Abdulla Varoneckas
V kursas, 5 grupėPIRMINIO NAVIKO CHIRURGINĖS REZEKCIJOS RIBŲ
ĮTAKA PACIENTŲ, SERGANČIŲ BURNOS ERTMĖS
PLOKŠČIALĄSTELINE KARCINOMA, BENDRINIAM
IŠGYVENAMUMUI IR LOKALIAM RECIDYVUI:
META-ANALIZĖ
Baigiamasis magistro darbasDarbo vadovas
2
Kaunas, 2021
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
ODONTOLOGIJOS FAKULTETAS
VEIDO IR ŽANDIKAULIŲ CHIRURGIJOS KLINIKA
PIRMINIO NAVIKO CHIRURGINĖS REZEKCIJOS RIBŲ ĮTAKA PACIENTŲ, SERGANČIŲ BURNOS ERTMĖS PLOKŠČIALĄSTELINE KARCINOMA, BENDRINIAM
IŠGYVENAMUMUI IR LOKALIAM RECIDYVUI: META-ANALIZĖ Baigiamasis magistro darbas
Darbą atliko
magistrantas ……… Darbo vadovas ………
(parašas) (parašas) ... ... (vardas pavardė, kursas, grupė) (mokslinis laipsnis, vardas pavardė)
20....m. ... 20....m. ...
(mėnuo, diena) (mėnuo, diena)
3
MOKSLINĖS LITERATŪROS SISTEMINĖS APŽVALGOS TIPO BAIGIAMOJO MAGISTRO DARBO VERTINIMO LENTELĖ
Įvertinimas:...
Recenzentas:...
(moksl. laipsnis, vardas pavardė) (parašas)
Recenzavimo data: ...
Eil.
Nr. BMD dalys BMD vertinimo aspektai
BMD reikalavimų atitikimas ir įvertinimas Taip Iš dalies Ne
1
Santrauka (0,5 balo)
Ar santrauka informatyvi ir atitinka darbo turinį bei reikalavimus?
0,2 0,1 0
2 Ar santrauka anglų kalba atitinka darbo turinį bei reikalavimus?
0,2 0.1 0
3 Ar raktiniai žodžiai atitinka darbo esmę? 0,1 0 0 4
Įvadas, tikslas uždaviniai
(1 balas)
Ar darbo įvade pagrįstas temos naujumas, aktualumas ir reikšmingumas?
0,4 0,2 0
5 Ar tinkamai ir aiškiai suformuluota problema, tikslas ir uždaviniai?
0,4 0,2 0
6 Ar tikslas ir uždaviniai tarpusavyje susiję? 0,2 0,1 0 7 Straipsnių atrankos kriterijai ir paieškos metodai bei strategija
Ar yra sisteminės apžvalgos protokolas? 0,6 0,3 0
8
Ar buvo nustatyti straipsnių tinkamumo kriterijai parinktam protokolui (pvz.: metai, kalba, publikavimo būklė ir pan.)
0,4 0,2 0
9
Ar yra aprašyti visi informacijos šaltiniai (duomenų
4
(3,4 balai) autoriais) ir paskutinės paieškos data?
10
Ar yra apibūdinta elektroninė duomenų paieškos strategija taip, kad ją galima būtų pakartoti (paieškos metai; paskutinės paieškos data; raktažodžiai ir jų deriniai; surastų ir atrinktų straipsnių skaičius pagal raktažodžių derinius)?
0,4 0,1 0
11
Ar yra aprašytas straipsnių atrinkimo procesas (skriningas, tinkamumas sisteminei apžvalgai ar, jei taikoma, meta-analizei)?
0,4 0,2 0
12
Ar yra aprašytas duomenų atrinkimo iš straipsnių procesas (tyrimų tipai, dalyviai, intervencijos, analizuojami veiksniai, rodikliai)?
0,4 0,2 0
13 Ar išvardinti ir aprašyti visi kintamieji, kurių duomenys buvo ieškomi ir kokios prielaidos ar supaprastinimai buvo daromi?
0,4 0,2 0
14
Ar aprašyti metodai, kuriais buvo vertinta atskirų tyrimų sisteminių klaidų rizika ir kaip ši informacija buvo panaudota apibendrinant duomenis?
0,2 0,1 0
15
Ar buvo nustatyti pagrindiniai matavimo rodikliai (santykinė rizika, vidurkių skirtumai)?
0,4 0,2 0 16 Duomenų sisteminimas bei analizė (2,2 balo)
Ar pateiktas patikrintų straipsnių skaičius: įtrauktų, įvertinus tinkamumą, ir atmestų, pateikus priežastis kiekvienoje atmetimo stadijoje?
0,6 0,3 0
17
Ar pateiktos įtrauktuose straipsniuose aprašytų tyrimų charakteristikos pagal kurias buvo paimti duomenys (pvz.: tyrimo imtis, stebėjimo laikotarpis, tiriamųjų tipas)?
0,6 0,3 0
18
Ar pateikti atskirų tyrimų naudingų ar žalingų rezultatų įvertinimai: a) apibendrinti duomenys kiekvienai grupei; b) nustatyti įverčiai ir pasikliautinumo intervalai?
5 19 Ar pateikti susisteminti publikacijų duomenys
lentelėse pagal atskirus uždavinius?
0,6 0,3 0
20
Rezultatų aptarimas
(1,4 balo)
Ar apibendrinti pagrindiniai rezultatai ir nurodyta jų reikšmė?
0,4 0,2 0
21 Ar aptarti atliktos sisteminės apžvalgos trūkumai? 0,6 0,3 0 22 Ar autorius pateikia rezultatų interpretaciją? 0,4 0,2 0 23
Išvados (0,5 balo)
Ar išvados atspindi baigiamojo darbo temą, iškeltus tikslus ir uždavinius?
0,2 0,1 0
24 Ar išvados pagrįstos analizuojama medžiaga? 0,2 0,1 0 25 Ar išvados yra aiškios ir lakoniškos? 0,1 0,1 0 26
Literatūros sąrašas (1 balas)
Ar bibliografinis literatūros sąrašas sudarytas pagal reikalavimus?
0,4 0,2 0
27 Ar literatūros sąrašo nuorodos į tekstą yra teisingos; ar teisingai ir tiksliai cituojami literatūros šaltiniai?
0,2 0,1 0
28 Ar literatūros sąrašo mokslinis lygmuo tinkamas moksliniam darbui?
0,2 0,1 0
29
Ar cituojami šaltiniai, ne senesni nei 10 metų, sudaro ne mažiau nei 70% šaltinių, o ne senesni kaip 5 metų – ne mažiau kaip 40%?
0,2 0,1 0
Papildomi aspektai, kurie gali padidinti surinktą balų skaičių
30 Priedai Ar pateikti priedai padeda suprasti nagrinėjamą temą? +0,2 +0,1 0
31
Praktinės rekomendacijos
Ar yra pasiūlytos praktinės rekomendacijos ir ar jos
susiję su gautais rezultatais? +0,4 +0,2 0
32
Ar naudoti ir aprašyti papildomi duomenų analizės metodai ir rezultatai (jautrumo analizė, meta- regresija)?
+1 +0,5 0
33
Ar naudota meta-analizė; ar nurodyti pasirinkti
6 analizės rezultatai?
Bendri reikalavimai, kurių nesilaikymas mažina balų skaičių
34
Bendri reikalavimai
Ar pakankama darbo apimtis (be priedų) 15-20 psl. (-2 balai)
<15 psl. (-5 balai) 35
Ar darbo apimtis dirbtinai padidinta? -2 balai -1 balas 36 Ar darbo struktūra atitinka baigiamojo darbo rengimo
reikalavimus?
-1 balas -2 balai
37 Ar darbas parašytas taisyklinga kalba, moksliškai, logiškai, lakoniškai?
-0,5 balo -1 balas
38 Ar yra gramatinių, stiliaus, kompiuterinio raštingumo klaidų?
-2 balai -1 balas
39 Ar tekstui būdingas nuoseklumas, vientisumas, struktūrinių dalių apimties subalansuotumas?
-0,2 balo -0,5 balo 40
Plagiato kiekis darbe >20% (nevert.) 41 Ar turinys (skyrių, poskyrių pavadinimai ir puslapių
numeracija) atitinka darbo struktūrą ir yra tikslus?
-0,2 balo -0,5 balo
42
Ar darbo dalių pavadinimai atitinka tekstą; ar yra logiškai ir taisyklingai išskirti skyrių ir poskyrių pavadinimai?
-0,2 balo
-0,5 balo
43 Ar yra (jei reikalingi) svarbiausių terminų ir santrumpų paaiškinimai?
-0,2 balo -0,5 balo 44 Ar darbas apipavidalintas kokybiškai (spausdinimo,
vaizdinės medžiagos, įrišimo kokybė)?
-0,2 balo -0,5 balo
*Viso (maksimumas 10 balų):
7
Recenzento pastabos
8
TURINYS
SANTRAUKA ... 9
SUMMARY ... 10
ĮVADAS ... 11
1. STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI STRATEGIJA ... 13
1.1. Sisteminės literatūros apžvalgos protokolas ... 13
1.2. Straipsnių atrankos kriterijai... 13
1.3. Straipsnių paieškos metodai ... 14
1.4. Duomenų kaupimas ... 15
1.5. Kintamieji ... 15
1.6. Tyrimų sisteminės klaidų rizikos įvertinimas ... 16
1.7. Statistinė analizė ... 16
2. DUOMENŲ SISTEMINIMAS IR ANALIZĖ... 17
2.1. Duomenų paieškos rezultatai ... 17
2.2. Atrinktų publikacijų sisteminių klaidų rizikos vertinimas ... 17
2.3. Įtrauktų tyrimų charakteristika ... 18
2.4. Kokybinė rezultatų apžvalga: ... 18
2.4.1. Faktoriai, turintys įtakos pirminio naviko rezekcijos ribų atstumui... 18
2.4.2. Pirminio naviko rezekcijos ribų atstumo įtaka bendriniam išgyvenamumui. ... 19
2.4.3. Pirminio naviko rezekcijos ribų atstumo įtaka lokaliam recidyvui. ... 20
2.5. Kiekybinė rezultatų apžvalga: ... 21
3. REZULTATŲ APTARIMAS ... 22
IŠVADOS ... 25
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 26
LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 27
9
PIRMINIO NAVIKO CHIRURGINĖS REZEKCIJOS RIBŲ ĮTAKA PACIENTŲ, SERGANČIŲ BURNOS ERTMĖS PLOKŠČIALĄSTELINE KARCINOMA, BENDRINIAM
IŠGYVENAMUMUI IR LOKALIAM RECIDYVUI: META-ANALIZĖ SANTRAUKA
Problemos aktualumas ir darbo tikslas: Burnos ertmės plokščialąstelinė karcinoma yra sparčiai
plintanti ir agresyvi liga, o jos pagrindinis gydymo būdas yra chirurginė naviko rezekcija. Šiuo metu literatūroje esantys duomenys, lyginantys atskirus naviko rezekcijos ribų atstumus, leidžia daryti prielaidą, jog rezekcijos ribos gali būti naudojamos pacientų bendriniam išgyvenamumui ir lokalaus recidyvo
atsiradimui prognozuoti. Todėl šios sisteminės literatūros apžvalgos tikslas yra nustatyti rezekcijos ribų įtaką pacientų, sergančių burnos ertmės plokščialąsteline karcinoma, prognostiniams rodikliams.
Medžiaga ir metodai: Sisteminė literatūros apžvalga buvo atlikta laikantis PRISMA kriterijaus
nuostatomis literatūros sisteminėms apžvalgoms. Mokslinių straipsnių paieška atlikta el. duomenų bazėse naudojantis šiais raktiniais žodžiais: „Carcinoma, Squamous Cell [Mesh]”, „Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck [Mesh]”, „Margins of Excision [Mesh]”. Įtraukimo kriterijai buvo šie: tyrimai, publikuoti tik anglų kalba, nesenesni nei 10 metų ir tik su žmonėmis, tyrimai, kuriuose pacientams atlikta pirminio naviko rezekcija, tyrimai, kuriuose rezektatai tirti histologiškai bei tiksliai nurodytos sveikų audinių-naviko ribos.
Rezultatai: 5 įtrauktuose tyrimuose buvo tirta rezekcijos ribų atstumo įtaka bendriniam
išgyvenamumui, o 10 – lokalaus recidyvo atsiradimui. Visuose 5 tyrimuose rezekcijos ribų atstumas buvo laikomas kaip efektyvus prognostinis rodiklis bendriniam pacientų išgyvenamumui. Tiriant rezekcijos ribų atstumo įtaką lokalaus recidyvo atsiradimui, 7 studijos nurodė, jog tai yra efektyvus prognostinis rodiklis. Atlikus kiekybinę duomenų analizę buvo surasta, jog 3 mm rezekcijos ribų atstumas yra saugus.
Išvados: Nustatyta, jog pirminio naviko chirurginės rezekcijos ribų atstumas yra efektyvus rodiklis
paciento, sergančio burnos ertmės plokščialąsteline karcinoma, bendrajam išgyvenamumui bei lokalaus recidyvo atsiradimui prognozuoti. 3 mm gali būti laikomas saugiu atstumu bei atskirties tašku, skiriančius artimas bei aiškias rezekcijos ribas.
Raktiniai žodžiai: Burnos ertmės plokščialąstelinė karcinoma, pirminio naviko rezekcijos ribos,
10
INFLUENCE OF PRIMARY TUMOR SURGICAL MARGINS ON OVERALL SURVIVAL AND LOCAL RECURRENCE IN PATIENTS WITH SQUAMOUS CELL CARCINOMA:
META-ANALYSIS
SUMMARY
Relevance of the problem and aim of the work: Oral squamous cell carcinoma is a rapidly spreading
and aggressive disease, and its main treatment is surgical resection of the tumor. In the current literature, studies comparing specific surgical margins suggest that surgical margins could be used to determine overall survival and local recurrence of patients. Therefore, the aim of this meta-analysis is to determine the influence of surgical margins on the prognostic parameters of patients with oral squamous cell carcinoma.
Material and methods: The systematic literature review was carried out according to PRISMA
principles for systematic literature reviews. Electronic data base search was performed using following keywords: “Carcinoma, Squamous Cell [Mesh],” “Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck [Mesh],” “Margins of Excision [Mesh]”. The inclusion criteria were: studies published in English, older than 10 years and only with humans, studies in which patients underwent resection of the primary tumor, resections were examined histologically and the boundaries between healthy tissues and tumor were specified.
Rezultatai: 5 of the included studies examined the impact of surgical margins on overall survival
and 10 on local recurrence. In all 5 studies, surgical margins were considered an effective prognostic
indicator for the overall survival. Examining the impact of surgical margins on the local recurrence, 7 studies indicated that it is an effective prognostic parameter. Quantitative analysis of the data revealed that a 3 mm surgical margin was safe.
Conclusion: It was determined that primary tumor surgical margins are an effective prognostic
parameter for the overall survival and the local recurrence in patients with oral squamous cell carcinoma. 3 mm surgical margins can be concidered as a safe distance and minimum acceptable separation point between close and involved margins.
Keywords: Oral squamous cell carcinoma, primary tumor surgical margins, overall survival, local
11
ĮVADAS
Burnos ertmės plokščialąstelinė karcinoma yra sparčiai plintanti ir agresyvi liga, kuria pasaulyje suserga daugmaž 300000 žmonių kasmet. [1] Lietuvos sveikatos apsaugos ministerijos duomenimis, Lietuvoje kasmet yra užfiksuojama apie 300 naujų burnos ertmės plokščialąstelinės karcinomos atvejų, iš kurių daugiausia yra diagnozuojama vėlyvoje stadijoje. Burnos ertmės plokščialąstelinė karcinoma yra dažniausiai aptinkamas burnos ertmės navikinis susirgimas, kuris sudaro 90% atvejų visų piktybinių susirgimų burnos ertmėje. [2] Karnov et al. studijos duomenimis, nors ir bendrinis 5 metų išgyvenamumas šia liga yra padidėjęs 12% per pastaruosius 30 metų, tačiau ligos atvejų skaičių šimtam tūkstančiui gyventojų padaugėjo kiek mažiau nei 80% [3].
Pagrindinis burnos ertmės plokščialąstelinės karcinomos gydymas yra chirurginė naviko rezekcija, pasirinktinai naudojant adjuvantinį gydymą (radioterapiją ar chemoterapiją). Naviko rezekcijos tikslas yra pilnai pašalinti naviką, įtraukiant ir sveikus, gretima esančius audinius į rezekciją, nepaliekant jokių gyvybingų vėžio ląstelių. 1998 metais Royal College of Pathologists paskelbė saugių rezekcijos ribų gaires, kuriose buvo numatyta, jog atstumas nuo naviko rezekcijos ribų <1 mm laikomas labai artimu, 1-5 mm atstumas laikomas artimu, o >5mm laikomas aiškiu atstumu. [4] 5 mm atstumas yra laikomas optimaliu atstumu atliekant pirminio naviko rezekciją bei optimalus rezekcijos ribų atstumas užtikrina geriausią bendrinio išgyvenamumo bei lokalaus recidyvo prognozę [5, 6]. Taip pat, dažniausiai, jei rezekcijos ribų atstumas >5 mm, adjuvantinis gydymas neindikuotinas.
Kai kuriais atvejais, atlikti rezekcijos ribas, kurios >5 mm, chirurgiškai yra labai sunku dėl greta esančių svarbių anatominių struktūrų, naviko dydžio, lokacijos, makroskopiškai nepastebimų ar neapčiuopiamų vėžinių audinių [7].Literatūroje pastaruoju metu saugių ribų sąvoka tapo
kontraversine tema ir pradėta kvescionuoti, ar 5 mm atstumas tikrai gali tarnauti kaip saugus
demarkacinis taškas [6, 8]. Keletas studijų nurodė alternatyvius atskaitos taškus, kaip 2,2 mm [9], 3 mm [10], nerasdami jokio statistiškai reikšmingo skirtumo prognostiniams parametrams, lyginant su 5 mm atstumu. Mažesnis atskaitos taškas kai kuriems pacientams potencialiai galėtų atleisti nuo nereikalingo adjuvantinio gydymo skyrimo.
12
Darbo tikslas: Nustatyti pirminio naviko chirurginės rezekcijos ribų įtaką pacientų, sergančių burnos ertmės plokščialąsteline karcinoma, bendriniam išgyvenamumui ir lokaliam recidyvui.
Tyrimo uždaviniai:
1. Nustatyti įvairių faktorių įtaką pirminio naviko chirurginės rezekcijos ribų atstumui.
2. Nustatyti pirminio naviko chirurginės rezekcijos ribų įtaką pacientų, sergančių burnos ertmės plokščialąsteline karcinoma, bendriems išgyvenamumo rodikliams.
3. Nustatyti pirminio naviko chirurginės rezekcijos ribų įtaką pacientų, sergančių burnos ertmės plokščialąsteline karcinoma, lokalaus recidyvo atsiradimui.
13
1. STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI
STRATEGIJA
1.1.Sisteminės literatūros apžvalgos protokolas
Iš Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centro gautas leidimas (Nr. BEC-OF-74) literatūros sisteminei ažvalgai atlikti (priedas nr. 1). Sisteminė literatūros apžvalga buvo atlikta laikantis PRISMA (Preferred Reporting Item for Systematic Review and Meta-Analyses) kriterijaus nuostatomis literatūros sisteminėms apžvalgoms bei metaanalizėms [11]. Šio darbo probleminis klausimas buvo keliamas naudojantis PICO metodika, remiantis į pacientą, taikytą intervenciją, kontrolę bei rezulatą: kokią įtaką pirminio naviko rezekcijos ribos turi lokalaus recidyvo atsiradimui? PICO metodo atlikimas pavaizduotas pirmoje lentelėje.
Lentelė nr. 1 Probleminio klausimo iškėlimas naudojantis PICO metodika
P – pacientas (patient) Pacientai, kuriems buvo altikta pirminio naviko rezekcija, segant burnos plokščialąsteline karcinoma
I – intervencija (intervention)
Pirminio naviko rezekcijos ribos yra artimos arba teigiamos
C- kontrolė (control) Pirminio naviko rezekcijos ribos yra aiškios O- rezultatas
(outcome)
Lokalus recidyvas
Kokią įtaką pirminio naviko rezekcijos ribos turi lokalaus recidyvo atsiradimui?
1.2.Straipsnių atrankos kriterijai
Į sisteminę literatūros apžvalgą studijos buvo įtraukiamos naudojantis antroje lentelėje išvardintais straipsnių atrankos kriterijais.
14
Lentelė nr. 2 Straipsnių atrankos kriterijai Tyrimai, publikuoti tik anglų kalba,
nesenesni nei 10 metų;
Straipsniai, publikuoti kitomis užsienio kalbomis nei anglų, senesni nei 10 metų;
Tyrimai tik su žmonėmis; Tyrimai su gyvūnais;
Tyrimai, kuriuose pacientai serga burnos srities plokščialąsteline karcinoma bei jiems atlikta pirminio naviko rezekcija;
Tyrimai, kuriuose pacientai, sergantys ne plokščialąsteline karcinoma, arba ne burnos srities plokščialąsteline karcinoma, arba ne pirminiu naviku;
Tyrimai, kuriuose nurodyta ar taikomas papildomas radioterapijos, chemoterapijos ar radioterapijos ir chemoterapijos gydymas po pirminio chirurginio gydymo;
Tyrimai, kuriuose pacientams prieš tai buvo taikomas plokščialąstelinės karcinomos chirurginis gydymas arba radioterapinis ar chemoterapinis gydymas;
Tyrimai, kuriuose dariniai tirti histologiškai bei tiksliai nurodytos sveikų audinių-naviko ribos;
Tyrimai, kuriuose nėra tiksliai aprašomos pirminio naviko rezekcijos ribos bei jos lyginamos;
Tyrimai, kurie tyrė rezekcijos ribų įtaką lokaliam recidyvui ir bendram pacientų išgyvenamumui;
Literatūros apžvalgos, metaanalizės, klinikinių atvejų analizės, konferencijų pranešimai, tezės bei baigiamieji magistro darbai, disertacijos;
Tyrimai, kuriuose pacientų sekimas buvo bent jau 2 metus.
Pacientai, turintys tolimąsias metastazes.
1.3.Straipsnių paieškos metodai
Mokslinių straipsnių paieška atlikta nuo 2020 metų lapkričio 10d. dienos iki 2020 metų gruodžio 26 d. Paieška atlikta šiose duomenų bazėse: Pubmed, Science Direct, The Willey Online Library, LILACS. Naudojantis MESH (Medical Subject Headings) tezauru buvo parinkti
raktažodžiai bei galimi jų sinonimai. Kiekvienai duomenų bazei buvo naudota unikali raktažodžių kombinacija bei paieškos strategija. Taip pat buvo analizuoti atrinktų mokslinių straipsnių
literatūros šaltiniai.
Mokslinių straipsnių paieška buvo atlikta nepriklausomo autoriaus (A.V.). Atrinkti tyrimai, kurie, atrodo, turėjo tinkamą pavadinimą ir santrauką apžvalgai bei galimai atitiko įtraukimo kriterijus. Galutinės mokslinių straipsnių atrankos metu buvo įvertinti pilno teksto moksliniai
15
straipsniai bei įtraukti tik tie, kurie atitiko įtraukimo kriterijus. Visa mokslinių straipsnių atrankos chronologija buvo dokumentuoja naudojantis PRISMA flow diagrama. Kilus neaiškumams, buvo tartasi su baigiamojo darbo vadovu (G.J.).
Duomenų paieška buvo atlikta Pubmed, Science Direct, The Willey Online Library, LILACS duomenų bazėse, naudojantis šiais raktiniais žodžiais: „Carcinoma, Squamous Cell [Mesh]”, „Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck [Mesh]”, „Margins of Excision [Mesh]”. Paieškos metu skirtingai duomenų bazei buvo parinktas paieškos algoritmas, kuris nurodytas priede nr. 2. Gale paieškos buvo analizuoti atrinktų mokslinių straipsnių literatūros šaltiniai.
1.4.Duomenų kaupimas
Baigus mokslinių straipsnių paiešką buvo kaupiami šie kiekvieno tyrimo duomenys: • Pagrindinis autorius • Publikacijos metai • Tyrimo tipas • Imties dydis • Amžiaus vidurkis • Lyčių pasiskirstymas
• Pirminio naviko rezekcijos ribų atstumas • Lokalus naviko recidyvas
• Pacientų bendras išgyvenamumas • Pacientų sekimo laikas
1.5.Kintamieji
Pagrindiniais kintamaisiais šioje sisteminėje literatūros apžvalgoje buvo laikomos pirminio naviko rezekcijos ribos (mm) bei lokalus naviko recidyvas (%) ir bendras pacientų išgyvenamumas (%).
16
1.6.Tyrimų sisteminės klaidų rizikos įvertinimas
Įtrauktų tyrimų sisteminės klaidų rizikos įvertinimas buvo atliktas naudojantis ROBINS-I įrankiu [12], skirtam vertinti retrospektyvinėms kohortinėms studijoms. Naudojantis šia priemone buvo vertinamos mokslinių tyrimų galimos klaidos atsižvelgiant į pacientų parinkimą, intervencijų klasifikavimą, nuokrypį nuo ketintos atlikti intervencijos, trūkstamus rezultatų duomenis, rezultatų matavimą, skelbiamų rezultatų atrinkimą.
1.7.Statistinė analizė
Naudojant Review Manager 5.4.1 kompiuterinę programą buvo atlikta metaanalizė. Tyrimų heterogeniškumas buvo nustatomas atliekant Cochran’s Q bei I2 testus.
I2 testo vertės buvo interpretuojamos laikantis Higgins ir kiti nuostatų: nuo 0% iki 40%
heterogeniškumas neaktualus, nuo 30% iki 60% heterogeniškumas nuosaikus, nuo 50% iki 90% tivrtas heterogeniškumas, nuo 75% iki 100% heterogeniškumas žymus [13]. Interpretuojant I2 testo vertę atkreiptas dėmesis ir į P reikšmę, kuri nurodo statistinį heterogeniškumo reikšmingumą. Atskiros metaanalizės buvo atliktos norint palyginti aiškių, artimų bei teigiamų pirminio naviko rezekcijos ribų įtaką lokaliam naviko recidyvui. Taip pat atlikta metaanalizė norint palyginti mažesnius naviko rezekcijos atskaitos taškus (2 ir 3 mm) su optimaliu naviko rezekcijos atskaitos tašku (5 mm).
Atliekant meta-analizę efekto dydis buvo vertintas skaičiuojant šansų santykį (angl. odds ratio) ir pasikliautinuosius intervalus (95% p.i. (angl. confidence intervals)). Efekto dydis (angl. effect measure) buvo apskaičiuojamas taikant atsitiktinio efekto modelį (ang. random effects), kuriame tyrimų rezultatai apibendrinami pagal atvirkštinės svertinės dispersijos metodą (angl. inverse variance).
17
2. DUOMENŲ SISTEMINIMAS IR ANALIZĖ
2.1.Duomenų paieškos rezultatai
Atlikus paiešką naudojant raktinius žodžius bei aktyvavus filtrus Pubmed, Science Direct, The Willey Online Library, LILACS el. duomenų bazėse buvo identifikuoti 3401 moksliniai straipsniai. Pašalinus dublikatus, liko 2948 studijos. Atrankos metu peržiūrėjus mokslinių publikacijų
pavadinimus bei santraukas, buvo atrinkti 16 straipsnių pilno teksto analizei. Pritaikius atrankos kriterijus, į kokybinių duomenų analizę įtraukta 10 [9, 10, 14-21] mokslinių straipsnių, 6 [16-21] iš jų įtrauktos į kiekybinę duomenų analizę. 3 publikacijos atmestos, nes pacientams prieš chirurginį gydymą buvo taikomas radioterapinis gydymas [22-24], 1 tyrimas atmestas, nes buvo tiriama ne tik plokščialąstelinė karcinoma [25], 2 publikacijos atmestos, nes nebuvo pateikta duomenų apie naviko rezekcijos ribų atstumus [26, 27]. Išsamus mokslinių straipsnių paieškos procesas pavaizduotas metodinėje PRISMA Flow diagramoje (priedas nr. 3).
2.2.Atrinktų publikacijų sisteminių klaidų rizikos vertinimas
Įtrauktų tyrimų sisteminės klaidų rizikos įvertinimas buvo atliktas naudojantis ROBINS-I įrankiu, skirtam vertinti retrospektyvinėms kohortinėms studijoms. 9 [9, 10, 14-17, 19-21] iš įtrauktų studijų turėjo žemą sisteminių klaidų riziką, kai tik 1 [18] turėjo vidutinę. Detaus sisteminių klaidų rizikos vertinimas yra nuosekliai pademonstruotas trečioje lentelėje.
18
2.3.Įtrauktų tyrimų charakteristika
Į sisteminę litertūros apžvalgą įtraukti 10 mokslinių straipsnių. Visi įtraukti tyrimai -
retrospektyvinės studijos. Iš viso tirta 2780 pacientų, imtys svyravo nuo 53 iki 669 tiriamųjų. Pacientų amžiaus vidurkis svyravo nuo 50 iki 63,6 metų. Visose studijose mažiausias klinikinio stebėjimo laikotarpis buvo didesnis nei 24 mėnesiai, kai tuo tarpu ilgiausias stebėjimo laikotarpio vidurkis buvo 120 mėnesių. 1 moksliniame straipsnyje tirta pirminio naviko lokalizacija buvo liežuvio gleivinėje, 1 – skruosto gleivinėje, 1 – skruosto-alveolinės keteros gleivinėje, likusiuose 7 – visose burnos srityse. Visose įtrauktose publikacijose buvo vertinama lokalaus recidyvo
priklausomybė nuo pirminio naviko rezekcijos ribų atstumo, 8 iš 10 publikacijų – bendrojo išgyvenamumo priklausomybė nuo pirminio naviko rezekcijos ribų atstumo. Aktualiausia tyrimų charakteristika išrinkta ir patalpinta lentelėse, kurias galima rasti priede nr. 4 ir priede nr. 5. Jose analizuota: pagrindinis autorius, publikacijos metai, retrospektyvos įtraukimo metai, pacientų skaičius, amžiaus vidurkis, klinikinio stebėjimo laikas, naviko lokalizacija, T stadija (T1-2 ir T3-4), N stadija (N0 ir N1-3), gydymas (chirurginis ir chirurginis bei adjuvantinis), vertinimo kriterijus (lokalus recidyvas ir bendras išgyvenamumas), pirminio naviko rezekcijos ribų atstumai.
2.4.Kokybinė rezultatų apžvalga:
2.4.1. Faktoriai, turintys įtakos pirminio naviko rezekcijos ribų atstumui.
Trys studijos, įtrauktos į sisteminę literatūros apžvalgą, tyrė įvairių veiksnių įtaką pirminio naviko rezekcijos ribų atstumui [10, 16, 21]. Trys studijos tyrė rezekcijos ribų priklausomybę nuo T stadijos [10, 16, 21], dvi – nuo naviko diferenciacijos laipsnio [16, 21], viena – nuo naviko
invazijos gylio ir naviko skersmens [16].
Dviejuose tyrimuose nebuvo rasta jokios statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp T stadijos bei pirminio naviko recezkcijos ribų atstumo, kai tuo tarpu viename tyrime - rasta. Priya et al. tyrime [21] parodė, jog rezekcijos ribų atstumas mažėja esant pažengusiai T stadijai, bet koreliacija yra statistiškai nereikšminga (p=0,193). Bajwa et al. tyrime [16] taip pat buvo teigiama, jog
reikšmingo statistinio skirtumo (p=0,13) tarp naviko rezekcijos ribų atstumo bei T stadijos nerasta. Tačiau Brinkman et al. studijoje [10] buvo pateikti rezultatai, kurie parodė, jog pirminio naviko rezekcijos ribos pacientams su labiau pažengusia T stadija statistiškai reikšmingai mažesnės nei tiems, kurių stadija mažiau pažengusi.
Pryia et al. tyrime [21] buvo nurodoma, jog esant mažesniam naviko diferenciacijos laipsniui teigiamų naviko ribų rizika didėja, tačiau jokio reikšmingo statistinio skirtumo rasta nebuvo (p=0,5). Bajwa et al. tyrime [16] taip pat buvo tegiama, jog reikšmingo skirtumo tarp gerai ir
19
mažiau diferencijuoto nėra, todėl naviko diferenciacijos laipsnis negali būti laikomas prognostiniu įrankiu naviko rezekcijos riboms numatyti.
Bajwa et al. studijoje [16] buvo tiriama priklausomybė tarp pirminio naviko rezekcijos ribų atstumo bei naviko skermens ir invazijos gylio. Rezultatai nurodė, jog egzistuoja statistiškai reikšminga atvirkštinė priklausomybė nuo abiejų kintamųjų – kuo naviko skersmuo bei invazijos gylys didesnis, tuo rezekcijos ribų atstumas mažesnis, kai p<0,01.
2.4.2. Pirminio naviko rezekcijos ribų atstumo įtaka bendriniam išgyvenamumui.
Penkios studijos [10, 14, 16, 17, 20], įtrauktos į sisteminę literatūros apžvalgą, tyrė naviko rezekcijos ribų atstumo įtaką pacientų bendriniam išgyvenimui. Brinkman et al. [16] tyrė bendrinio išgyvenamumo priklausomybę lyginant su rezekcijos ribų atstumų intervalais, kurie buvo suskirstyti intervalais, didėjančiais vienu milimetru. Rezultatai buvo pavaizduoti panaudojant rizikos santykį (RS) bei Kaplan-Meier išgyvenamumo kreivę. Išskyrus 3mm kaip atskaitos tašką, buvo rastas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp gretimų kategorijų (1-2,9 mm bei >3 mm) bendriniame išgyvenamume, tačiau naudojant 2 mm kaip atskaitos tašką, statistinio reikšmingumo rasta nebuvo.
Dviejuose tyrimuose, įtrauktuose į sisteminę literatūros apžvalgą, pirminio naviko rezekcijos ribos buvo suskirstytos į aiškias (≥5 mm), artimas (1-4,9 mm) bei teigiamas (0 mm) ribas [14, 20]. Pirmajame tyrime [14] aiškios bei artimos ribos turėjo panašius bendrinio išgyvenamumo rezultatus 5 metų bėgyje, 74% ir 77% atitinkamai. Teigiamos ribos, kita vertus, turėjo kur kas prastesnį
bendrinį išgyvenamumą – 63%, o šis skirtumas statistiškai reikšmingai skyrėsi (p<0,05). Antrajame tyrime [20] rezultatai parodė, kad bendrinis 5 metų išgyvenamumas pacientų grupėje, kuriems atlikta aiškių ribų pirminio naviko rezekcija, buvo 48%, kai tuo tarpu artimų rezekcijos ribų ir teigiamų rezekcijos ribų grupėse bendrinis išgyvenamumas buvo 24% ir 18% atitinkamai.
Skirtumas tarp aiškių ribų bei artimų ribų rezekcijų buvo statistiškai reikšmingas (p=0,024), taip pat kaip ir tarp artimų ribų bei teigiamų ribų rezekcijų (p=0,006). Dillon et al. tyrime [14] naviko rezekcijos ribos buvo suskirstytos į aiškias (≥5 mm), artimas (1-4,9 mm) bei labai artimas (0,1-1 mm) ribas. Bendrinis 2 metų išgyvenamumas buvo aukščiausias pacientams, kuriems buvo atliktos aiškios rezekcijos ribos, lyginant su tais, kurių rezekcijų ribos buvo artimos ar labai artimos. Rezultatai buvo 78%, 62% ir 50% atitinkamai, o skirtumas tarp grupių buvo statistiškai
nereikšmingas (p=0,093). Mishra et al. studijoje [17] tuo tarpu rezultatai parodė, jog nėra jokio statistiškai reikšmingo skirtumo tarp 5,6 – 7 mm bei >7 mm rezekcijos ribų bendriniam
20
2.4.3. Pirminio naviko rezekcijos ribų atstumo įtaka lokaliam recidyvui.
Dešimtis įtrauktų studijų tyrė lokalus recidyvo atsiradimo priklausomybę nuo pirminio naviko rezekcijos ribų atstumų [9, 10, 14-21]. Visose dešimt studijų buvo pademonstruota, jog egzistuoja atvirkštinis santykis tarp lokalaus recidyvo bei rezekcijos ribų atstumo: kuo didesnis rezekcijos ribų atstumas, tuo mažesnis šansas lokaliam recidyvui.
Dviejuose tyrimuose, įtrauktuose į sisteminę literatūros apžvalgą, buvo panaudota Kaplan-Meier išgyvenamumo kreivė, pirmame tyrime [10] išskyrus 3 mm, o antrame [9] – 2,2 mm, kaip atskaitos tašką. Pirmame tyrime buvo rastas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp gretimų kategorijų (1-2,9 mm bei >3 mm) lokaliam recidyvui, RS=2,00 (95% Cl 1,04, 4,03). Antrame tyrime naudojant ROC kreivės analizę, buvo numatyta, jog optimalus naviko rezekcijos ribų atstumas yra 2,2 mm. Kaplan-Meier analizėje šis atstumas buvo palygintas su tradiciškai optimaliu atstumu - 5 mm. 2 metų eigoje absoliutus skirtumas tarp 2,2-5 mm bei >5 mm grupių lokaliam recidyvo atsiradimui buvo 1,7%, kas statistinio reikšmingumo neturėjo (p>0,05).
Dviejose studijose, įtrauktose į sisteminę literatūros apžvalgą, buvo pasitelkta Cox’o daugelio kintamųjų regresijos modelis [14, 16]. Pirmajame tyrime [14] buvo išsiaiškinta, jog pacientai su aiškiomis rezekcijos ribomis turėjo statistiškai reikšmingai (p=0,01) mažesnę lokalaus recidyvo riziką lyginant su pacientais labai artimomis ribomis – RS=0,22 (95% CI, 0.07-0.71), kai tuo tarpu pacientai artimomis ribomis nors ir turėjo mažesnę lokalaus recidyvo atsiradimo riziką lyginant su pacientais labai artimomis ribomis – RS=0,68 (95% CI, 0.34-1.36), skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas (p=0,27). Antrajame tyrime [16] buvo pademonstruota, jog rizika esant artimoms rezekcijos riboms, kad neišsivystis lokalus recidyvas, buvo labai panaši esant aiškioms riboms RS=0,99 (95% CI 0.50–1.95). Tačiau tegiamos ribos turėjo ženkliai prastesnius rezultatus, kai RS=5,01 (95%CI 2.02–12.39).
Keturiose į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktose studijose buvo lyginamos aiškios, artimos bei teigiamos rezekcijos ribos bei jų įtaka lokalaus recidyvo atsiradimui [14, 16, 20, 21]. Dviejuose tyrimuose buvo išsiaiškinta, jog pacientams, kuriems atlikta rezekcija aiškiomis ribomis, lokalaus recidyvo atsiradimas buvo statistiškai reikšmingai mažesnis, nei esant artimoms riboms, taip pat kaip ir skirtumas esant artimoms bei teigiamoms riboms [20, 21]. Hoffmannova et al. tyrime [20] pacientams, kuriems atliktos pirminio naviko rezekcijos ribos buvo aiškios bei artimos, lokalaus recidyvo atsiradimas buvo 35,9% bei 31,3%, kai tuo tarpu riboms esant teigiamoms – 85,7%. Priya et al. studijoje [21] esant aiškioms riboms, lokalaus recidyvo atsiradimas siekė 13,7%, kai tuo tarpu artimoms riboms – 16,7%, šis skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,001). Esant teigiamoms riboms, lokalaus recidyvo atsiradimas buvo 21,3%, o skirtumas tarp artimų ribų buvo statistiškai reikšmingas (p=0,037). Atvirkščiai nei prieš tai minėtuose tyrimuose, Stathopolous et al.
21
tyrime [18] rastas skirtumas tarp aiškių bei artimų ribų nebuvo statistiškai reikšmingas (p>0,05). 9,375% pacientų, kuriems pirminio naviko rezekcija buvo atlikta aiškiomis ribomis, pasireiškė lokalus recidyvas. Tuo tarpu atlikus rezekciją artimomis ribomis, pasireiškė 14,3% pacientų. Dillon et al. studijoje [14] rezultatai parodė, jog per 2 metus 48% pacientams pasireiškė lokalus recidyvas, o per 5 metus – 58%. Tyrėjai apskaičiavo, jog tikimybė, kad pacientams pasireikš lokalus recidyvas 2 metų bėgyje, esant aiškioms, artimoms bei teigiamoms riboms, buvo 0,22, 0,48, 0,58, atitinkamai. 5 metų bėgyje – 0,22, 0,57, 0,71.
2.5.Kiekybinė rezultatų apžvalga:
Meta-analizės duomenys parodė, jog atlikus pirminio naviko rezekciją aiškiomis riboms sumažėja rizika atsirasti lokaliam recidyvui, lyginant su artimomis ribomis, tačiau skirtumas nėra statistiškai reikšmingas (ŠS (šansų santykis) =0,85, 95% CI=0,55, 1,31; p=0,47), heterogeniškumo tarp studijų nerasta (I2=0%, p=0,75). Rezultatai pavaizduoti Forest plot grafiku priede nr. 6. Tuo
tarpu tlikus rezekciją artimomis ribomis, rizika lokalaus recidyvo atsiradimui statistiškai
reikšmingai sumažėja, lyginant su teigiamomis ribomis (ŠS=0,23, 95% CI=0,09, 0,56; p=0,001), heterogeniškumui tarp studijų esant nuosaikiam (I2=50%, p=0,13). Rezultatai pavaizduoti Forest
plot grafiku priede nr. 7.
Pirminio naviko rezekciją atlikus ribomis, kurios ≥2 mm, bet <5 mm, rizika lokalaus recidyvo atsiradimui statistiškai reikšmingai padidėja, lyginant su ≥5 mm ribomis (ŠS=2,22, 95% CI=1,26, 3,92; p=0,006), heterogeniškumui tarp studijų esant nuosaikiam (I2=56%, p=0,13).
Rezultatai pavaizduoti Forest plot grafiku priede nr. 8. Rezekciją atlikus ribomis, kurios ≥3 mm, bet <5 mm, rizika lokalaus recidyvo atsiradimui padidėja, lyginant su ≥5 mm ribomis, tačiau statistiškai nereikšmingai (ŠS=1,90, 95% CI=0,94, 3,85; p=0,07), heterogeniškumo tarp studijų nerasta (I2=0%,
22
3. REZULTATŲ APTARIMAS
Šios sisteminės literatūros apžvalgos metu buvo apžvelgta 10 įtrauktų studijų [5, 6, 14-21]. Visos įtrauktos studijos buvo retrospektyvinės bei atliktos tik su žmonėmis. Kokybinės publikacijų analizės metu buvo apžvelgiami faktoriai, turintys įtakos pirminio naviko rezekcijos ribų atstumui, bei pirminio naviko rezekcijos ribų atstumo įtaką bendriniam išgyvenamumui ir lokalaus recidyvo atsiradimui. Taip pat buvo atlikta ir kiekybinė 6 publikacijų, kurios buvo kliniškai ir metodologiškai homogeniškos, analizė.
Norint išsiaiškinti, kokie faktoriai turi įtakos rezekcijos ribų atstumui, buvo apžvelgiamos 3 studijos [10, 16, 21]. Visose trijose studijose buvo nustatyta, jog kuo labiau pažengusi T
klasifikacija, tuo naviko rezekcijos ribos yra mažesnės. Tačiau tik viename tyrime šis skirtumas buvo pagrįstas kaip statistiškai reikšmingas [10]. Dvi publikacijos nurodė, jog naviko
diferenciacijos laipsnis nėra patikimas prognostinis rodiklis rezekcijos ribų atstumui nustatyti, kadangi nebuvo rasta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp aukšto ir žemo laipsnio diferenciacijos navikų rezekcijos atstumų [16, 21]. Vienoje iš analizuojamų studijų nustatyta, jog naviko skersmuo bei invazijos gylys gali pasitarnauti kaip efektyvus prognostinis rodiklis pirminio naviko rezekcijos ribų atstumui numatyti [16]. Tai patvirtino ir Royal College of Pathologists prieš tai teigtą faktą, jog naviko dydžio bei invazyvumo parametrai gali pasitarnauti kaip patikimi prognostiniai rodikliai [4].
Apžvelgiant bendrinio išgyvenamumo priklausomybę nuo rezekcijos ribų atstumo, buvo panaudotos penkios studijos [10, 14, 16, 17, 20]. Dviejuose tyrimuose buvo nagrinėjama bendrinio 5 metų išgyvenamumo priklausomybė nuo aiškių, artimų bei teigiamų ribų [14, 20]. Skirtumas tarp artimų bei teigiamų ribų bendriniam išgyvenamumui buvo nurodytas kaip statistiškai reikšmingas abiejuose tyrimuose, tačiau tik vienas iš tyrimų [20] rado statistiškai reikšmingą skirtumą tarp aiškių bei artimų ribų. Kitame iš apžvelgtų tyrimų, lyginant artimas bei aiškias ribas ir jų įtaką bendriniam 2 metų išgyvenamumui, reikšmingo skirtumo taip pat nebuvo rasta [14]. Brinkman et al. [16] studijoje buvo nurodyta, jog laikant aiškiu naviko rezekcijos ribų atstumu bent jau 3 mm, stebimas reikšmingas skirtumas pacientų 2 metų bendriniame išgyvenamume, lyginant artimas su aiškiomis rezekcijos ribomis. Panaudojus 2 mm kaip atskaitos tašką aiškioms riboms numatyti, statistinio reikšmingumo rasta nebuvo.
Visi įtraukti tyrimai į sisteminę analizę tyrė lokalus recidyvo atsiradimo priklausomybę nuo pirminio naviko rezekcijos ribų atstumų [9, 10, 14-21]. Dviejuose tyrimuose buvo apskaičiuoti rezultatai, atsižvelgus į tai, ar pacientui buvo taikomas adjuvantinis gydymas [9, 15]. Viename tyrime atskaitos taškas aiškioms riboms buvo išskirtas kaip 3 mm [10], o kitame – 2,2 mm [9]. Nepaisant to, abiejuose tyrimuose buvo nurodyta, jog šios ribos gali būti laikomos kaip saugios,
23
atsižvelgiant į lokalaus recidyvo atsiradimą 2 metų bėgyje. Dillon et al. tyrimo [14] rezultatai parodė, jog pacientams tikimybė išsivystyti lokaliam recidyvui yra kiek daugiau nei kartus jei pirminio naviko rezekcija yra atlikta artimomis, o ne aiškiomis ribomis. Tačiau atvirkščiai nei prieš tai minėtose studijose, trys pubikacijos nurodė, jog skirtumas tarp aiškių bei artimų naviko
rezekcijos ribų lokalaus recidyvo atsiradimui yra statistiškai nereikšmingas [14, 16, 18]. Visose studijose, kuriose buvo lyginama lokalaus recidyvo atsiradimo rizika esant aiškioms riboms ir teigiamoms ar labai artimoms riboms, buvo nustatyta, jog rizika statistiškai reikšmingai mažesnė esant aiškioms riboms [14, 16, 20, 21].
Atlikus kiekybinę duomenų analizę su 3 tyrimais buvo išsiaiškinta, jog nors ir rizika atsirasti lokaliam recidyvui po naviko rezekcijos aiškiomis ribomis yra mažesnė nei artimomis ribomis, skirtumas reikšmingai nesiskyrė [16, 18, 21]. Tačiau rezekcijos riboms esant tegiamoms, lokalaus recidyvo atsiradimo rizika pasidaro reikšmingai didesnė nei esant artimoms riboms [16, 20, 21]. Taip pat į kiekybinę duomenų analizę buvo įtrauktos 2 studijos, kuriose buvo tiriamas rezekcijos ribų atstumo, išskirto 1 mm intervalais, įtaka lokalaus recidyvo atsiradimui [17, 19]. Pradžioje, išskyrus 2 mm kaip atskaitos tašką saugioms riboms, buvo lyginamos ribos su visuotinai pritartu optimaliu 5 mm atstumu. Palyginus, rizika lokaliam recidyvo atsiradimui buvo statistiškai
reikšmingai didesnė naudojant 2 mm kaip optimalų atstumą. Tačiau išskyrus 3 mm kaip atskaitos tašką bei palyginus su 5 mm, rizika lokaliam recidyvo atsiradimui nebuvo statistiškai reikšmingai didesnė, taip galint prieiti prie išvados, jog 3 mm gali būti naudojama kaip saugus ataskaitos taškas atlikti rezekciją.
Įtrauktose į sisteminę literatūros apžvalgą studijose nebuvo paminėta apie pacientų tabako ir alkoholio vartojimą po burnos ertmės plokščialąstelinės karcinomos gydymo. Literatūroje yra teigiama, jog šie rizikos veiksniai turi svarbią reikšmę pacientų bendriniam išgyvenimui ir lokalaus recidyvo atsiradimui [3]. Taip pat tik trys įtrauktos publikacijos nagrinėjo naviko sritį atskiroje lokacijoje – skruosto gleivinėje [15], liežuvio gleivinėje [9], skruosto-alveolinės keteros gleivinėje [17]. Gerai žinoma, jog lokalaus recidyvo atsiradimas priklauso ir nuo anatominės vėžio lokacijos, pavyzdžiui, karcinoma, esanti arčiau apatinio žandikaulio [6], skruosto gleivinėje ar burnos dugne [24] rodo kur kas prastesnius rezultatus. Kita galima limitacija šiame darbe yra faktas, jog
rezektatai, išsiųsti biopsiniam ištyrimui, yra linkę susitraukti [28-30]. Jei rezektatas yra fiksuojamas formalino tirpale, jis gali susitraukti iki 40-50%, o tai reiškia, jog patologinio ištyrimo metu
rezektate matomos 5 mm atstumo ribos kliniškai turėtų būti bent jau 8 mm. Rezektato susitraukimo laipsnis tiesiogiai priklauso nuo tirpalo ar medžiagos, kuriame jis fiksuojamas, taip ir tam tikros anatominės lokacijos [6, 23].
24
Paskutinį kartą panašaus tipo sisteminė literatūros apžvalga buvo atlikta 2015 metais [31]. Tuo metu autoriai nerado jokių įrodymų, jog mažesnis nei 5 mm pirminio naviko rezekcijos ribų atstumas gali būti laikomas kaip saugus. Šioje sisteminėje literatūros apžvalgoje buvo pateikta įrodymų, jog rezekcijos atstumams esant mažesniems nei 5 mm, lokalaus recidyvo atsiradimo ir bendrinio išgyvenamumo rodikliai gali būti ne ką prastesni nei atstumams esant didesniems nei 5 mm. Dėl to galima daryti prielaidą, jog mažesnių nei 5 mm atstumo rezekcijos ribos gali būti laikomos kaip saugios. Taip pat aiškios, artimos, labai artimos ir teigiamos ribos gali pasitarnauti kaip puikūs prognostiniai rodikliai.
25
IŠVADOS
1. Nustatyta, jog pirminio naviko skermuo bei invazijos gylys yra reikšmingas rodiklis rezekcijos ribų atstumui prognozuoti.
2. Nustatyta, jog pirminio naviko chirurginės rezekcijos ribų atstumas yra efektyvus rodiklis paciento, sergančio burnos ertmės plokščialąsteline karcinoma, bendrajam išgyvenamumui prognozuoti. 3. Nustatyta, jog pirminio naviko chirurginės rezekcijos ribų atstumas yra efektyvus rodiklis paciento,
sergančio burnos ertmės plokščialąsteline karcinoma, lokalaus recidyvo atsiradimui prognozuoti. Taip pat išsiaiškinta, jog 3 mm gali būti laikomas saugiu atstumu bei atskirties tašku, skiriančius artimas bei aiškias rezekcijos ribas.
26
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Pirminio naviko rezekcijos ribų atstumas gali pasitarnauti kaip puikus prognostinis rodiklis pacientų, sergančių burnos ertmės plokščialąsteline karcinoma, bendrinio išgyvenamumo bei lokalaus recidyvo atsiradimo prognozei nustatyti. Dabartiniai moksliniai tyrimai teigia, jog saugus rezekcijos ribų atstumas gali būti ir mažesnis, nei daugiau kaip prieš dvi dešimtis nustatytas optimalus 5 mm rezekcijos ribų atstumas.
27
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Markopoulos AK. Current aspects on oral squamous cell carcinoma. Open Dent J. 2012;6:126-30. doi: 10.2174/1874210601206010126. Epub 2012 Aug 10. PMID: 22930665; PMCID:
PMC3428647.
2. Aali M, Mesgarzadeh AH, Najjary S, Abdolahi HM, Kojabad AB, Baradaran B. Evaluating the role of microRNAs alterations in oral squamous cell carcinoma. Gene. 2020 Oct 5;757:144936. doi: 10.1016/j.gene.2020.144936. Epub 2020 Jul 5. PMID: 32640301.
3. Karnov KKS, Gronhoj C, Jensen DH, et al. Increasing incidence and survival in oral cancer: a nationwide Danish study from 1980 to 2014. Acta Oncologica (Stockholm, Sweden).
2017;56(9):1204–1209.
4. Helliwell T, Woolgar J. Dataset for histopathology reporting of mucosal malignancies of the oral cavity. The Royal College of Pathologists, V6 finale, 2013. pp. 7–10.
5. Kurita H, Nakanishi Y, Nishizawa R, Xiao T, Kamata T, Koike T, et al. Impact of different surgical margin conditions on local recurrence of oral squamous cell carcinoma. Oral Oncol Pergamon. 2010;46(11):814–7.
6. Nason RW, Binahmed A, Pathak KA, Abdoh AA, Sándor GKB. What is the adequate margin of surgical resection in Oral cancer? Oral surgery, Oral medicine, Oral pathology, Oral radiology, and Endodontology. Mosby. 2009;107(5):625–9.
7. Mitchell DA, Kanatas A, Murphy C, et al. Margins and survival in oral cancer. Br J Oral Maxillofac Surg. 2018;56(9):820–829.
8. Singh A, Mishra A, Singhvi H, Sharin F, Bal M, Laskar SG, Prabhash K, Chaturvedi P. Optimum surgical margins in squamous cell carcinoma of the oral tongue: Is the current definition adequate? Oral Oncol. 2020 Dec;111:104938. doi: 10.1016/j.oraloncology.2020.104938. Epub 2020 Jul 30. PMID: 32739791.
9. Zanoni, Daniella Karassawa; Migliacci, Jocelyn C.; Xu, Bin; Katabi, Nora; Montero, Pablo H.; Ganly, Ian et al. (2017): A Proposal to Redefine Close Surgical Margins in Squamous Cell Carcinoma of the Oral Tongue. In JAMA otolaryngology-- head & neck surgery 143 (6), pp. 555– 560. DOI: 10.1001/jamaoto.2016.4238.
10. Brinkman, David; Callanan, Deirdre; O'Shea, Ross; Jawad, Hadeel; Feeley, Linda; Sheahan, Patrick (2020): Impact of 3 mm margin on risk of recurrence and survival in oral cancer. In Oral oncology 110, p. 104883. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2020.104883.
11. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses:The PRISMA Statement. PLoS Med 2009 6(7)
12. Sterne JAC, Hernán MA, Reeves BC, Savović J, Berkman ND, Viswanathan M, Henry D, Altman DG, Ansari MT, Boutron I, Carpenter JR, Chan AW, Churchill R, Deeks JJ, Hróbjartsson A,
28
Kirkham J, Jüni P, Loke YK, Pigott TD, Ramsay CR, Regidor D, Rothstein HR, Sandhu L,
Santaguida PL, Schünemann HJ, Shea B, Shrier I, Tugwell P, Turner L, Valentine JC, Waddington H, Waters E, Wells GA, Whiting PF, Higgins JPT. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomized studies of interventions. BMJ 2016; 355; i4919; doi: 10.1136/bmj.i4919.
13. Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med. 2002 Jun 15;21(11):1539-58. doi: 10.1002/sim.1186. PMID: 12111919.
14. Dillon, Jasjit K.; Brown, Christopher B.; McDonald, Tyler M.; Ludwig, David C.; Clark, Patrick J.; Leroux, Brian G.; Futran, Neal D. (2015): How does the close surgical margin impact recurrence and survival when treating oral squamous cell carcinoma? In Journal of oral and maxillofacial surgery : official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons 73 (6), pp. 1182–1188. DOI: 10.1016/j.joms.2014.12.014.
15. Chiou, Wen-Yen; Lin, Hon-Yi; Hsu, Feng-Chun; Lee, Moon-Sing; Ho, Hsu-Chueh; Su, Yu-Chieh et al. (2010): Buccal mucosa carcinoma: surgical margin less than 3 mm, not 5 mm, predicts locoregional recurrence. In Radiation oncology (London, England) 5, p. 79. DOI: 10.1186/1748-717X-5-79.
16. Bajwa, Mandeep S.; Houghton, David; Java, Kapil; Triantafyllou, Asterios; Khattak, Owais; Bekiroglu, Fazilet et al. (2020): The relevance of surgical margins in clinically early oral squamous cell carcinoma. In Oral oncology 110, p. 104913. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2020.104913. 17. Mishra, Aseem; Malik, Akshat; Datta, Sourav; Mair, Manish; Bal, Munita; Nair, Deepa et al.
(2019): Defining optimum surgical margins in buccoalveolar squamous cell carcinoma. In European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology 45 (6), pp. 1033–1038. DOI: 10.1016/j.ejso.2019.01.224. 18. Stathopoulos, Panagiotis; Smith, William P. (2018): Close Resection Margins Do Not Influence
Local Recurrence in Patients With Oral Squamous Cell Carcinoma: A Prospective Cohort Study. In Journal of oral and maxillofacial surgery : official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons 76 (4), pp. 873–876. DOI: 10.1016/j.joms.2017.10.025.
19. Tasche, Kendall K.; Buchakjian, Marisa R.; Pagedar, Nitin A.; Sperry, Steven M. (2017): Definition of "Close Margin" in Oral Cancer Surgery and Association of Margin Distance With Local
Recurrence Rate. In JAMA otolaryngology-- head & neck surgery 143 (12), pp. 1166–1172. DOI: 10.1001/jamaoto.2017.0548.
20. Hoffmannová, J.; Foltán, R.; Vlk, M.; Sipos, M.; Horká, E.; Pavlíková, G. et al. (2010):
Hemimandibulectomy and therapeutic neck dissection with radiotherapy in the treatment of oral squamous cell carcinoma involving mandible: a critical review of treatment protocol in the years 1994-2004. In International journal of oral and maxillofacial surgery 39 (6), pp. 561–567. DOI: 10.1016/j.ijom.2010.03.010.
29
21. Priya, S. R.; D'Cruz, A. K.; Pai, P. S. (2012): Cut margins and disease control in oral cancers. In Journal of cancer research and therapeutics 8 (1), pp. 74–79. DOI: 10.4103/0973-1482.95178. 22. Azzopardi, S.; Lowe, D.; Rogers, S. (2019): Audit of the rates of re-excision for close or involved
margins in the management of oral cancer. In The British journal of oral & maxillofacial surgery 57 (7), pp. 678–681. DOI: 10.1016/j.bjoms.2019.05.006.
23. Yamada, S.; Kurita, H.; Shimane, T.; Kamata, T.; Uehara, S.; Tanaka, H.; Yamamoto, T. (2016): Estimation of the width of free margin with a significant impact on local recurrence in surgical resection of oral squamous cell carcinoma. In International journal of oral and maxillofacial surgery 45 (2), pp. 147–152. DOI: 10.1016/j.ijom.2015.09.024.
24. Yanamoto, S.; Yamada, S.; Takahashi, H.; Yoshitomi, I.; Kawasaki, G.; Ikeda, H. et al. (2012): Clinicopathological risk factors for local recurrence in oral squamous cell carcinoma. In
International journal of oral and maxillofacial surgery 41 (10), pp. 1195–1200. DOI: 10.1016/j.ijom.2012.07.011.
25. Benchetrit, Liliya; Morse, Elliot; Judson, Benjamin L.; Mehra, Saral (2019): Positive Surgical Margins in Submandibular Malignancies: Facility and Practice Variation. In Otolaryngology--head and neck surgery : official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery 161 (4), pp. 620–628. DOI: 10.1177/0194599819852094.
26. Zaman, Shakeel Uz; Aqil, Shakil; Sulaiman, Mohammad Ahsan (2018): Predictors of locoregional recurrence in early stage buccal cancer with pathologically clear surgical margins and negative neck. In Acta otorrinolaringologica espanola 69 (4), pp. 226–230. DOI:
10.1016/j.otorri.2017.09.003.
27. Visscher, J. G. A. M. de; Gooris, P. J. J.; Vermey, A.; Roodenburg, J. L. N. (2002): Surgical margins for resection of squamous cell carcinoma of the lower lip. In International journal of oral and maxillofacial surgery 31 (2), pp. 154–157. DOI: 10.1054/ijom.2002.0232.
28. Kujan O, Khattab A, Oliver RJ, Roberts SA, Thakker N, Sloan P. Why oral histopathology suffers inter-observer variability on grading oral epithelial dysplasia: an attempt to understand the sources of variation. Oral Oncol Pergamon. 2007;43(3):224–31.
29. Pathology JBAIA. Surgical excision margins: a pathologist’s perspective; 1999. Europepmcorg. 30. Fischer DJ, Epstein JB, Morton TH, Schwartz SM. Interobserver reliability in the histopathologic
diagnosis of oral pre-malignant and malignant lesions. J Oral Pathol MedJohn Wiley & Sons, Ltd. 2004;33(2):65–70.
31. Alexandra Bungum, Jakob Schmidt Jensen, Kathrine Kronberg Jakobsen, Anders Christensen, Christian Grønhøj & Christian von Buchwald (2020): Impact of surgical resection margins less than 5 mm in oral cavity squamous cell carcinoma: a systematic review, Acta Oto-Laryngologica, DOI: 10.1080/00016489.2020.1773532
30
PRIEDAI
31
Priedas nr. 2 Paieškos algoritmas
Raktinių žodžių algoritmas Filtrai Publikacijų
skaičius ((((((((((((((((((Head And Neck Squamous Cell
Carcinomas) OR (Squamous Cell Carcinoma, Head And Neck)) OR (Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck)) OR (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma)) OR (HNSCC)) OR (Carcinoma, Squamous Cell of Head and Neck)) OR (Oral Tongue Squamous Cell Carcinoma)) OR (Oral Squamous Cell Carcinoma)) OR (Oral Cavity Squamous Cell Carcinoma)) OR (Oral Squamous Cell Carcinomas)) OR (Squamous Cell Carcinoma of the
Mouth)) OR (Carcinomas, Squamous Cell)) OR (Squamous Cell Carcinomas)) OR (Squamous Cell Carcinoma)) OR (Carcinoma, Squamous)) OR (Carcinomas, Squamous)) OR (Squamous Carcinoma)) OR (Squamous Carcinomas)) AND ((((((((((((((((((((((Excision Margin) OR (Resection Margin)) OR (Excision Margins)) OR (Margin, Resection)) OR (Margins, Resection)) OR (Resection Margins)) OR (Surgical Margins)) OR (Margin, Surgical)) OR (Margins, Surgical)) OR (Surgical Margin)) OR (Positive Surgical Margins)) OR (Positive Surgical Margin)) OR (Surgical Margin, Positive)) OR (Surgical Margins, Positive)) OR (Negative Surgical Margins)) OR (Negative Surgical Margin)) OR (Surgical Margin, Negative)) OR (Surgical Margins, Negative)) OR (Tumor-Free Margins)) OR (Margin, Tumor-Free)) OR (Margins, Tumor-Free)) OR (Tumor Free Margins))
Tyrimai, publikuoti tik anglų kalba, nesenesni nei 10 metų, tyrimai tik su žmonėmis Science Direct (n = 953) The Willey Online Library (n = 73) LILACS (n = 76)
„Carcinoma, Squamous Cell [Mesh]” OR „Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck [Mesh]” AND „Margins of Excision [Mesh]”
Tyrimai, publikuoti tik anglų kalba, nesenesni nei 10 metų, tyrimai tik su žmonėmis
Pubmed (n = 2285)
32
Priedas nr. 3 PRISMA Flow diagrama pavaizduotas straipsnių paieškos procesas
Studijos rastos el. duomenų bazėse
Pubmed (n = 2285) Science Direct (n = 953) The Willey Online Library (n =
73) LILACS (n = 76) Atra nka Įtr aukim as Tinka mum as Idne ti fika vim as
Papildomos studijos iš kitų duomenų šaltinių
(n = 14)
Studijų skaičius pašalinus dublikatus (n = 2948) Peržiūrėti studijų pavadinimai bei santraukos (n = 87) Pašalintos studijos (n = 70)
Pilno teksto studijų analizė (n = 16)
Pašalintos studijos (n = 6), nes:
pacientams prieš chirurginį gydymą buvo taikomas radioterapinis gydymas (n =
3);
tiriama ne tik plokščialąstelinė karcinoma (n = 1); nepateikta duomenų apie
naviko rezekcijos ribų atstumus (n = 2). Studijos įtrauktos į kokybinių duomenų analizę (n = 10) Studijos įtrauktos į kiekybinių duomenų analizę (n = 6)
33
Priedas nr. 4 Bendroji tyrimų charakteristika nr. 1
Autorius, metai Įtraukimo metai
Pacientų
skaičius Amžiaus vidurkis (metais)
Klinikinio stebėjimo laikas
(mėnesiai)
Naviko lokalizacija
Chiou 2010 2000 - 2008 110 53,7 25 (vidurkis) Skruosto gleivinė
Hoffmannova 2010 1994 - 2004 147 59,4 120 (vidurkis) Visos
Priya 2012 2003 - 2003 306 50 26,5 (vidurkis) Visos
Dillon 2015 1995 - 2012 54 60,5 47 (vidurkis) Visos
Stathopoulos 2017 1995 - 2006 53 56,3 >60 Visos
Tasche 2017 2005 - 2014 432 62,14 >24 Visos
Zanoni 2017 2000 - 2012 381 58 40(vidurkis) Liežuvio gleivinė
Mishra 2019 2012 - 2013 563 - >48 Skruosto –
alveolinės keteros gleivinė
Bajwa 2020 1998 - 2016 669 60,9 >24 Visos
34
Priedas nr. 5 Bendroji tyrimų charakteristika nr. 2
*Ch - Chirurginis
**Ch+A - Chirurginis ir adjuvantinis ***LR - Lokalus recidyvas
****BI - Bendrinis išgyvenamumas Autorius,
metai
T stadija N stadija Gydymas Vertinimo
kriterijus Pirminio naviko rezekcijos ribų atstumai T1-2 T3-4 N0 N1-3 Ch* Ch+A* * LR** * BI*** * Chiou 2010 63,6 % 36,4 % 76,4 % 23,6 % 29,1 % 70,9% + + 1,2,3,4,5mm Hoffmanno va 2010 48,9 % 51,1 % 51,7 % 48,3 % 0% 100% + + 0mm, 0,1-5mm, >5mm Priya 2012 54,6 % 45,4 % 53,3 % 40,5 % 34,7 % 65,3% + + <1mm, 1-5mm, >5mm Dillon 2015 46% 54% 50% 50% 28% 72% + + <1mm, 1-5mm, >5mm Stathopoulo s 2017 - - - - 100 % 0% + - 1-5mm, >5mm Tasche 2017 66% 34% 70% 30% 59% 41% + - 0,1,2,3,4,5mm, >5mm Zanoni 2017 86,1 % 13,9 % 72,2 % 27,8 % 75,1 % 24,9% + + 0mm, 0,1-2,2mm, 2,3-5mm Mishra 2019 46,6 % 53,4 % 60,2 % 39,8 % 0% 100% + + 0,1,2,3,4,5,6,7m m, ≥8mm Bajwa 2020 95,9 % 4,1% 73,3 % 26,7 % 71,5 % 28,5% + + 0mm, 0,1-0,9mm, 1-5mm, >5mm Brinkman 2020 61,5 % 38,5 % 42,2 % 57,8 % 53,3 % 46,7% + + <1mm, 1-5mm, >5mm
35
Priedas nr. 6 Forest plot grafikas, lyginantis lokalaus recidyvo atsiradimą esant aiškioms bei artimoms pirminio naviko rezekcijos riboms
Priedas nr. 7 Forest plot grafikas, lyginantis lokalaus recidyvo atsiradimą esant artimoms bei teigiamoms pirminio naviko rezekcijos riboms
Priedas nr. 8 Forest plot grafikas, lyginantis lokalaus recidyvo atsiradimą esant pirminio naviko rezekcijos riboms ≥2 mm, bet <5 mm bei ≥5 mm
Priedas nr. 9 Forest plot grafikas, lyginantis lokalaus recidyvo atsiradimą esant pirminio naviko rezekcijos riboms ≥3 mm, bet <5 mm bei ≥5 mm
