejų dienų tyrimo protokolą, po preparato suleidimo ir SPECT – CT tyrimo atlikimo, identifikavus sarginį/-ius limfmazgį/-ius, operacija yra atliekama per 24 – 30 valandų.
Trūkumai ir sunkumai, iškylantys atliekant sarginio limfmazgio biopsiją, esant galvos ir kaklo plokščialąstelinei karcinomai, gali būti sugrupuoti (2 lentelė) į priklausomus bei nepriklausomus nuo tyrėjo ir procedūros atlikėjo.
2 lentelė. Veiksnių, darančių įtaką sarginio limfmazgio biopsijai, sąrašas
Priklausantys nuo tyrėjo Nepriklausantys nuo tyrėjo
Nepakankamai įvertintas pirminis navikas Sunkiai chirurgiškai prieinama pirminio naviko lokalizacija
Injekcija į kaimyninį baseiną Anatominis limfos nutekėjimas į du paralelius baseinus; nutekėjimas į du kaimyninius regionus Per didelis radioaktyvaus žymeklio kiekis į
neinformatyvius limfmazgius
Neapskaičiuotas radioaktyvaus žymeklio kiekis dėl embolo į aferentinius limfmazgius
Sarginio limfmazgio biopsijų kiekis, atliktas to paties tyrėjo
Radionuklido injekcijos vieta, esanti arti pirmojo drenuojančio limfmazgio. Tai padidina galimybę, jog bus pašalintas neinformatyvus limfmazgis
Mažesnis arba visiškas radioaktyvaus žymeklio įsisavinimas dėl intranodalinės ligos su ar be perinodaliniu išplitimu.
J.A. Werner 2005 metais publikuotoje literatūros meta-analizėje yra rekomenduojama pašalinti bei ištirti histologiškai nuo 1 iki 3 sarginių limfmazgių tam, kad būtų sumažinta klaidingai neigiamų rezultatų tikimybė – nebus pašalintas mikro-metastazes turintis limfmazgis [5].
16
11. TYRIMO METODIKA IR METODAI
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų Onkologijos ir hematologijos klinikoje buvo atliktas prospektyvinis tyrimas, kurio metu vertinta sarginio limfmazgio biopsijos reikšmė sergantiems ankstyva gerklų plokščialąsteline karcinoma be išplitimo į sritinius kaklo limfmazgius (cT1-2 N0).
Į tyrimą įtraukti 58 pacientai, kurie LSMUL KK gydyti nuo 2011m. iki 2015 m.
Įtraukimo kriterijai:
1. Histologiškai verifikuota izoliuota gerklų plokščialąstelinė karcinoma.
2. Klinikiniais ir radiologiniais tyrimais nenustatytas ligos išplitimas į sritinius limfmazgius (cN0).
3. Pacientai, kurie sutinka dalyvauti tyrime ir prieš tai yra susipažinę su tyrimu bei pasirašę informuoto asmens sutikimo formą.
Neįtraukimo kriterijai:
1. Taikytas chirurginis gydymas kaklo srityje. 2. Taikyta spindulinė terapija kaklo srityje.
3. Pacientai, kuriems laringoskopijos metu neįmanoma pilnai įvertinti naviko apimties dėl apsunkinto priėjimo.
4. Kitos lokalizacijos vėžys.
5. Psichikos ligomis sergantys pacientai.
6. Pacientai, kurie dėl įvairių aplinkybių negalės atvykti kontrolei pagal numatytą tyrimo protokolą,
17 Pacientai buvo tiriami dviem etapais: validacijos fazė (2011-2013 m.) ir klinikinė fazė (2013-2015 m.). Validacijos fazėje pacientams, po sarginio limfmazgio biopsijos buvo atlikta selektyvi kaklo limfonodektomija. Klinikinėje fazėje –selektyvi limfonodektomija buvo atliekama nustačius sarginio limfmazgio biopsijos rezultatais. Visi pacientai buvo sekami iki 2017m. vasario 15 dienos dėl ligos progresavimo. Tyrimas schematiškai atvaizduotas 1 paveiksle.
1 paveikslas. Tyrimo protokolo schema.
Statistinė analizė buvo atlikta „SPSS 22.0“ (angl. Statistical Package for the Social Sciences) bei MS Excel 2013 programomis. Požymių pasiskirstymui pasirinktoje imtyje buvo naudojama aprašomoji duomenų statistika absoliučiais (N) ir procentiniais (proc.) dydžiais. Kintamųjų reikšmės, pasiskirsčiusios pagal normalųjį skirstinį, nurodytos kaip vidurkiai su standartiniu nuokrypiu (SN) skliausteliuose. Kokybiniai duomenys pateikti absoliučiąja verte ir procentais skliausteliuose. Požymių ryšiams vertinti sudarytos susijusių požymių lentelės, o požymių priklausomybei nustatyti skaičiuotas The Pearson chi kvadrat (χ2) kriterijus. Laikui iki ligos atkryčio įvertinti buvo naudotas Kaplan-Meyer metodas. Laikas iki ligos progreso – laikas nuo įtraukimo į tyrimą iki ligos progresavimo. Analizuojant veiksnių įtaką laikui iki ligos progreso, atlikta vienmatė analizė.
Rezektabilus gerklų navikas (T1-2, N0) SPECT-CT, limfoscintigrafija Sarginio l/m biopsija, selektyvi limfonodektomija ir naviko rezekcija Adjuvantinė terapija ir/ar tolimesnis paciento sekimas Sarginio l/m biopsija ir naviko rezekcija Teigiamas sarginis l/m Selektyvi kaklo limfonodektomija, adjuvantinė terapija ir/ar
tolimesnis sekimas Neigiamas sarginis l/m Tolimesnis sekimas Validacijos fazė, N=28 Klinikinė fazė, N=30
18 Daugiamatė analizė atlikta pagal Cox proporcijų rizikos modelį (veiksniai buvę reikšmingi, kai p<0,1) Jautrumui bei specifiškumui vertinti buvo naudotas Clinical Calculator 1, ©Richard Lowry 2001-2016. Gautas dydis vertintas kaip reikšmingas, kada reikšmingumo lygmuo p≤0,05. Rezultatai pateikti diagramose, histogramose bei lentelėse.
19
12. REZULTATAI
12.1 Bendra pacientų požymių charakteristika
Tiriamųjų pacientų bendra charakteristika pateikta 3 lentelėje. Požymių homogeniškumas validacijos ir klinikinėje fazėse tikrintas taikant X2 kriterijų, požymio skirstiniai skirtingose grupėse reikšmingai nesiskiria, kai p > 0,05
3 lentelė. Bendra pacientų charakteristika
Charakteristika Visi tiriamieji Validacijos fazė Klinikinė fazė p
Tiriamųjų skaičius (N) Lytis:
- Vyrai - Moterys Amžius (metai, mediana ± SD), intervalas T : - T1 - T2 Diferenciacijos laipsnis: - G1 - G2 - G3 Kraujagyslių ir limfagyslių infiltracija: - 0 - 1 Anatominė vieta gerklose: - kairė balso klostė - dešinė balso klostė - priekinė klosčių jungtis 58 54 (93,1 proc.) 4 (6,9 proc.) 60 ± 10,58 (24-84) 31 (53,4 proc.) 27 (46,6 proc.) 17 (29,3 proc.) 34 (58,6 proc.) 7 (12,1 proc.) 98 (96,6 proc.) 2 (3,4 proc.) 23 (39,7 proc.) 18 (31,0 proc.) 10 (17,2 proc.) 28 26 (92,86 proc.) 2 (7,14 proc.) 60,85 ± 10,78 (43-84) 12 (44,44 proc.) 15 (55,56 proc.) 10 (35,7 proc.) 16 (57,2proc.) 2 (7,1 proc.) 27 (96,4 proc.) 1 (3,6 proc.) 13 (46,4 proc.) 8 (28,6 proc.) 3 (10,7 proc.) 30 28 (93,33 proc.) 2 (6,67 proc.) 59,36 ± 10,52 (24-73) 18 (58,07 proc.) 13 (41,93 proc.) 7 (23,3 proc.) 18 (60,0 proc.) 5 (16,7 proc.) 29 (96,7 proc.) 1 (3,3 proc.) 10 (33,3 proc.) 10 (33,3 proc.) 7 (23,4 proc.) 0,943 0,242 0,3 0,393 0,96 0,514
20
- užpakalinė klosčių jungtis
7 (12,1 proc.) 4 (14,3 proc.) 3 (10 proc.)
Skirstant pacientus (N = 58) pagal lytį (2 pav.), daugiausia tiriamųjų buvo vyrai (N = 54,93,1 proc.). Po dvi moteris priklauso validacijos bei klinikinės fazės grupėms (N = 4).
2 paveikslas. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį.
Vidutinis pacientų amžius buvo 60 metai (SN ± 10,58). Validacijos fazės grupėje vidurkis buvo kiek didesnis – 60,85 metai (SN ± 10,78), tiriamojoje – 54 (SN ± 11,38) metai. Jauniausias pacientas buvo 25, o vyriausias 83 metų. Lyginant požymius tarp tiriamųjų fazių grupių nebuvo rasta statistiškai patikimo skirtumo. Analizuojant šių grupių išgyvenamumą, nebuvo užregistruoto nė vieno mirties atvejo, o 5 pacientams buvo pastebėtas ligos atkrytis.
Pacientai buvo sekami vidutiniškai 27,6 mėn. Nebuvo rasta statistiškai reikšmingo skirtumo (p=0,088) tarp laiko iki ligos atkryčio validacijos fazės (50,9 mėn., 95 proc. CI 43,55 – 58,2) bei tiriamosios fazės (63,34 mėn., 95 proc. CI 60,22 – 66,51) grupėse (3 pav.).
54 4
Pasiskirstymas pagal lytį
21
3 paveikslas. Laikas iki ligos atkryčio abiejose tiriamųjų grupėse.
12.2 Navikų biologinės charakteristikos
Vertinant pacientus pagal pirminio naviko dydį, daugiau nei pusei iš visų tiriamųjų buvo T1 navikų (N=31, 53,44 proc.), kiek mažiau T2 (N=27, 46,56 proc.). Pasiskirstymas tarp grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,3). Taip pat, visiems tiriamiesiems nebuvo rasta metastazių sritiniuose limfmazgiuose bei ekstrakapsulinio išplitimo.
Skirstant navikus pagal naviko piktybiškumo laipsnį (4 pav.), daugiausia buvo G2 – vidutinės diferenciacijos – laipsnio navikų (N=34, 58,6 proc.), G1 – gerai diferencijuoto (N=17, 29,3 proc.) ir mažiausiai G3 – blogai diferencijuoto ir aukšto piktybiškumo navikų (N=7, 12,1 proc.). Dviem tiriamiesiems buvo pastebėta infiltracija į kraujagysles bei limfagysles (N=2; 3,4 proc.). Požymių statistinio patikimumo grupėse taip pat nebuvo (p=0,514 bei p=0,96 atitinkamai).
22
4 pav. Pasiskirstymas pagal naviko piktybiškumo laipsnį populiacijoje.
Pirminis navikas buvo randamas keturiose anatominėse gerklų lokalizacijose (5 pav.). Daugiausia buvo kairėje (N=23; 39,7 proc.) bei dešinėje (N=18; 31,0 proc.) balso klostėse. Priekinėje bei užpakalinėje klosčių jungtyse buvo atitinkamai 10 ir 7 pacientams. Statistiškai reikšmingo požymio skirtumo tarp keturių grupių nebuvo rasta (p=0,514).
5 pav. Navikų pasiskirstymas pagal anatominį lygį gerklose
23
18 10
7
Anatominis lygmuo
Kairė balso klostė Dešinė balso klostė Priekinė klosčių jungtis Užpakalinė klosčių jungtis 17
34 7
Pasiskirstymas pagal naviko piktybiškumą
23 Atlikus daugiamatę analizę pagal Cox proporcijų rizikos modelį, nebuvo rasta nė vieno statistiškai reikšmingo požymio, dariusio įtaką bendram populiacijos išgyvenamumui (4 lentelė).
4 lentelė. Požymių įtaka populiacijos išgyvenamumui.
12.3 Sarginių limfmazgių analizė
Visiems pacientams SPECT/CT tyrimo metu buvo rasti 135 limfmazgiai (vidutiniškai 2,4 sarginio l/m; skaičius svyravo nuo 1 iki 4). Operacinėje su gama spindulių jutikliu buvo rasta mažiau -107 l/m (vidutiniškai 1,9 sarginio l/m; skaičius svyravo nuo 0 iki 4). Visiems tiriamiesiems buvo pašalinti 109 sarginiai l/m (mediana – 1,9), 66 bei 60 atitinkamai validacijos ir tiriamojoje fazių grupėse. Statistiškai patikimo skirtumo tarp SPECT/CT bei gama spindulių jutikliu technikų rasta nebuvo. Limfmazgių skaičius naudojant skirtingas technikas atvaizduotas 6 paveiksle.
Faktorius Bendras išgyvenamumas – p reikšmė
Pacientų amžius T (T1 versus T2) G Sarginio l/m lokalizacija 0,293 0,898 0,824 0,995
24
6 pav. Rastų sarginių limfmazgių pasiskirstymas
Sarginiai limfmazgiai buvo randami keturiuose lygiuose – II, III, IV ir V (7 pav.). Dažniausiai limfmazgiai buvo randami III anatominiame lygmenyje kakle (N=27, 46,6 proc.), rečiausiai – V lygmenyje (N=2, 3,4 proc.). Abu rasti klinikinės fazės tiriamųjų grupėje. II lygyje sarginiai limfmazgiai buvo rasti 18 pacientų, o IV – 11 (31,0 bei 19,0 proc. atitinkamai). Statistinio patikimumo tarp grupių taip pat nebuvo rasta (p=0,298). Detalesnė sarginių l/m analizė pateikta 5 lentelėje.
13 21 16 8 3 22 17 13 3 0 5 10 15 20 25 0 1 2 3 4
Rastų sarginių l/m skaičius
SPECT/CT Gama jutiklis
25
5 lentelė. Limfmazgių analizė
Charakteristika Visi tiriamieji Validacijos fazė Klinikinė fazė p
Sarginių l/m skaičius: SPECT/CT: - 1 l/m - 2 l/m - 3 l/m - 4 l/m Gama jutiklis: - 0 l/m - 1 l/m - 2 l/m - 3 l/m - 4 l/m SNL lokalizacija pagal kaklo l/m puses: - ipsilateraliniai - kontralateraliai - bilateraliniai SNL lokalizacija pagal kaklo sritinių l/m lygius: - II lygis - III lygis - IV lygis - V lygis 13 (22,4 proc.) 21 (36,2 proc.) 16 (27,6 proc.) 8 (13,8 proc.) 3 (5,2 proc.) 22 (37,9 proc.) 17 (29,3 proc.) 13 (22,4 proc.) 3 (5,2 proc.) 44 (75,9 proc.) 14 ( proc.) 0 18 (31 proc.) 27 (46,6 proc.) 11 (19,0 proc.) 2 (3,3 proc.) 4 (14,3 proc.) 9 (32,1 proc.) 10 (35,7 proc.) 5 (17,9 proc.) 0 6 (21,4 proc.) 12 (42,9 proc.) 7 (25 proc.) 3 (10,7 proc.) 19 (67,9 proc.) 9 (32,1 proc.) 0 11 (39,3 proc.) 13 (46,4 proc.) 4 (14,3 proc.) 0 9 (30 proc.) 12 (40 proc.) 6 (20 proc.) 3 (10 proc.) 3 (10,0 proc.) 16 (53,3 proc.) 5 (16,7 proc.) 6 (20 proc.) 0 25 (83,3 proc.) 5 (16,7 proc.) 0 7 (23,3 proc.) 14 (46,7 proc.) 7 (23,3 proc.) 2 (6,7 proc.) 0,285 0,009 0,169 0,298
Limfa iš pirminio naviko drenavosi į vienos pusės arba priešingos kaklo pusės limfmazgius. 44 tiriamiesiems limfa drenavosi į ipsilateraliai išsidėsčiusius limfmazgius (N=77; 70,64 proc.) , o 14 – į priešingos pusės (N=32; 29,36 proc.). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp sarginio limfmazgio lokalizacijų pagal kaklo limfmazgių grupes nebuvo rasta (p=0,169).
26
12.4 Biopsijos rezultatų analizė
Validacijos grupėje buvo 28 tiriamieji. Vidutinis pašalintų sarginių limfmazgių skaičius pacientui buvo 2,25. Validacijos fazės tiriamųjų grupėje buvo rasti 4 limfmazgiai su mikro-metastazėmis (16,67 proc.). Visi šie limfmazgiai buvo išsidėstę III anatominiame lygmenyje. 3 iš jų galutinio histologinio tyrimo metu metastazių buvimas buvo patvirtintas, o 1 atvejis laikytas kaip klaidingai teigiamas.
6 lentelė. Prognostiniai sarginio l/m biopsijos dydžiai
Charakteristika Dydis Intervalas, 95proc. CI
Jautrumas Specifiškumas
Teigiamas prognostinis dydis Neigiamas prognostinis dydis
75.00 proc. 95.83 proc. 75.00 proc. 95.83 proc. 19.41 - 99.37 proc. 78.88 - 99.89 proc. 28.87 - 95.69 proc. 80.78 - 99.21 proc.
27
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Galvos ir kaklo plokščialąstelinio vėžio gydymas yra ypatingai apsunkintas dėl per vėlai diagnozuoto susirgimo, kada liga jau yra išplitusi. Nacionalinio Vėžio Instituto duomenimis, kasmet Lietuvoje šia liga suserga daugiau nei 300 pacientų.
Susirgimas daugiausia paplitęs tarp vyrų, jie serga 2 – 4 kartus dažniau nei moterys [33]. Kitose šalyse atliktuose tyrimuose populiacijoje taip pat išlieka panašus pasiskirstymas tarp lyties, svyruojantis nuo 2:1 iki 4:1. [34]. Šiame tyrime vyrų buvo taip pat ženkliai daugiau nei moterų, atitinkamai 93,1 proc. ir 6,9 proc.
Šia onkologine liga dažniausiai serga vyresni asmenys ir jos paplitimas didėja su amžiumi. Mūsų tyrimas parodė, jog visų tiriamųjų amžiaus vidurkis yra 60 ± 10,58 metai. Jauniausiam pacientui sirgusiam gerklų vėžiu buvo 24, o vyriausiam 84 metai. Vokietijos mokslininkų atliktame panašios apimties (N=49), skirtingus metodus (sarginio limfmazgio biopsijos bei selektyvios kaklo l/m disekcijos) analizuojančiame tyrime amžiaus vidurkis buvo panašus: jauniausiam pacientui buvo 32 metai, o vyriausiam 89 metai [24]. Remiantis Nacionalinio Vėžio Instituto duomenimis [35], JAV dažniausiai suserga pacientai, kuriems yra tarp 55 – 65 metų ir senstant susirgimo tikimybė šiuo vėžiu didėja [33]. Analizuojant pacientų išgyvenamumą, ši studija parodė, jog per vidutiniškai 27,6 mėn. nuo diagnozės, kada tiriamieji buvo sekami, nebuvo registruotas nė vienas mirties atvejis, o 5 pacientams buvo pastebėtas ligos atkrytis. 2013m. atliktoje didelės apimties ankstyvo galvos ir kaklo plokščialąstelinės karcinomos pacientų (N = 275) analizėje [36] atkrytis (nuo 2 iki 96 mėn., mediana 12) buvo pastebėtas 32,7 proc. tiriamųjų. Kituose šaltiniuose rašoma [37], jog galvos kaklo plokščialąstelinės karcinomos pacientams atkryčio galimybė varijuoja tarp <10 proc. iki <50 proc. ir priklauso nuo pirminio naviko lokalizacijos.
Atlikta analizė apėmė tik lokalizaciją, kur pirminis navikas buvo gerklose. Remiantis vėžio tyrimų centru Didžiojoje Britanijoje [38], gerklų plokščialąsteliniai navikai sudaro apie 26 proc. visų galvos ir kaklo plokščialąstelinių karcinomų. Plačiausiai yra publikuojami tyrimai, atlikti bendrai tiriant galvos ir kaklo srities plokščialąstelinio vėžio pacientus, arba atskirai išskiriant burnos ertmės navikus. Gerklų lokalizacijos tyrimai yra ganėtinai reti dėl mažos pacientų imties. Į mūsų atliktą tyrimą buvo įtraukti 28 pacientai (validacijos fazėje), tuo tarpu užsienio literatūroje minima, jog tiriant konkrečiai šios anatominės lokalizacijos pacientus, tiriamųjų skaičius nesiekia nė 20 ligonių [36].
2010 m. publikuotame Lawson ir kt. tyrime [23] minima, kad metastazės limfmazgiuose dažniausiai yra randamos pacientams, sergantiems viršutinio gerklų aukšto vėžiu. Mūsų tyrimo metu
28 buvo išskiriami keturi sritinių l/m anatominiai lygmenys kakle, kur galėjo būti randamas sarginis limfmazgis. Mūsų gauti analizės duomenys taip pat sutampa su Werner ir kt. skelbtais duomenimis [36], jog ryklės ir gerklų navikai dažniausiai drenuojasi į II ir III lygio limfmazgius kakle – atitinkamai 18 (31 proc.) ir 27 (46,6 proc.).
Didžiausi sunkumai literatūros duomenimis iškyla, kuomet yra bandoma rasti naviko, esančio ties gerklų vidurio linija, mikro-metastazes bei atlikti sarginio limfmazgio biopsiją. Esant tokiai pirminio naviko lokalizacijai yra tikėtina, jog limfa drenuosis bilateraliai. Tokiu atveju galima klaidingai neigiamo atvejo tikimybė. Yra svarbu, kad regioninės limfanodektomijos apimtis būtų nustatyta ne pagal vienos, o pagal abiejų kaklo pusių sarginių l/m žymėjimą [39]. Mūsų tyrime nė vienu atveju limfa nesidrenavo bilateraliai, daugiausia sarginių limfmazgių buvo randama ipsilateraliai – 44 (75,9 proc.).
Mokslinių tyrimų, kur būtų vertinami sarginio limfmazgio biopsijos procedūra bei jos prognostiniai veiksniai, gydant gerklų karcinomą, nėra daug. Analizuojamos anatominės lokalizacijos (ankstyvos stadijos) vėžio naujesnės bei aktualesnės publikacijos yra susistemintos 7 lentelėje.
7 lentelė. Prognostinių procedūros dydžių palyginimas
Autorius Pacientų skaičius Biopsijos jautrumas
Biopsijos specifiškumas
JA Werner ir kiti, 2002 9 89 proc. Nežinoma
Prgomet ir kiti, 2008 15 100 proc. 100 proc.
Li it kiti, 2009 33 100 proc. 95,6 proc.
Lawson ir kiti, 2010 10 50 proc. Nežinoma
Yoshimoto ir kiti, 2012 16 100 proc. 100 proc.
Mūsų atliktas tyrimas 28 75 proc. 95,83 proc.
Mikro-metastazių paplitimas mūsų validacijos grupėje sudarė 14,29 proc. (4,03 – 32,67 proc., 95 proc. CI) ir šis dydis yra panašus į Hosal ir kt. 2000 m. [10], pateiktoje literatūros analizėje – 18 proc. Kadangi 1 atvejis mūsų tyrimo metu buvo klaidingai neigiamas, procedūros jautrumas siekia 75 proc., tačiau specifiškumas siekia 95,83 proc. (78,88 – 99,89 proc., 95 proc. CI) ir koreliuoja su 5 lentelėje pateiktais kitų tyrėjų rezultatais. Tai rodo, jog sarginio limfmazgio biopsija gali būti
29 tinkamas ir naudingas metodas nustatant mikro-metastazes gerklų plokščialąstelinei karcinomai, tačiau yra reikalingi didesnės populiacijos tyrimai.
30
14. IŠVADOS
1. Šio tyrimo metu nenustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas vertinant laiką iki ligos progreso, tarp validacijos bei klinikinės fazės tiriamųjų (50,9 mėn. ir 63,34 mėn., p=0,088, atitinkamai).
2. Statistiškai patikimo skirtumo tarp SPECT/CT bei gama spindulių jutikliu identifikuotų sarginių limfmazgių skaičiaus nenustatyta (p=0,2).
3. Sarginiai limfmazgiai dažniausiai nustatyti II ( 31proc.) ir III lygiuose (46,6 proc.) bei tos pačios pusės limfmazgiuose (70,64 proc.).
4. Nustatytas sarginio limfmazgio biopsijos jautrumas sergant gerklų plokščialąsteline karcinoma šiame tyrime 75 proc, specifiškumas – 95,83 proc., neigiamas prognostinis dydis – 95,83 proc. ir teigiamas prognostinis dydis – 75,00 proc.
31
15. PRAKTIKINĖS REKOMENDACIJOS
Mūsų atliktas tyrimas parodė, jog sarginio limfmazgio biopsijos metodas, šalinant tik selektyviai atrinktus limfmazgius, gali būti sekantis žingsnis siekiant sumažinti galvos ir kaklo plokščialąstelinės karcinomos operacijų radikalumą, ypatingai kaklo srityje, kada liga dar nėra pažengusi (N0). Nepaisant to, šios rekomendacijos patvirtinimui yra reikalingi didesnės imties multicentriniai klinikiniai tyrimai.
32
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Robbins K, Medina J, Wolfe G, Levine P, Sessions R, Pruet C. Standardizing Neck Dissection Terminology: Official Report of the Academy's Committee for Head and Neck Surgery and Oncology. Archives of Otolaryngology - Head and Neck Surgery. 1991;117(6):601-605. 2. Marur S, Forastiere A. Head and Neck Cancer: Changing Epidemiology, Diagnosis, and
Treatment. Mayo Clinic Proceedings. 2008;83(4):489-501.
3. Huang T, Kuo K, Chen K, Chen C, Hou W, Lee W et al. Recommendation for axillary lymph node dissection in women with early breast cancer and sentinel node metastasis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials using the GRADE system. International Journal of Surgery. 2016;34:73-80.
4. Robbins K, Clayman G, Levine P, Medina J, Sessions R, Shaha A et al. Neck Dissection Classification Update. Archives of Otolaryngology–Head & Neck Surgery. 2002;128(7):751. 5. Werner J. Selective Sentinel Lymphadenectomy for Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Selective Sentinel Lymphadenectomy for Human Solid Cancer. 2005;:187-206. 6. Morton D. Technical Details of Intraoperative Lymphatic Mapping for Early Stage
Melanoma. Archives of Surgery. 1992;127(4):392.
7. Stokkel M, ten Broek F, Hordijk G, Koole R, van Rijk P. Preoperative Evaluation of Patients With Primary Head and Neck Cancer Using Dual-Head 18Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography. Annals of Surgery. 2000;231(2):229-34
8. Haberal I. Which is important in the evaluation of metastatic lymph nodes in head and neck cancer: palpation, ultrasonography, or computed tomography?. Otolaryngology - Head and Neck Surgery. 2004;130(2):197-201.
9. SH Ng, TC Yen, CT Liao , etal: 18F-FDG PET and CT/MRI in oral cavity squamous cell carcinoma: A prospective study of 124 patients with histologic correlation J Nucl Med 46: 1136– 43,2005.
10. Sefik Hosal A, Carrau R, Johnson J, Myers E. Selective Neck Dissection in the Management of the Clinically Node-Negative Neck. The Laryngoscope. 2000;110(12):2037-40.
11. Alkureishi L, Burak Z, Alvarez J, Ballinger J, Bilde A, Britten A et al. Joint Practice Guidelines for Radionuclide Lymphoscintigraphy for Sentinel Node Localization in Oral/Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. Annals of Surgical Oncology. 2009;16(11):3190-3210.
33 12. Spiro J, Spiro R, Shad J, Sessions R, Strong E. Critical assessment of supraomohyoid neck
dissection. The American Journal of Surgery. 1988;156(4):286-289.
13. Byers R, Clayman G, McGill D, Andrews T, Kare R, Roberts D et al. Selective neck dissections for squamous carcinoma of the upper aerodigestive tract: Patterns of regional failure. Head & Neck. 1999;21(6):499-505.
14. Carvalho A, Kowalski L, Borges J, Aguiar S, Magrin J. Ipsilateral Neck Cancer Recurrences After Elective Supraomohyoid Neck Dissection. Archives of Otolaryngology–Head & Neck Surgery. 2000;126(3):410.
15. de Rosa N, Lyman G, Silbermins D, Valsecchi M, Lee W. Sentinel Node Biopsy for Head and Neck Melanoma: A Systematic Review. Otolaryngology - Head and Neck Surgery. 2010;143(2):P72-P72.
16. Teymoortash A, Hoch S, Eivazi B, Werner J. Postoperative morbidity after different types of selective neck dissection. The Laryngoscope. 2010.
17. Rogers S, Ferlito A, Pellitteri P, Shaha A, Rinaldo A. Quality of life following neck dissections. Acta Oto-Laryngologica. 2004;124(3):231-36.
18. van Wilgen C, Dijkstra P, van der Laan B, Plukker J, Roodenburg J. Shoulder and neck morbidity in quality of life after surgery for head and neck cancer. Head & Neck. 2004;26(10):839-44.
19. D’Cruz A, Dandekar M. Elective versus therapeutic neck dissection in the clinically node negative neck in early oral cavity cancers: Do we have the answer yet?. Oral Oncology. 2011;47(9):780-82.
20. Thompson C, St. John M, Lawson G, Grogan T, Elashoff D, Mendelsohn A. Diagnostic value of sentinel lymph node biopsy in head and neck cancer: a meta-analysis. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2012;270(7):2115-22.
21. Yamauchi K, Kogashiwa Y, Nakamura T, Moro Y, Nagafuji H, Kohno N. Diagnostic evaluation of sentinel lymph node biopsy in early head and neck squamous cell carcinoma: A meta-analysis. Head & Neck. 2014;37(1):127-133.
22. Morton DL. Technical Details of Intraoperative Lymphatic Mapping for Early Stage Melanoma. Archives of Surgery. 1992;127(4):392
23. Lawson G, Matar N, Nollevaux M-C, Jamart J, Krug B, Delos M, et al. Reliability of sentinel node technique in the treatment of N0 supraglottic laryngeal cancer. The Laryngoscope. 2010;120(11):2213–7.
34 24. Schiefke F, Akdemir M, Weber A, Akdemir D, Singer S, Frerich B. Function, postoperative morbidity, and quality of life after cervical sentinel node biopsy and after selective neck dissection. Head & Neck. 2009;31(4):503–12.
25. Murer K, Huber GF, Haile SR, Stoeckli SJ. Comparison of morbidity between sentinel node biopsy and elective neck dissection for treatment of the n0 neck in patients with oral squamous cell carcinoma. Head & Neck. 2010;33(9):1260–4.
26. Tardelli E, Mazzarri S, Rubello D, Gennaro M, Fantechi L, Duce V, et al. Sentinel Lymph Node Biopsy in Cutaneous Melanoma. Clinical Nuclear Medicine. 2016;41(12).
27. Rubio FP, Riva PDL, Moreno-Ramírez D, Ferrándiz-Pulido L. Portable Gamma Camera Guidance in Sentinel Lymph Node Biopsy: Prospective Observational Study of Consecutive Cases. Actas Dermo-Sifiliográficas (English Edition). 2015;106(5):408–14.
28. Wang Z, Wu L-C, Chen J-Q. Sentinel lymph node biopsy compared with axillary lymph node dissection in early breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Research and Treatment. 2011;129(3):675–89.
29. Huang T-W, Kuo KN, Chen K-H, Chen C, Hou W-H, Lee W-H, et al. Recommendation for axillary lymph node dissection in women with early breast cancer and sentinel node metastasis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials using the GRADE system. International Journal of Surgery. 2016;34:73–80.
30. Kakhki VRD, Bagheri R, Tehranian S, Shojaei P, Gholami H, Sadeghi R, et al. Accuracy of sentinel node biopsy in esophageal carcinoma: a systematic review and meta-analysis of the pertinent literature. Surgery Today. 2013;44(4):607–19.
31. Antonio JK, Santini S, Politi D, et al. Sentinel lymph node biopsy in squamous cell carcinoma of the head and neck: 10 years experience. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2012;32:18–25. 32. Civantos F, Zitsch R, Bared A, Amin A. Sentinel node biopsy for squamous cell carcinoma
of the head and neck. Journal of Surgical Oncology. 2008;97(8):683–90.
33. Gregoire V, Lefebvre J- L, Licitra L, Felip E. Squamous cell carcinoma of the head and neck: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2010;21(Supplement 5):v184–v186.
34. Lambert RCA, Sauvaget C, Cancela MDC, Sankaranarayanan R. Epidemiology of cancer from the oral cavity and oropharynx. European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2011;23(8):633–41.
35. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program [Internet]. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. [cited 2017May11]. Internetinė prieiga: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/oralcav.html
35 36. Werner JA, Dünne A-A, Ramaswamy A, Folz BJ, Lippert BM, Moll R, et al. Sentinel node detection in N0 cancer of the pharynx and larynx. British Journal of Cancer. 2002;87(7):711– 5.
37. Merkx MAW, Gulick JJMV, Marres HAM, Kaanders JHAM, Bruaset I, Verbeek A, et al. Effectiveness of routine follow-up of patients treated for T1-2N0 oral squamous cell carcinomas of the floor of mouth and tongue. Head & Neck. 2006;28(1):1–7.
38. Laryngeal cancer incidence statistics [Internet]. Cancer Research UK. 2017 [cited 2017May11]. Internetinė prieiga: http://www.cancerresearchuk.org/health- professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/laryngeal-cancer/incidence#heading-Four
39. Sadeghi R, Hasanzadeh M. Sentinel lymph node biopsy algorithm: Can it be a universal method for midline tumors? Gynecologic Oncology. 2014;132(2):273–4.
40. Ebrahimi A, Ashford BG, Clark JR. Improved survival with elective neck dissection in thick early-stage oral squamous cell carcinoma. Head & Neck. 2011Jul;34(5):709–16.
41. Bondt RBJD, Hoeberigs MC, Nelemans PJ, W. M. L. L. G. Deserno, Peutz-Kootstra C, Kremer B, et al. Diagnostic accuracy and additional value of diffusion-weighted imaging for discrimination of malignant cervical lymph nodes in head and neck squamous cell carcinoma. Neuroradiology. 2009Oct;51(3):183–92.
