1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA ODONTOLOGIJOS FAKULTETAS DANTŲ IR BURNOS LIGŲ KLINIKA
Neringa Pakrosnytė
V kursas 3 grupė
KSEROSTOMIJA IR JOS POVEIKIS BURNOS SVEIKATAI
PO TAIKYTOS SPINDULINĖS TERAPIJOS GYDANT
GALVOS IR KAKLO NAVIKUS
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbo vadovė
Doc. Jolanta Siudikienė
2 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA ODONTOLOGIJOS FAKULTETAS DANTŲ IR BURNOS LIGŲ KLINIKA
KSEROSTOMIJA IR JOS POVEIKIS BURNOS SVEIKATAI PO TAIKYTOS SPINDULINĖS TERAPIJOS GYDANT GALVOS IR KAKLO NAVIKUS
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbą atliko
studentė ... Darbo vadovė ...
(parašas) (parašas)
... ... (vardas pavardė, kursas, grupė) (mokslinis laipsnis, vardas
pavardė)
20...m. ... 20...m. ...
(mėnuo, diena) (mėnuo, diena)
3
DARBAS ATLIKTAS DANTŲ IR BURNOS LIGŲ KLINIKOJE PATVIRTINIMAS APIE ATLIKTO DARBO SAVARANKIŠKUMĄ
Patvirtinu, kad įteikiamas magistro baigiamasis darbas „ Kserostomija ir jos poveikis burnos sveikatai po taikytos spindulinės terapijos gydant galvos ir kaklo navikus“.
1. Yra atliktas mano paties (pačios).
2. Nebuvo naudotas kitame universitete Lietuvoje ir užsienyje.
3. Nenaudojau šaltinių, kurie nėra nurodyti darbe, ir pateikiu visą naudotos literatūros sąrašą. Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.
2020-04-29 Neringa pakrosnytė (parašas)
PATVIRTINIMAS APIE ATSAKOMYBĘ UŽ LIETUVIŲ KALBOS TAISYKLINGUMĄ ATLIKTAME DARBE
Patvirtinu lietuvių kalbos taisyklingumą atliktame darbe.
Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.
2020-04-29 Neringa pakrosnytė (parašas)
MAGISTRO BAIGIAMOJO DARBO VADOVO IŠVADA DĖL DARBO GYNIMO
Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.
2020-04-29 Jolanta Siudikienė (parašas)
MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS APROBUOTAS KATEDROJE (KLINIKOJE, INSTITUTE)
Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.
4
(aprobacijos data ) (katedros (klinikos, instituto) vedėjo (-os) (vadovo (-ės)) (parašas) vardas, pavardė)
Baigiamojo darbo recenzentas
Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.
(vardas, pavardė) (parašas)
Baigiamųjų darbų gynimo komisijos įvertinimas:
MOKSLINĖS LITERATŪROS SISTEMINĖS APŽVALGOS VERTINIMO
LENTELĖ
Įvertinimas: ...
Recenzentas: ...
(moksl. laipsnis, vardas, pavardė) (parašas)
Recenzavimo data: ... Eil.
Nr. BMD dalys BMD vertinimo aspektai
BMD reikalavimų atitikimas ir įvertinimas Taip Iš dalies Ne 1 Santrauka (0,5 balo)
Ar santrauka informatyvi ir atitinka darbo turinį bei reikalavimus?
0,2 0,1 0 2 Ar santrauka anglų kalba atitinka darbo turinį
bei reikalavimus?
0,2 0.1 0
3 Ar raktiniai žodžiai atitinka darbo esmę? 0,1 0 0
4 Įvadas, tikslas
uždaviniai (1 balas)
Ar darbo įvade pagrįstas temos naujumas,
aktualumas ir reikšmingumas? 0,4 0,2 0
5 Ar tinkamai ir aiškiai suformuluota problema,
tikslas ir uždaviniai? 0,4 0,2 0
6 Ar tikslas ir uždaviniai tarpusavyje susiję? 0,2 0,1 0
7 Straipsnių atrankos kriterijai ir paieškos metodai bei strategija (3,4 balai)
Ar yra sisteminės apžvalgos protokolas? 0,6 0,3 0 8
Ar buvo nustatyti straipsnių tinkamumo kriterijai parinktam protokolui (pvz.: metai, kalba, publikavimo būklė ir pan.)
0,4 0,2 0
9
Ar yra aprašyti visi informacijos šaltiniai (duomenų bazės ir paieškos metai, kontaktai su straipsnių autoriais) ir paskutinės paieškos data?
0,2 0,1 0
10
Ar yra apibūdinta elektroninė duomenų paieškos strategija taip, kad ją galima būtų pakartoti (paieškos metai; paskutinės paieškos data; raktažodžiai ir jų deriniai; surastų ir
atrinktų straipsnių skaičius pagal raktažodžių derinius?
0,4 0,1 0
11 Ar yra aprašytas straipsnių atrinkimo procesas (skriningas, tinkamumas sisteminei apžvalgai ar, jei taikoma, meta-analizei)?
0,4 0,2 0
12 Ar yra aprašytas duomenų atrinkimo iš straipsnių procesas (tyrimų tipai, dalyviai, intervencijos, analizuojami veiksniai, rodikliai)?
13
Ar išvardinti ir aprašyti visi kintamieji, kurių duomenys buvo ieškomi ir kokios prielaidos ar supaprastinimai buvo daromi?
0,4 0,2 0
14
Ar aprašyti metodai, kuriais buvo vertinta atskirų tyrimų sisteminių klaidų rizika ir kaip ši
informacija buvo panaudota apibendrinant duomenis?
0,2 0,1 0
15 Ar buvo nustatyti pagrindiniai matavimo
rodikliai (santykinė rizika, vidurkių skirtumai)? 0,4 0,2 0
16
Duomenų sisteminimas
bei analizė (2,2 balo)
Ar pateiktas patikrintų straipsnių skaičius: įtrauktų, įvertinus tinkamumą, ir atmestų, pateikus priežastis kiekvienoje atmetimo stadijoje?
0,6 0,3 0
17
Ar pateiktos įtrauktuose straipsniuose aprašytų tyrimų charakteristikos pagal kurias buvo paimti duomenys (pvz.: tyrimo imtis, stebėjimo
laikotarpis, tiriamųjų tipas)?
0,6 0,3 0
18
Ar pateikti atskirų tyrimų naudingų ar žalingų rezultatų įvertinimai: a) apibendrinti duomenys kiekvienai grupei; b) nustatyti įverčiai ir pasikliautinumo intervalai?
0,4 0,2 0
19 Ar pateikti susisteminti publikacijų duomenys
lentelėse pagal atskirus uždavinius? 0,6 0,3 0 20
Rezultatų aptarimas (1,4 balo)
Ar apibendrinti pagrindiniai rezultatai ir nurodyta jų reikšmė?
0,4 0,2 0 21 Ar aptarti atliktos sisteminės apžvalgos
trūkumai? 0,6 0,3 0
22 Ar autorius pateikia rezultatų interpretaciją? 0,4 0,2 0 23
Išvados (0,5 balo)
Ar išvados atspindi baigiamojo darbo temą,
iškeltus tikslus ir uždavinius? 0,2 0,1 0
24 Ar išvados pagrįstos analizuojama medžiaga? 0,2 0,1 0
25 Ar išvados yra aiškios ir lakoniškos? 0,1 0,1 0
26
Literatūros sąrašas (1 balas)
Ar bibliografinis literatūros sąrašas sudarytas pagal reikalavimus?
0,4 0,2 0
27
Ar literatūros sąrašo nuorodos į tekstą yra teisingos; ar teisingai ir tiksliai cituojami literatūros šaltiniai?
0,2 0,1 0 28 Ar literatūros sąrašo mokslinis lygmuo tinkamas
moksliniam darbui?
0,2 0,1 0
29
Ar cituojami šaltiniai, ne senesni nei 10 metų, sudaro ne mažiau nei 70% šaltinių, o ne senesni
kaip 5 metų – ne mažiau kaip 40%?
0,2 0,1 0 Papildomi aspektai, kurie gali padidinti surinktą balų
skaičių
30 Priedai Ar pateikti priedai padeda suprasti nagrinėjamą
31
Praktinės
rekomendacijos Ar yra pasiūlytos praktinės rekomendacijos ir ar jos susiję su gautais rezultatais? +0,4 +0,2 0
32
Ar naudoti ir aprašyti papildomi duomenų analizės metodai ir rezultatai (jautrumo analizė,
meta-regresija)?
+1 +0,5 0
33
Ar naudota meta-analizė; ar nurodyti pasirinkti statistiniai metodai; ar pateikti kiekvienos
meta-analizės rezultatai?
+2 +1 0
15-20 <15
34 Ar pakankama darbo apimtis (be priedų) psl. psl.
(-2 (-5
balai) balai)
35 Ar darbo apimtis dirbtinai padidinta? -2 -1
balai balas 36 Ar darbo struktūra atitinka baigiamojo
darbo rengimo reikalavimus?
-1 balas
-2 balai 37 Ar darbas parašytas taisyklinga
kalba, moksliškai, logiškai, lakoniškai?
-0,5 balo
-1 balas 38 Ar yra gramatinių, stiliaus, kompiuterinio
raštingumo klaidų? -2 balai -1 balas 39 Bendri reikalavimai
Ar tekstui būdingas nuoseklumas, vientisumas, struktūrinių dalių apimties subalansuotumas? -0,2 balo -0,5 Balo >20%
40 Plagiato kiekis darbe (never
t.) 41
Ar turinys (skyrių, poskyrių pavadinimai ir
puslapių numeracija) atitinka darbo struktūrą ir -0,2 balo
-0,5 Balo yra tikslus?
Ar darbo dalių pavadinimai atitinka tekstą; ar -0,2 -0,5 42 yra logiškai ir taisyklingai išskirti skyrių ir balo Balo
poskyrių pavadinimai?
43 Ar yra (jei reikalingi) svarbiausių terminų ir santrumpų paaiškinimai?
-0,2 balo
-0,5 Balo Ar darbas apipavidalintas kokybiškai -0,2 -0,5
44 (spausdinimo, vaizdinės medžiagos, įrišimo balo balo
kokybė)?
*Viso (maksimumas 10 balų):
Recenzento pastabos:
TURINYS
SANTRAUKA ... 10
SUMMARY ... 12
SANTRUMPOS ... 13
ĮVADAS ... 14
1. STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI STRATEGIJA ... 16
1.1. Sisteminės apžvalgos protokolas ... 16
1.2. Straipsnių atrankos kriterijai ... 16
1.3. Naudoti raktažodžiai ... 17
1.4. Straipsnių įtraukimas pagal tyrimo chrakteristikas ... 17
1.5. Straipsnių atmetimo kriterijai ... 17
2. DUOMENŲ SISTEMINIMAS ... 18
2.1. Duomenų paieškos rezultatai ... 18
2.2. Įtrauktų tyrimų metodikų analizė ... 18
2.3. Tyrimų rezultatų analizė ... 25
2.3.1. Kserostomijos sunkumo laipsnio priklausomybė nuo radioterapijos dozės ir praėjusio laiko nuo gydymo pabaigos... 26
2.3.2. Kserostomijos ir jos sukeltų komplikacijų klinikiniai požymiai bei jų pasireiškimo laikas ... 29
2.3.3. Kserostomijos ir jos sukeltų komplikacijų prevencijos ir gydymo metodai ... 32
REZULTATŲ APTARIMAS ... 36
IŠVADOS ... 39
LITERATŪRA ... 40
KSEROSTOMIJA IR JOS POVEIKIS BURNOS SVEIKATAI PO TAIKYTOS
SPINDULINĖS TERAPIJOS GYDANT GALVOS IR KAKLO NAVIKUS
SANTRAUKA
Problemos aktualumas ir darbo tikslas: spindulinė terapija taikoma galvos ir kaklo navikų
gydymui, užtikrina aukštą naviko kontrolės laipsnį, tačiau žaloja ir sveikus audinius, sukeldama ūmų ir ilgalaikį šalutinį poveikį burnos organams ir seilių liaukoms. Kserostomija yra dažniausiai pasireiškianti komplikacija, kuri gali atsirasti tiek spindulinės terapijos metu, tiek po jos. Ši komplikacija onkologiniams pacientams sukelia ne tik nemalonius pojūčius, bet gali lemti dantų ir burnos ligų atsiradimą bei progresavimą. Todėl šio darbo tikslas - išsiaiškinti kserostomijos ir jos sukeltų komplikacijų klinikius požymius bei burnos komplikacijų prevencinius ir gydymo metodus, po taikytos spindulinės terapijos.
Medžiaga ir metodai: sisteminei literatūros apžvalgai pasirinkti klinikiniai tyrimai anglų kalba,
publikuoti nuo 2015 metų sausio 1 d. iki 2019 metų lapkričio 1 d. Mokslinių studijų paieška atlikta „MEDLINE” ir „PubMed Central” duomenų bazėse, remiantis PRISMA protokolu.
Rezultatai: į mokslinės literatūros sisteminę apžvalgą įtraukta septyniolika klinikinių tyrimų, iš
kurių trijuose naudoti tik objektyvūs, keturiuose - tik subjektyvūs, o dešimtyje - taikyti objektyvūs ir subjektyvūs kserostomijos bei su ja susijusių komplikacijų tyrimo būdai, vertinant komplikacijų klinikinius požymius bei komplikacijų prevencijos ir gydymo metodų efektyvumą, pacientams po radioterapijos. Visuose tyrimuose įvertinti veiksniai (apšvitos dozė, laikotarpis po spindulininės terapijos), lemiantys komplikacijų sunkumą.
Išvados: kelių savaičių laikotarpyje po radioterapijos pasireiškia burnos komplikacijų ūmūs klinikiniai simptomai (burnos sausumas, halitozė, gleivinės ar liežuvio skausmas), o lėtiniai požymiai (skonio, rijimo sutrikimai ir dantų ėduonis) išsivysto ir tęsiasi praėjus daugiau nei 3 mėn. po
radioterapijos. IMRT taikymas su chirurginiu seilių liaukų perkėlimu ar sukandimine kapa, fluoro preparatai bei betanecholis gali būti taikomi burnos ir dantų komplikacijų prevencijai ir gydymui.
IMPACT OF XEROSTOMIA ON ORAL HEALTH AFTER RADIOTHERAPY
FOR HEAD AND NECK CANCER
SUMMARY
Relevance of the problem and aim of the work: radiotherapy for treatment of head and neck
cancer improves local tumor control but also damages surrounding healthy tissues, causing acute and permanent side effects on oral organs and salivary glands. Xerostomia is the most common complication that can occur both during and after radiotherapy. This complication causes not only discomfort but also can lead to the onset and progression of dental and oral tissue diseases. Therefore, the aim of this work is to find out the clinical signs of xerostomia and its complications as well as prevention and treatment methods of oral complications after radiotherapy.
Matherials and methods: clinical trials published from January 1st, 2015 to November 1st, 2019
in English were selected for a systematic review of literature. The search of articles was performed in MEDLINE and PubMed Central databases, based on PRISMA protocol.
Results: seventeen clinical trials were included in this systematic review. In three of them was
chosen only objective method to assess clinical signs of xerostomia and its complications, in four - only subjective, while ten used objective and subjective methods. These studies also describe effectiveness of complication prevention and treatment methods in patients after radiotherapy. All studies evaluated factors (exposure dose, period after radiotherapy) that determine the severity of complications.
Conclusions: acute clinical symptoms of oral complications (dry mouth, halitosis, mucosa or
tongue pain) occur within a few weeks after radiotherapy and chronic symptoms (taste, swallowing disorders and tooth decay) develop and persist more than 3 months after radiotherapy. IMRT with surgical salivary gland transfer or bite block, fluoride preparations and betanechol can be used to prevent and treat complications.
Keywords: xerostomia; hyposalivation; head and neck cancer; radiotherapy; oral
SANTRUMPOS
RT – radioterapija, spindulinė terapija (angl. Radiotherapy)
Gy – grėjus, jonizuojančios spinduliuotės dozę nusakantis vienetas 2D RT – konvencinė radioterapija
IMRT – moduliuoto intensyvumo radioterapija (angl. Intensity - modulated radiotherapy)
EORTC – Europos vėžio tyrimų ir gydymo organizacijos centras (angl. European Organisation of Research and Treatment of Cancer)
NACS – ne Candida albicans grybelio rūšys (angl. non- albicans Candida species) CPP-ACP – Kazein Fosfopeptidas- Kristalinis Kalcio Fasfatas
USF – nestimuliuotas seilių srautas (angl. unstimulated salivary flow) SSF – stimuliuotas seilių srautas (angl. stimulated salivary flow)
ĮVADAS
Galvos ir kaklo navikiniai susirgimai yra viena iš labiausiai paplitusių vėžio formų visame pasaulyje [1]. Remiantis naujausiais statistikos duomenimis, kiekvienais metais pasaulyje užregistruojama daugiau nei 650 000 naujų galvos ir kaklo vėžio susirgimų ir 330 000 onkologinių pacientų mirčių [1].
Dažniausiai navikinių susirgimų gydymui yra taikoma spindulinė terapija (RT) arba jos kombinacija su chirurginiu ar chemoterapiniu gydymu, priklausomai nuo naviko vietos [2]. Spindulinės terapijos būdas yra plačiai naudojamas galvos ir kaklo navikams gydyti, galintis užtikrinti aukštą naviko kontrolės laipsnį. Tačiau, nepaisant veiksmingų gydymo rezultatų, radioterapija žaloja ir sveikus, besiribojančius su naviku, audinius, sukeldama ūmų ir ilgalaikį šalutinį poveikį burnos organams ir seilių liaukoms [3].
Kserostomija yra dažniausiai pasireiškianti komplikacija, kuri gali atsirasti tiek spindulinio gydymo metu, tiek po jo, kai švitinama sritis apima burnos, veido ir žandikaulių audinių ir organų kompleksą [3]. Remiantis nacionalinio navikinių susirgimų instituto duomenimis, 93% pacientų kserostomijos simptomai pasireiškia RT metu, o praėjus 1-3 mėnesiams po RT pabaigos kserostomija pasireiškia 74% pacientų [4]. Kserostomija yra apibrėžiama kaip subjektyvus burnos sausumo pojūtis, kuris dažniausiai yra susijęs su objektyviai vertinamu sumažėjusiu seilių tekėjimo greičiu – hiposalivacija [5]. Kserostomija pacientams sukelia ne tik nemalonius pojūčius kramtymo, rijimo metu, bet gali lemti dantų ir burnos audinių ligų atsiradimą bei progresavimą [3].
Nepaisant gydymo metodų tobulėjimo, kuomet RT metu siekiama tausoti sveikus aplinkinius audinius didžiausią apšvitos dozę skiriant tik navikui, gydymo metu ir po jo atsirandančios komplikacijos, tokios kaip kserostomija, gleivinės ir liežuvio pažeidimai bei dantų ėduonis, yra dažnos tarp galvos ir kaklo vėžiu sergančių pacientų. Todėl norint sumažinti šių komplikacijų dažnį ir sunkumą bei pagerinti pacientų gyvenimo kokybę turėtų būti taikomas veiksmingas profilaktikos ir gydymo protokolas RT metu ir po jos [2].
Šiame darbe bus analizuojama kserostomijos ir jos sukeltų burnos komplikacijų klinikiniai požymiai po radioterapijos bei bus aptariamos prevencijos ir gydymo metodikos, kurios galėtų sumažinti komplikacijų simptomatiką ir taip pagerinti pacientų gyvenimo kokybę.
DARBO TIKSLAS: atlikti sisteminę mokslinės literatūros apžvalgą, siekiant įvertinti
kserostomiją ir jos poveikį burnos sveikatai bei komplikacijų prevencijos ir gydymo metodų efektyvumą pacientams, kuriems galvos ir kaklo navikų gydyme buvo taikyta spindulinė terapija.
DARBO UŽDAVINIAI:
1. Nustatyti kserostomijos sunkumo laipsnį, priklausomai nuo apšvitos dozės ir praėjusio laiko nuo spindulinės terapijos pabaigos.
2. Išsiaiškinti kserostomijos ir jos sukeltų komplikacijų klinikinius požymius bei jų pasireiškimo laiką po spindulinio gydymo galvos ir kaklo srityje.
3. Nustatyti, kokie prevencijos ir gydymo metodai sumažina kserostomijos ir jos komplikacijų pasireiškimą po spindulinio gydymo.
1. STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI
STRATEGIJA
1.1. Sisteminės apžvalgos protokolas
Sisteminei apžvalgai atlikti buvo gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) bioetikos centro leidimas (Nr. BEC – OF – 133).
Sisteminės mokslinės literatūros apžvalgos planavime, tikslų suformulavime, mokslinių publikacijų atrankoje, duomenų analizėje naudotas PRISMA protokolas (Preferred Reporting Item for Systematic Review and Meta-Analyses) [6] ir sudarytas sisteminės apžvalgos protokolas.
1.2. Straipsnių atrankos kriterijai
Į duomenų analizę buvo įtraukti moksliniai straipsniai, kuriuose pateikiami ir analizuojami klinikinių tyrimų rezultatai apie kserostomiją ir burnos audinių ir organų komplikacijas, atsirandančias spindulinės terapijos, taikytos galvos ir kaklo srityje, pasekoje. Į sisteminę mokslinės literatūros apžvalgą, dėl patikimesnių analizės rezultatų gavimo, nebuvo įtraukti atvejų pranešimai, atvejo-kontrolės tyrimai bei literatūros apžvalgos ir meta-analizės.
Paieškos filtrai aktyvuoti taip, kad būtų atrinkti su žmonėmis atlikti tyrimai, publikuoti anglų kalba nuo 2015 metų sausio 1 d. iki 2019 metų lapkričio 1d. Buvo atsižvelgta, ar moksliniuose tyrimuose pateikti seilių liaukų funkcinių ir morfologinių pakitimų bei burnos audinių komplikacijų, išsivysčiusių po spindulinės terapijos galvos ir kaklo srityje, duomenys yra išsamūs, moksliškai pagrįsti.
Per ,,PubMed“ paieškos sistemą buvo atrinkti straipsniai, patalpinti ,,MEDLINE“ ir ,,PubMed Central“ duomenų bazėse publikuojamuose žurnaluose.
Straipsnių įtraukimo kriterijai: 1. Raktažodžių atitikimas.
2. Klinikinio tyrimo charakteristika (žiūrėti 1.4. poskyryje).
3. Tyrimo gauti duomenys statistiškai reikšmingi (P<0,05; 0,01; 0,001).
4. Straipsnio metai (2015 m. - 2019 m.). 5. Anglų kalba parašytas straipsnis.
6. Galima prieiga prie straipsnio viso teksto. 7. Interesų konflikto nebuvimas.
1.3. Naudoti raktažodžiai
Atliekant publikacijų paiešką, buvo naudoti raktažodžiai arba jų deriniai anglų kalba: ,,xerostomia“ OR ,,hyposalivation“ OR ,,head and neck cancer“ OR ,,radiotherapy“ OR ,,oral complications“ OR ,,treatment of complications“.
1.4. Straipsnių įtraukimas pagal tyrimo chrakteristikas
Straipsniai buvo įtraukti, jei atitiko šiuos atrankos kriterijus pagal tyrimo charakteristikas: 1. Klinikinio tyrimo tipas: analitinis momentinis, analitinis kohortinis, stebėjimo retrospektyvinis ar
stebėjimo prospektyvinis tyrimas.
2. Klinikinis tyrimas, kurio imtis ≥ 20 pacientų.
3. Klinikiniametyrime taikytos galvos ir kaklo vėžio gydymo metodikos: -tirti pacientai buvo gydomi tik RT,
-tirti pacientai buvo gydomi RT kombinacija su chirurginiu gydymu, -tirti pacientai buvo gydomi RT kombinacija su chemoterapija.
4. Klinikiniametyrime spindulinio gydymo metu ar po jo tiriamiesiems išsivystė kserostomija ardantų ir burnos audinių komplikacijos.
5. Klinikiniame tyrime taikyti objektyvūs ir/ar subjektyvūs tyrimo metodai, vertinant kserostomijos ar dantų ir burnos audinių komplikacijų pasireiškimą ir sunkumo laipsnį.
6. Klinikiname tyrime tirta kserostomijos bei dantų ir burnos audinių komplikacijų gydymo ir prevencijos metodai.
1.5. Straipsnių atmetimo kriterijai
Į šią sisteminę literatūros apžvalgą nebuvo įtraukta: 1. Sisteminės literatūros apžvalgos.
2. Atvejo pranešimo ir atvejo- kontrolės tyrimai.
3. Klinikinio tyrimo imtis <20 pacientų, kuriems buvo atlikta spindulinė terapija. 4. Klinikiniai tyrimai, kurių duomenys statistiškai nereikšmingi.
5. Straipsniai ne anglų kalba. 6. Interesų konflikto buvimas.
2. DUOMENŲ SISTEMINIMAS
2.1. Duomenų paieškos rezultatai
Atliekant straipsnių paiešką pagal raktažodžius iš viso buvo identifikuoti 2450 straipsniai. Aktyvavus filtrus (publikavimo metus, kalbą, tyrimo populiaciją ir galimą prieigą prie viso teksto) iš jų liko 343 straipsniai. Perskaičius likusių straipsnių pavadinimus ir santraukas, atmesti netinkamo turinio straipsniai. Likusių studijų buvo perskaityti pilni tekstai ir peržiūrėti literatūros šaltiniai. Šio etapo metu straipsniai buvo atrenkami pagal nustatytus straipsnių tinkamumo kriterijus. Detalus straipsnių atrinkimo protokolas pateiktas Priede Nr.1.
2.2. Įtrauktų tyrimų metodikų analizė
Į mokslinės literatūros sisteminę apžvalgą buvo įtraukta septyniolika tyrimų. Į duomenų analizę buvo įtraukti klinikiniai tyrimai su žmonėmis: trys analitiniai momentiniai, vienas analitinis kohortinis, vienas stebėjimo retrospektyvinis ir dvylika stebėjimo prospektyvinių tyrimų. Priede Nr.2 pateikta bendra straipsnių informacija.
Iš viso tyrimuose dalyvavo 2601 pacientai, kurių amžiaus vidurkis - 57,2 metai. Visiems pacientams buvo atlikta spindulinė terapija, gydant galvos ir kaklo navikus. Spindulinė terapija buvo taikoma 38,2% ryklės, 12,2% burnos ertmės, 4,3% gerklų, 13,6% liežuvio ir 31% - kitų vietų navikų gydymui. Visiems pacientams atliktas pilnas radioterapinio gydymo kursas, kurį sudarė 1,8-2,2 (Gy) dozė vienai frakcijai, taikyta 5 kartus per savaitę. Bendra apšvitos dozė buvo lygi 50-70 Gy, skirta 5,5-7 savaičių laikotarpiu. Septyniuose tyrimuose, kuriuose taikyta moduliuoto intensyvumo radioterapija (IMRT), vidutinės apšvitos dozės, tenkančios sveikiems organams, apskaičiuotos naudojant dozės ir tūrio histogramas [2,7–12].
Visuose tyrimuose buvo taikyti objektyvūs arba subjektyvūs metodai siekiant nustatyti kserostomijos ir kitų komplikacijų klinikinius požymius bei jų sunkumo laipsnį.
Objektyvų burnos ertmės įvertinimą, nustatant kserostomijos ir kitų komplikacijų klinikinius požymius, atliko burnos priežiūros specialistai septyniuose klinikiniuose tyrimuose [2-4,11,12,14,15]. Klinikinis burnos ištyrimas pagal Challacombe skalę (Challacombe, Osailan & Proctor, 2015) buvo atliktas viename tyrime ir burnos sausumo sunkumas įvertintas pagal 10 požymių [13]. Kituose tyrimuose atlikta burnos ertmės apžiūra, įvertinant gleivinės ir liežuvio pažeidimus [2,3,10,13,14] ar atsiradusius dantų ėduonies židinius [2-4,12,15]. Diagnozuojant gleivinės ir liežuvio komplikacijas,
buvo vertinta dantenų, skruostų gleivinės, gomurio ir liežuvio struktūros pakitimai bei išvaizda. Dantenų, skruostų gleivinės ir gomurio būklė įvertinta atsižvelgus į galimą jų struktūros išplonėjimą, kraujavimą zonduojant, opelių buvimą bei apnašo kaupimąsi. Liežuvio būklė įvertinta pagal jo klinikinį vaizdą: generalizuota liežuvio spenelių atrofija, skiltėtas ar raukšlėtas liežuvio vaizdas po spindulinės terapijos. Dantų ėduonies progresavimas ir atsiradimas po RT nustatytas, suskaičiavus naujai atsiradusių dantų ėduonies skaičių visuose danties paviršiuose (lygiuosiuose, kontaktiniuose ir kramtomuosiuose).
Vertinant seilių kiekybinius pokyčius, dvylikoje tyrimų buvo atlikta nestimuliuota ir stimuliuota sialometrija [2-4,9–11,14–19]. Seilės buvo renkamos atitinkamą laiko tarpą (3-15min.) į mėgintuvėlį. Stimuliuotų seilių srautai surinkti, kai seilių stimuliacijai buvo naudojamos tam tikros priemonės (2% citrinos rūgšties tirpalas, marlės ar parafino kramtymas). Nestimuliuotų seilių kiekio (USF) norma buvo laikoma 0,48±0,32 ml/min, o stimuliuotų seilių kiekio (SSF) 1,39±1,1 ml/min. [2].
Dviejuose klinikiniuose tyrimuose įvertinti seilių biocheminiai pokyčiai - pH vertė, buferinė talpa ir biocheminių elementų (proteinų, amilazės, peroksidazės) parametrai [13,18]. Vertinant seilių rūgštingumą (pH) - pacientų surinktos seilės buvo išmatuojamos naudojant pH indikatorinę juostelę [13,18]. Laikoma, kad burnos ertmėje yra rūgštinė terpė, jei pH vertė mažesnė už 6,8 [13]. Buferinė talpa išmatuota, kai 50 μl seilių energingai buvo sumaišytos su 150 μl HCl tirpalu. Po 10 minučių mišinio pH išmatuotas naudojant „Seven2Go“ („Mettler Toledo“, Šveicarija) pH matuoklį. Kai pH buvo nustatytas ≤4, laikyta, jog tai maža buferinė talpa, 4,1–5,5 – vidutinė buferinė talpa ir ≥ 5,6 – aukšta buferinė talpa. Biocheminių elementų parametrai nustatyti spektrofotometijos būdu [18].
Viename tyrime įvertintas Candida grybelio kolonizacijos buvimas burnos ertmėje po RT, atliekant mikrobiologinius tyrimus [13]. Vertinant Candida grybelio kolonizacijos buvimą burnos ertmėje, pacientai 60 sekundžių burnoje laikė10 ml fosfatinį buferinį tirpalą (0,01 M, pH 7,2) ir išspjovė jį į 50 ml mėgintuvėlį. Mėginiai buvo dedami ant ledo ir per 6 valandas pristatomi į mikrobiologijos laboratoriją, kurioje atliktas grybelio kolonijų auginimas.
Subjektyvūs kserostomijos ir kitų komplikacijų klinikiniai požymiai bei sunkumo laipsniai įvertinti pritaikius standartizuotus klausimynus.
Dviejuose tyrimuose naudotas Europos vėžio tyrimų ir gydymo organizacijos centro (angl. European Organisation of Research and Treatment of Cancer – EORTC 1995m. [20]) sukurtas vertinimas, kuriame kserostomijos sunkumas skirstomas į 3 laipsnius [7,11]. 1 laipsnio sunkumas, jei pasireiškia nedidelis burnos sausumas, neturintis įtakos gyvenimo kokybei; 2 laipsnio sunkumas - burnos sausumas, kuriam prireikė vandens buteliuko; 3 laipsnio - stiprus burnos sausumas, sukėlęs esminius
kokybės klausimynas - EORTC QLQ-H&N35 [21]. Tai galvos ir kaklo navikų klausimynas sudarytas iš 35 klausimų, vertinančių ligos simptomus po RT, kuriame 11 ir 12 klausimai konkrečiai susiję su burnos sausumo pojūčiais. Balai apskaičiuojami ir vertinamami skalėje nuo 0 iki 100 - kuo didesnis balas, tuo ryškesni simptomai ir prastesnė gyvenimo kokybė [9,14,19].
Trijuose tyrimuose [4,18,19] naudotas standartizuotas specifinis A. Eisbruch kserostomijos klausimynas (angl. Xerostomia-specific Questionnaire) [22] ir dviejuose tyrimuose [2,9] standartizuotas Amosson ir bendraautorių [23] kserostomijos klausimynas. Anketose klausimai susiję su paciento dieta, kramtymo, gėrimo, rijimo, kalbos funkcijomis ir miegu. Remiantis gautais pacientų atsakymais, buvo apskaičiuotas bendras balas ir nustatytas burnos sausumo sunkumas, klasifikuojant burnos sausumą pagal laipsnius – lengvą, vidutinį ir sunkų.
Keturiuose tyrimuose [11,13,16,24] komplikacijos vertintos pagal Nacionalinio vėžio instituto nustatytus bendruosius nepageidaujamų reiškinių terminijos kriterijus (angl. Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE). Naudojant šiuos kriterijus įvertintas kserostomijos ir kitų komplikacijų ūmaus toksiškumo (≤ 90 dienų nuo RT pradžios) ir lėtinio toksiškumo (> 90 dienų nuo RT pradžios arba išliekančio ilgiau nei 90 dienų) pasireiškimas.
Viename tyrime [25] naudotas patvirtintas MDASI-HN (angl. M. D. Anderson Symptom Inventory - Head & Neck) klausimynas [26], kuris padeda įvertinti kserostomijos, burnos ertmės gleivinės ir dantų komplikacijų sunkumą po RT.
Informacija apie tyrimų charakteristikas ir gautus tyrimų rezultatus pateikta 1 lentelėje.
Lentelė Nr.1. Klinikinių tyrimų charakteristikų ir rezultatų aprašymas
Nr. Pacientų skaičius (n); pacientų amžius (metai) Naviko vieta Taikytas gydymo metodas RT dozė, (Gy) Pakartotinių vizitų laikas po RT, mėnesiais Tyrimo rezultatai 1. n=40 (58,7 metai) Burnaryklė (40%) Burnos ertmė (32,5%) Gerklos (10%) Nosiaryklė (7,5%) CRT (70%) SRT (30%) ≥50 (100%) 1-6 (27,5%) 7-18 (45%) ≥19 (27,5%) Mukozitas (5%) Hiposalivacija (97,5%) Ėduonis (60%) Kandidozė (20%) XT pablogino gyvenimo kokybę praėjus 7-18 mėn. po RT (P=0,668) XT pablogino gyvenimo kokybę praėjus >19 mėn. po RT (P=0,6031)
2. n=195 (47,5 metai) Nosiaryklė (100%) RT (10,2%) CRT (89,7%) PG<39 (70,7%) PG≥39 (29,2%) 3, 6, 12 XTiškart po RT (100%) XTGRD sumažėjo
pakartotinių vizitų metu, kai RT dozė PG<39 (85,3%) (P=0,001) 3. n=175 (49 metai) Nosiaryklė (73,1%) Burnaryklė (2,9%) Gerklaryklė (11,4%) Gerklos (4%) Burnos ertmė (5,1%) RT (1,1%) CRT (98,9%) PG-29,1 SMG-29,3 1, 3, 6, 12, 18 XT iškart po RT (100%) XT po 1 mėn. (97,1%) SF atsistatymas į normalų lygį praėjus 12 mėn. po RT (61,3%) (P=0,001) SF atsistatymas į normalų lygį praėjus 18 mėn. po RT (69,6%) (P<0,001) 4. n=72 (55,3 metai) Burnos ertmė (43,1%) Nosiaryklė (36,1%) Gerklos (9,7%) Burnaryklė (8,3%) RT (9,7%) SRT (16,7%) CRT (43,1%) SCRT(3 0,6%) 60-70 (100%) <6 (16,7%) 6-12 (25%) >12 (58,3%) 1 GRD XT (8,3%) 2 GRD XT(81,9%) 3 GRD XT (9,7%) Candida grybelio kolonizacija OC (87,5%) 3 GRD XT, nustačius
Candida tropicalis ir NACS
grybelio kolonizacijas (48,6%) (P=0,05)
Nustatyta, kuo didesnis SF, tuo didsnė pH vertė
(P<0,001)
Kuo mažesnis SF, tuo didesni subjektyvūs XT balai (P=0,04) 5. n=20 (59 metai) Burnaryklė (45%) Gerklos (35%) Gerklaryklė (20%) RT (100%) PG-25 3, 6, 12 2 GRD mukozitas (55%) 3 GRD mukozitas (45%) 2 ir 3 GRD XT praėjus 3 ir 6 mėn. po RT Praėjus 3 mėn. po RT reikšmingai sumažėjo USF (P=0,046) ir SSF (P=0,002) Praėjus 6 mėn. po RT reikšmingai sumažėjo USF (P=0,042), o SSF tik šiek tiek pagerėjo (P=0,012) Po 12 mėn. USF (P=0,180) ir SSF (P=0,191) pagerėjimas n=582 Burnos ertmė
RT 60-70 1, 3, 6, 12, Seilių svorio sumažėjimas >50% praėjus 3 ir 6 mėn. po
Liežuvis (42,3%) Gerklaryklė (15,8%) Nosiraryklė (7,2%) CRT (51,4%) SCRT (23,3%)
Seilių svorio stsistatymas iki ≤80% buvusio prieš RT praėjus 24 ir 36 mėn. po RT Mažesnis seilių svoris reikšmingai koreliavo su aukštesniais XTbalais (P<0,001) 7. n=40 (57 metai) Gerklos (10%) Liežuvis (17,5%) Burnaryklė (47,%) RT (25%) CRT (75%) PG-32,4 SMG-30,1 3, 6, 12 2 ir 3 GRD XT RT metu (78%) 2 ir 3 GRD mukozitas RT metu (65%) XT praėjus 3 mėn. po RT (70%) Disfagija praėjus 3 mėn. po RT (87%)
Aukščiausi XT balai buvo praėjus 3 ir 6 mėn. po RT (P<0,001) 2 ir 3 GRD XT praėjus 6 mėn. po RT ir SMG chirurginio perkėlimo (13%) 2 ir 3 GRD XT praėjus 12 mėn. po RT (11%) SSF praėjus 12 mėn. po RT atsistatė iki 75% buvusio prieš RT (P<0,001) 8. n=906 (65 metai) Burnaryklė (46%) Liežuvis (49%) Kita (5%) RT (30%) SCRT (67%) 60-70 (100%) >12 2 arba 3 GRD XT (39%) 2 arba 3 GRD mukozitas (22%) OC opelės (3%) 2 ir 3 GRD dantų ir dantenų pažeidimai (14%)
Pažengusi naviko stadija reikšmingai koreliuoja su sunkesniais XT, dantų ir dantenų simptomais (P<0,001) 9. n=29 (59 metai) Burnaryklė (16,5%) Liežuvis (6,2%) RT (34%) CRT (66%) 60-70 (100%) 6, 12, 24 3 GRD XT praėjus 6 mėn. po RT (17%) 2 GRD XT praėjus 6 mėn. po RT (55%) 3 GRD XT praėjus 12 mėn. po RT (7%) 2 GRD XTpraėjus 12 mėn. po RT (48%) 3 GRD XT 2 GRD XT praėjus 24 mėn. po RT (43%)
Disgeuzija 24 mėn. po RT (40%)
Ageuzija 24 mėn. po RT (63%)
Praėjus 24 mėn. po RT SSF mažesnis nei prieš RT (P<0,001) 10. n=68 (70,5 metai) Paausio seilių liauka (47%) Oda (53%) RT (92,6%) CRT (7,4%) 60-64 (72,4%) 66-70 (27,6%) 0,5, 1, 3 2 ir 3 GRD XT RT metu (43,8%) 2 ir 3 GRD disgeuzija RT metu (60,4%) 2 ir 3 GRD mukozitas RT metu (16,7%) Disfagija RT metu (23%) Lipnios seilės RT metu (24%) XT praėjus 3 mėn. po RT (23%) Disgeuzija praėjus 3 mėn. po RT (7%) 11. n=93 (56 metai) Burnaryklė (48%) Liežuvis (52%) CRT (100%) 70 (100%) 3, 12, 18, 24 2 ir 3 GRD disfagija praėjus 6 mėn. po RT (6%) 2 ir 3 GRD disfagija praėjus 12 mėn. po RT (3%) 2 ir 3 GRD disfagija praėjus 18 ir 24 mėn. po RT (1%) 3 GRD XT praėjus 3 ir 6 mėn. po RT 2 GRD XT praėjus 12 ir 24 mėn. po RT SSF sumažėjimas reikšmingai koreliavo su aukštesniais XT balais (P<0,05) 12. n=70 (58,7 metai) Galvos ir kaklo navikai RT (100%) PG<41 3, 6, 12 Praėjus 12 mėn. po RT reikšmingai sumažėjo USF ir SSF bei pH (P<0,001) Praėjus 12 mėn. po RT LCG nustatyta daugiau ėduonies pažeidimų, lyginant su HCG (P=0,037) Disgeuzija (74,3%) Mukozitas (47,1%) OC opelės (37,1%) Praėjus 12 mėn. po RT 2 GRD XT lėmė
dantų ėduonį arba dantų ekstrakciją dėl komplikuoto ėduonies (48,6%) 13. n=85 (57,5 metai) Burnaryklė (43,5%) Liežuvis (54,1%) RT (11,2%) CRT (88,2%) PG-41 35,8 (2,4-62,6) 2 GRD XT praėjus 12 mėn. po RT (50,7%) PG dozė >35,7 ir liaukų tūrio sumažėjimas RT metu iki 19,6% lemia ilgalaikę XT- 2 GRD XT praėjus 3 metams po RT (50%) (p<0,05) 14. n=60 (52 metai) Viršutinio žandikaulio sinusai (35%) Burnos ertmė (21,7%) Kaklas (30%) Nosis (13,4%) CRT (100%) PG-8,9 25 Pritaikius sukandiminę kapą, SG gavo reikšmingai mažesnes apšvitos dozes (P<0,001)
1 GRD mukozitas (15%) 2 GRD mukozitas (10%) 3 GRD mukozitas,
disgeuzija ir XT nenustatyta nei vienam pacientui RT metu ir po jos, panaudojus sukandiminę kapą 15. n=97 (57,5 metai) Burnos ertmė (57,7%) Burnaryklė (26,9%) Nosiaryklė (15,4%) RT (2,1%) CRT (48,4%) SRT (25,8%) SCRT (24,3%) 66-70 (100%)
1, 2, 3 Visų pakartotinių vizitų metu betanecholio grupėje 2 ir 3 GRD XT dažnis
reikšmingai mažesnis lyginant su placebo grupe (P<0,001)) 3 GRD XT betanecholio grupėje praėjus 3 mėn. po RT (38%) 3 GRD XT placebo grupėje praėjus 3 mėn. po RT (71,4%) (P<0,001) 16. n=24 (51,2 metai) Galvos ir kaklo navikai (100%) RT (100%) 70 (100%)
3 USF reikšmingai sumažėjo abiejose tyrimo grupėse (P<0,001)
RT metu sumažėjo iki 50% buvusio prieš RT
Praėjus 3 mėn. SF sumažėjo iki 20% buvusio prieš RT Vainikinio ėduonies progresavimas 2 kartus retesnis CPP-ACP grupėje, palyginus su placebo grupe praėjus 3 mėn. po RT (P<0,05)
17. n=45 (56,4 metai) Burnos ertmė (33,3%) Burnaryklė (44,4%) Nosiaryklė (8,8%) RT (18%) CRT (51%) SRT (31%) 60-70 (100%) 0, 1, 2, 3 2 ir 3 GRD XT prieš betaanecholio vartojimą (65%) 2 ir 3 GRD XT po 3 mėn. betanecholio vartojimo (48%)
Visų pakartotinių vizitų metu 2 ir 3 GRD XT dažnis reikšmingai mažesnis (P<0,001) USF ir SSF reikšmingas pagerėjimas nenustatytas po 3 mėn. betanecholio vartojimo CRT – chemoradioterapija
SRT – chirurgija su pagalbine radioterapija
SCRT – chirugija su pagalbine chemoradioterapija XT – kserostomija SG – seilių liaukos PG – paausio liauka SMG – pažandės liauka SF – seilių srautas GRD – sunkumo laipsnis OC – burnos ertmė LCG – nemotyvuota grupė HCG – motyvuota grupė
2.3. Tyrimų rezultatų analizė
Į apžvalgą įtrauktų tyrimų rezultatai buvo išanalizuoti, atsižvelgiant į sisteminės apžvalgos darbo tikslą ir uždavinius. Radioterapijos metu skirta apšvitos dozė visuose tyrimuose buvo nurodyta jonizuojančios spinduliuotės dozę nusakančiais vienetais - grėjais. Kserostomijos ir kitų komplikacijų (gleivinės, liežuvio ir dantų audinių) sunkumo laipsnis ir klinikiniai požymiai bei prevencijos ir gydymo būdų efektyvumas po atliktos RT, buvo įvertinti, atlikus objektyvius ir subjektyvius ištyrimo metodus. Studijų rezultatai palyginti 2 ir 3 lentelėse.
2.3.1. Kserostomijos sunkumo laipsnio priklausomybė nuo radioterapijos dozės ir praėjusio laiko nuo gydymo pabaigos
Radioterapija gali būti taikoma kaip monoterapija, o esant pažengusiai naviko stadijai jos kombinacija yra derinama su chirurginiu ar chemoterapiniu naviko gydymu. Tinkamiausią gydymo taktiką paskiria gydytojas onkologas radioterapeutas tik apžiūrėjęs pacientą, susipažinęs su jo ligos istorija bei įvertinęs objektyvių tyrimų rezultatus - naviko vietą, tipą, dydį ir stadiją [24]. Dažniausiai spindulinio gydymo taktika priklauso nuo naviko vietos. Esant burnos dugno navikams atliekama pirminė chirurgija ir pooperacinė radioterapija, o pirminė radioterapija su chemoterapija taikoma tik ryklės navikų gydymui [2].
Devyniuose klinikiniuose tyrimuose [3,13–15,17–19,24,25] galvos ir kaklo navikų gydymui buvo taikoma įprastinė RT (konvencinė radioterapija – 2D RT) ir pacientams skirta bendra 50-72 Gy apšvitos dozė. Aštuoniuose klinikiniuose tyrimuose [2,7–12,16] navikų gydymui buvo naudojama muduliuoto intensyvumo radioterapija. Taikant šį gydymo metodą skiriama didenesnė apšvitos dozė navikui, taip užtikrinama geresnė naviko kontrolė bei sumažinamas jonizuojančių spindulių poveikis šalia esantiems sveikiems audiniams [7].
Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose buvo taikoma IMRT, buvo skiriama bendra 54-74 Gy dozė ir naudojant dozės-tūrio histogramas buvo apskaičiuotos vidutinės apšvitos dozės, tenkančios seilių liaukoms. Teng su bendraautoriais [8] ir Feng su bendraautoriais [12] savo tyrimuose vidutines apšvitos dozes seilių liaukoms apskaičiavo naudojant programinę planavimo įrangą ,,Pinnacle 3 8.0“ (,,Philips Medical Systems Inc.“, JAV). O Pan su bendraautoriais [7] dozių apskaičiavimui naudojo ,,Pinnacle3 9.8“ (,,Philips Co.“, Eindhovenas, Nyderlandai) įrangą. Kituose keturiuose klinikiniuose tyrimuose nebuvo įvardinta dozės ir tūrio matavimui naudota įranga.
Nors taikomos tobulesnės inovatyvios radioterapijos metodikos, gydant galvos ir kaklo navikus, kurios sumažina po RT atsiradusių komplikacijų dažnį ir sunkumą, tačiau šalutinis radioterapinio gydymo poveikis vis dar išlieka. Tai lemia, kad jonizuojanti spinduliuotė veikia ne tik navikines ląsteles, bet sukelia žalą sveikiems audiniams [3]. Gydant prienosinių ančių, nosies, burnos ertmės ir ryklės navikus spinduline terapija, švitinama sritis dažnai apima didžiąsias ir mažąsias seilių liaukas, kurios yra labai jautrios rentgeno ir gama spinduliams, dėl to vyksta liaukų ląstelių atrofija, fibrozė ir degeneracija. Šie pokyčiai lemia sumažėjusį seilių išsiskyrimą, sukeldami ūminę bei lėtinę ilgalaikę kserostomiją [10,19].
Kserostomijos sunkumo laipsnį lemia apšvitos dozė vienai frakcijai, bendra RT dozė ir vidutinė dozė tenkanti seilių liaukoms [4,11]. Sanguineti su bendraautoriais [11] bei kiti [2,8–10,12] norėdami
įvertinti apšvitos dozės įtaką kserostomijos sunkumo laipsniui, savo tyrimuose atliko objektyvų kiekybinį seilių liaukų funkcijos įvertinimą, išmatuojant stimuliuotų ir nestimuliuotų seilių kiekį. Be to, visuose septyniuose tyrimuose [2,7–12] buvo atliktas subjektyvus kserostomijos sunkumo laipsnio nustatymas, naudojant standartizuotus klausimynus. Visuose tyrimuose apskaičiavus vidutines apšvitos dozes pagrindinėms seilių liaukoms bei įvertinus objektyvius ir subjektyvius seilių liaukų funkcijos požymius, nustatyta, kad egzistuoja eksponentinis ryšys tarp vidutinės apšvitos dozės, praėjusio laiko nuo RT pabaigos ir kserostomijos sunkumo laipsnio.
Pradėjus spindulinį gydymą, kai apšvitos dozė yra 9-22 Gy, seilių kiekis sumažėja 50-60% ir pasireiškia subjektyvūs kserostomijos simptomai 38-100% pacientų [9,24]. Didžiausi seilių išsiskyrimo pokyčiai (USF ir SSF sumažėjimas 50-70%) ir sunkus kserostomijos laipsnis nustatomas praėjus 3-6 mėnesiams po radioterapijos [8–10,14,16]. Praėjus 12 mėnesių po RT stebimas objektyvus seilių kiekio pagerėjimas, kuris gali svyruoti nuo 25% iki 75% pradinio RT taško, priklausomai nuo sukauptos apšvitos dozės seilių liaukoms [8].
Teng su bendraautoriais [8] tyrime parodė, kad pacientams, kuriems IMRT gydymo metu buvo skirta <32 Gy apšvitos dozė, po 12-18 mėn. seilėtekis beveik pilnai atsisatė, tačiau įvertinus subjektyvius simptomus, nustatytas vidutinis ir sunkus kserostomijos laipsnis. Tyrime gauti reuzltatai parodė, kad SSF atsistatė iki 69,5%, o USF atsistatė iki 77,4% buvusio prieš RT, praėjus 12 mėn. po spindulinio naviko gydymo. Pakartotinai ištyrus seilių sekreciją praėjus 18 mėn. po RT gydymo išaiškėjo, kad minėto tyrimo dalyviams - SSF atsistatė iki 81,5%, o USF iki 91,7% buvusios seilių sekrecinės funkcijos. Vis dėlto apkausos tyrimų duomenys (subjektyvus tyrimas) parodė, kad praėjus 12-18 mėn. po RT 94,9% pacientų skundėsi 2 ir 3 laipsnio kserostomijos simptomais.
Vainshtein su bendraautoriais [16] ir kiti [9,11] teigia, kad objektyvių ir subjektyvių balų neatitikimą tarpusavyje lemia radioterapijos metu tenkanti didelė radiacijos dozė pažandės, paliežuvio ir mažosioms seilių liaukoms. Jų sekretas turi daug seilių baltymų mucinų, kurie efektyviai suriša vandens molekules, o jų buvimas gleivinės paviršiuje padeda išlaikyti šiuos audinius hidratuotus ir, svarbiausia, suteikia pacientui hidratacijos jausmą [8]. Kadangi burnos sausumas yra subjektyvus jutimas, todėl paciento išsakomų simptomų vertinimas turėtų būti pagrindinis radiacijos sukeltos kserostomijos vertinimo metodas [3].
Sanguineti su bendraautoriais [11] nustatė, kad paausio seilių liaukai skirta vidutinė apšvitos dozė didesnė nei 41 Gy lemia seilių liaukos tūrio pokyčius iki 19,6% liaukos tūrio susitraukimo RT metu, o tai sukelia negrįžtamus seilių sekrecinės funkcijos pažeidimus. Todėl praėjus 3 metams po
kserostomija pasireiškia praėjus 3-6 mėn. po RT. O atliekant IMRT ir skiriant minimalias vidutines (25-39 Gy) apšvitos dozes pagrindinėms seilių liaukoms, stebimas laipsniškas kserostomijos sunkumo gerėjimas praėjus >6 mėn. po RT. 2 lentelėjė pateikiamas subjektyvus kserostomijos sunkumo laipsnis, priklausomai nuo radioterapijos dozės ir praėjusio laiko nuo RT pabaigos.
Lentelė Nr.2. Apšvitos dozės ir praėjusio laiko nuo RT pabaigos įtaka kserostomijos sunkumo
laipsniui
Autorius Dozė, Gy
Kserostomijos sunkumo laipsnis (GRD) priklausomai nuo praėjusio laiko po RT (% pacientų skaičius)
3 mėn. 6 mėn. 12 mėn. 18 mėn. >18 mėn. Pan, Xin Bin et
al [7] PG <39 Kserostomijos GRD sumažėjo kiekvieno vizito metu (P<0,001)
Teng, Feng et al [8] PG – 29,12 2 ir 3 GRD (97,1%) 2 ir 3 GRD (94,9%) 2 ir 3 GRD (94,9%) 2 ir 3 GRD (94,9%) - Tarapan, Supanat et al [13] Bendra dozė - 60-70 2 ir 3 GRD Lal, Punita et al [9] PG – 25 2 ir 3 GRD 2 ir 3 GRD 2 GRD - - Scrimger, Rufus A Et al [10] PG – 32,4 SMG – 30,1 2 ir 3 GRD (70%) 2 ir 3 GRD (13%) 2 ir 3 GRD (11%) - - Cardoso, Richard C. Et al [25] Bendra dozė – 60-70 - - 2 ir 3 GRD (39%) Almståhl, Annica et al [14] Bendra dozė – 60-70 - 2 GRD (55%) 3 GRD (17%) 2 GRD (48%) 3 GRD (7%) - 2 GRD (43%) 3 GRD (7%) Moroney, Laura B. Et al [24] Bendra dozė – 60-70 2 ir 3 GRD (23%) - - - -
Jeffrey M. et al [16] 60-70 GRD (100%) GRD (100%) (100%) (100%) (100%) Sanguineti, Giuseppe et al [11] PG – 41 - - - - 2 GRD (50,7%)
2.3.2. Kserostomijos ir jos sukeltų komplikacijų klinikiniai požymiai bei jų pasireiškimo laikas
Siekiant įvertinti kserostomijos ir jos sukeltų komplikacijų klinikinius požymius, būtina pirmiausia išsiaiškinti pacientų nusiskundimus. Daugumoje analizuojamų tyrimų (penkiolikoje tyrimų) [3,7–14,16–19,24,25] buvo atlikta pacientų apklausa apie komplikacijas, atsiradusias po radioterapijos. Trijuose tyrimuose [10,17,24] kserostomijos sukeltos klinikinės burnos komplikacijos buvo fiksuojamos kiekvieną savaitę RT metu, kituose trijuose klinikiniuose tyrimuose [17,18,24] komplikacijų pasireiškimas tirtas iki 3 mėn. nuo RT pabaigos, dar keturiuose [3,8,10,11] apšvitos toksiškumas tirtas iki 12 mėn. nuo RT pabaigos ir devyniuose tyrimuose [3,8,11–14,16,19,25] komplikacijos įvertintos praėjus daugiau 12 mėn. nuo RT pabaigos.
Visuose tyrimuose [3,7–14,16–19,24,25] surinkus standartizuotų klausimynų duomenis, pagrindiniai kserostomijos subjektyvūs simptomai buvo padidėjęs burnos sausumas, troškulys bei klampios ar lipnios seilės.
Subjektyvius kserostomijos klinikinius požymius papildo objektyvūs tyrimo duomenys. Septyniuose tyrimuose [2,3,10,11,13–15] burnos priežiūros specialistas objektyviai įvertino kserostomijos komplikacijas, atsiradusias po RT. Tyrėjai įvertino putotų seilių buvimą bei seilių kaupimąsi burnos dugne.
Scrimger su bendraautoriais [10] ir Moroney su bendraautoriais [24] įrodė, kad kserostomijos klinika priklauso nuo laiko, praėjusio nuo RT gydymo pradžios. Kuo ilgiau taikoma spindulinė terapija ir kuo didesnė akumuliacinė dozė seilių liaukoms, tuo didesnis ląstelių pažeidimas ir ryškesni kserostomijos požymiai. Moroney su bendraautoriais [24] nustatė, kad praėjus pirmoms savaitėms po RT pasireiškia ūmūs kserostomijos simptomai: 43,8% pacientų nustatoma 2 ir 3 laipsnio burnos sausumas, 60,4% 2 ir 3 laipsnio skonio sutrikimas (disgeuzija) ir 16,7% pacientų diagnozuojamas burnos gleivinės uždegimas (mukozitas).
kad kserostomija yra vėlyvoji ir ilgalaikė komplikacija, nepaisant galimų ūminių simptomų.
Šešiolikoje tyrimų [2,3,8–11,13–16,19,25] nustatyta, kad kserostomija sukelia seilių kiekybinius ir kokybinius pokyčius, kurie sąlygoja gleivinės, liežuvio ir dantų audinių struktūrų pažeidimų išsivystymą.
Aštuoniuose tyrimuose [3,9,10,12–14,19,25] buvo objektyviai įvertinta gleivinės būklė arba pacientų nusiskundimai, susiję su gleivinės skaumu po radioterapijos. Tarapan su bendraautoriais [13] ir Nascimento su bendraautoriais [3] nustatė, kad dėl kserostomijos gleivinė gali būti padengta balkšvomis apnašomis, o šis simptomas būdingas burnos kandidozei. Sumažėjęs seilių kiekis ir suprastėjusi burnos ertmės higiena dėl skausmingo prisilietimo prie gleivinės keičia įprastą mikroflorą ir padidina burnos mikrobų kiekį, dėl to pacientai tampa jautrūs oportunistinėms grybelinėms infekcijoms [2,10].
Tarapan su bendraautoriais [13] ištyrė, kad pacientai, kuriems nustatyta sunkaus laipsnio hiposalivacija, jų burnos ertmė labiau kolonizuota ne Candida albicans grybelio rūšimis, o NACS (angl. non- albicans Candida species) ir Candida tropicalis grybeliu nei tų, kuriems hiposalivacija buvo lengvo ir vidutinio laipsnio (p=0,05). Šie grybeliai turi padidintą virulentiškumą ir atsparumą vaistams, todėl jie sukelia sunkesnes grybelines infekcijas, kurias sunkiau gydyti. Taip pat autoriai įrodė neigiamą koreliaciją tarp Candida grybelio kolonijų skaičiaus ir seilių tekėjimo greičio bei pH. Šią koreliaciją paaiškina sumažėjęs seilių klirensas, dėl kurio Candida grybelis gali prilipti prie burnos gleivinės. pH lygio kritimas burnos ertmėje sumažina seilių IgA reaktyvumą su grybeliu, o tai sukelia susilpnėjusį imuninį atsaką ir padidina riziką Candida grybeliui kolonizuotis burnos ertmėje [13].
Trijuose tyrimuose [2,3,14] nustatyta, kad sumažėjęs seilėtekis sukelia liežuvio struktūrų pokyčius bei sutrikusį skonio jutimą ar net visišką skonio praradimą. Atliekant klinikinį ištyrimą, buvo stebimas raudonas liežuvio paviršius, generealizuotai atrofavę liežuvio speneliai. Be to, onkologiniams pacientams buvo nustatyta hiposalivacijos sukelta kandidozė. Liežuvis buvo padengtas pseudomembranine danga - baltu apnašu [13].
Bichsel su bendraautoriais [2] nustatė, kad skonio sutrikimai pasireiškia daugiau kaip 75% pacientų po galvos ir kaklo RT. Skonio jutimo atsistatymas stebimas praėjus 2-6 mėn. po gydymo, tačiau kartais jis būna negrįžtamas. Almståhl su bendraautoriais [14] klinikiniame tyrime įrodė, kad hiposalivacija po radioterapijos sukelia ilgalaikius skonio sutrikimus. Praėjus 24 mėn. po RT stebėjimo grupėje 63% pacientų pasireiškė visiškas skonio praradimas, o 40% pacientų teigė, kad prastai suvokia maisto skonį.
Penkiuose tyrimuose [2-4,12,15] buvo įvertintas kserostomijos poveikis dantų būklei. Dviejuose tyrimuose [3,15] teigiama, kad radiacijos sukeltas ėduonis yra labai greitai progresuojanti liga, kuri gali
pažeisti visus dantis, patekusius į švitinamą lauką, taip sukeliant dantų vainikų kietųjų audinių destrukciją iki visiško jų netekimo. Tačiau radiacijos sukeltas ėduonis kliniškai pastebimas tik po kelių mėnesių, nors pacientai padidėjusiu dantų jautrumu skundžiasi praėjus kelioms savaitėms po RT pradžios. Jautrumo atsiradimą sąlygoja seilių apsauginio sluoksnio netekimas [9]. Padidėjus dantų jautrumui pacientai vengia dantų valymo, o tai neigiamai paveikia dantų ir jų audinių būklę. Visi autoriai teigia [2-4,12,15], kad be tiesioginio radiacijos poveikio dantų struktūroms seilių kiekio sumažėjimas yra pagrindinis veiksnys, skatinantis radiacinio ėduonies pažangų vystymąsi.
Hiposalivacija lemia padidėjusį seilių klampumą, susilpnėjusią buferinę talpą, pakitusią elektrolitų koncentraciją ir susilpnėjusią antibakterinę sistemą [15]. Po taikytos RT stebimas pH lygio kritimas iki 5.0, kas sudaro palankias sąlygas daugintis patologinei ėduonies mikroflorai [2]. Bichsel su bendraautoriais [2] įrodė, kad dėl sumažėjusio pH lygio ir buferinės talpos, vyksta emalio ir dentino demineralizacija, kuri kliniškai pirmiausia pasireiškia atsiradusiomis baltomis dėmėmis dantų kaklelio srityje, besiribojančiomis su dantenų kraštu. Sim su bendraautoriais [15] įrodė, kad radiacinis ėduonis gali prasidėti bet kuriame danties paviršiuje, tačiau būdingiausia židinių lokalizacija - priekinių dantų kandamasis kraštas ir galinių dantų gumburų viršūnės.
Sumažėjęs seilių kiekis sukelia imunoproteinų trūkumą, todėl angliavandeniai ilgiau užsilaiko burnos ertmėje, taip sukeldami mikrofloros pokyčius - daugėja acidogeninių mikroorganizmų kiekis [3]. Nascimento su bendraautoriais [3] nustatė, kad sumažėjęs USF po taikytos spindulinės terapijos galvos ir kaklo srityje lemia radiacinio ėduonies atsiradimą 60% pacientų.
Bichsel su bendraautoriais [2] ištyrė, kad radiacinis ėduonis koreliuoja su USF ir SSF bei seilių pH lygio sumažėjimu, lyginant nuo pradinio matavimo prieš IMRT ir pakartotinio matavimo praėjus vieneriems metams po radioterapijos. Tyrėjai teigia, kad praėjus 12 mėn. po RT pacientams išlieka vidutinio sunkumo kserostomija, kuri lemia dantų ėduonies atsiradimą ar dantų ekstrakcijos reikalingumą dėl komplikuoto ėduonies 48,6% pacientų.
Dviejuose tyrimuose [3,15] įrodyta, kad ėduonies atsiradimą lemia daug veiksnių susijusių su RT, tokių kaip: tiesioginė apšvita danties kietiesiems audiniams, sumažėjęs seilėtekis ir seilių pH lygis bei padidėjęs acidogeninių bakterijų skaičius dėl susilpnėjusios seilių liaukų funkcijos. Tačiau svarbūs ir veiksniai, nesusijusiję su RT: prasta paciento burnos ertmės būklė prieš radioterapinį gydymą ir motyvacijos burnos priežiūrai trūkumas. Visi šie veiksniai lemia greitą ėduonies eigą, progresavimą ir periapikalinių ligų išsivystymą [2].
komplikacijų klinikinius požymius po atliktos radioterapijos. Pacientams dažniausiai pasireiškia ne visi lentelėje išvardinti simptomai, o tik keli, priklausomai nuo esamų rizikos faktorių. Cardoso su bendraautoriais [25] įrodė, kad veiksniai susiję su pacientu (amžius, prasta burnos ertmės būklė iki RT) ir su naviku (naviko stadija) lėmė kserostomijos ir kitų komplikacijų sunkesnį pasireiškimą.
Lentelė Nr.3. Ūmūs ir lėtiniai radioterapijos sukeltų komplikacijų klinikiniai požymiai
Klinikiniai
Požymiai Ūmus pasireiškimas Lėtinis pasireiškimas
Subjektyvūs
Burnos sausumo pojūtis, padidėjęs troškulys, halitozė, metalo skonis burnoje, tirštos/lipnio/ klampios seilės, burnos ertmės audinių perštėjimas/ deginimas, gleivinės skausmas, opelių atsiradimas, kraujavimas valantis dantis ar spontaninis kraujavimas, pakitęs skonio suvokimas, apsunkintas kalbėjimas, suprastėjusi plokštelinių protezų fiksacija ar skausmingas jų nešiojimas [9,11,13,18,24].
Burnos sausumo pojūtis, padidėjęs
troškulys, halitozė, burnos ertmės audinių perštėjimas/ deginimas, gleivinės ir dantenų skausmas, opelių atsiradimas, apsunkintas kalbėjimas, balso pokyčiai, disfagija, disgeuzija, ageuzija, pasunkėjęs kvėpavimas ar kvėpavimas pro nosį, padidėjęs dantų jautrumus, suprastėjusi plokštelinių protezų fiksacija ar
skausmingas jų nešiojimas [1,2,4,8-14,16,19,25].
Objektyvūs
Hiposalivacija, halitozė, gleivinės eritema, opelės, kandidozė,lėtinių infekcijų paūmėjimas, skiltėtas ar raukšlėtas liežuvis, sutrikusi kalba, dėl skausmingo liežuvio tausojimo,
suprastėjusi plokštelinių protezų fiksacija [3,9,11,13,15,17,18,24].
Hiposalivacija, halitozė, pakitusi gleivinės struktūra, opelės, raukšlėtas liežuvis, gleivinė ir liežuvis padengti apašu, kuris nenusivalo (hiperplazinė kandidozė), mineralizuotas apnašas, dantų ėduonis, suprastėjusi plokštelinių protezų fiksacija, sumažęjęs seilių liaukų tūris [1,2-4,8-12,14-17,19,24].
2.3.3. Kserostomijos ir jos sukeltų komplikacijų prevencijos ir gydymo metodai
Kserostomijos ir jos sukeltų komplikacijų profilaktikai bei gydymui gali būti taikomos konservatyvios ir alternatyvios priemonės, priklausomai nuo objektyvių ir subjektyvių komplikacijų klinikinių požymių. Pagrindiniai profilaktikos ir gydymo tikslai: išsaugoti ir pagerinti seilių kiekybinius
ir kokybinius rodiklius, taip sumažinant riziką burnos minkštųjų ir kietųjų audinių ligų progresavimui ir vystymuisi [2,8,10,12,15,17,18].
Keturiuose tyrimuose [9,10,11,13] prie profilaktikos ir gydymo būdų priskiriamas radioterapijos maksimalus apšvitos dozės sumažinimas, naudojant IMRT bei kitas pagalbines priemones taip tausojant pagrindines seilių liaukas. Teng su bendraautoriai [8] nustatė, kad ribojant vidutinę dozę iki 29 Gy bent vienai paausio liaukai (nebuvo statistiškai reikšmingų skirtumų tarp kairės ir dešinės pusės liaukų), burnos sausumas gali būti kontroliuojamas ir seilių kiekis su laiku gali atsistatyti iki 81,5% buvusio prieš RT. O Lal su bendraautoriais [9] nustatė, kad efektas buvo pasiektas, kai IMRT gydymo metu, paausio seilių liaukom buvo skirta vidutinė 25 Gy dozė, tai lėmė subjektyvių ir objektyvių hiposalivacijos požymių pagerėjimą praėjus 12 mėn. po RT pabaigos.
Scrimger su bendraautoriais [10] įrodė, kad operacinis pažandinės seilių liaukos perkėlimas prieš IMRT reikšmingai sumažino kserostomijos požymius. Tyrime pacientams buvo atliktas pažandinės seilių liaukų chirurginis perkėlimas į pasmakrės erdvę ir po operacijos taikytas IMRT gydymas, kurio metu pažandinei seilių liaukai skirta vidutinė apšvitos dozė <30,1 Gy. Praėjus 12 mėn. po operacijos ir IMRT, objektyviai įvertinus seilių kiekį, pastebėtas seilėtekio atsistatymas iki 75% buvusio prieš gydymą. Taip pat tyrime įvertinus subjektyvius kserostomijos požymius, vidutinio ar sunkaus laipsnio kserostomija pasireiškė tik 11% pacientų praėjus 12 mėn. nuo RT pabaigos.
Feng su bendraautoriais [12] ištyrė, kad IMRT gydymo metu naudojant individualią silikoninę sukandiminę kapą, galima maksimaliai sumažinti apšvitos dozes seilių liaukom ir taip išvengti komplikacijų, susijusių su spinduline terapija. Tyrime pacientams buvo taikomos 2 tipų sukandiminės kapos priklausomai nuo naviko vietos. I tipo buvo taikomos pacientams, sergantiems ančių ir nosies ertmės navikais, o II tipo - burnos ertmės, seilių liaukų ir liežuvio navikais. Tyrimo rezultatai parodė, kad reikšmingai mažesnes apšvitos dozes gavo pažandės ir paausio seilių liaukos, pritaikius individualią sukandiminę kapą (p<0,001). Maksimalus apšvitos dozių sumažinimas lėmė gerus gydymo rezultatus - nei vienas pacientas RT metu ar po jos nepatyrė skonio sutrikimo ar kserostomijos simptomų. Autorių teigimu, šių kapų papildomi privalumai tokie, kad jas pagaminti užtrunka nedaug laiko, nesudėtingas gamybos procesas bei nedidelė jų kaina.
Kitas svarbus kserostomijos ir su ja susijusių komplikacijų prevencijos ir gydymo metodas yra antibakterinių priemonių naudojimas. Antimikrobinis gydymas svarbus, norint išvengti galimo Candida grybelio ir kariesogeninių bakterijų dauginimosi [2,13,15].
preparatų (Paro® Fluor Gelée, Paro, Kilchbergas, Šveicarija) vietinė aplikacija 5min. prieš naktį reikšmingai sumažino radiacinio ėduonies išsivystimą. Tyrimo metu buvo nustatyta, kad esant didelei paciento motyvacijai, atlikti burnos priežiūrą pagal rekomenduotą burnos ertmės profilaktikos protokolą, reikšmingai sumažėjo ėduonies pažeistų dantų skaičius. Tai leido išvengti dantų ekstrakcijų dėl komplikuoto ėduonies, lyginant su pacientais, kurie neturėjo motyvacijos ir nesilaikė burnos ertmės profilaktikos protokolo rekomendacijų - reguliariai nenaudojo vietinių fluoro preparatų.
Tyrimais įrodyta, kad kazeino fosfopeptidai stabilizuoja kalcio, fosfato ir fluoro jonus, sudarydami nanokompleksus ant dantų paviršiaus ir taip palaikomas bioaktyvių jonų koncentracijos gradientas, kuris užtikrina kalcio, fosfato ir fluoro jonų patekimą į ėduonies židinio sritį ir skatinamas pažeisto paviršiaus remineralizacijos procesas [15]. Sim su bendraautoriais [15] savo tyrime dar kartą įrodė, kad kazein fosfopeptido-kristalinio kalcio fasfato (CPP-ACP) vartojimas kartu su fluoro preparatais gali reikšmingai sumažinti ėduonies progresavimą po RT. Jų tyrime abi pacientų grupės, kuriom nustatytas seilėtekio sumažėjimas po spindulinio gydymo, naudojo 0,4% SnF2 gelį ir dantų pastą su 0,32% NaF. Tiriamoji grupė papildomai 3 kartus per dieną naudojo 10% CPP-ACP kremą, kai placebo grupė naudojo kremą be CPP-ACP. Praėjus 12 savaičių po radioterapijos, CPP-ACP tiriamųjų grupėje ėduonies židinių buvo nustatyta 51% mažiau lyginant su kontroline (placebo) grupe.
Kituose dviejuose tyrimuose [17,18] buvo ištirtas farmacinio preparato betanecholio efektyvumas, siekinat kompensuoti sumažėjusį seilių kiekį po RT. Plačiausiai klinikinėje praktikoje naudojami sisteminiai cholinerginiai farmaciniai preparatai yra pilokarpinas ir cevimelinas. Tačiau klinikiniais tyrimais nustatyta, kad jų vartojimas sukelia nepageidaujamą šalutinį poveikį - padidėjusį pykinimą, prakaitavimą ar galvos skausmą [17].
Jaguar su bendraautoriais [17] ištyrė betanecholio (muskarininio cholinerginio agonisto, stimuliuojančio liaukų veiklą) vartojimo efektyvumą, mažinant kserostomijos simptomus bei galimą jo šalutinį poveikį. Tiriamieji vartojo 25 mg betanecholio 2 kartus per dieną, o kontrolinė grupė - placebą nuo pat RT pradžios. Reikšmingas kserostomijos sunkumo laipsnio skirtumas lyginant abi grupes, nustatytas praėjus 3 mėn. nuo betanecholio vartojimo pradžios. Po 3 mėn. 38% betanecholį vartojusių pacientų pasireiškė sunkaus laipsnio kserostomija, o kontrolinėje placebo grupėje - 71,4% pacientų. Vertinant betanecholio šalutinį poveikį, nei vienas pacientas nepatyrė sunkaus laipsnio toksiškumo.
Cotomacio su bendraautoriais [18] taip pat ištyrė betanecholio efektyvumą kserostomijos simptomų gerinimui. Lyginant jų tyrimą su Jaguar ir bendraautorių [17] atliktu, šiame tyrimene nebuvo kontrolinės placebo grupės, tačiau abiejuose tyrimuose pacientai gavo 50 mg betaneholio paros dozę ir jo efektyvumas buvo įvertintas praėjus 3 mėn. nuo preparato vartojimo pradžios. Cotomacio su
bendraautoriais [18] nustatė, kad pakartotinių vizitų metu kserostomijos sunkumo laipsnis buvo reikšmingai mažesnis, o po 3 mėn. betanecholio vartojimo sunkaus laipsnio kserostomija diagnozuota 48% pacientų.
REZULTATŲ APTARIMAS
Kserostomija yra viena iš dažniausiai pasitaikančių komplikacijų radioterapijos metu ir po jos dėl didelių apšvitos dozių, tenkančių sveikiems audiniams, gydant galvos ir kaklo navikus. Remiantis šioje mokslinės literatūros apžvalgoje išnagrinėtais tyrimais, galima teigti, kad nors kserostomijos ir su ja susijusių komplikacijų visiškai išvengti neįmanoma, tačiau jų sunkumo laipsnį ir pasireiškimą galima ženkliai sumažinti, taikant efektyvius prevencijos ir gydymo metodus.
Atliekant šią sisteminę literatūros apžvalgą, buvo įtraukta septyniolika klinikinių tyrimų, kuriuose galvos ir kaklo navikų gydymui taikyta spindulinė terapija. Tyrimuose naudotos skirtingos gydymo taktikos ir skirtingos apšvitos dozės. Devyniuose tyrimuose [3,13–15,17–19,24,25] atlikta įprastinė konvencinė RT, o aštuoniuose tyrimuose [2,7–12,16] atlikta IMRT. Visuose tyrimuose įvertinus objektyvius ir subjektyvius kserostomijos klinikinius požymius, pastebėta, kad dažniausiai pasireiškia 2 ir 3 laipsnio kserostomija, praėjus 3-6 mėn. po RT pabaigos. Pan su bendraautoriais [7] ir kiti [11,16] nustatė, kad atlikus IMRT ir skyrus minimalias vidutines apšvitos dozes pagrindinėms seilių liaukoms, 2 ir 3 laipsnio kserostomijos sunkumo laipsnis pasireiškia praėjus 3-6 mėn.po RT, bet kserostomijos sunkumo laipsnis reikšmigai mažėja pakartotinių vizitų metu. Kai Teng su bendraautoriais [8] ir Sanguineti su benraautoriais [11] nustatė, kad 2 ir 3 laipsnio kserostomija vis dar išlieka praėjus daugiau nei 6 mėn. nuo RT pabaigos. Skirtingą kserostomijos sunkumo laipsnio pasireiškimą tarp tiriamųjų, praėjus tokiam pačiam laiko tarpui po RT, galėjo lemti keli faktoriai. Skirtingus tyrimų rezultatus, galėjo įtakoti tai, kad tyrimuose paausio seilių liaukos buvo paveiktos nevienodos apšvitos dozės, atliekant IMRT. Taip pat neatitikimus tarp tyrimų galėjo lemti kserostomijos sunkumo nustatymui naudoti skirtingi objektyvūs ir subjekyvūs ištyrimo metodai.
Dėl radioterapijos sukeltos žalos seilių liaukoms, sutrinka seilių liaukų sekrecijos funkcija ir burnos ertmėje sumažėja seilių kiekis - pacientams pasireiškia kserostomija. Dviejuose tyrimuose [10,24] nustatyta, kad kserostomijos ūmūs klinikiniai simptomai pasireiškia praėjus keliom savaitėm nuo radioterapijos pradžios, tačiau šešiuose klinikiniuose tyrimuose [2,9,10,14,16,25] nustatyta , kad sunkūs simptomai diagnozuojami praėjus 3 ir daugiau mėn. po RT, todėl kserotomija yra laikoma vėlyvąja ir ilgalaike komplikacija. Šioje sisteminėje literatūros apžvalgoje įvertinus penkiolikos klinikinių tyrimų [2,4,8–14,16–19,24,25] standartizuotų klausimynų duomenis, išskirti pagrindiniai kserostomijos simptomai kaip padidėjęs burnos sausumas, troškulys, klampios ar lipnios seilės bei halitozė. Be to,
šešiolikoje tyrimų [2,3,8–11,13–16,19,25] nustatyta, kad kserostomija sukelia seilių kiekybinius ir kokybinius pokyčius, kas lemia gleivinės, liežuvio ir dantų audinių struktūrų pažeidimus.
Kserostomija sukelia gleivinės perštėjimą, skausmą, kraujavimą bei joje gali atsirasti opelės [3,9,10,12–14,19,25]. Dažniausiai esant sunkiai kserostomijai diagnozuojama grybelinė infekcija – kandidozė [3,13]. Kita kserostomijos sukelta komplikacija yra dantų ėduonis, kuris lokalizuojasi dantų kaklelio srityje, gumburų viršūnėse ar kandamąjame krašte. Tai lemia padidėjęs seilių klampumas, susilpnėjusi buferinė talpa, pakitusi elektrolitų koncentracija bei susilpnėjusi antibakterinė sistema [2-4,12,15]. Trijuose klinikiniuose tyrimuose [2,3,14] nustatyta, kad kserostomija sukelia liežuvio struktūrų pokyčius, tai pacientui sukelia skausmą ar deginimą, o pakitusi seilių cheminė sudėtis lemia skonio jutimo sutrikimus ar visišką skonio praradimą. Visos šios komplikacijos yra gerai aprašytos literatūroje ir gali būti lengvai diagnozuojamos burnos priežiūros specialisto, atlikus klinikinį burnos ertmės ištyrimą. Tačiau pasitaiko neatitikimų tarp specialisto objektyvaus įvertinimo ir subjektyvių paciento nusiskundimų. Tai savo tyrime įrodė Vainshtein su bendraautoriais [16], kai buvo stebimas objektyvus seilių kiekio pagerėjimas, tačiau subjektyvūs kserostomijos balai buvo aukšti. Šis neatitikimas nepaneigia objektyvaus vertinimo būdo reikalingumo, tačiau padeda suprasti subjektyvių vertinimo metodų vertę, diagnozuojant komplikacijų simptomus po spindulinės terapijos.
Įvertinus aštuonių klinikinių tyrimų [2,8–10,12,15,17,18] rezultatus, galima teigti, kad efektyviausias komplikacijų prevencijos ir gydymo metodas - apšvitos dozių sumažinimas. Taikant moduliuoto intensyvumo radioterapiją kartu su pažandinių seilių liaukų chirurginiu perkėlimu ar individualia sukandimine kapa, nustatomas mažesnis komplikacijų pasireiškimas po RT. Scrimger ir bendraautorių [10] atliktame tyrime, po operacinio pažandinės seilių liaukos perkėlimo prieš IMRT, vidutinio ar sunkaus laipsnio kserostomija pasireiškė tik 11% po RT. Be to, gerus gydymo rezultatus parodė Feng ir bendraautorių [12] atliktas tyrimas. IMRT gydymo metu panaudojus individualią silikoninę sukandiminę kapą ir taip maksimaliai sumažinus apšvitos dozes seilių liaukom, nei vienas pacientas RT metu ar po jos nepatyrė skonio sutrikimo ar kserostomijos simptomų. Kiti prevencijos ir gydymo metodai, tokie kaip sisteminis betanecholis ir vietiniai fluoro preparatai, turėtų būti taikomi kaip pagalbinė priemonė, sumažinanti radioterpijos sukeltų komplikacijų sunkumą ir pasireiškimą. Nors dviejuose tyrimuose [2,15] buvo nustatyta, kad vietiškai naudojami fluoro preparatai bei jų derinys su CPP-ACP reikšmingai sumažino radiacinio ėduonies atsiradimą bei progresavimą po spindulinės terapijos. Tačiau Bichsel ir bendraautorių [2] tyrime 48,6 % pacientų buvo nustatyta vidutinio sunkumo kserostomija, kuri lėmė dantų ėduonies atsiradimą praėjus 12 mėn. po RT. O Sim ir bendraautorių [15]
nustatytas ėduonies židinių progresavimas. Skirtingą dantų ėduonies atsiradimą šiuose tyrimuose galėjo lemti tai, jog tyrimuose seilių liaukos gavo skirtingas apšvitos dozes, ėduonies prevencijai taikyti skirtingi fluoro preparatai bei ėduonies atsiradimas įvertintas skirtingu metu po atliktos radioterapijos. Kituose dviejuose tyrimuose [17,18] buvo vertintas farmakologinio preparato efektyvumas, kompensuojant sumažėjusį seilių keikį po spindulinės terapijos. Abiejų tyrimų rezultatai rodo, kad betanecholis reikšmingai sumažino kserostomijos sunkumo laipsnį pakartotinių vizitų metu. Vis dėlto Jaguar ir bendraautorių [17] tyrime 38% pacientų buvo nustatyta sunkaus laipsnio kserostomija, o Cotomacio ir bendraautorių [18] tyrime 48% pacientų sunkaus laipsnio kserostomija praėjus 3 mėn. po betanecholio vartojimo.
Vertinant po radioterapijos atsiradusių komplikacijų gydymo ir prevencijos būdus, buvo remtasi klinikiniais tyrimais, kuriuose tirti skirtingi gydymo metodai, o jų efektyvumo nustatymui naudoti skirtingi įvertinimo rodikliai. Todėl, norint parengti kserostomijos ir su ja susijusių komplikacijų prevencijos ir gydymo rekomendacijas, yra tikslinga išnagrinėti daugiau straipsnių, analizuojančių tam tikro vieno gydymo ar prevencijos būdo efektyvumą. Bei pasirinkti klinikinius tyrimus, kuriuose būtų taikomos to paties metodo skirtingos gydymo dozės bei tyrimuose būtų pasirinkti panašūs kserostomijos ir kitų komplikacijų pasireiškimo vertinimo rodikliai.
