FARMACIJOS FAKULTETAS VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA
KAROLIS MIKALAUSKAS
LIETUVOJE REGISTRUOTŲ VAISTŲ NUO EPILEPSIJOS
STRUKTŪROS AKTYVUMO RYŠIO TYRIMAS BEI PALYGINAMOJI
JŲ VARTOJIMO ANALIZĖ
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas
Doc., dr. Valdemaras Brusokas
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA
TVIRTINU:
Farmacijos fakulteto dekanas Vitalis Briedis 2015-
LIETUVOJE REGISTRUOTŲ VAISTŲ NUO EPILEPSIJOS
STRUKTŪROS AKTYVUMO RYŠIO TYRIMAS BEI PALYGINAMOJI
JŲ VARTOJIMO ANALIZĖ
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas Valdemaras Brusokas 2015-
Recenzentas Darbą atliko Magistrantas
Karolis Mikalauskas 2015- 2015-
TURINYS
SANTRAUKA ... 5 SUMMARY ... 6 SANTRUMPOS ... 8 ĮVADAS ... 9 DARBO TIKSLAS ... 10 DARBO UŽDAVINIAI ... 10 1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11 1.1. Epilepsija ... 11 1.1.1. Traukulių tipai ... 11 1.1.2. Epilepsijos etiologija ... 13 1.1.3. Epilepsijos gydymas ... 141.2. Europos Bendrijos registre registruotų vaistinių preparatų nuo epilepsijos savybių apžvalga ... 15
1.2.1. Cheminė struktūra ... 16
1.2.2. Veikimo mechanizmas ... 20
1.2.3. Pagrindiniai ir pagalbiniai vaistai epilepsijos gydyme ... 21
1.2.4. Vaistai nuo epilepsijos pagal traukulių tipą ... 22
1.2.5. Suaugusiems ir vaikams skirti vaistai ... 23
1.3. Europos Bendrijos registre registruotų vaistų nuo epilepsijos apžvalga ... 25
2. TIRIAMOJI DALIS ... 32
2.1. Lietuvos vaistinių preparatų registre įtrauktų vaistinių medžiagų, priklausančių N03 farmakoterapinei grupei, tyrimas. ... 33
2.1.1. Vaistai nuo epilepsijos pagal cheminę struktūrą ... 33
2.1.2. Karboksamido dariniai (N03AF) ... 34
2.1.2.1. Karboksamido grupės vaistų palyginimas ... 38
2.1.3. Riebalų rūgščių dariniai (N03AG) ... 39
2.1.3.1. Riebalų rūgščių grupės vaistų palyginimas ... 42
2.1.4. Benzodiazepinų dariniai (N03AE) ... 42
2.1.5. GASR dariniai (N03AX) ... 44
2.1.5.1. GASR grupės vaistų palyginimas ... 47
2.1.6.1. Kitų vaistų nuo epilepsijos grupės vaistų palyginimas ... 53
2.2. Lietuvoje registruotų vaistų nuo epilepsijos palyginimas ... 54
2.2.1. Vaistai pagal traukulių tipą ... 54
2.2.2. Pagrindiniai ir pagalbiniai vaistai epilepsijos gydyme ... 55
2.2.3. Vaikams ir suaugusiems skirti vaistai ... 55
2.2.4. Farmacinės formos ir Lietuvoje registruoti preparatai ... 56
2.2.5. Veikimo mechanizmas ... 58
2.2.6. Cheminė struktūra ... 60
2.3. Lietuvos vaistų suvartojimo ataskaitos tyrimas ... 61
3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 63
3.1. Vaistų nuo epilepsijos struktūros ypatumai ... 63
3.2. Vaistai nuo epilepsijos pagal traukulių tipą ir pacientų amžiaus grupes ... 64
3.3. Pagrindiniai ir pagalbiniai vaistai epilepsijos gydyme ... 66
3.4. Veikimo mechanizmas ... 66
3.5. Farmacinės formos ir vaistiniai preparatai ... 67
3.6. Vaistų nuo epilepsijos suvartojimas Lietuvoje ... 68
4. IŠVADOS ... 70
5. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 71
SANTRAUKA
Karolio Mikalausko magistro baigiamasis darbas. Lietuvoje registruotų vaistų nuo epilepsijos struktūros aktyvumo ryšio tyrimas bei palyginamoji jų vartojimo analizė. Darbo vadovas doc. dr. Valdemaras Brusokas; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Farmacijos fakulteto Vaistų chemijos katedra. – Kaunas.
Darbo tikslas - atlikti Lietuvoje registruotų, N03 farmakoterapinei grupei priklausančių, vaistų nuo epilepsijos struktūros aktyvumo ryšio tyrimą ir įvertinti jų farmakologinių savybių, vartojimo bei farmacinių formų panašumus ir skirtumus.
Darbo uždaviniai – 1) Atlikti literatūros paiešką ir analizę apie Europos Bendrijos registre ir Lietuvoje registruotus vaistus nuo epilepsijos, jų struktūros ir vartojimo ypatumus. 2) Atlikti ATC klasifikatoriuje ir Lietuvos vaistinių preparatų registre įtrauktų vaistinių medžiagų, priklausančių N03 farmakoterapinei grupei, tyrimą ir atrinkti Lietuvoje registruotas vaistines medžiagas priklausančias šiai farmakoterapinei grupei. 3) Atlikti Lietuvoje registruotų vaistų nuo epilepsijos palyginamąją analizę, palyginti jų struktūras, farmakoforus bei apibendrinti struktūros aktyvumo dėsningumus. 4) Atlikti Lietuvoje registruotų vaistų nuo epilepsijos preparatų charakteristikų santraukų analizę bei palyginti juos pagal – registruotas indikacijas pagrindiniam ir papildomam gydymui, veikimo mechanizmą, vartojimą įvaraus amžiaus žmonėms bei registruotas farmacines formas. 5) Atlikti Lietuvoje registruotų vaistų nuo epilepsijos suvartojimo analizę pagal ATC ir ATC/DDD sistemas ir įvertinti jų vartojimą 2009 – 2014 m.
Tyrimo metodikos. 1) Naudojant ATC klasifikatorių ir Lietuvos vaistinių preparatų registrą, buvo atrinkti Lietuvoje vartojami vaistai, priklausantys N03 farmakoterapinei grupei. 2) Atliekant Lietuvoje registruotų įvairių cheminių grupių vaistų nuo epilepsijos palyginamąją analizę buvo lyginama šių vaistų struktūra, farmakoforai bei aptariami struktūros aktyvumo dėsningumai. 3) Remiantis VVKT ataskaitos duomenimis buvo atlikta Lietuvoje registruotų vaistų nuo epilepsijos 2009-2014 metais palyginamoji analizė pagal ATC/DDD sistemą.
Išvados. 1) Lietuvoje registruota 12 iš 18 ATC klasifikatoriuje esančių vaistinių medžiagų nuo epilepsijos. Lietuvoje registruoti 4 cheminių grupių vaistai (karboksamidų, benzodiazepinų, riebalų rūgščių, kitų cheminių grupių) iš 8 ATC klasifikatoriuje įtrauktų vaistų nuo epilepsijos cheminių grupių. Lietuvoje registruota 75 proc. karboksamido grupės vaistų, 100 proc. benzodiazepinų grupės vaistų, 33 proc. riebalų rūgščių vaistų, 40 proc. kitų cheminių grupių vaistų iš ATC klasifikatoriuje esančių vaistinių medžiagų. 2) Lietuvoje registruotų vaistų nuo epilepsijos cheminei struktūrai būtinos trys grupės – elektronų donorų grupė, bent viena hidrofobinė prisijungimo sritis ir vandenilio prisijungimo sritis. Jei
nėra kurios nors grupės, vaistas netenka savo farmakoterapinio poveikio. Taip pat visi vaistai savo struktūroje turi polinę ir hidrofobinę grupes. Polinė grupė gali buti H2N-C=O (karbamazepinas, okskarbazepinas, rufinamidas klonazepamas, retigabinas, levetiracetamas), O=C-OH (gabapentinas, pregabalinas), HN-C-NH2 (lamotriginas) ir O=S=O (topiramatas). Hidrofobinę grupę sudaro ne mažiau kaip 3 atomai ir ji gali būti aromatinė (karbamazepinas, okskarbazepinas, rufinamidas, lamotriginas, retigabinas) arba alifatinė (valproinė rūgštis, tiagabinas, klonazepamas, gabapentinas, pregabalinas, topiramatas, levetiracetamas). 3) 6 Lietuvoje registruoti vaistai nuo epilepsijos yra pirmo pasirinkimo, 6 registruoti papildomam gydymui, o 5 vaistai gali būti vartojami ir kaip pagrindiniai ir kaip pagalbiniai epilepsijos gydyme. Iš viso yra registruota 13 skirtingų farmacinių formų. Daugiausiai yra registruota levetiracetamo vaistinių preparatų - 12, o daugiausiai farmacinių formų yra valproinės rūgšties – 8. 5 iš 12 Lietuvoje registruoti vaistai nuo epilepsijos veikia natrio jonus blokuojančiu mechanizmu. Daugiausiai, 11 junginių yra tinkami gydyti židininius traukulius su arba be antrinės generalizacijos. 6 junginiai yra netinkami vartoti vaikams iki 6-erių metų amžiaus. 4) Vaistų nuo epilepsijos suvartojimas Lietuvoje didėja. 2014 metais daugiausiai suvartota klonazepamo, mažiausiai – rufinamido. Nuo 2009 metų, pastebėtas valproinės rūgšties suvartojimo didžiausias augimas.
SUMMARY
Karolis Mikalauskas master thesis “Structure activity relationship and comparison in use of antiepileptic drugs that are registred in Lithuania“. Term paper supervisor doc. dr. Valdemaras Brusokas; Lithuania Universisty of Health Science, Academy of Medicine, Faculty of Pharmacy, Department of Drugs Chemistry – Kaunas.
Aim of the paper- to carry out an analysis of N03 pharmacotherapeutic group antiepileptic drugs, evaluate structure-activiry relationships and evaluate their farmacological properties, use and similarities and differences between pharmaceutical forms.
Objectives of the paper were as follows 1) Perform a literature review with emphasis on European Community registered antiepileptic drugs which are employed in Lithuania, analyse their structure and term of use peculiarities; 2) Complete an analysis on ATC classification and antiepileptic drugs that are registered in Lithuania, which are in N03 pharmacotherapy group and to determine which antiepileptic drugs are registered in Lithuania; 3) Complete a compare analysis of Lithuanian registered antiepileptic drugs, compare their structures and pharmacophores and sum up their structure regularities. 4) Complete
an analysis on correlate working mechanisms, indications according to seizure types, compare according to suitability while taking into account the age of the patient, assess and distinguish the instances when the medicine is chosen as first choice medication and when it is used as a support medication. 5) Complete an ATC and ATC/DDD system analysis on Lithuanian registered antiepileptic drugs consumption.
Research methods. 1) Employing ATC classification and register of Lithuanian pharmaceutical drugs N03 pharmacotherapeutic group medicine employed in Lithuania were selected. 2) Comparable analysis of structures, pharmacophores of antiepileptic drugs used in Lithuania 3) Analysis of Lithuanian antiepileptic drugs consumption report according to SMCA data;
Conclusions and outcome. 1) There are 12 of 18 drugs that are registered in Lithuania according to ATC classification. There are 4 of 8 chemical group drugs that are registered in Lithuania. There are registered 75 perc. of carboxamides, 33 perc. of fatty acids and 40 perc. of other chemical structure based chemical compunds in Lithuania 2) Structure of antiepileptic drugs is based on three main groups electron donor group, at least one hydrophobic bond and one hydrogen bond type. Those groups are essential for activity of drugs. Also all drugs has hydrophobic and polar groups. Polar group can contain H2N-C=O, O=C-OH, HN-C-NH2, O=S=O groups. Hydrophobic group contains at least 3 atoms and can be aromatic or aliphatic group. 3) 6 medication are of preferred choice, 6- of secondary choice and 5 can be used as both main treatment medication of epilepsy and as secondary-supportive medication. There is a total of 13 different pharmaceutical forms. The majority is based on levetiracetam which is a total of 12, and the most of pharmaceutical forms are valproic acid based- a total of 8. Five out of twelve antiepileptic drugs types that are in constant use in Lithuania employ sodium ion blocking mechanism as the core concept. At most, 11 compound medication is fitting to treat localised seizures with or without the second generalisation. 6 compound meds are not fitting for consumption for children under the age of six. 4) Epilepsy medication consumption in Lithuania is gradually increasing. In year 2014 the most consumed antiepileptic drug was clonazepam and the less used was rufinamide. Every year from 2009 the use of valproic acid is increasing.
SANTRUMPOS
EEG – elektroencefalograma
GASR – γ (gama) aminosviesto rūgštis
GAT-1 - γ (gama) aminosviesto rūgšties transferazė VPR – valproinė rūgštis LTG – lamotriginas LEV – levetiracetamas ZNS – zonisamidas TPM – topiramatas RFN – rufinamidas PGB – pregabalinas ESL – eslikarbazepinas RTG – retigabinas LKZ – lakozamidas PRM – perampanelis STP – stiripentolis GPB – gabapentinas VGB – vigabatrinas KBZ – karbamazepinas KNZ – klonazepamas TGB – tiagabinas
ĮVADAS
Epilepsija – tai lėtinė įvairios etiologijos nervų sistemos liga, apibūdinama pasikartojančiais epilepsijos priepuoliais, kuriems būdingos stiprios galvos smegenų žievės neuronų elektrinės iškrovos. Tai dažniausia vaikų ir viena dažniausių suaugusiųjų neurologinių ligų. Taip pat, tai yra ir viena iš seniausių ligų, žinomų žmonijai. Ji paveikia įvairaus amžiaus pacientus. Skaičiuojama, kad bet kuriuo momentu, apie 50 milijonų žmonių pasaulyje serga epilepsija [1,2]. Tai rimtas sveikatos sutrikimas, kuris negydomas gali baigtis mirtimi. Sergant epilepsija smegenyse atsiranda ilgalaikių negrįžtamų pokyčių, kurie padidina tikimybę, kad ateityje gali ištikti traukuliai. Taip pat yra pastebimi neurobiologiniai, fiziologiniai, socialiniai sutrikimai [3,4].
Ivairių autorių duomenimis, reikia bent vieno ar dviejų traukulių, kad pacientui būtų nustatyta epilepsija. Labai svarbu prieš pradedant gydymą nustatyti kokio tipo traukuliai pasireiškia pacientui.
Epilepsijai gydyti skirtų vaistų tikslas yra kuo labiau sumažinti tikimybę įvykti traukuliams. Šiuo metu Europoje vartojami vaistiniai preparatai gydyti epilepsijai, kurie yra registruoti Bendrijos vaistinių preparatų registre: rufinamidas, eslikarbazepinas, valproinė rūgštis, vigabatrinas, lamotriginas, topiramatas, gabapentinas, levetiracetamas, zonisamidas, pregabalinas, stiripentolis, lakozamidas, retigabinas, perampanelis. Iš jų Lietuvoje registruoti: karbamazepinas, klonazepamas, valproinė rūgštis, tiagabinas, lamotriginas, topiramatas, gabapentinas, levetiracetamas, pregabalinas, retigabinas, okskarbazepinas [5,6].
Problemos aktualumas. Epilepsija yra dažniausiai pasitaikanti centrinės nervų sistemos liga. Skaičiuojama, kad per metus ligos paplitimas siekia nuo 34 iki 76 šimtui tūkstančiui žmonių. Naujiems pacientams, kuriems diagnozuota epilepsija, prognozės yra gana geros, nuo 65 proc. iki 70 proc. yra pasiekiamas ilgalaikis traukulių nebuvimas skiriant monoterapiją arba politerapiją. Nepaisant to, apie 30 proc. pacientų ir toliau kenčia nuo ligos simptomų, nes jie yra rezistensiški tiek monoterapijai, tiek politerapijai [7].
Norint užtikrinti efektyvią ir racionalią farmakoterapiją Lietuvoje, reikia įvertinti cheminių junginių, pasižyminčių priešepilepsiniu poveikiu, struktūros aktyvumo ryšį, žinoti jų panašumus ir skirtumus, nes nuo to priklauso vaisto veikimo mechanizmas, indikacija pagal traukulių tipą ir kiti svarbūs aspektai.
DARBO TIKSLAS
Atlikti Lietuvoje registruotų, N03 farmakoterapinei grupei priklausančių, vaistų nuo epilepsijos struktūros aktyvumo ryšio tyrimą ir įvertinti jų farmakologinių savybių, vartojimo bei farmacinių formų panašumus ir skirtumus.
DARBO UŽDAVINIAI
1. Atlikti literatūros paiešką ir analizę apie Europos Bendrijos registre ir Lietuvoje registruotus vaistus nuo epilepsijos, jų struktūros ir vartojimo ypatumus. Atlikti ATC klasifikatoriuje ir Lietuvos vaistinių preparatų registre įtrauktų vaistinių medžiagų, priklausančių N03 farmakoterapinei grupei, tyrimą ir atrinkti Lietuvoje registruotas vaistines medžiagas priklausančias šiai farmakoterapinei grupei.
2. Atlikti Lietuvoje registruotų vaistų nuo epilepsijos palyginamąją analizę, palyginti jų struktūras, farmakoforus bei apibendrinti struktūros aktyvumo dėsningumus.
3. Atlikti Lietuvoje registruotų vaistų nuo epilepsijos preparatų charakteristikų santraukų analizę bei palyginti juos pagal – registruotas indikacijas pagrindiniam ir papildomam gydymui, veikimo mechanizmą, vartojimą įvaraus amžiaus žmonėms bei registruotas farmacines formas.
4. Atlikti Lietuvoje registruotų vaistų nuo epilepsijos suvartojimo analizę pagal ATC ir ATC/DDD sistemas ir įvertinti jų vartojimą 2009 – 2014 m.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Epilepsija
Terminas epilepsija, kilęs iš Graikiško žodžio epilambanein, kuris reiškia „griebti, stverti“ arba „atakuoti“. Ši liga pirma kartą paminėta vakarų Babiloniečių maždaug 761 – 612 m. pr. Kr. Hipokratas epilepsiją abibūdino kaip „šventą ligą“, nors daugelis kultūrų šią ligą interpretuodavo demoniškais ženklais ir piešiniais. Tik 1875 metais Didžiosios Britanijos neurologas John Hughlings Jackson nustatė, kad traukuliai ištinka dėl sutrikusių impulsų perdavimo smegenyse [8].
Trumpai apibūdinant epilepsiją – tai liga, kai pasireiškia rimtas smegenų sutrikimas, kurio metu atsiranda traukuliai. Ši liga gali būti gydoma vaistais nuo epilepsijos ir apie dviems trečdaliams pacientų vartojantiems vaistus pasiekiama būsena, kai traukuliai beveik išnyksta.
1.1.1. Traukulių tipai
Gydant epilepsiją, vaistai parenkami pagal traukulių tipą. Traukuliai gali būti: daliniai (židininiai) ir generalizuoti. Daliniai (židininiai) traukuliai gali būti paprastieji, kompleksiniai ir daliniai, kurie yra su antrine generalizacija. Generalizuoti traukuliai skirstomi į absansinius, miokloninius, kloninius, toninius, toninius – kloninius, atoninius ir į neklasifikuojamus.
Daliniai (židininiai) traukuliai. Banerjee (2009) teigia, kad epilepsija, kurios metu yra daliniai traukuliai, prasideda židininėje smegenų žievės dalyje. Šis traukulių tipas smulkiau skirstomas į paprastuosius dalinius (kai nesutrinka sąmonė) ir į kompleksinius traukulius (kai sutrinka sąmonė). Daliniai traukuliai taip pat gali būti klasifikuojami atsižvelgiant į jų klinikinį apsireiškimą, pvz., jie gali prasidėti židininėje smegenų dalyje ir greitai išplisti į kitas smegenų žievės dalis per neuronų tinklą, tokiu būdu sukeldami antrinius generalizuotus toninius - kloninius traukulius [2,4,8].
Paprastieji daliniai traukuliai. Apibūdinami kaip traukuliai, kurių metu neprarandama sąmonė. Jie priklauso nuo smegenų žievės funkcijos sutrikimo ir gali pasireikšti bet kokio amžiaus pacientui. Paprasčiausi daliniai traukuliai trunka kelias sekundes. Įvykę traukuliai gali sutrikdyti kitas organizmo veiklas, kaip motorinę, somatosensorinę ir kitas [9].
Kompleksiniai daliniai (židininiai) traukuliai. Kompleksiniai daliniai traukuliai prasideda smilkinio skiltyje maždaug 60 proc. atvejų, priekinėje smegenų skiltyje susiformuoja 30 proc. atvejų, o kiti 10 proc. susiformuoja kitose smegenų žievės vietose. Pilnos formos kompleksiniai daliniai traukuliai turi tris komponentus: aurą, pakitusį sąmoningumą ir automatizmą, kai pasireiškia nevalingi motoriniai judesiai
Generalizuoti traukuliai. Tipiniai absansiniai traukuliai. Šie traukuliai susideda iš greito sąmonės netekimo ir visos motorinės veiklos sustojimo. Kraujospūdis dažniausiai išlaikomas, todėl pacientas nekrenta. Priepuolis trunka neilgai, o jam praėjus organizmo veikla atsistato tarsi nieko nebūtų įvykę. Pasak, Shorvon (2009) 80 proc. priepuolių trunka mažiau nei 10 sekundžių. Tokie priepuoliai gali dažnai pasikartoti, kartais net šimtą kartų per dieną. Tipiniai absansiniai traukuliai susiformuoja vaikystėje arba paauglystėje [8,9].
Atipiniai absansiniai traukuliai. Atipiniai absansiniai traukuliai dažniausiai prasideda iki penkių metų amžiaus kartu su kitais generalizuotų traukulių tipais ir protine negalia. Jie trunka ilgiau nei tipiniai absansiniai traukuliai ir yra dažnai susiję su raumenų tono pakitimu.
Miokloiniai traukuliai. Miokloniniai traukuliai - tai trumpalaikis raumens arba raumenų grupės susitraukimas dėl smegenų žievės iškrovos. Gali būti vienkartiniai arba pasikartojantys, įvairaus sunkumo, nuo nepastebimo trūkčiojimo iki sunkaus krūpčiojimo, po kurio pacientas greitai atsigauna. Traukulių metu sąmonė nėra prarandama. Miokloniniai traukuliai būdingi įvairių rūšių epilepsijoms.
Kloniniai traukuliai. Kloniniai traukuliai yra asimetriški ir netaisyklingi. Jie dažniausiai pasitaiko naujagimiams ir kūdikiams arba mažamečiams vaikams. Šie traukuliai visada simptominiai, matomas pastovus galūnių trūkčiojimas.
Toniniai traukuliai. Toniniai susitraukimai lemia kaklo išsitempimą, veido raumenų susitraukimą. Taip pat išvirsta akių obuoliai, pasireiškia apnėja, gali būti riksmai. Toniniai traukuliai trunka mažiau nei 60 sekundžių. Šie traukuliai gali pasireikšti bet kokio amžiaus žmonėms. Toniniai traukuliai yra būdingi Lennox – Gastaut sindromui. Tai vaikystėje pasireiškianti stipri epilepsinė encefalopatija, kurios metu pasireiškia pasikartojantys traukuliai ir progresyvus protinis atsilikimas. Šis sindromas dažniausiai pasireiškia vaikams nuo trijų iki penkių metų. Sergant pasireiškia ši simptomų triada: dažniausiai pastebimi toniniai traukuliai ir atipiniai absansai, tačiau gali būti ir toniniai – kloniniai, miokloniniai ir daliniai traukuliai. Kitas simptomas yra pastebimas EEG. EEG pastebima generalizuotos smegenų nervų iškrovos su lėtais smailių ir bangų kompleksais. Paskutinis simptomas – protinis atsilikimas [8,9,17,18].
Toniniai – kloniniai traukuliai. Blumenfeld (2009) teigia, kad pavojingiausias traukulių tipas yra toninai – kloniniai traukuliai, taip pat dar vadinami „Grand mal“. Generalizuoti toniniai – kloniniai traukuliai gali sukelti traumas ar mirtį dėl nelaimingų atsitikimų ar kritimų, o patys traukuliai savaime gali sukelti slankstelių skilimus, širdies aritmijas ir kai yra labai stiprūs arba trunka ilgai, gali įtakoti smegenų traumas ir mirtį. Dėl savo stulbinančio motorinio pasireiškimo tokius traukulius yra sunku tirti, palyginus su kitų rūšių traukuliais [10].
Atoniniai traukuliai. Atoninai traukuliai yra pavojingi, nes jų metu staigiai pasikeičia žmogaus laikysena, t.y., jis apalpsta ir krinta ant žemės. Todėl dažnai to rezultatas būna veido ir kiti sužalojimai. Priepuoliai trunka trumpai, po to greitai atstatoma normali organizmo veikla. Traukuliai pasireiškia įvairaus amžiaus žmonėms ir dažnai yra susiję su difuziniu smegenų pažeidimu, mokymosi sutrikimu [11].
1.1.2. Epilepsijos etiologija
Epilepsija pagal ligos etiologiją skirstoma į idiopatinę, simptominę ir kriptogeninę. Kai kurie autoriai siūlo tokią klasifikaciją – idiopatinė, simptomatinė, išprovokuota ir kriptogeninė.
1. Idiopatinė epilepsija – laikoma epilepsija, kurios priežastis yra genetinė, dažniausiai ji pasireiškia dar vaikystėje.
2. Simptominė epilepsija dažniausiai pasireiškia po smegenų insulto.
3. Kriptogeninės epilepsijos priežastis yra nežinoma, tačiau autoriai mano, kad priežastį būtų galima nustatyti atlikus išsamius tyrimus.
Nustatatyti epilepsijos priežastį yra sudėtinga, nes yra keli faktoriai, kurie tai apsunkina. Shorvon
(2011) išskiria tris pagrindines priežastis. 1. Gali būti kelios ligos atsiradimo priežastys: kiekvienam
pacientui dažna priežastis yra genetinė ir įgyta dėl tam tikrų faktorių, o taip pat atsirandanti dėl provokuojančių veiksnių. Tokiais atvejais priskirti epilepsiją tam tikrai ligos etiologijai yra savavališka. Nepaisant to, dažniausiai yra viena dominuojanti atsiradimo priežastis, pagal kurią epilepsija yra priskiriama prie vienos etiologijos rūšies. Klinikinėje praktikoje yra daug akivaizdžių priežasčių, kodėl toks etiologijos skirstymas yra svarbus ir būtinas. 2. Priežastis ir mechanizmas: autoriai teigia, kad epilepsijos atsiradimo priežastis priklauso nuo iktogenezės (smegenų vieta, galinti sukelti traukulius) ir epileptogenezės mechanizmo. Genetinės kilmės epilepsiją yra lengviau nustatyti pagal jos molekulinį mechanizmą, tačiau daugumoje simptominių epilepsijų iktogenezės mechanizmai yra sunkiai suprantami. Jei apie simptominę epilepsiją būtų daugiau duomenų, būtų galima nustatyti priežastį pagal mechanizmą.
Toks klasifikavimas galėtų būti tiksliausias ir pagrindinis. 3. Nustatinėjant priežastį reikalinga tinkama įranga, pavyzdžiui, kol nebuvo pakankamai žinių apie genomiką, nustatyti priežastį daugumos epilepsijos atveju būdavo labai sunku – kartu idiopatinė ir simptominė epilepsija negalėdavo būti diagnozuojamos [2,12].
1.1.3. Epilepsijos gydymas
Diagnozavus epilepsiją reikia nedelsiant pradėti gydymą. Negydoma ši liga gali baigtis mirtimi. Pasak Hitiris (2007) vien Didžiojoje Britanijoje kasmet nuo epilepsijos ir dėl jos susijusių sveikatos sutrikimų kasmet miršta 500 žmonių [13].
Epilepsija gali būti gydoma dvejais būdais: atliekant chirurginę operaciją ir gydant vaistais nuo epilepsijos. Dažnai šie du gydymo būdai taikomi kartu.
Gydymo tikslas yra užtikrinti pacientui kuo geresnę gyvenimo kokybę. Tai reiškia, kontroliuoti traukulius su minimaliais arba be jokių nepageidaujamų poveikių. Visi gydymo sprendimai priklauso nuo paskirto gydymo naudos ir žalos pacientui balanso, todėl gydymas parenkamas individualiai kiekvienam pacientui. Norint parinkti kuo tinkamesnį vaistą reikia daug žinių apie epilepsijos rūšį, pacientą ir taip parinkti tinkamiausius vaistus pagal savo veikimo mechanizmą, indikaciją, farmacinę formą ir kitas savybes.
Vaistai nuo epilepsijos perankami pagal traukulių tipą, galimas vaistų sąveikas tarpusavyje ir atsižvelgiant į gretutines ligas. Taip pat siekiama parinkti pacientui kuo paprastesnį vartojimo rėžimą. Atsižvelgiama ir į vaistų sukeliamus nepageidaujamus reiškinius. Priešepilepsiniai vaistai geriau toleruojami, kai jų dozė yra mažesnė nei rekomenduojama paros dozė. Dažniausiai, kaip pirmo pasirinkimo vaistai vartojama valproinė rūgštis, lamotriginas ir karbamazepinas. Kaip pirma alternatyva, jei vaistai neveiksmingi, yra okskarbazepinas arba valproinė rūgštis. Antra alternatyva – levetiracetamas. Kai antras paskirtas vaistas yra veiksmingas ir jo pakanka, pirmasis vaistas yra po truputį nutraukiamas.
Gydant epilepsiją, tinkamo rezultato stengiamasi pasiekti taikant monoterapiją. Politerapija skiriama tik tada, kai prieš tai du vaistai, kurie buvo pasktirti monoterapijai, nesukėlė reikiamo poveikio (1 pav.). Skiriant vaistus politerapijai gydant epilepsiją, padidėja rizika pasireikšti vaistų tarpusavio sąveikai, padidėja toksiškumo organizmui rizika ir trūksta duomenų, kurie galėtų įrodyti politerapijos naudą lyginant su monoterapija. Yra veiksmingų kombinacijų gydant politerapijoje, kaip GASR mimetikų taikymas kartu su natrio jonų kanalų blokatoriais arba kartu su kitu GASR mimetiku, tačiau dviejų natrio jonų kanalų blokatorių kartu vartoti nepatartina, pavyzdžiui, kartu vartojant lamotriginą ir valproinę rūgštį
padidėja odos ligų rizika. Yra duomenų, kad efektyvūs šie vaistų deriniai: natrio valproatas su karbamazepinu gydant kompleksinius dalinius (židininius) traukulius; karbamazepinas ir lamotriginas gydant židininius, generalizuotus traukulius; topiramatas ir lamotriginas gydant židininius, generalizuotus traukulius; vigabatrinas ir lamotriginas gydant židininius traukulius ir vigabatrinas su tiagabinu taip pat gydant židininius traukulius. Politerapijoje trys arba daugiau vaistų vienu metu taikomi labai retai [8,9,79].
Priežastys, del ko gydymas gali būti neveiksmingas: a) neteisinga diagnozė (traukuliai nesusiję su epilepsija; b) neteisingai paskirti vaistai (ne tas traukulių tipas, vaistų sąveika); c) netinkama dozė (per maža dozė); d) žalingas gyvenimo būdas (alkoholio, narkotikų vartojimas) [8].
Lietuvoje gydymui skiriami šie vaistiniai preparatai: karbamazepinas, okskarbazepinas, klonazepamas, valproinė rūgštis, tiagabinas, lamotriginas, topiramatas, gabapentinas, levetiracetamas, pregabalinas, retigabinas, rufinamidas [5,6,14].
1 pav. Naujai diagnozuotos epilepsijos gydymo strategija [8]. Kaip parodyta paveiksle, 59 proc. pacientų traukuliai išnyksta pavartojus pirmą arba antrą vaistą, o 41 proc. atvejų pacientams pasireiškia vaistams rezistensiška epilepsija (Brodie, 2012).
1.2. Europos Bendrijos registre registruotų vaistinių preparatų nuo epilepsijos
savybių apžvalga
Vaistai nuo epilepsijos pagal ATC kodą skirstomi į:
1) Barbitūratai ir jų dariniai (N03AA): metilfenobarbitalis, fenobarbitalis, pirimidonas, barbeksaklonas, metharbitalis.
2) Hidantoino dariniai (N03AB): etotoinas, fenitoinas, amino valerinė rūgštis, mefenitoinas, fosfenitoinas.
3) Oksazolidino dariniai (N03AC): parametadionas, trimetadionas, etadionas. 4) Sukcinimido dariniai (N03AD): etosukcimidas, fensukcimidas, mesukcimidas. 5) Benzodiazepino dariniai (N03AE): klonazepamas.
6) Karboksamido dariniai (N03AF): karbamazepinas, okskarbazepinas, eslikarbazepinas, rufinamidas. 7) Riebalų rūgščių dariniai (N03AG): valproinė rūgštis, valpromidas, aminosviesto rūgštis, vigabatrinas,
progabidas, tiagabinas.
8) Kiti vaistai nuo epilepsijos (N03AX): sultiamas, fenacemidas, lamotriginas, felbamatas, topiramatas, gabapentinas, feneturidas, levetiracetamas, zonisamidas, pregabalinas, stiripentolis, lakozamidas, beklamidas.
Europos Bendrijos vaistų registre registruoti šie vaistiniai preparatai: 1) Karboksamido dariniai (N03AF): rufinamidas, eslikarbazepinas. 2) Riebalų rūgščių dariniai (N03AG): valproinė rūgštis, vigabatrinas.
3) Kiti vaistai nuo epilepsijos (N03AX): lamotriginas, topiramatas, gabapentinas, levetiracetamas, zonisamidas, pregabalinas, stiripentolis, lakozamidas, retigabinas, perampanelis [5].
1.2.1. Cheminė struktūra
Pagal cheminę struktūrą vaistai nuo epilepsijos skirstomi į hidantoinus, barbitūratus, benzodiazepinus, γ-aminosviesto rūgšties analogus (GASR), riebalų rūgščių, sukcinimido, oksazolidino darinius, benzodiazepinus ir karboksamidus [15].
Fenobarbitalis – barbitūratų grupės atstovas, kuris pirmą kartą buvo susintezuotas 1912 metais, taip pat buvo pirmas vaistas nuo epilepsijos. Barbitūratai buvo pradėti vartoti klinikinėje praktikoje ir jau tais pačiais metais Hauptmann savo pranešime teigė, kad pacientui sergančiam epilepsija, pavartojus fenobarbitalio, traukuliai pasireikšdavo rečiau. 1916 metais kompanijai Bayer buvo suteiktas patentas prekiauti fenobarbitaliu, o 1919 metais į rinką išleistas jų produktas pavadinimu „Luminal“. Taip fenobarbitalis išstūmė iš rinkos prieš tai vartojamus bromidus, nes buvo laikomas saugesniu vaistu. Fenobarbitalio sėkmė lėmė tolimesnių vaistų nuo epilepsijos kūrimą. 1932 metais į rinką pateko mefobarbitalis, 1948 metais – metharbitalis ir pirimidonas 1952 metais. Taip pat 1938 metais epilepsijai gydyti buvo pradėtas vartoti fenitoinas, nors pirmą kartą jo sintezė įvyko jau 1908 metais. Po to sekė pirimidono, etobarbitalio, mefenitoino, fosfonitoino sintezės. Fenobarbitalio atradimas paskatino kitų
junginių sintezę, jų struktūros modifikacijas ir naujų junginių kūrimą (2 pav). Taip atsirado sukcinimidai (etosukcimidas ir metsukcimidas) ir karbamazepinas bei jo dariniai (okskarbazepinas ir eslikarbazepinas).
Per pastarąjį dvidešimtmetį į rinką pristatyta 13 naujų vaistų nuo epilepsijos, kurie yra efektyvūs, tačiau pacientai, sergantys vaistams atsparia epilepsija ir toliau kenčia nuo ligos simptomų. Progresas gerinant pacientų gyvenimo kokybę yra, tačiau dar prireiks nemažai laiko, kol pasimatys aiškūs rezultatai.
M. Brodie (2010) teigia, kad reikia keisti požiūrį į ligos gydymą, nes pagrindinė problema yra ta, kad mes
nesuprantame, kaip individualių pacientų smegenys generuoja traukulius, todėl negalime pritaikyti sukauptas žinias apie vaistų veikimo mechanizmus ir jų tikslų parinkimą. Autorius siūlo didesnį dėmesį skirti fenotipų ir genotipų tyrimams konkrečiu epilepsijos atveju, taip pat tyrimus, kuriuose dalyvautų pacientai su specifiniais sindromais ir panašiomis patofiziologijomis, nei dabar vykstantis brangūs, daug laiko trunkantys klinikiniai tyrimai norint reglamentuoti vaistą [16,77].
Apibendrinus galima teigti, kad fenobarbitalio atradimas yra svarbiausias įvykis vaistų nuo epilepsijos istorijoje. Tai leido ne tik pakeisti prieš tai vartotus kenksmingus sveikatai bromidus, tačiau ir įkvėpė mokslininkus ieškoti naujų vaistų kūrimo galimybių. Šiuo metu yra didelis vaistų nuo epilepsijos pasirinkimas, tačiau kuriami vaistai panašūs savo veikimu vieni į kitus. Kol liga nebus iki galo suprasta, didelių lūžių epilepsijos gydyme nebus.
Vaistų nuo epilepsijos cheminė struktūra yra įvairi – tai gali būti karboksamido dariniai (rufinamidas, karbamazepinas), riebalų rūgščių dariniai (valproinė rūgštis, vigabatrinas), α-etileno alkoholio darinys (stiripentolis), karboinės rūgšties etilo esteris (retigabinas), benzodiazepino dariniai (klonazepamas), barbitūratai ir jų dariniai (pirimidonas, fenobarbitalis), sukcinimido dariniai (etosukcimidas), hidantoino dariniai (fenitoinas). Taip pat savo struktūra gali būti panašūs į GASR (gabapentinas, lakozamidas), į monosacharidus (topiramatas), kurio vandenilio atomas pakeistas sulfamatu, nipekotinės rūgšties hidrochloridas (tiagabinas). Yra vaistų, kurie savo struktūra yra visiškai nepanašūs į kitus vaistus nuo epilepsijos (lamotriginas, zonisamidas).
Nors tai ir skirtingos cheminės struktūros junginiai, jie visi pasižymi priešepilepsiniu, traukulius slopinančiu poveikiu. Dimmock ir Pandeya (2012), atlikdami tyrimus su savo kolegomis pasiūlė skirtingus farmakoforo modelus. Dimmock modelyje, struktūroje turi būti dvi hidrofobinės sritys ir vandenilį rišantį sritis, Pandeya pasiūlė šiek tiek kitokį farmakoforo modelį, kuriame yra hidrofobinė sritis, vandenilį rišanti sfera, dvi elektronų donorų grupės ir hidrofobinė – hidrofilinė sritis (3 pav.) [15,76]. Šiuos struktūros bruožus turi visi vaistai nuo epilepsijos ir pagal tai yra kuriamas farmakoforo modelis (4 pav.).
3 pav. Dimmock (kairėje) ir Pandeya (dešinėje) farmakofo modeliai. Dimmock: A – hidrofobinė sritis, B – vandenilio rišimosi vieta. Pandeya: A – hidrofobinė sritis, HBD – vandenilį rišantis domenas, D – dvi elektronų donorų grupės, C – Hidrofobinė – lipofilinė sritis. (Nath Pandeya S., 2012).
III IV
4 pav. Pateikiami svarbiausi karbamazepino (I), lamotrigino (II), zonisamido (III) ir rufinamido (IV) struktūros bruožai. R – hidrofobinė dalis, D – elektronų donoras, HBD – vandenilį rišantį sfera [20] (Khan HN, 2012).
Per pastaruosius metus rinką pasiekė nemažai naujų vaistų, tokių kaip levetiracetamas, lakozamidas, eslikarbazepinas, okskarbazepinas, rufinamidas ir kt., tačiau yra nemaža grupė pacientų (iki 30 proc.), kuriems šiuo metu esantys vaistai yra neveiksmingi. Todėl yra didelis poreikis ieškoti naujų vaistų, struktūrų kūrimo galimybių. Norint, kad nauji vaistai nuo epilepsijos būtų veksmingi, reikia, kad jie atitiktų bent vieną šių punktų: a) vaistas būtų efektyvesnis nei kiti, gydant vaistams atsparią epilepsiją; b) pasižymėtų savybe išvengti arba atidėti epilepsijos priepuolius ir/arba turėtų potencialą modifikuoti ligą; c) būtų plataus panaudojimo gydant CNS sutrikimus, ne tik epilepsiją; d) sukeltų mažiau nepageidaujamų reiškinių pacientui ir/arba būti geriau toleruojami; e) būtų paprastesnis vartojimas (greitesnis pasisavinimas, mažesnė vaistų sąveikos tikimybė, vaistas vartojamas 1-2 kartus per parą). Atliekama įvairių cheminių junginių modifikacija, siekiant atrasti junginius, kurie pasižymėtų priešepilepsiniu veikimu. Vienas iš pavyzdžių – heterociklinių karabersato, kuris yra antihipertenziškai, kalio jonų kanalus veikiantis vaistas, analogų sintezė. Kromakalimo struktūroje pakeičiant 2-pirolidinono grupę fluorbenzoilamino grupe, gaunamas karabersatas, kuriam būdingas priešepilepsinis poveikis. Vykdant tolimesnius tyrimus, buvo nustatyta, kad junginys (1) turi geras farmakokinetines savybes, yra stabilus ir buvo gerai įvertintas tyrimuose su graužikais (5 pav.). Taip pat vykdoma ir sulfonamidų, amidų, amino rūgčių ir kitų heterociklinių junginių modifikacija, siekant atrasti naujus galimus junginius, kuriems būtų būdingas priešepilepsinis poveikis [7,76,80].
5 pav. Karabersato (viduryje) sintezė iš kromaklino, kur galutinis produktas (1) pasižymi geromis farmakokinetinėmis ir farmakodinaminėmis savybėmis [76]. (Banerjee PS, Sharma PK, 2012)
Atlikus tyrimus buvo nustatyta, kad pritaikint įvairias modifikacijas benzimidazolui, gaunamas priešepilepsinis poveikis. Šis poveikis pastebimas, kai antroje padėtyje yra merkapto, alkil arba merkaptotiazolidinono pakaitai; trečioje padėtyje – oksadiazolo; penktoje ir šeštoje padėtyje – halogeno pakaitai (6 pav.). Ši struktūra turi daug galimų molekulinių taikinių, todėl ateityje atlikti tyrimai gali duoti naudos ir naujų pritaikymo galimybių [81].
6 pav. Benzimidazolo, kaip naujo farmokoforo, struktūra [81]. (Shah K, 2013)
1.2.2. Veikimo mechanizmas
Vaistai nuo epilepsijos veikia skirtingais mechanizmais (7 pav.) ir kai kurių vaistų veikimo būdas dar nėra iki galo suprastas. Dažnai vaistai nuo epilepsijos veikia keliais veikimo mechanizmais vienu metu. Žinomi šie mechanizmai:
1. Blokuojami natrio jonų kanalai: rufinamidas, lamotriginas, topiramatas, zonisamidas, karbamazepinas, okskarbazepinas.
2. Veikimas susijęs su GASR poveikiu: valpro rūgštis, vigabatrinas, topiramatas, stiripentolis, klonazepamas, tiagabinas.
3. Skatinama selektyvi lėta natrio jonų kanalų inaktyvacija: eslikarbazepinas, lakozamidas. 4. Prisijungiama prie sinapsinės vezikulės proteino 2A: levetiracetamas.
5. Blokuojami kalcio jonų kanalai: pregabalinas, perampanelis, okskarbazepinas, gabapentinas. 6. Blokuojami kalio jonų kanalai: retigabinas, okskarbazepinas.
7. Blokuojami lėtieji T kalcio kanalai: topiramatas, zonisamidas.
8. Nėra iki galo suprastas: eslikarbazepinas, vigabatrinas, lamotriginas, topiramatas, gabapentinas, levetiracetamas, zonisamidas, lakozamidas, perampanelis, karbamazepinas, okskarbazepinas [77,79].
7 pav. Vaistų nuo epilepsijos veikimo mechanizmai [79]. (Howard, 2011)
1.2.3. Pagrindiniai ir pagalbiniai vaistai epilepsijos gydyme
Gydymo tikslas yra užtikrinti pacientui kuo normalesnį gyvenimo būdą – kai traukuliai yra kontroliuojami su nežymiais arba be jokių pašalinių vaistų poveikių. Norint parinkti tinkamiausią vaistą nuo epilepsijos kiekvienam pacientui individualiai, reikia žinių apie epilepsijos rūšį, patį pacientą ir jam tinkamus vaistus. Vaistai gali būti skirti monoterapija, kai gydymui paskirtas vienas vaistas ir politerapija,
kai gydymui paskirti du arba daugiau vaistų. Reikiamo rezultato norima pasiekti paskyrus monoterapiją, nes taip vartojant vaistus mažesnė tikimybė pasireikšti šalutiniams vaisto poveikiams ir toks vartojimas yra patogesnis pacientui. Šiuo metu monoterapijai skiriami šie vaistai: valproinė rūgštis, lamotriginas, topiramatas, gabapentinas, levetiracetamas, zonisamidas, karbamazepinas, okskarbazepinas ir klonazepemas gydant įvairius traukulius. Jei paskirti vaistai monoterapijai nesukelia reikiamo poveikio, skiriami papildomi vaistai: rufinamidas, eslikarbazepinas, vigabatrinas, lamotriginas, topiramatas, gabapentinas, levetiracetamas, zonisamidas, pregabalinas, stiripentolis, retigabinas, perampanelis, karbamazepinas, okskarbazepinas, klonazepamas, tiagabinas. [8]
Apibendrinus, galime teigti, kad yra 9 vaistai, kurie skiriami monoterapijai, 8 vaistai gali būti skiriami monoterapijai ir politerapijai. Išimtis – valproinė rūgštis. Šis vaistas skiriamas, kaip pirmo pasirinkimo, taikant monoterapiją. Vaistų, kurie skiriami tik kaip pagalbiniai politerapijoje yra 8.
1.2.4. Vaistai nuo epilepsijos pagal traukulių tipą
Vaistai nuo epilepsijos gali veikti skirtingais mechanizmais, todėl veikia ir skirtingus traukulių tipus. Atsižvelgiant į traukulių tipą yra parenkami vaistai. Supaprastinta schema pateikiama žemiau (8 pav.).
Traukuliai skirstomi į dvi kategorijas – daliniai (židininiai) ir generalizuoti. Židininiai traukuliai prasideda židininėje smegenų dalyje ir toliau skirstomi į paprastuosius (kai sąmonė neprarandama) ir kompleksinius (kai sąmonė prarandama). Generalizuoti traukuliai skiriami į: absansinius (tipinius ir atipinius), miokloninius, kloninius, toninius, toninius-kloninius, atoninius ir neklasifikuotus [2,8].
Vaistai, skirti gydyti dalinius (židininius) traukulius su arba be antrinės generalizacijos: eslikarbazepinas, valproinė rūgštis, vigabatrinas, lamotriginas, topiramatas, gabapentinas, levetiracetamas, zonisamidas, pregabalinas, lakozamidas, retigabinas, perampanelis, karbamazepinas, okskarbazepinas, klonazepamas, tiagabinas.
Vaistai, skirti gydyti miokloninius traukulius: klonazepamas, lamotriginas, levetiracetamas, topiramatas, valproinė rūgštis, zonisamidas.
Vaistai skirti gydyti absansinius traukulius: klonazepamas, lamotriginas, levetiracetamas, topiramatas, valproinė rūgštis, gabapentinas.
Vaistai, skirti gydyti toninius – kloninius traukulius: stiripentolis, lamotriginas, klonazepamas, okskarbazepinas, karbamazepinas, eslikarbazepinas, levetiracetamas, valproinė rūgštis, topiramatas.
8 pav. Vaistai nuo epilepsijos pagal traukulių tipą. Paveiksle pavaizduoti kokie vaistai yra efektyvūs gydant skirtingo tipo traukulius.
1.2.5. Suaugusiems ir vaikams skirti vaistai
Dauguma turimų duomenų apie vaistų saugumą ir efektyvumą remiasi tyrimais atliktais su suaugusiais pacientais. Vaikams, ypač kūdikiams, pasireiškia ne tik skirtingos rūšies traukuliai, tačiau ir nuo amžiaus priklausomų, EEG matomų encefalopatijų [82]. Epilepsija, kuri atsiranda per pirmus vaiko gyvenimo metus, nuolat pranašauja padidėjusį liguistumą ateityje. Vaikams iki vienerių metų, kuriems diagnozuojamas epilepsijos sindromas, prognozės gali būti palankios, tačiau kitiems gali pasireikšti traukuliai, vystymosi, intelekto sutrikimai ir kiti neurologiniai sutrikimai. Atliktų tyrimų duomenys rodo, kad vaikų, kurie suserga epilepsija per pirmus gyvenimo metus, mirštamumas yra 6 kartus didesnis nei vaikų, kurie epilepsija suserga vėliau [83]. Tiek vaikų, tiek suaugusių atvejais, negydoma epilepsija gali baigtis mirtimi, todėl būtina laiku pradėti medikamentinį gydymą. Vaistai nuo epilepsijos skiriasi savo veikimo mechanizmais, farmakokinetinėmis savybėmis, todėl ne visi vaistai yra tinkami gydyti epilepsija
sergančius vaikus. Vieni vaistai skirti vartoti tik suaugusiems, kiti tinka suaugusiems ir vaikams (1 ir 2 lentelės) [8,9].
1 lentelė. Europos Bendrijos vaistų registre registruoti vaistai nuo epilepsijos suaugusiems ir paaugliams (pagal traukulių tipą).
Traukulių tipas Pirmo pasirinkimo vaistai Antro pasirinkimo vaistai/pagalbiniai Trečio pasirinkimo vaistai/pagalbiniai Absansiniai (tipiniai ir atipiniai) VPR LTG LEV, ZNS Miokloniniai VPR LEV, ZNS, TPM LTG Toniniai-kloniniai VPR, LEV, LTG TPM, ZNS Atoniniai VPR LTG, TPM, RFN - Židininiai traukuliai su arba be antrinės generalizacijos LTG, TPM VPR, LEV, ZNS, PGB, ESL, RTG VGB, LKZ, RTG, PRM Neklasifikuoti VPR, LEV LTG TPM, ZNS
2 Lentelė. Europos Bendrijos vaistų registre registruoti vaistai nuo epilepsijos vaikams (pagal traukulių tipą).
Traukulių tipas Pirmo pasirinkimo vaistai Antro pasirinkimo vaistai/pagalbiniai Trečio pasirinkimo vaistai/pagalbiniai Absansiniai (tipiniai ir atipiniai) VPR LTG ZNS Miokloniniai VPR, LEV TPM, ZNS LTG Toniniai-kloniniai VPR, LEV LTG, TPM ZNS, STP Židininiai traukuliai su arba be antrinės generalizacijos VPR, LEV LTG, TPM, ZNS GBP Kūdikiški spazmai VGB LTG, TPM, RFN TPM Lennox-Gastaut VPR LTG, TPM, RFN TPM Neklasifikuoti VPR, LEV LTG, TPM ZNS
1.3. Europos Bendrijos registre registruotų vaistų nuo epilepsijos apžvalga
Eslikarbazepinas
ATC kodas – N03AF049 pav. Eslikarbazepino acetato (dešinėje) struktūra [25]. (Thomas S, Bharti A, Maddhesia PK, 2012) Cheminis pavadinimas (10S)-10-Hydroksi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboksamidas.
Empirinė formulė C12H16N2O3.
Eslikarbazepino acetatas yra antros kartos vaistas okskarbazepinui ir trečios kartos vaistas karbamazepinui. Savo strukūra jis panašus į savo pirmtakus, tačiau skiriasi savo pakaitais 10 ir 11 padėtyse (9 pav.) [26]. Eslikarbazepino acetatas, kaip ir jo pirmtakai priskiriamas benzodiazepinų šeimai. Jie dalinasi bendru 5-karboksamido pakaitu, tačiau skiriasi savo struktūra 10 ir 11 padėtyse. Pakaitai esantys 10 ir 11 padėtyse suteikia pranašumų vaisto metabolizmui, o tai padeda išvengti kai kurių nepageidaujamų reakcijų ir taip pat po metabolizmo yra efektyvesnis žmogaus organizme. Farmakoterapinė grupė: vaistai nuo epilepsijos, karboksamido dariniai [27].
Terapinė indikacija. Vaistas skiriamas kaip pagalbinė priemonė gydant dalinius (židininius) traukulius su arba be antrinės generalizacijos. Eslikarbazepino acetatas skiriamas gydyti suaugusiems pacientams.
Veikimo mechanizmas. Tikslus eslikarbazepino veikimo mechanizmas nėra aiškus. Manoma, kad eslikarbazepinas ir jo metabolitai stabilizuoja inaktyvintus natrio jonų kanalus, neleidžia jiems vėl aktyvintis ir taip palaiko nuolatinį, pasikartojantį impulsų sklidimą neuronuose.
Farmakokinetinės savybės. Absorbcija: Vaisto biopasisavinimas yra didelis, nes daugiau nei 90 proc. metabolitų yra aptinkama šlapime. Pasiskirstymas organizme: eslikarbazepino rišimasis su kraujo plazmos baltymais yra palyginus nedidelis – apie 40 proc. nepriklausomai nuo vaisto koncentracijos.
Eliminacija: eslikarbazepino acetato metabolitai iš organizmo pašalinami per inkstus nepakitę arba gliukuronido konjugatų forma [24].
Eslikarbazepino acetatas. Kitaip rinkoje žinomas Zebinix pavadinimu. Zebinix būna keturių stiprumų: 200 mg, 400 mg, 600 mg ir 800 mg tabletės [23].
Vigabatrinas
ATC kodas – N03AG04
10 pav. γ-aminosviesto rūgšties (kairėje) ir vigabatrino (dešinėje) struktūrinės formulės [36]. (Tolman J a, Faulkner M, 2009)
Cheminis pavadinimas 4-amino-5-heksaenoinė rūgštis. Empirinė formulė C6H11NO2.
Vigabatrinas pagal struktūrą priskiriamas riebalų rūgščių dariniams. Tai mažos molekulinės masės junginys, gerai tirpstantis vandenyje, šiek tiek tirpstantis alkoholiuose, netirpus cloroforme. Savo struktūra labai panašus į GASR, kuo yra ir paremtas vigabatrino veikimas (10 pav.). Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo epilepsijos, riebalų rūgščių grupės dariniai [29].
Terapinė indikacija. Vigabatrinas skirtas gydyti epilepsiją, kurios metu pasireiškia daliniai (židininiai) traukuliai su arba be antrinės generalizacijos.
Veikimo mechanizmas. Tikslus vigabatrino veikimo mechanizmas nėra aiškus, tačiau manoma, kad jis negrįžtamai inhibuoja GASR transaminazę – fermentą, atsakingą už neurotransmiterio metabolizmą. Tokiu būdu centrinėje nervų sistemoje padidėja GASR koncentracija.
Farmakokinetinės savybės. Absorbcija: vigabatrinas yra visiškai absorbuojamas ir jo maksimali koncentracija kraujo plazmoje aptinkama jau po 1 val. Pasiskirstymas organizme: Vaistas nesiriša su kraujo plazmos baltymais ir plačiai pasiskirsto po organizmą. Eliminacija: vaikams pusinis eliminacijos laikas yra 9,5 val., suaugusiems 10,5 val. vaistas iš organizmo pašalinamas per inkstus [34,35].
Rinkoje kitaip dar žinomas Sabril arba Sabrilex pavadinimais. Gali būti tablečių arba miltelių, skirtų ruošti tirpalą, formomis.
Zonisamidas
ATC kodas – N03AX15
11 pav. Zonisamido struktūrinė formulė [50]. (Benbadis SR, Panayiotopoulos CP, Beran RG, 2010)
Cheminis pavadinimas 1-(1,2-Benzoksazol-3-il)metansulfonamidas. Empirinė formulė – C8H8N2O3S. Zonisamidas yra sulfonamidų darinys, kuris turi unikalią struktūrą, išsiskiriančią iš kitų vaistų nuo epilepsijos (11 pav.). Zonisamidas priskiriamas metano-sulfonamidų grupei, tačiau jis turi sulfoninę grupę, būdingą acetazolamidui, aril-sulfonamido analogui. Farmakoterapinė grupė – kiti vaistai nuo epilepsijos [50].
Terapinė indikacija. Taikomas monoterapijoje suaugusiems pacientams, kuriems naujai diagnozuota epilepsija, gydant dalinius (židininius) traukulius su arba be antrinės generalizacijos. Taikomas ir kaip pagalbinis vaistas politerapijoje vaikams nuo 6 metų, paaugliams ir suaugusiems, gydant dalinius (židininius) traukulius su arba be antrinės generalizacijos.
Veikimo mechanizmas. Veikimo mechanizmas nėra iki galo suprastas, tačiau manoma, kad zonisamidas blokuoja įtampai jautrius natrio jonų ir T – tipo kalcio jonų kanalus ir taip sumažina smegenyse plintančias nervines traukulių impulso iškrovas.
Farmakokinetinės savybės. Absorbcija: zonisamidas yra beveik visiškai absorbuojamas po pavartojimo. Maksimali koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 2 – 5 val. Pasiskirstymas organizme: zonisamidas rišasi su baltymais apie 40 – 50 proc. Eliminacija: vaistas iš organizmo pašalinamas per inkstus [48,49].
Rinkoje dar žinomas Zonegran pavadinimu. Yra dviejų farmacinių formų preparatai – kietosios kapsulės (25 mg, 50 mg, 100 mg) ir burnoje disperguojamos tabletės (25 mg, 50 mg, 100 mg, 300 mg) [47].
Stiripentolis
ATC kodas – N03AX17
12 pav. Stiripentolio struktūrinė formulė [56]. (Fisher JL, 2011)
Cheminis pavadinimas (1E)-1-(1,3-Benzodioksol-5-yl)-4,4-dimetil-1-penten-3-ol. Empirinė formulė –
C14H18O3.
Stiripentolis yra α-etileno alkoholio darinys ir savo chemine struktūra nepanašus į nei vieną kitą vaistą nuo epilepsijos (12 pav.). Stiripentolis yra chiralinė molekulė su asimetriniu anglies atomu trečioje pozicijoje, o tai lemia jo du enantiomerus. Farmakoterapinė grupė – kiti vaistai nuo epilepsijos [56].
Terapinė indikacija. Stiripentolis skiriamas kaip pagalbinis vaistas kartu su valproatais. Šiuo vaistu gydomi kūdikiai, kuriems pasireiškia toniniai – kloniniai traukuliai su sunkia mioklonine epilepsija.
Veikimo mechanizmas. Remiantis su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, stiripentolis didina smegenyse GASR koncetraciją, inhibuodamas sinapsėje GASR įsiurbimą ir/arba inhibuodamas GASR transaminazę. Taip pat pasižymi barbitūratams būdingu mechanizmu ir padidina GASR A-receptoriaus chloridų kanalų atsidarymo trukmę.
Farmakokinetinės savybės. Absorbcija: greitai absorbuojamas, maksimali koncentracija kraujyje susidaro po 1,5 val. Pasiskirstymas organizme: stiripentolis rišasi su kraujo plazmos baltymais apie 90 proc. Eliminacija: pašalinimo pusperiodis yra nuo 4,5 val. iki 13 val., tai priklauso nuo dozės. Pašalinamas iš organizmo daugiausia šlapimo būdu. Taip pat ekskretuojamas per kepenis [55].
Rinkoje žinomas Diacomit pavadinimu. Preparatas gali būti dviejų farmacinių formų – kietosios kapsulės (250 mg, 500 mg) ir milteliai geriamajai suspensijai (250 mg, 500 mg) [54].
Lakozamidas
ATC kodas – N03AX18
13 pav. Lakozamido struktūrinė formulė [59]. (Beyreuther BK, Freitag J, Heers C, Krebsfänger N, 2007)
Cheminis pavadinimas N2-Acetil-N-benzil-O-methil-D-serinamidas. Empirinė formulė C13H18N2O3. Lakozamidas savo struktūra priskiriamas aminorūgštims (13 pav.), kurios buvo specialiai kuriamos, kaip kandidatai, turintys priešepilepsinį veikimą. Lakozamido S-stereo izomeras buvo daug mažiau veiksmingas, todėl vaisto gamybai naudojamas R-stereo izomeras. Farmakoterapinė grupė – kiti vaistai nuo epilepsijos [59].
Terapinė indikacija. Lakozamidas skiriamas kaip pagalbinis vaistas gydant dalinius (židininius) traukulius su arba be antrinės generalizacijos suaugusiems ir paaugliams nuo 16 metų.
Veikimo mechanizmas. Veikimo mechanizmas nėra iki galo suprastas. Atlikti tyrimai in vitro rodo, kad lakozamidas selektyviai skatina lėtą nuo įtampos priklausančių natrio jonų kanalų inaktyvaciją.
Farmakokinetinės savybės. Absorbcija: lakozamidas gerai ir greitai absorbuojamas, jo biopasisavinimas apie 100 proc. Maksimali koncentracija kraujo plazmoje susidaro po 0,5 – 4 val. po pavartojimo. Pasiskirstymas organizme: vaistas mažai rišasi su kraujo plazmos baltymais – apie 15 proc. Eliminacija: pašalinamas per inkstus. Pašalinimo pusperiodis maždaug apie 13 val. [58].
Lakozamidas rinkoje dar žinomas kaip Vimpat pavadinimu. Yra šių farmacinių formų preparatai – plėvele dengtos tabletės (50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg), sirupas (10 mg/mg) ir infuzinis tirpalas (10 mg/ml) [57].
Perampanelis
ATC kodas – N03AX22
14 pav. Perampanelio cheminė struktūra [64]. (Franco V, Crema F, Iudice a., Zaccara G, Grillo E, 2012)
Cheminis pavadinimas 2-(6-Oxo-1-fenil-1,6-dihidro-2,3-bipiridin-5-yl)benzonitrilas. Empirinė formulė –
C23H15N3O.
Cheminė struktūra. Perampanelis yra naujos cheminės struktūros darinys, jo struktūra ne chiralinė (14 pav.). Farmakoterapinė grupė – kiti vaistai nuo epilepsijos [64].
Terapinė indikacija. Perampanelis taikomas kaip pagalbinė priemonė gydant dalinius (židininius) traukulius su arba be antrinės generalizacijos.
Veikimo mechanizmas. Perampanelio tikslus veikimas žmogaus organizme nėra žinomas, tačiau manoma, kad tai yra selektyvus, nekonkuruojantis gliutamato antagonistas posinapsiniuose neuronuose. Perampanelis didina kalcio jonų koncentraciją smegenyse
Farmakokinetinės savybės. Absorbcija: perampanelis yra greitais absorbuojamas, nėra jokių pirminių metabolizmo pėdsakų. Pasiskirstymas organizme: vaistas rišasi su baltymais apie 95 proc. Eliminacija: vidutinis eliminacijos pusperiodis – 105 val. Iš organizmo pašalinamas per inkstus ir su išmatomis [63].
Dar rinkoje žinomas Fycompa pavadimu. Tai plėvele dengtos tabletės, kurios gali būti 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg [62].
Epilepsija – būklė, kuriai būdingi pasikartojantys centrinės nervų sistemos priepuoliai ir dėl šios priežasties atsiranda traukuliai. Traukuliai gali būti daliniai (židininiai) ir generalizuoti. Generalizuoti dar smulkiau skirstomi į absansinius, miokloninius, kloninius, toninius, toninius-kloninius, atoninius ir neklasifikuojamus. Ši liga gydoma atliekant chirurginę operaciją ir vaistais nuo epilepsijos. Gydymo tikslas yra kontroliuoti traukulius, kad jie pasireikštų kuo rečiau.
Vaistai nuo epilepsijos pagal ATC kodą skirstomi į barbitūratus ir jų darinius (N03AA), hidantoino (N03AB), oksazolidino (N03AC), sukcinimido (N03AD), benzodiazepino (N03AE), karboksamido (N03AF), riebalų rūgščių darinius (N03AG) ir į kitų cheminių grupių vaistus (N03AX). Europos Bendrijos vaistų registre registruota 14 vaistinių preparatų: karboksamido dariniai (rufinamidas, eslikarbazepinas); riebalų rūgščių dariniai (valproinė rūgštis, vigabatrinas); kitų cheminių grupių vaistai (lamotriginas, topiramatas, gabapentinas, levetiracetamas, zonisamidas, pregabalinas, stiripentolis, lakozamidas, retigabinas, perampanelis).
Visi vaistai, pasižymintys priešepilepsiniu poveikiu, savo struktūroje turi šias grupes: vandenilį prisirišančią dalį, elektronų donorą ir hidrofobinę dalį. Vaistai nuo epilepsijos veikia 7 pagrindiniais mechanizmais, o dažniausias iš jų yra natrio jonų kanalų blokavimas. Daugumos vaistų nuo epilepsijos veikimo mechanizmas nėra iki galo suprastas. Gydant epilepsiją rezultato stengiamasi pasiekti pirmu paskirtu vaistu, tačiau jei to padaryti nepavyksta, skiriami papildomi vaistai. Europos Bendrijos registre yra registruoti 9 vaistai, kurie skiriami monoterapijai ir 8 vaistai, kurie registruoti tik kaip papildomi gydyme. Vaistai skiriasi ne tik pagal tai ar jie yra pirminiai gydyme ar pagalbiniai, tačiau, svarbiausia, pagal savo indikaciją atsižvelgiant i traukulių tipą. Europos Bendrijos registre daugiausiai vaistų su registruota indikacija gydyti židinius traukulius su arba be antrinės generalizacijos. Iš Europos Bendrijos registre registruotų vaistų, vaikams gydyti skirtingus traukulius netinkami yra šie: eslikarbazepinas, retigabinas ir pregabalinas.
Nepaisant plataus vaistų nuo epilepsijos pasirinkimo, trečdalis pacientų serga vaistams rezistensiška epilepsija, todėl norint sukurti naują efektyvų vaistą, reikia ieškoti naujų farmakologinių receptorių-taikinių, taip siekant sukurti vaistą, kuris veiktų nauju veikimo mechanizmu. Sukurti vaistai turėtų pasižymeti ne tik priešiktogeniniu veikimu (slopinti traukulius), tačiau būti priešepileptogeniniai (veikti ligos eigą). Iš Europos Bendrijos registruotų vaistų, tik levetiracetamas pasižymi priešepileptogeninėmis savybėmis [86].
2. TIRIAMOJI DALIS
Tyrimo objektas
Lietuvos Respublikos vaistininių preparatų registras (vaistai nuo epilepsijos, priklausantys N03 farmakoterapinei grupei), ATC klasifikatorius, vaistinių preparatų rinkodaros pažymėjimo priedai, Lietuvos vaistų suvartojimo ataskaita.
Tyrimo metodikos
Lietuvos vaistinių preparatų registre įtrauktų vaistinių medžiagų, priklausančių N03 farmakoterapinei grupei, tyrimas. Naudojant ATC klasifikatorių ir Lietuvos vaistinių preparatų registrą,
buvo atrinkti Lietuvoje registruoti vaistai, priklausantys N03 farmakoterapinei grupei.
Lietuvoje registruotų vaistų nuo epilepsijos palyginamoji analizė. Atliekant Lietuvoje registruotų
įvairių cheminių grupių vaistų nuo epilepsijos palyginamąją analizę, buvo lyginama šių vaistų struktūra, farmakoforai bei aptariami struktūros aktyvumo dėsningumai.
Atliekant vaistinių preparatų charakteristikų santraukų analizę – Lietuvoje registruoti vaistai buvo lyginami pagal savo registruotas indikacijas pagrindiniam ir papildomam gydymui, veikimo mechanizmus, vartojimą įvairaus amžiaus žmonėms bei registruotas farmacines formas.
Lietuvos vaistų suvartojimo ataskaitos tyrimas. Remiantis šios ataskaitos duomenimis, buvo
atlikta Lietuvoje registruotų vaistų nuo epilepsijos 2009-2014 metais palyginamoji analizė pagal ATC/DDD sistemą.
2.1. Lietuvos
vaistinių preparatų registre įtrauktų vaistinių medžiagų,
priklausančių N03 farmakoterapinei grupei, tyrimas.
2.1.1. Vaistai nuo epilepsijos pagal cheminę struktūrą
Pagal cheminę struktūrą žinomi šie junginiai gydant epilepsiją:
Barbitūratai ir jų dariniai (N03AA): metilfenobarbitalis (N03AA01), fenobarbitalis (N03AA02), pirimidonas (N03AA03), barbeksaklonas (N03AA04), metharbitalis (N03AA30). Lietuvoje nei vienas iš šios grupės vaistų neregistruotas.
Hidantoino dariniai (N03AB): etoinas (N03AB01), fenitoinas (N03AB02), amino (difenilhidantoino) valerinė rūgštis (N03AB03), mefentoinas (N03AB04), fosfenitoinas (N03AB05). Lietuvoje nei vienas iš šios grupės vaistų neregistruotas.
Oksazolidino dariniai (N03AC): parametadionas (N03AC01), trimetadionas (N03AC02), etadionas (N03AC03). Lietuvoje nei vienas iš šios grupės vaistų neregistruotas.
Sukcinimido dariniai (N03AD): etosukcimidas (N03AD01), fensukcimidas (N03AD02), mesukcimidas (N03AD03). Lietuvoje nei vienas iš šios grupės vaistų neregistruotas.
Benzodiazepinų dariniai (N03AE): klonazepamas (N03AE01). Lietuvoje registruotas vaistas.
Karboksamido dariniai (N03AF): karbamazepinas (N03AF01), okskarbazepinas (N03AF02), rufinamidas (N03AF03), eslikarbazepinas (N03AF04). Lietuvoje registruotas karbamazepinas, okskarbazepinas ir rufinamidas.
Riebalų rūgščių dariniai (N03AG): valproinė rūgštis (N03AG01), valpromidas (N03AG02), aminosviesto rūgštis (N03AG03), vigabatrinas (N03AG04), progabidas (N03AG05), tiagabinas (N03AG06). Lietuvoje registruoti valproinė rūgštis ir tiagabinas.
Kiti vaistai nuo epilepsijos (N03AX): sultiamas (N03AX03), fenacemidas (N03AX07), lamotriginas (N03AX09), felbamatas (N03AX10), topiramatas (N03AX11), gabapentinas (N03AX12), feneturidas (N03AX13), levetiracetamas (N03AX14), zonisamidas (N03AX15), pregabalinas (N03AX16), stiripentolis (N03AX17), lakozamidas (N03AX18), retigabinas (N03AX21), perampanelis (N03AX22), beklamidas (N03AX30). Iš šių vaistų Lietuvoje registruoti yra lamotriginas, topiramatas, gabapentinas, levetiracetamas, pregabalinas ir retigabinas.
Norint, kad vaistai nuo epilepsijos sukeltų reikiamą poveikį, junginiai turi būti tam tikros struktūros. Tai ypač svarbu kuriant naujus ir modifikuojant jau esamus vaistus, kaip tai buvo padaryta su karbamazepinu, kai prie karbamazepino molekulės 10-padėtyje pridėjus keto grupę buvo gautas vaistas okskarbazepinas su geresnėmis farmakokinetinėmis vaisto savybėmis (eliminacijos metu vaistas daug greičiau pašalinamas iš organizmo, nes neveikiama CYP3A4 fermentų sistema). Pendeya (2011) pasiūlė farmakoforo modelį, kuris tinka daugeliui vaistų nuo epilepsijos (15 pav.). Bhat MA (2011) atlikti tyrimai su triazolais parodė, kad junginių, kurie pasižymi prieš epilepsiniu poveikiu struktūroje būtinai turi būti šios grupės: bent viena hidrofobinė sritis, vandenilį prisirišanti vieta ir elektronų donorų dalis [84].
15 pav. Pasiūlytas farmakoforo modelis priešepilepsiniam poveikiui. A ir C žymi hidrofobinę prisijungimo sritį, HBD – vandenilio prisijungimo sritis ir D elektronų donorų grupę [76]. (Benerjee,
2012)
2.1.2. Karboksamido dariniai (N03AF)
Lietuvoje registruoti visi karboksamido dariniai, išskyrus eslikarbazepiną. Tai reiškia, kad yra registruota 75 proc. iš šios grupės vaistinių medžiagų.
Šių vaistų struktūroje būtinos cheminės grupės, kurios yra privalomos priešepilepsiniam poveikiui pasireikšti (16 pav). Atlikdamas tyrimus su šiais junginiais, Bhat MA (2011) pastebėjo, kad pakeitus arba išardžius kurią nors grupę, priešepilepsinis aktyvumas išnyksta [84]. Todėl nuo šių grupių buvimo priklauso šios struktūros vaistų aktyvumas. Karboksamidų grupės junginiai turi vieną bendrą struktūrinį ypatumą – šlapalo grandinėlę (HBD).
16 pav. Karbamazepino, okskarbazepino ir rufinamido struktūrai svarbios grupės. D – elektronų donorų grupė, A – hidrofobinė prisijungimo sritis, HBD – vandenilio prisijungimo sritis.
Rufinamidas
ATC kodas – N03AF03
17 pav. Rufinamido struktūrinė formulė [20]. (Khan HN, Kulsoom S, Rashid H., 2012)
Cheminis pavadinimas – 1-(2,6-Difluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamidas. Empirinė formulė – C10H8F2N4O.
Rufinamidas priskiriamas karboksamido darinių, triazolo junginių grupei (17 pav.) Rufinamido struktūra susideda iš diflorfenil aromatinio žiedo, susijungusio su triazolo ir karboksamido liekana. Farmakoterapinė grupė: vaistai nuo epilepsijos, karboksamido dariniai [20,21].
Terapinė indikacija: rufinamidas vartojamas kaip papildomas vaistas gydant Lennox – Gastaut sindromą ir kaip papildomas vaistas gydant atoninus traukulius. Jis skiriamas pacientams nuo 4 metų ir vyresniems. Paprastai vaikams nuo 4 metų ir vyresniems, kurie sveria mažiau nei 30 kg, didžiausia rekomenduojama paros dozė yra 1000 mg. Pacientams, kurie kartu vartoja valproatų, maksimali rekomenduojama paros dozė turetų neviršyti 600 mg, nes valproatai ženkliai sumažina rufinamido klirensą ir šis lėčiau pašalinamas iš organizmo. Vyresniems nei keturių metų vaikams ir suagusiems maksimali rekomenduojama paros dozė priklauso nuo kūno masės. Pacientams, kurie sveria 30 – 50 kg, rekomenduojama paros dozė yra 1800 mg, 50,1 – 70 kg, rekomenduojama paros dozė yra 2400 mg, o sveriantiems daugiau nei 70,1 kg – 3200 mg.
Veikimo mechanizmas. Rufinamidas veikia į natrio kanalus, juos blokuoja ir prailgina jų neaktyvią būseną.
Farmakokinetinės savybės. Absorbcija: maksimali vaisto koncentracija kraujyje būna po 6 val. po vaisto pavartojimo. Pasiskirstymas organizme: apie 80 proc. vaisto jungiasi su žmogaus kraujo serumo baltymais ir tik apie 34 proc. susiriša su albuminu, todėl išlieka minimalus pavojus dėl vaistų sąveikos. Eliminacija: eliminacijos pusperiodis yra nuo 6 iki 10 val. Lytis įtakos farmakokinetikai neturi.
Lietuvoje registruotos 100 mg, 200 mg, 400 mg stiprumo plėvele dengtos tabletės arba 40 mg/ml geriamosios suspensijos farmacinės formos [22].
Karbamazepinas
ATC kodas – N03AF0118 pav. Karbamazepino struktūrinė formulė [25]. (Thomas S, Bharti A, Maddhesia PK, 2012)
Cheminis pavadinimas – 5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksamidas. Empirinė formulė – C15H12N2O.
Savo struktūra karbamazepinas panašus į triciklius antidepresantus. Nuo imipramino karbamazepinas skiriasi tik dviguba jungtimi tarp 10 ir 11 anglies atomo ir trumpesne šonine grandine. Nuo kitų vaistų nuo epilepsijos karbamazepinas dar skiriasi tuo, kad neturi prisotinto anglies atomo ir jo struktūroje yra amidas, kuris nėra heterociklininėje struktūroje (18 pav.) [16]. Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo epilepsijos, karboksamido dariniai [65].
Terapinė indikacija. Karbamazepinas yra pirmo pasirinkimo vaistas gydant dalinius (židininius) ir toninius – kloninius traukulius. Jį gali vartoti suaugusieji ir vaikai nuo vienerių metų. Dažniausiai pradinė dozė suaugusiems yra 200 – 400 mg, kuri lėtai didinama iki 800 – 1000 mg paros dozės. Vaikams dozė paprastai yra 10 – 20 mg/kg kūno svorio.
Veikimo mechanizmas. Spėjama, kad pagrindinis karbamazepino veikimo mechanizmas yra natrio jonų kanalų blokavimas. Karbamazepinas taip pat mažina gliutamato išsiskyrimą, manoma, kad tai pagrindinė priešepilepsinio veikimo priežastis.
Farmakokinetinės savybės. Absorbcija: absorbuojamas lėtai, maksimali koncentracija kraujo plazmoje atsiranda per 6 val. Pasiskirstymas organizme: karbamazepinas su kraujo plazmos baltymais rišasi apie 76 proc. Eliminacija: pašalinimo pusinis periodas yra apie 35 val., pašalinamas per kepenis [66].
Lietuvoje registruotas Carbatol, Carbalex, Carbalex retard, Carbamazepin Actavis, Finlepsin, Tegretol pavadinimais. Registruotos dvi farmacinės formos – 200, 400 mg tabletės ir 200, 300, 400, 600 mg pailginto atpalaidavimo tabletės.
Okskarbazepinas
ATC kodas – N03AF0219 pav. Okskarbazepino struktūra [25]. (Thomas S, Bharti A, Maddhesia PK, 2012)
Cheminis pavadinimas – 10,11-dihidro-10-okso-5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboksamidas. Empirinė formulė – C15H12N2O2.
Okskarbazepinas yra karbamazepino provaistas. Tai karboksamido darinys, 10-keto karbamazepino analogas (19 pav.). Tai karboksamidų darinys, kaip ir karbamazepinas ar eslikarbazepinas, kurie turi bendrą 5-karboksamido pakaitą savo struktūroje, tačiau skiriasi pakaitai 10 ir 11 padėtyse [9, 27]. Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo epilepsijos, karboksamido dariniai [67].
Terapinė indikacija. Okskarbazepinas skiriamas suaugusiems ir vaikams nuo 6 metų gydyti dalinių (židininių) traukulių priepuolius, su arba be antrinės generalizacijos. Vaistas gali būti skiriamas monoterapijai ir politerapijai. Monoterapijoje gydant suaugusius pradinė paros dozė būna 600 mg (8 – 10 mg/kg) ir ji vartojama padalijus du kartus per parą. Didžiausia pacientams skiriama paros dozė būna iki 2400 mg. Politerapijoje suaugusiems taikomos tokios pat dozės. Skiriant okskarbazepiną monoterapijai ar
