FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA
VILMA JURAITĖ
LIETUVOJE REGISTRUOTŲ CNS VEIKIANČIŲ PROVAISTŲ STRUKTŪROS
AKTYVUMO RYŠIO TYRIMAS BEI PALYGINAMOJI JŲ VARTOJIMO
ANALIZĖ
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas
doc. dr. Valdemaras Brusokas
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA
TVIRTINU:
Farmacijos fakulteto dekanas Vitalis Briedis
2015-05-
LIETUVOJE REGISTRUOTŲ CNS VEIKIANČIŲ PROVAISTŲ STRUKTŪROS
AKTYVUMO RYŠIO TYRIMAS BEI PALYGINAMOJI JŲ VARTOJIMO
ANALIZĖ
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas
Valdemaras Brusokas
2015-05-13
Recenzentas Darbą atliko
Magistrantė
Vilma Juraitė
2015- 2015-05-13
TURINYS
SANTRAUKA ... 4 SUMMARY ... 5 1. ŽODYNĖLIS ... 6 1.1. Santrumpos ... 6 1.2. Sąvokos ... 6 2. ĮVADAS ... 73. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8
4. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9
4.1. Provaistų istorija ... 9
4.2. Provaistų klasifikacija ... 11
4.3. Provaistų taikymas farmacijoje ... 12
4.4. Provaistų kūrimo metodai ... 15
4.5. Provaistų kūrimas, siekiant vaisto poveikio į CNS ... 16
4.6. Apibendrinimas ... 24
5. TYRIMO METODIKA IR METODAI... 25
6. REZULTATAI ... 26
6.1. N01 Anestetikai ... 26
6.2. N02 Analgetikai ... 27
6.2.1. Opioidiniai analgetikai (N02A) ... 28
6.3. N03 Antiepilepsiniai vaistai ... 34
6.3.1. Antiepilepsiniai (N03A) ... 34
6.4. N04 Antiparkinsoniniai vaistai ... 41
6.4.1. Dopaminerginiai preparatai (N04B) ... 42
6.5. N05 Psicholeptikai ... 45
6.5.1. Antipsichoziniai vaistai (N05A) ... 46
6.5.2. Anksiolitikai (N05B) ... 52
6.6. N06 Psichoanaleptikai ... 55
6.6.1. Antidepresantai (N06A) ... 56
6.7. N07 Kiti nervų sistemą veikiantys vaistai ... 64
7. REZULTATŲ APTARIMAS ... 64
8. IŠVADOS ... 69
9. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 71
SANTRAUKA
V. Juraitės magistro baigiamasis darbas/ mokslinis vadovas doc. dr. Valdemaras
Brusokas; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Farmacijos fakulteto Vaistų chemijos katedra. – Kaunas.
Darbo tema - Lietuvoje registruotų CNS veikiančių provaistų struktūros aktyvumo ryšio tyrimas bei palyginamoji jų vartojimo analizė.
Darbo tikslas - atlikti Lietuvoje registruotų CNS veikiančių provaistų struktūros aktyvumo ryšio tyrimą, taip pat įvertinti šių provaistų farmakologinių savybių, farmacinių formų ir vartojimo panašumus bei skirtumus.
Tyrimo metodai - ATC klasifikatoriuje ir Lietuvos Respublikos vaistinių preparatų registre įtrauktų cheminių medžiagų, priklausančių ATC klasifikacijos N farmakoterapinėms grupėms, tyrimas. Atrinktų cheminių medžiagų – provaistų ir jų pirmtakų palyginamoji analizė. Lietuvos vaistų suvartojimo ataskaitos tyrimas. Lietuvoje registruotų vaistinių preparatų rinkodaros pažymėjimo priedų (preparato charakteristikos santraukos) tyrimas.
Rezultatai - atlikus ATC klasifikatoriaus analizę nustatėme, kad iš viso yra registruotos 554 CNS veikiančios veikliosios medžiagos, priklausančios N farmakoterapinei grupei, 124 veikliosios medžiagos yra registruotos Lietuvoje, iš jų 11 medžiagų yra provaistai.
Atlikus provaistų ir jų pirmtakų struktūrų palyginamąją analizę nustatėme, kad CNS veikiantys provaistai sintezuojami dažniausiai atliekant nedidelius vaisto pirmtako struktūros pokyčius, išlaikant pirmtakams būdingą farmakoforų struktūrą.
Atlikus Lietuvoje registruotų provaistų ir jų pirmtakų farmakologinių savybių palyginimą, nustatėme, kad jų farmakodinaminės savybės yra panašios, tačiau provaistai pasižymi didesniu efektyvumu ir poveikio selektyvumu, bet kartais gali pakeisti pirmtako veikimo mechanizmą. Lyginant provaistų ir jų pirmtakų farmakokinetines savybes nustatėme, kad sukūrus provaistus, galima reguliuoti vaistų pasisavinimą, sumažinti toksiškumą, nepageidaujamas reakcijas, sumažinti jungimąsi su baltymais, prolonguoti veikimą bei išvengti pirmojo metabolizmo.
Atlikus Lietuvos suvartojimo ataskaitos tyrimą ir lyginant provaistų ir jų pirmtakų vartojimą 2009-2014 metų laikotarpyje, nustatėme, kad provaistų Lietuvoje suvartojama daugiau nei jų pirmtakų (kartais šis skirtumas siekia net 90 proc.).
Atlikus Lietuvos Respublikos vaistinių preparatų registre esančių vaistinių preparatų provaistų rinkodaros pažymėjimo priedų tyrimą, nustatėme, kad Lietuvoje yra registruotos net 39 CNS veikiančių vaistinių preparatų farmacinės formos, provaistai farmacinių formų įvairumu lenkia savo pirmtakus.
SUMMARY
V. Juraite‘s final master work/ research supervisor doc. dr. Valdemaras Brusokas; Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Chemistry. - Kaunas.
The topic: structure - activity relationship study of CNS active prodrugs registered in the Lithuania and comparative analysis of their use.
The objective: to perform structure activity relationship study of CNS active prodrugs
registered in the Lithuania, as well as to evaluate their pharmacological properties and both similarities and differences of their use and variety of pharmaceutical forms.
Methods: The research of drug substances-prodrugs included in the ATC classificatory and The Republic of Lithuania Register of Medicinal Products, which belong to ATC classificatory N pharmacotherapy groups. Comparative analysis of selected drug substances - prodrugs and their active metabolites. The study of the consumption report of Lithuanian drugs. The study of summaries of products characteristics.
Results: we were analyzing the ATC classificatory. 554 active chemical components, which belong to CNS acting components from N pharmacotherapy group, were determined. 124 active components are registered in the Lithuania and just 11 are prodrugs.
We were analyzing and comparing chemical structures of selected prodrugs and their active metabolites. Results showed that usually during synthesis of CNS active prodrugs, pharmacophore is the same as in the active metabolite but prodrugs undergo small chemical-structure changes comparing with active metabolites.
We were analyzing and comparing pharmacological properties of prodrugs and their active metabolites. Results showed that their pharmacodynamics properties are similar, but prodrugs are more effective and selective comparing with their active metabolites. Sometimes prodrugs have different mechanism of action. Results of analysis of pharmacokinetics properties showed that during synthesis of prodrugs we are able to regulate bioavailability, to reduce toxicity and adverse reactions, to reduce protein binding, to prolong action and to avoid reactions of the first metabolism.
We were analyzing the consumption report of Lithuanian drugs. Results showed that during 2009-2014 years prodrugs were more popular than their active metabolites (different is more than 90%).
We were analyzing summaries of products characteristics. Results showed that 39 different pharmaceutical forms of CNS active compounds are registered in the Lithuania. Prodrugs have more pharmaceutical forms comparing with their active metabolites.
1. ŽODYNĖLIS
1.1. Santrumpos
1. CNS - centrinė nervų sistema;
2. CNT - koncentruotų nukleozidų ir nukloetidų transporteriai; 3. DMM – didelė molekulinė masė;
4. GLUT1 - gliukozės transporteris; 5. KSB - kraujo-smegenų barjeras;
6. LAT1 - neutralių amino rūgščių transporteris; 7. MKT - monokarboksirūgščių transporteris; 8. MMM - maža molekulinė masė;
9. OAT - organinių anijonų transporteris; 10. OKT - organinių katijonų transporteris ; 11. PEPT - peptidų transporteris.
1.2. Sąvokos
1. ATC sistema – vaistų klasifikacijos sistema, kuri medžiagas suskirsto į anatominius, terapinius ir cheminius lygmenis.
2. ATC/DDD sistema – ATC/DDD metodologija naudojama vaistų suvartojimo statistikai. 3. DDD – paros nustatyta vaisto dozė.
4. Provaistas – aktyvaus vaisto modifikuota forma, kuri turi būti aktyvuota tam tikroje taikinio vietoje, tam tikros reakcijos metu.
5. Skriningas – atranka. 6. Prekursorius – pirmtakas.
2. ĮVADAS
Idealus vaistas turėtų būti efektyvus, saugus ir gerai toleruojamas. Yra išskiriamos trys vaistų grupės pagal kilmę: cheminiai, biologiniai ir augaliniai. Cheminių vaistų grupė yra viena iš gryniausių, kai vaistai yra be balastinių ir kitų pašalinių medžiagų. Tačiau cheminis grynumas ne visada užtikrina, jog vaistas atitiks idealus vaisto reikalavimus. Yra keli būdai kaip galima cheminius junginius paversti, efektyvesniais ir veiksmingesniais vaistais: 1. vaistų kūrimas ir plėtojimas su pageidaujamomis savybėmis - reikia atlikti skriningą, patikrinti tūkstančius molekulių, įvertinti jų biologinį aktyvumą ir galbūt tik viena iš jų atitiks vaistams keliamus reikalavimus; 2. Kietų ir minkštų vaistų formų kūrimas: tai dažniausiai jau egzistuojančių vaistų analogai su pageidaujamomis savybėmis, kai keičiama tik pagalbinių medžiagų sudėtis; 3. Provaistų kūrimas [1].
Provaistas tai cheminis darinys, jis biotransformacijos metu virsta aktyviu metabolitu, kuris pasižymi terapiniu poveikiu. Provaistas tai vaistinis preparatas kuris in vitro yra neaktyvus cheminis junginys (ar mažiau aktyvus, nei vaistas), ir kuris vėliau organizme, virsta aktyviu farmakologiniu agentu, dažniausiai įprasto metabolinio proceso metu. Provaistas vykdo tam tikro vaisto prekursoriaus vaidmenį. Provaisto forma gali būti naudojama pagerinti vaisto absorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą ir pašalinimą ar sumažinti jo toksiškumą. Provaistai dažnai kuriami norint pagerinti bioprieinamumą, ypač tais atvejais, kai vaistas sunkiai absorbuojamas per virškinimo traktą. Provaisto forma taip pat gali būti naudojama pagerinti poveikio selektyvumą. Tai sumažina vaistų nepageidaujamas ir netikėtas nepageidaujamas reakcijas. Atradus provaistus, tapo lengviau modifikuoti jau egzistuojančių vaistų, kurių vartojimas gali būti ribotas dėl jų nepageidaujamų reakcijų, netinkamų juslinių savybių, sunkumų kuriant farmacinę formas ir kt., fiziko-cheminius parametrus [2].
Provaistas gali būti apibūdintas kaip chemiškai aktyvus junginys, kuris in vivo veikiant fermentiškam ar nefermentiškam faktoriui virsta, į aktyvią vaisto molekulę, kuri pasižymi norimomis terapinėmis savybėmis. Idealiu atveju provaistas turėtų būti aktyvinamas per kuo trumpesnį laiką ir veikimo vietoje jau būti aktyvus vaistas [3].
Pastaraisiais metais, naudojant provaistų kūrimo strategiją, pasiekti didžiuliai laimėjimai, tobulinant fizikochemines ir biofarmacines farmakologiškai aktyvių junginių savybes. Yra apskaičiuota, kad apytiksliai 10 proc. pasaulyje vartojamų vaistų yra priskiriami provaistams. Taip pat, viena trečioji mažos molekulinės masės vartojamų vaistų yra provaistai [4].
Kuriant provaistus įgyvendinami trys pagrindiniai tikslai:
1. farmacinis - tirpumo, cheminio stabilumo, juslinių savybių gerinimas, dirginimo ir skausmo sumažinimas po lokalaus vaistų vartojimo;
2. farmakokinetinis - absorbcijos (vartojant vaistus įvairiais būdais) gerinimas, priešsisteminio metabolizmo mažinimas, poveikio selektyvumo didinimas;
3. farmakodinaminis - toksiškumo mažinimas ir terapinio indekso didinimas [1].
Pastaraisiais metais, kuriant provaistus, pagrindinis dėmesys yra skiriamas strategijoms, kuriomis tikimasi pagerinti vaistų, vartojamų per os, biopasisavinimą ir jų transportą į smegenis, auglius ar kitus specifinius taikinius, esančius CNS [5]. Norint labiau suprasti provaistų vystymą, reikia susitelkti į strategijų, kuriomis siekiama vaistą paversti provaistu, gebančiu patekti į CNS, nagrinėjimą.
Todėl šio darbo tikslas yra atlikti Lietuvoje registruotų CNS veikiančių provaistų struktūros aktyvumo ryšio tyrimą, taip pat įvertinti jų farmakologinių savybių ir vartojimo panašumus bei skirtumus.
3. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
TIKSLAS: atlikti Lietuvoje registruotų CNS veikiančių provaistų struktūros aktyvumo ryšio tyrimą, taip pat įvertinti jų farmakologinių savybių, farmacinių formų ir vartojimo panašumus bei skirtumus
UŽDAVINIAI:
1. Atlikti literatūros paiešką ir analizę apie CNS veikiančių provaistų struktūros ypatumus, kūrimo tikslus ir metodus.
2. Atlikti ATC klasifikatoriuje ir Lietuvos Respublikos vaistinių preparatų registre įtrauktų cheminių medžiagų, priklausančių ATC klasifikacijos N farmakoterapinėms grupėms, tyrimą, ir atrinkti vaistines chemines medžiagas - provaistus.
3. Atlikti atrinktų provaistų ir jų pirmtakų struktūrų palyginamąją analizę, palyginti jų farmakoforus, struktūros aktyvumo sąryšio dėsningumus bei farmakologinių savybių ypatumus.
4. Atlikti Lietuvos vaistų suvartojimo ataskaitos analizę pagal ATC/DDD sistemą bei palyginti provaistų ir jų pirmtakų vartojimą 2009-2014 metų laikotarpyje.
5. Atlikti Lietuvos Respublikos vaistinių preparatų registre esančių vaistinių preparatų – provaistų rinkodaros pažymėjimo priedų (preparatų
charakteristikos santraukos) tyrimą ir įvertinti Lietuvoje registruotų CNS veikiančių vaistinių preparatų-provaistų įvairovę bei jų farmacines formas.
4. LITERATŪROS APŽVALGA
4.1. Provaistų istorija
Pirmą kartą terminas „provaistas“, dar kitaip vadinamas „proagentu“, buvo aprašytas 1958 metais. Dar gali būti naudojamos „biologinio pasikeitimo” ar „užslėpto vaisto” sąvokos [1].
Daugybė augalinių ekstraktų naudotų senovės medicinoje savo sudėtyje turėjo glikozidų, kurie veikė kaip aktyvūs agentai. Žarnyne jie buvo hidrolizuojami ir atpalaiduodavo labiau aktyvų aglikoną. Pavyzdžiui, salicinas, randamas gluosnio žievėje (Cortex Salicis), tuopos pumpuruose (Gemmae Populi) ir kituose gluosninių šeimos (Salicaceae) augaluose, yra β-D-gliukopiranozido, kuris skyla esterazių poveikyje atpalaiduodamas salicilo rūgštį, provaistas Aspiriną, acetilsalicilo rūgštį, pirmasis išgavo Feliksas Hofmanas (Felix Hoffmann) dirbęs Bayer kompanijoje 1897 metais. Tai buvo sintetinis provaistas iš salicilo rūgšties [6].
1pav. Pirmasis provaistas – salicilo rūgšties darinys, susijungęs β-D-gliukopiranozidu. Aktyvus vaistas – acetilsalicilo rūgštis (aspirinas). Glikozilintas salicilo rūgšties darinys virsta
salicilo rūgštimi, o ši acetilsalicilo rūgštimi, yra išlaikomas salicilo rūgšties farmakoforas (paryškinta dalis keturkampyje)
Pirmasis sintetinis antimikrobinis vaistas arsfenaminas buvo atrastas 1909 metais Sahachiro Hata dėka, Paul Ehrlich laboratorijoje. Šis vaistas nėra toksiškas bakterijoms tol, kol jis yra paverčiamas aktyviu agentu organizme. Panašus yra ir prontozilas, pirmasis sulfanilamido vaistas, atrastas 1934 metais Gerhardo Domagko (Gerhard Domagk). Prontozilas skyla organizme atpalaiduodamas aktyvią molekulę – sunfanilamidą (2pav.). Nuo šių pasiekimų prasidėjo daugybės kitų vaistų atradimas.
2pav. Prontozilas skyla organizme atpalaiduodamas aktyvią molekulę – sunfanilamidą (išskirta keturkampyje)
Deja, vaistų pramonėje ir technologijoje tikrai nebuvo viskas paprasta ir sklandu. Terfenadinas, pirmasis sedacijos nesukeliantis antihistamininis vaistas, buvo pašalintas iš rinkos dėl nemažos rizikos sukelti reikšmingą pašalinį poveikį (kvėpavimo takų blokavimas, širdies aritmijos, traukuliai). Tačiau atlikus daugiau tyrimų, buvo atrastas terfenadino provaistas feksofenadinas, kuris nepasižymėjo tokia pačia rizika kaip pirmtakas [7].
Pirmasis junginys atitinkantis klasikinius provaisto kriterijus buvo acetanilidas (Antifebrinas), 1867m. jį sukūrė Cahn ir Hepp ir buvo vartojamas kaip priešuždegiminis vaistas. Patekęs į organizmą acetanilidas yra hidroksilizuojamas (aromatinė hidroksilizacija) į biologiškai aktyvų acetaminofeną (paracetamolį), kuris pasižymi tiek priešuždegiminiu, tiek analgetiniu poveikiu. Acetaminofenas taip pat gali būti paverčiamas į kitą analgetinį vaistą – fenacetiną (acetofenetidiną), šiuo atveju vyksta O-alkilizacija (3pav.). Acetanilidas ir fenacetinas nebuvo kuriami kaip provaistai, tik vėliau buvo nustatytas jų poveikis kaip provaistų [8].
3pav. Acetaminofenas gali būti paverčiamas į kitą analgetinį vaistą – fenacetiną (acetofenetidiną), šiuo atveju vyksta O-alkilizacija
Tačiau provaisto forma pirmą kartą tikslingai buvo sukurta tik dvidešimto amžiaus viduryje dėka Parke-Davis kompanijos, kuri modifikavo chloramfenikolio struktūrą, siekdama pagerinti antibiotiko skonį (panaikinti kartumą) ir tirpumą vandenyje. Buvo susintetintos dvi chloramfenikolio cheminės formos: chloramfenikolio natrio sukcinatas, kuris gerai tirpus vandenyje, ir chloramfenikolio palmitatas, kuris gali būti vaikams skirtų suspensijų sudėtyje (nėra nemalonaus skonio) [9].
4.2. Provaistų klasifikacija
Priklausomai nuo sudėties, lipofiliškumo, aktyvinimo būdų ir katalizatorių, dalyvaujančių bioaktyvacijoje, provaistai yra klasifikuojami į dvi pagrindines kategorijas: nešėjo tipo provaistai ir bioprekursoriai[5].
Nešėjo tipo provaistai, yra sudaryti iš aktyvaus agento (vaisto) kovalentiškai surišto su inertiniu nešėju ar transportuojančiu fragmentu, kuris dažniausiai turi esterio ar amido cheminę struktūrą. Dėlto, tokie provaistai pasižymi reikiamomis lipofilinėmis savybėmis. Aktyvus agentas (vaistas) in vivo yra atpalaiduojamas hidrolizės metu, kuri gali būti cheminė arba fermentinė [1].
Idealiu atveju nešėjas turėtų būti neimunogeniškas, lengvai sintezuojamas, pigus, reikiamo stabilumo, metabolizuojamas iki neaktyvių metabolitų [2]. Nešėjo tipo provaistų pagrindinis trūkumas yra galimybė pakeisti aktyvaus agento (vaisto) biologines savybes.
Dar yra išskiriami makromolekuliniai provaistai - polisacharidų dekstranai, ciklodekstranai, proteinai, peptidai ir polimerai gali būti naudojami kaip nešėjai, suformuojat makromolekulinį provaistą. Didžioji dalis nešėjo tipo provaistų, yra esteriai ir amidai, taip pat gali būti fosfatai, karbamatai, karbonatai, oksimai, iminai [11].
Yra kategorija provaistų, vadinamų dvigubais provaistais, dar žinomais kaip pro-provaistai arba kaskadiniai-užslėpti provaistai. Jų struktūroje dažniausiai būna du farmakologiškai aktyvūs agentai, kurie yra sujungti į vieną molekulę (pvz., sulfapiridinas su 5-aminosalicilo rūgštimi, indometacinas su paracetamoliu, L-dopa su entakaponu, gabapentinas su pregabalinu, 5-flouracilas su citarabinu, ampicilinas su sulbaktramu, sulfametazolas su nalidikso rūgštimi) [10]. Šio tipo provaistų aktyvinimas paprastai trunka iki kelių etapų.
Bioprekursorius arba metabolinis prekursorius, tai neaktyvios vaisto molekulės, kurios lengvai sintezuojamos iš biologiškai aktyvių vaisto molekulių. Bioprekursorių struktūroje nėra papildomo agento-nešėjo. Bioprekursorių molekulės pasižymi beveik tokiu pačiu lipofiliškumu kaip ir pradinis vaistas ir jos yra aktyvinamos redukcinės biotransformacijos būdu fermentų pagalba [1].
Teoriškai yra išskiriami vietos specifiniai provaistai - šiuo atveju provaistas sudarytas naudojant nešėją, kuris atlieka transportavimo vaidmenį. Jis nuneša aktyvią vaisto dalį į tam tikrą taikinį [1].
Provaistai taip pat gali būti skirstomi į dvi dideles grupes, pagal jų bioaktyvinimo vietą : I tipo provaistai yra aktyvinami ląstelių viduje (intraląstelinis tipas). Jiems priklauso antivirusiniai nukleozidų analogai, kurie vartojami lipidų koncentracijai sumažinti.
Gali būti IA ir IB provaistų tipai. IA tipo provaistai (acikloviras, ciklofosfamidas, 5-flouracilas, L-dopa, zidovudinas) yra metabolizuojami (aktyvinami) ląsteliniuose taikiniuose. IB tipo
provaistai (karbamazepinas, kaptoprilis, molsidominas, pirimidonas) yra aktyvinami metaboliniuose audiniuose, dažniausiai kepenyse [11].
II tipo provaistai yra bioaktyvinami ląstelių išorėje (ekstraląstelinis tipas). Dažniausiai aktyvinimas vyksta virškinimo skysčiuose, ar kraujyje. Pavyzdžiui, salicinas kuris gali būti vartojamas kaip provaistas chemoterapijoje ar imunoterapijoje. IIA tipo provaistai aktyvinami virškinimo sultyse (loperamido oksidas, sulfsalazinas). IIB tipo provaistai aktyvinami kraujyje ir/ar kituose ekstraląsteliniuose skysčiuose (aspirinas, bambuterolis, fosfenitoinas). IIC tipo provaistai yra aktyvinami arti taikinių/ląstelių arba jų viduje [12].
Atlikus literatūros analizę galima daryti išvadą, kad šiuolaikinėje medicinoje gali būti vartojami įvairių struktūrų provaistai. Tačiau idealus provaistas turėtų pasižymėti šiomis savybėmis:
1. farmakologinis inertiškumas – veikimas tik konkrečiuose taikiniuose; 2. greitas metabolizmas į aktyvią formą taikinio vietoje;
3. netoksiški metabolitai, kurie greitai pašalinami [13].
4.3. Provaistų taikymas farmacijoje
Provaistai dažniausiai medicinai gali būti kuriami: Vaistų juslinių savybių koregavimui (užmaskuoti vaisto skonį, ypač vaikams): yra du būdai kaip galima pakeisti blogą skonį: didinti vaisto stabilumą burnos terpėje arba mažinti vaisto giminingumą skonio receptoriams [1].
Vaistų juslinių savybių koregavimui (užmaskuoti nemalonų vaisto kvapą,): etilo merkaptanas, specifinio nemalonaus kvapo skystis, verdantis 35°C temperatūroje, gali būti pakeistas jo provaisto forma dietilo izoftalatu, kuris turi aukštesnę virimo temperatūrą ir mažiau kvapnus. Provaistas dietilo izoftalatas yra įtrinamas į odą, vėliau veikiant tioesterazei, metabolizuojamas iki aktyvios formos etilo metkaptano [11].
Vaistų fizikinių savybių koregavimui: kai kurie skysčio pavidalo vaistai netinkami kietųjų farmacinių formų kūrimui. Šią problemą galima išspręsti kuriant provaistus (sintezuojamos simetrinės struktūros, kurios turi didesnį polinkį kristalizuotis. Pavyzdžiui, etilmerkapto esteris ir trichloretanolis) [11].
Virškinamojo trakto dirginimo mažinimui: kai kurie vaistai (NVNU, salicilatai) sukelia dirginimą ir žaloja skrandžio gleivinę, nes sukelia rūgščių išsiskyrimą arba pažeidžia apsauginį gleivinės sluoksnį (keičia pH, sukelia opas ir kt.). Provaistų vartojimas išsprendžia šias problemas. Pavyzdžiui, salsalatas, priskiriamas NVNU, yra dimerinis provaistas iš dviejų esterintų salicilato fragmentų. Jis pranašesnis už natrio salicilatą, nes yra netirpus rūgštinėje skrandžio terpėje ir patenka į plonąją žarną neištirpęs [11].
Skausmo injekcijos vietoje mažinimui: klindamicino hidrochlorido injekcinis tirpalas gali sukelti didelį skausmą leidžiant vaistą į raumenis. Ši problema gali būti išspręsta vartojant vandenyje tirpią klindamicino provaito formą: klindamicino 2-fosfato esterį [11].
Vaisto tirpumo gerinimui: geras vaisto tirpumas vandenyje yra būtinas, kai kuriamos injekcinės arba akims skirtos farmacinės formos. Provaistų kūrimas gali išspręsti šią vaistų tirpumo problemą. Pavyzdžiui, vaistai su hidroksilinėmis funkcinėmis grupėmis gali būti paverčiami labiau hidrofiliniais, naudojant esterius (hemisukcinatas, hemiglutaratas ar hemiftalas). Seroidiniams vaistams (kortizoliui, prednizolonui, betametizonui, deksametazonui) labiau tinka fosfatiniai esteriai, nes natrio sukcinato druska pasižymi nestabilumu [14].
Vaisto farmakokinetinių savybių gerinimui: šios vaisto savybės yra labai svarbios jo farmakodinaminėms savybėms ir efektyvumui [11].
Tai galima padaryti įgyvendinant kelis tikslus. Bioprieinamumo tobulinimas (lipofiliškumas): dažniausiai vaistas iš patekimo vietos į kraujo sistemą per lipofilinę užtvarą (membraną) yra transportuojamas pasyvios difuzijos keliu. Optimalus lipofiliškumas yra svarbi sąlyga norint pasiekti kuo geresnę absorbciją. Kai kurie vaistai dėl savo nedidelio lipofiliškumo yra prastai absorbuojami iš patekimo kelių. Yra dvi priežastys, kodėl svarbu padidinti junginių lipofiliškumą, siekiant didesnio bioprieinamumo :
a) Lipofilinė vaisto forma turi didesnį membrana/vanduo pasiskirstymo koeficientą, lyginant su hidrofiline vaisto forma, kuri turi palankesnes pasyvios difuzijos savybes.
b) Lipofiliniai vaistai turi prastą tirpumą skrandžio sultyse, bet geresnį stabilumą ir pasižymi geresne absorbcija. Išoriškai vartojamų vaistų bioprieinamumas taip pat priklauso nuo lipofiliškumo. Poliškų vaistų prasiskverbimą per odą galima pagerinti esterifikacijos dėka, suformuojant riebaluose tirpų junginį. Vienas iš geriausių būdų pagerinti vaistų išorinį bioprieinamumą, kurie turi karboksilines grupes, tai jų esterifikacija viena iš hidroksiline propileno glikolio ar glicerolio grupe [15].
Taip pat, norint padidinti lipofiliškumą ir taip pagerinti transportą per biologines membranas, junginius su polinėmis ar jonizuojamomis grupėmis galima paversti į esterių provaistus [16].
Apsaugai nuo prieš sisteminio metabolizmo: kai kurie kortikosteroidai pasižymi pirmojo prasiskverbimo metabolizmu kepenyse, tai gali būti pašalinta naudojant jų esterius ar kitus provaistus [17].
Opiatinių vaistų antagonistų ar agonistų pirmojo prasiskverbimo metabolizmas kepenyse gali būti sumažintas apsaugant fenolines hidroksi grupes, kurios yra neatsparios fermentams (dalyvauja greitose kojugacijos reakcijose - gliukoronidacijoje) [17].
Prailginti vaistų veikimą: vaistai, kurie pasižymi trumpu pusiniu skilimu, turi būti dozuojami labai dažnai. Tai gali būti išspręsta koreguojant ir kontroliuojant vaisto atsipalaidavimą ir patekimą į kraujotaką [18].
Vaisto išsiskyrimo koregavimas gali būti pasiektas modifikuojant du požymius: a) Provaisto atsipalaidavimo ir patekimo greitis iš pavartojimo vietos į kraujotaką. b) Provaisto konvertavimo greitis į aktyvų vaistą kraujyje [1].
Padidinti vaisto specifiškumą tam tikroms veikimo vietoms: po absorbcijos į kraujo sistemą, vaistas yra paskirstomas į įvairias kūno vietas, tiek į taikinio audinius, tiek į kitus audinius. Toks vaisto pasiskirstymas turi keletą trūkumų. Pavyzdžiui, sukelia nepageidaujamą toksinį poveikį ne taikinio audiniuose (ypač jei terapinis indeksas yra nedidelis), taip pat sumažėja koncentracija taikinyje, vaistas akumuliuoja lipidiniuose audiniuose ir ugdo toleranciją dėl per didelio poveikio receptoriams [1].
Šios problemos gali būti išspręstos didinant vaisto specifiškumą tam tikram taikiniui. Yra keletas metodų kaip galima tai pasiekti, įskaitant vaistų modeliavimą. Pavyzdžiui, provaistas yra konvertuojamas į aktyvią formą tik pasiekęs tam tikrą taikinį/organą/audinį dėka specifinių fermentų ar veikiant tam tikrai pH vertei [1].
Yra kitų provaistų rūšių, padedančių vaistą nukreipti į taikinį: bioprekursoriai, makromolekuliniai provaistai, vaistų-antikūnų konjugatai, fermentų aktyvuojami redukcinės reakcijos provaistai, fermentų aktyvuojami hidrolizinės reakcijos provaistai, oksidacijos aktyvuojami provaistai, redukcijos aktyvuojami provaistai, hidrolizės aktyvuojami provaistai, genų nukreipiami fermentinių provaistų terapija, antikūnų nukreipiami fermentinių provaistų terapija [1].
Į taikinį nukreiptas provaistas, kuris gali būti derinamas su genų terapija ir kontroliuojamu fermentų ir baltymų nešėjų išskyrimu, yra daug žadantis metodas, siekiant tikslumo ir efektyvumo pristatant vaistą į reikiamą taikinį. Fermentų aktyvuojamų provaistų metodas buvo panaudotas purino nukleozido provaisto kūrime, kuris naudojamas virusinės infekcijos (hepatitas, AIDS) gydyme. Neseniai buvo atrastas ribavarino provaistas, viramidinas, kuris naudojamas hepatito C gydyme. Pastaruoju metu antikūnų nukreipiama fermentinių provaistų terapija buvo panaudota gydant vėžinius susirgimus, nukreipiant antivėžines molekules į auglines ląsteles [19].
Toksiškumo mažinimui: vaistų kūrime yra svarbu plėtoti metodus, kurie leistų suskurti vaistą su dideliu aktyvumu, bet mažu toksiškumu. Pavyzdžiui, vaistai, turintys sisteminį poveikį ir
lokalius pašalinius poveikius, tokius kaip skrandžio dirglumas ir daugelį kitų, gali būti panaikinti remiantis vaistų modeliavimu. Pavyzdžiui, bioprekursorius sulindakas būdamas sulfoksido formos, nesukelia jokių skrandžio dirginimo požymių ir yra geriau absorbuojamas [1].
4.4. Provaistų kūrimo metodai
Provaistų kūrimo metodai yra parenkami pagal pradinio vaisto chemines savybes. Yra išskiriamos šios grupės:
1. esteriai: tokios funkcinės grupės, kaip -COOH, -OH gali lengvai dalyvauti esterifikacijos reakcijose. Bioprieinamumui pagerinti gali būti sintezuojami esteriai. Fermentai etsterazės suardo esterinę jungtį vaisto veikimo vietoje (pavyzdžiui, eritromicino - tioseteris, klindamicino - palmitato esteris) [1].
2. amidai: junginių, tokių kaip rūgštys, chloridų rūgštys, lipofiliškumui padidinti gali būti sintezuojami amidai. Tokiu būdu provaistai pagerina vaistų stabilumą in vivo ir užtikrina vaisto transportą į reikiamą [1].
3. amidai, imidai ir ureidai:
a) N-hidroksimetilo grupė: ši grupė padidina vaisto tirpumą ir mažina lydymosi temperatūrą. Sintezuoti šios struktūros provaistai pasižymi geresniu tirpumu, nei jo pirmtakai. Pavyzdžiui, 1-hidroksimetil alopurinolis, N-hidroksimetil benzaminas. b) N-aciloksimetilo grupė: ši grupė gerina tirpumą, ardo vandenilines jungtis. Pavyzdžiui,
3-aciloksimetil fenitoinas.
c) N-Mannich bazės sintezė: taip galima pagerinti net ir labai mažo tirpumo vaistų tirpumą (pavyzdžiui, tetraciklino provaistas rolitetraciklinas).
d) Enaminų sintezė: šios struktūros provaistai pasižymi geresniu stabilumu (mažesnė dimerizacijos tikimybė, pavyzdžiui, cikloserinas su acetil acetonu) [1].
4. cikliniai junginiai: tiamino ketvirtiniai amonio junginiai, tokie kaip hidantoinas, barbitūrinė rūgštis ir kiti gali dalyvauti žiedo atsidarymo reakcijose ir sukelti farmakologines reakcijas in vivo [1].
5. glikolamidų esteriai: tai biologiškai aktyvūs junginiai su karboksilo grupe. Pavyzdžiui, benzoinės rūgšties esteriai, jie gali būti hidrolizuojami plazmoje ir pasižymi stabilumu [1]. 6. karbamatai: šie junginiai pasižymi blogu pasiskirstymu organizme. Organizme nėra fermentų,
kurie galėtų atlikti jų hidrolizę. Sintezuojant karbamatų provaistus esterių formoje (pavyzdžiui, amfetamino ko-karboksi-metil-fenilo esteris) galima išspręsti šią problemą [1].
4.5. Provaistų kūrimas, siekiant vaisto poveikio į CNS
Kraujo-smegenų barjeras (KSB) sudaro efektyvų struktūrinį ir funkcinį barjerą, kurį sunku įveikti vaistams ir patekti į centrinę nervų sistemą (CNS). Dažnai KSB tampa pagrindiniu faktoriumi, ribojančiu vaistų patekimą į CNS. Yra žinoma, kad daugiau kaip 98 proc. mažos molekulinės masės (MMM) ir apie 100 proc. didelės molekulinės masės vaistų (DMM), kurie turi veikti CNS, sunkiai
praeina KSB [20]. Dėl šios savybės dauguma farmakologiškai aktyvių junginių taip ir lieka pradinėse vaistų kūrimo stadijose [21].
Būdama struktūriškai selektyviu barjeru, kraujo-smegenų užtvara sudaro efektyvų funkcinį barjerą tirpalams, linkusiems pereiti ląstelės membraną. Didelis metabolinis aktyvumas būdingas smegenų kapiliarų endotelio ląstelėms, taip pat efektyvi nuotėkio sistema, kuri aktyviai pašalina skysčius iš smegenų audinio ir grąžina jį į kraujo indus, sukuria nemažą iššūkį CNS vaistams. Nepaisant to, KSB turi specifinių nešėjų-tarpininkų, kurie reguliuoja transporto mechanizmus, tai garantuoja medžiagų tiekimą smegenims [22], [23].
Vaistų tiekimas į CNS susiduria ne tik su KSB kliūtimi, bet ir su kraujo-cerebrospinalino skysčio barjeru ir kraujo-auglio barjeru. KSB pasižymi unikalia membranine užtvara, kuri atskiria smegenis nuo cirkuliuojančio kraujo [24]. KSB konstrukcija trukdo vaistų transportui į galvos ir stuburo smegenis, kur smegenų endotelis pasižymi fenestracijos trūkumu ir yra suvaržytas tvirtų jungčių. Šios jungtys sudaro labai aukštą trans-endotelinį elektrinį pasipriešinimą >1500 Ωcm2
,
lyginant su audinių kapiliarų pasipriešinimu 3-30 Ωcm2
.Tai sumažina vandeninę ląstelinę difuziją, kuri
vyksta kituose organuose, ir sudaro pasyvų fizinį barjerą. Taip pat KSB sudaro aktyvų barjerą, kuris užkerta kelią vaistų patekimui. Galiausiai, KSB turi papildomų fermentinių sistemų, kurios skirtos apsaugoti smegenis [25].
Vaisto fiziko-cheminės savybės labai žymiai lemia vaistų prasiskverbimą per KSB. Vaistai, kurie skirti patekti į smegenis turi pasižymėti tam tikrais parametrais: mažesniu optimaliu molekulinės masės diapozonu (<450), lipofiliškumu (CLogP<3), turi turėti optimalų kiekį vandenilio jungčių donorų (HBD<4) ir vandenilio jungčių akceptorių (HBA<8), turėti neutralią pH reikšmę arba kuo artimesnę fiziologinei [25].
Norint pasiekti terapinį efektą centrinėje nervų sistemoje, reikia, jog provaisto biotransformacija vyktų lėtai periferiniuose audiniuose, bet greitai smegenyse. Be to, atsižvelgiant į anatominę CNS struktūrą, biotranformacija turėtų vykti selektyviai tam tikruose audiniuose [28].
Naujausios žinios apie endogeninius kraujo-smegenų barjero transporterius gali būti panaudotos racionaliam molekulių formavimui, siekiant pagerinti transportą per KSB. Tačiau svarbu pabrėžti, jog vaisto prasiskverbimo pro KSB laipsnis ir didėjanti koncentracija CNS, yra susiję su vaisto aktyvumu. Jei vaistas aktyvus, tai nedidelė jo dalis prasiskverbusi į CNS ir susijungusi su
receptoriais sukelia norimą efektą. Jei vaistas nepasižymi aktyvumu, tai reikės daug didesnės koncentracijos, kol bus pasiektas efektas [26].
Palyginus nauja cheminė strategija - provaistų kūrimas, buvo sėkmingai panaudotas padidinti vaistų skvarbą ir transportą į CNS. Vaistų, veikiančių į CNS kūrimas trunka apie 12-16 metų, tuo tarpu vaistų, neveikiančių CNS, trumpiau - 10-12 metų [27]. Tik maža dalis potencialių CNS vaistų išleidžiami į rinką, taip yra dėl jų komplikuoto ir sudėtingo patekimo į veikimo tašką. Daugiau nei 90 proc. molekulių, kurios kuriamos farmacinėje industrijoje CNS ligoms gydyti, yra uždraudžiamos I-III kūrimo fazėse, tai įvyksta po brangių ir nemažai laiko reikalaujančių tyrimų. Dabartiniu metu į CNS patenkančiais vaistais (maži lipiduose tirpūs organiniai vaistai) gydomi tokie sutrikimai: chroniškas skausmas, Parkinsonizmas, nemiga, epilepsija ir emociniai sutrikimai, tokie kaip depresija ir šizofrenija, o gydymo galimybės insulto, smegenų vėžio, neurodegeneracinių ligų ir daugelio CNS sutrikimų atvejais išlieka gana ribotos [24]. Todėl vis dar svarbu vystyti šią sritį, įdėti nemažai pastangų ir laiko, nes ligų ir susirgimų susijusių su CNS kasmet daugėja.
Pagrindiniai kriterijai, kuriant provaistą su specifiško transportavimo savybėmis, gali būti išskirstyti į tris grupes: 1) provaistas turi turėti prieigą prie tam tikro audinio CNS; 2) biokonversija į pradinį vaistą turi būti labai selektyvi tam tikrai vietai (taikiniui); 3) pradinis vaistas turi pasižymėti prailgintu susilaikymu taikinio audinyje [29].
Trys pagrindiniai metodai naudojami palengvinti provaistų transportą į CNS:
1) pasyvios difuzijos didinimas, užmaskuojant pradinio vaisto polines grupes (molekulės lipofilizacija);
Dažnas naujų vaistų kandidatų iššūkis, kalbant apie jų patekimą į CNS, yra tokių kandidatų didelis poliškumas. Endotelio ląstelės, kurios išsidėsčiusios KSB, yra susijungusios stipriomis jungtimis, tai stabdo polinių tirpalų perėjimą per ląstelinį kelią. Be to, KSB kapiliarai sukelia minimalią pinocitozę, tai leidžia ląstelinę difuziją per ląstelių membranas, susidaro vienintelis įmanomas pasyvus kelias patekimui į CNS. Gana paprastas būdas padidinti polinių molekulių perėjimą į CNS, tai polinių funkcinių grupių maskavimas [29].
Kartais pirmenybė yra skiriama metodui, kurio metu lipofilizuojama molekulė [26]. Praktikoje, remiantis lipofilizacija ir naudojant lipofiliškus vaistų analogus, dažnai pasireiškia sumažėjęs terapinis efektas. Tai aiškinama sumažėjusiu analogų aktyvumu arba padidėjusiu toksiškumu [29].
Lipofilizacijos metodo geriausiai žinomas ir technologiniu požiūriu labai sėkmingas pavyzdys yra morfino diacetilinta forma – heroinas. Heroinas yra labiau lipofiliškas, todėl pereina kraujo-smegenų barjerą apie šimtą kartų geriau nei morfinas [29].
Lipofiliškas chlorambucilo provaistas pademonstravo, jog padidėjęs lipofiliškumas dar nereiškia ir pagerėjusio didesnio terapinio efektyvumo CNS. Padidėjęs lipofiliškumas ne tik
leidžia geresnę prieigą prie CNS, bet sudaro galimybę padidinti vaisto patekimą ir į kitus audinius. Šis reiškinys neretai sukelia toksiškumą. Taip pat padidėjęs lipofiliškumas gali padidinti plazmos baltymų surišimą, o padidėjusi molekulės masė gali kliudyti provaisto pasyviai transląsteliniai difuzijai [29].
Deja, yra tik keli kandidatai, kuriems lipofilizacijos metodas gali būti naudingas. Daugybė junginių dėl savo struktūros turi tam tikrų apribojimų. Vienas didžiausių iš jų, tai buvimas substratu aktyvinant KSB eliminacijos mechanizmą. Vienais atvejais aktyvus nuotėkio komponentas yra susijęs su palyginus lėta biokonversija, tai lemia, jog CNS pasiekia tik minimalus vaisto kiekis. Kitų provaistų atveju, palyginus greita biokonversija lemia, jog vaistų kiekis CNS padidėja, nepaisant aktyvaus eliminacijos komponento. Provaistai gali būti modifikuojami taip, jog išspręstų ir pašalintų eliminacijos problemą, su kuria susiduria vaistai. Tai bus aptariama vėliau [29].
Chlorambucilo, antivėžinio agento, atveju buvo bandoma kurti daugiau lipofilinių provaistų, siekiant užtikrinti antivėžinį poveikį, praėjus KSB. Pavyzdžiui, chlorambucilo tretinio butilo esteris patenka ir pasiekia smegenyse didžiausią koncentraciją per 15 minučių, o pusinės eliminacijos laikas yra 37 minutės. Taip pat, po chlorambucilo ir chlorambucilo tretinio butilo esterio panaudojimo, smegenyse ir plazmoje aktyvaus chlorambucilo užfiksuota 0.018 ir 0.85, atitinkamai. Tačiau nepaisant padidėjusios vaisto koncentracijos smegenyse ir plazmoje, chlorambucilo provaistai nepasižymėjo labai geru antivėžiniu aktyvumu, lyginant su pradinės chlorambucilo formos ekvivalentišku kiekiu [29].
Sėkmingas provaisto sukūrimas, kuris padeda pagerinti lipofiliškumą ir reikalauja nuoseklių bioaktyvacijos žingsnių, kol provaistas konvertuojamas iki aktyvaus vaisto ir pasiekia smegenis, vadinamas chemine vaistų tiekimo sistema.
Cheminės vaistų tiekimo sistemos principas, nepaisant vaisto lipofiliškumo didinimo, yra galimybė išnaudoti kraujo-smegenų barjero sugebėjimą „užrakinti“ vaistus smegenyse ir neleisti jiems pereiti kraujo-smegenų barjero.
Geriausiai žinomas vaistas, išnaudojantis cheminę vaistų tiekimo sistemą, yra 1,4-dihidro-N-metilnikotino rūgštis (dihidrotrigonelinas), kuris dėl savo lipofilinių savybių greitai pasiskirsto po visą kūną ir smegenis. Smegenų parenchimoje ir visur kitur organizme lipofilinis dihidrotrigenolinas yra oksiduojamas į tarpinius katijonus. Šių katijonų padidėjimas pagreitina hidrofilinės formos pašalinimą iš sistemos, taip pat aktyvina joninių vaistų-taikiklių aktyvumą ir kaupimąsi smegenyse. Vėliau lėtas vaisto atsipalaidavimas iš taikinio gali lemti ilgalaikį ir smegenims specifišką laisvo aktyvaus vaisto atsipalaidavimą. Cheminė vaistų tiekimo sistema tiriama su įvairiais, hidroksi ir amino grupių turinčiais, vaistais ir pastebimas žymus vaistų
patekimo į smegenis pagerėjimas. Pavyzdžiui, zidrovudinas, ganiklociras, benzilbenicilinas ir estradiolis [29].
2) Nuo nešėjo arba nuo receptorių priklausomo transporto per KSB didinimas;
Yra identifikuoti keli specifiniai endogeniniai absorbciniai transporteriai, jie išsidėstę smegenų kapiliarų endotelyje, kuris sudaro KSB. Jiems priklauso didelių neutralių amino rūgščių transporteris (LAT1), gliukozės transporteris (GLUT1), peptidų transporteris (PEPT), monokarboksirūgščių transporteris (MCT), organinių katijonų transporteris (OCT), organinių anijonų transporteris (OAT), koncentruotų nukleozidų ir nukloetidų transporteriai (CNT) [30], [31].
Manoma, jog provaistai su labai panašia struktūra, kaip ir endogeniniai substratai, yra atpažįstami KSB absorbcinių transporterių ir pernešami per šį barjerą į smegenis, kur yra atpalaiduojamas aktyvus vaistas.
Dabartinis progresas molekulių klonavime ir funkcinėje transporterių genų analizėje davė didžiulę naudą supratime apie membraninės pernašos sistemas. KSB turi kelis skirtingus vaistų transportavimo mechanizmus į CNS, kurie leidžia junginių, būtinų normaliam smegenų funkcionavimui, pernašą, bet kurie turi sunkumų pereinant per KSB pasyvios difuzijos būdu dėl savo poliškumo. Be to, šie transporteriai tapo pagrindiniu taikiniu vaistų/provaistų modifikavime ir kūrime, siekiant perkelti molekulę per KSB dėka nešėjo transporto [32].
Kai kurie transporteriai gali veikti abiejose barjero pusėse, o kiti iš jų gali dalyvauti tik kaip ekskretuojantys arba absorbuojantys transporteriai. Endogeniniai KSB transporteriai gali būti klasifikuojami į tris grupes: 1. nešėjo pagalba vykstantis transportas; 2. aktyvios ekskrecijos transporteriai, kurie yra atsakingi už mažų molekulių perėjimą per KSB; 3. receptorių pagalba vykstantis transportas, kuris yra atsakingas už smegenų aprūpinimą didesnėmis endogeninėmis molekulėmis [33].
Keletas specifiškų endogeninių ekskrecinių transporterių buvo identifikuoti smegenų kapiliarų endotelyje, kuris sudaro KSB. Tai tokie transporteriai, kurie perneša amino rūgštis, gliukozę ir vitaminus. Kadangi kaikurios vaistų molekulės savo struktūra yra panašios į šiuos junginius, tai membranų transporteriai gali dalyvauti tų vaistų pernašoje. Vaistų cheminių modifikacijų kūrimas, kurių dėka vaistai gali būti atpažinti specifiškų transporterių, bet vis tiek išlaikantys savo terapinį efektyvumą, yra labai sudėtingas. Vienas iš metodų, tai endogeninio transporterio substrato ir aktyvaus vaisto molekulės konjugavimas, panaudojant provaistų kūrimą. Provaistas turi būti tokios modifikacijos, kad KSB būtų atpažintas specifinių transporterių mechanizmų, tačiau dar svarbiau, kad būtų perneštas per šį barjerą į smegenų audinį, kur būtų atpalaiduotas aktyvus vaistas. Pagrindiniai sunkumai, su kuriais
susiduriama naudojant šį metodą, tai priešlaikinė vaisto biokonversija. Vienas iš pliusų, jog naudojant šį metodą, galima išvengti farmakologinių vaisto molekulės modifikacijų [34].
Didelių neutralių amino rūgščių transporteriai (LAT1): ši transportavimo sistema yra pagrįsta luminaliomis arba abluminaliomis kapiliarų endotelio ląstelių membranomis, kurios perneša neutralias L-amino rūgštis (fenilalaninas ir leucinas) į smegenis [34]. Keletas kliniškai naudingų amino rūgščių agonistinių vaistų (pavyzdžiui, gabapentinas ir melfalaninas), pasižymėjo produktyviausia perneša į smegenis dėka LAT1 lemiamos pernašos. Tai rodo, jog LAT1 gali būti naudojamas vaistų pernašoje į taikinį [35].
Būtina, jog visi šie vaistai išlaikytų labai panašią struktūrą į endogeninių LAT1 substratų:
4pav. Egzogeninių ir endogeninių LAT1 substratų struktūros. Visi LAT1 substratai turi teigiamo krūvio amino grupę ir neigiamai įkrautą karboksilo grupę ir šoninę hidrofobinę grandinę
Vienintelis provaistas, kuris kliniškai yra naudojamas, kaip pereinantis į smegenis dėka LAT1 lemiamo transporto, yra L-dopa. Neurotransmiteris dopaminas negali pereiti kraujo-smegenų barjero dėl savo hidrofiliškumo [36]. Tačiau dopamino konversija į α-amino rūgštį, L-dopa, leidžia šiam vaistui patekti į smegenis per LAT1. L-dopa yra dekarboskilinamas į dopaminą dėka L-amino dekarboksilazės, kuri aptinkama smegenų audiniuose ir periferinėje cirkuliacinėje sistemoje. Nors apytiksliai 95 proc. L-dopos yra metabolizuojama į dopaminą periferiniuose audiniuose, likęs procentas yra pakankamai efektyvus, šis vaistas buvo naudojamas net 30 metų [37].
Kitas LAT1 panaudojimo pavyzdys kuriant provaistus yra 4-chlorokinureninas, 7-chlorokinurenino rūgšties provaistas. 7-chlorokinureninė rūgštis yra N-metil-d-aspartato antagonistas, kuris sunkiai pereina KSB dėl savo didelio hidrofiliškumo [37].
Kitas būdas siekiant pagerinti molekulių perėjimą per KSB, panaudojant LAT1, yra mažos vaisto molekulės konjugavimas su LAT1 substratu, dažniausiai su amino rūgštimi. Pavyzdžiui L-cisteino kunjugavimas su antivėžiniu agentu 6-merkaptopurinu ir 2-metil-1-propanetioliu [37].
1-tirozino amino rūgštis yra LAT1 substratas, kuris turi fenolinę hidroksilo grupę, tinkamą konjugacijos procesui su daugybe struktūriškai skirtingų vaisto molekulių, susidarant biologiškai aktyvioms jungtims. Atliktos studijos su 1-tirozino fosformatu, parodė šio junginio sugebėjimą inhibuoti [3H]l-tyrosino transportavimą į kiaulių smegenų endotelio ląsteles. Kitos studijos, su 1-tirozino p-nitro ir p-chlorbenzilo eterio konjugatais, parodė sugebėjimą inhibuoti [3H]l-tirozino transportą triušio ragenos ląstelių dalyje. Šie rezultatai rodo, kad 1-tirozino konjugatai turi sugebėjimą užkirsti kelią LAT1 transporteriams. Tačiau šių konjugatų sugebėjimas pereiti ląstelių membranas dar nebuvo ištirtas [37].
Gliukozės transporteris (GLUT1): gliukozės transporteris išsidėstęs tiek endogeninėje, tiek egzogeninėje endotelių ląstelių, kurios sudaro KSB, membranų pusėse. GLUT1 transportuoja gliukozę ir kitas heksozes ir turi didžiausią pernašos talpą iš visų nešėjų, kurie dalyvauja provaistų pernešime per KSB.
Dopamino glikozilo dariniai yra viena iš dopamino junginių klasių, kuri reaguodama su GLUT-1, perneša dopaminą į smegenis įveikdama KSB. Todėl yra sintetinami junginiai, turintys cukraus grupę, susijusią su amino grupe arba katechol žiedu dopamine per amidinę, esterinę, karbamato, peptidinę arba glikozidinę jungtį.
Buvo stebimos junginių - provaistų, savybės įvairiose sąlygose. Buvo studijuojamas giminingumas tarp glikokonjugatų ir GLUT-1, naudojant žmogaus kraujo eritrocitus. Dauguma junginių buvo gana stabilūs buferinėje sistemoje ir plazmoje, keletas junginių atpalaidavo dopaminą, tada perėjo į smegenų skysčius, norma buvo susijusi su dopamino jungčių skaičiumi tarp gliukozės. Naujieji gliukozidiniai junginiai su C-6 cukraus pozicija yra labiau inhibuojantys gliukozės transportą lyginant su C-1 ir C-3 pakaitų junginiais. Šis tyrimas davė informacijos apie struktūrą ir aktyvumą junginių, turinčių gliukozės pakaitą ir galinčių reaguoti su GLUT-1 transporteriu [36].
Glikozinacijos strategija buvo panaudota padidinti 7-chlorokinurenijinės rūgšties pasisavinimą. 7-chlorokinurenijinės rūgšties ir kinurenijinės rūgšties koncentracija buvo nustatinėjama žiurkių smegenyse mikrodializės metodu po sisteminės injekcijos, kuri buvo sudaryta iš 7-chlorokinurenijinės rūgšties su dviem 7-7-chlorokinurenijinės rūgšties gliukozės konjugatais. Tyrimas parodė, jog gliukozinacija padidino pradinio vaisto įsisavinimą ir patekimą į smegenis [36].
Keli tyrimai buvo atlikti su skirtingomis vaistų molekulėmis, siekiant nustatyti jų glikozidinių derivatų sugebėjimą susijungti su GLUT1. Gliukozės-chlorambucilo junginys pasižymėjo savybėmis inhibuoti [14C]D-gliukozės patekimą į žmogaus eritrocitus. Šiame in vitro tyrime buvo nustatyta, jog provaistas yra inhibitorius, o ne GLUT1 substratas. Buvo atliktas kitas tyrimas: buvo susintezuoti keli dopamino gliukozidiniai junginiai ir testuojami jų giminingumas GLUT1 provaistams žmogaus eritrocituose [36]. Dopaminas buvo sujungtas su gliukoze skirtingomis prisijungimo padėtimis: C-1, C-3 ir C-6. Gliukozės pasisavinimo rezultatai parodė, jog gliukozės dariniai, kurie buvo sujungti ties C-6 pozicija, pasižymėjo didžiausia trauka GLUT1. Taip pat buvo pastebėti skirtumai tarp karbamatų bei sukcinamatų provaistų. Karbamatų provaistai turėjo didesnį giminingumą nešėjui [39].
Anksčiau minėtame tyrime, dopamino glikozilo junginys, kuris buvo sujungtas su sukcinilu, nepasižymėjo savybėmis sukelti motorinį aktyvumą pelėms, gydomoms su rezerpinu. Tai buvo siejama su lėta biokonversija iš provaisto į dopaminą [39].
Buvo testuojami provaistai pasinaudojant klasikiniu dopaminerginiu modeliu, morfinas sukėlė motorines savybes pelėms, o rezerpinas sukėlė hipomotorines reakcijas žiurkėmis. Abu dopamino glikozidiniai provaistai buvo labiau aktyvūs pakeičiant rezerpino sukeltą hipomotorinį poveikį žiurkėms, nei L-dopa ar L-dopos provaistai. Mažinant morfino sukeltą motoriką pelėse, labiausiai aktyvus buvo galaktozės-dopamino junginys, o mažiausiai efektyviausias gliukozės-dopamino konjugatas, iš visų tirtų provaistų. Tačiau gliukozės-L-dopa provaistas buvo labiau efektyvus nei galaktozės-L-dopa provaistas. Dopamino konjugavimas su glikozidais buvo naudingas, nes buvo padidintas farmakologinis efektyvumas, bet pats mechanizmas smegenyse išlieka neaiškus. Tyrime su dopamino-galaktozės provaistu, konjuguotu su sukcinilo nešėju, buvo nustatytas nedidelis giminingumas GLUT1 žmogaus eritrocituose [36].
3) Vaisto aktyviosios ekstrakcijos iš smegenų į kraują mažinimas;
Egzogeninis transportas: daug dėmesio yra skiriama junginių transportavimui į smegenis, tačiau transportas iš smegenų taip pat yra labai svarbus efektyvesniam vaistų pristatymui. Yra keletas skirtingų egzogeninių transporterių KSB, kurie funkcionuoja kaip valymo sistema, tiek metaboliniams, tiek kataboliniams junginiams gaminamiems smegenyse [40].
Be to, šie egzogeniniai transporteriai turi gerą sugebėjimą atpažinti ksenobiotikų substratus, kurie prisideda prie riboto kraujo-smegenų barjero pralaidumo, o vėliau prie struktūriškai skirtingų molekulių pasiskirstymo. Pavyzdžiui, antibiotikas kvinolonas smegenyse yra ekskretuojamas nuo dešimt iki šimto kartų greičiau, nei absorbuojamas, tai lemia šio antibiotiko žemą koncentraciją smegenyse.
Yra svarbios vaisto molekulės funkcinės grupės, kurios sugeba atpažinti egzogeninį transporterį, jos teoriškai gali būti užmaskuotos tam tikromis dalelėmis, ir lemti provaisto praėjimą per KSB. Tačiau, kaip minėta anksčiau, egzogeniniai transporteriai turi platų
substratinį atpažinimą, todėl nors ir keičiant vaisto chemines modifikacijas, tačiau vis tiek sunku apsaugoti vaistą nuo to, jog jis bus atpažintas egzogeninio transporterio. Yra žinoma efektyvi strategija, kai kartu vartojant egzogeninius substrato vaistus su egzogeninias inhibitoriais, didinamas CNS vaistų patekimą į taikinį [43].
Nuodugnūs tyrimai apie egzogeninių transporterių sugebėjimą atpažinti struktūriškai skirtingas molekules, kaip pavyzdžiui P-glikoproteino substratas, gali būti labai naudingi ir suteikti galimybę atrasti molekules su panašia potencija, bet sumažintu ekskretavimu iš smegenų [41], [42].
4) Naujausi metodai;
Antikūnų ir genų nukreipiamų provaistų terapija: dauguma endogeninių fermentų turi platų pasiskirstymą, kuris mažina selektyvų aktyvumą ir tam tikrų provaistų nukreipimą į CNS. Geresnis selektyvus provaistų aktyvumas taikinių audiniuose gali būti pasiektas, dėka egzogeninių provaistus biokonvertuojančių fermentų, kurie yra tiekiami monokloninių antikūnų arba išgauti iš genų, koduojančių egzogeninius fermentus. Šie metodai yra žinomi, kaip antikūnų-nukreipiama fermentinė provaistų terapija (ADEPT) ir genų-nukreipiama fermentinė provaistų terapija (GDEPT), dar yra žinoma kaip „savižudiška genų terapija“, nes šie fermentai nėra tinkami naudoti toliau. Abu metodai yra naudingi gerinant provaistų patekimą į taikinį, ypač gydant įvairius auglius. ADEPT ir GDEPT schema: citotoksinių vaistų specifinės vietos aktyvacija smegenų auglio ląstelėse [44].
Receptorių-tarpininkų transcitozė: receptorių-tarpininkų transcitozė vykdo ligandų jungimąsi prie specifinių membranos receptorių, kurie išsidėstę ant smegenų kapiliarų endotelio ląstelių, kurios ir sudaro KSB. Tai inicijuoja receptorių ir ligandų absorbciją į pūsleles, kurios formuojasi ant smegenų kapiliarų endotelio ląstelių paviršiaus ir patenka į ląsteles (endocitozė). Tada ligando-receptoriaus kompleksas, sujungtas endosomos, pereina smegenų kapiliarų endotelio ląstelių barjerą ir yra atpalaiduojamas po ligando disociacijos nuo receptoriaus, endocitozės metu, ir patenka į smegenų parenchimą (transcitozė). Ne visos prasiskverbusios pūslelės (ligando-receptoriaus kompleksai) yra transcitozuojami, kai kurie pereina kelią, sukeldami susijungimą su lizosoma, tai sukelia dar vienos lizosomos susidarymą, o tai veda prie ligando jungties hidrolizės [45].
Receptorių-tarpininkų transcistozės sistema yra pajėgi importuoti ypač dideles molekules ir makromolekulių kompleksus iš kraujo į smegenis ir apima transferinius receptorius, insulino receptorius, mažo tankio lipoproteinų receptorius (LDLR) ir mažo tankio lipoproteinų receptorius, susijungusius su baltymais (LRP1) ir (LRP2) [46].
Receptorių-tarpininkų transcistozė nėra ribojama molekulių dydžio ar formos, nes jos yra „praryjamos“, taigi KSB praeina mažų molekulių vaistai, nesvarbu ar jie lipofiliniai ar ne, tai lemia puikią strategiją pernešat net ir didelių gabaritų vaistus į smegenų taikinį. Vaistai gali būti nusiųsti į taikinį ir pristatomi į smegenis dėka konjugacijos su vektoriais, kurie yra KSB receptorių ligandai, įtraukti į receptorių-tarpininkų transcistozę. Receptorių-tarpininkų transcistozė yra vienas iš saugiausių ir efektyviausių būdų, nukreipiant vaistus į CNS [47].
Efektyviai vektorizavimo strategijai pasiekti reikia atsižvelgti į vaisto fiziko-chemines ir farmakokinetines savybes. Optimali CNS vaistų plėtojimo strategija turėtų būti vykdoma tik tada, kai apsvarstomas vaisto dizainas, tinkamas patekti į taikinį ir patekimo būdai. Reikia atsižvelgti į tai, jog rezultatai in vitro gali būti sėkmingi, o in vivo ne.
Nanovektorių nukreipimas į KSB: vaistų pristatymas yra vienas iš svarbiausių nanotechnologijų taikymų medicinos srityje (nanomedicinos technologija). Dabartiniu metu didelis dėmesys yra sutelktas į vaistų pristatymą į reikiamą vietą, kartu ir į smegenims specifiškus vektorius, kuriuose įkapsuliuotas/absorbuotas vaistas yra pristatomas į atitinkamą taikinį (pvz.: CNS) [48]. Norint, jog KSB transporteriai/receptoriai atpažintų molekulę, prie nanovektorių reikia papildomai prijungti taikinio dalelių, taip įkapsuliuotas/absorbuotas vaistas pasieks terapiškai efektyvią koncentraciją CNS [49].
Kuriant trečios kartos nanovektorius, kurių taikinys smegenys, susiduriama su techninėmis problemomis, tokiomis kaip padidėjęs jų kompleksiškumas ir mastelis, taip pat toksiškumas, kuris ir apriboja jų pramoninį panaudojimą. Keletas nedidelių biotechnologijos kompanijų sprendžia šią problemą. Viena iš jų G-Technologija, kuri panaudoja endogeninį ligandą glutationą, siekiant nukreipti vaistus įpakuotus liposomose į smegenis (glutationas-PEG-LPs) [50].
Šios trečios kartos liposomos pajėgios saugiai transportuoti vaistus (tokius kaip doksorubicinas, ribavirinas) per KSB ir taip užtikrina efektyvią terapinę koncentraciją. Po intraveninio panaudojimo nano dalelių paviršius pasidengia absorbuotais plazmos baltymais, įskaitant apoproteiną E. Šios dalelės gali pamėgdžioti mažo tankio lipoproteinus ir gali pereiti KSB endotelį [45].
4.6. Apibendrinimas
Dabartinė pažanga biotechnologijoje ir farmacijos moksluose ženkliai padidino vaistų skaičių, kurie tinkami CNS ligų gydymui. Tačiau KSB sudaro didžiulį struktūrinį ir funkcinį barjerą vaistams, kurių veikimo vieta yra smegenys. Vienas iš pažangiausių būdų pagerinti vaistų patekimą į CNS yra provaistų kūrimas. Yra žinoma, kad 5–6 proc. visų naujų vaistų yra provaistai [9]. Po L-dopos
sukūrimo, praėjo daugiau nei 30 metų, kol buvo sukurti nauji vaistai, skirti CNS susirgimų gydymui (pasiekė klinikinius tyrimų fazę). Tai estradiolio provaistas ir provaistai, skirti genų reguliuojamai fermentinei terapijai. Paskutiniai mokslo duomenys rodo, jog provaistai gali būti labai svarbūs gerinant vaistų pristatymą į CNS.
Provaistų kūrimas priklauso nuo daugybės veiksnių: nuo pradinės molekulės savybių, nuo vaisto veikimo mechanizmų, nuo veikimo vietos ir nuo kitų svarbių faktorių.
5. TYRIMO METODIKA IR METODAI
Magistrinio darbo tyrimo objektas: ATC klasifikatorius, Lietuvos Respublikos vaistinių preparatų registras (vaistiniai preparatai, priklausantys ATC klasifikacijos N farmakoterapinėms grupėms), Lietuvoje registruotų vaistinių preparatų rinkodaros pažymėjimo priedai (preparatų charakteristikų santrauka) bei Lietuvos vaistų suvartojimo ataskaita.
Tyrimo metodikos
ATC klasifikatoriuje ir Lietuvos Respublikos vaistinių preparatų registre įtrauktų cheminių medžiagų, priklausančių ATC klasifikacijos N farmakoterapinėms grupėms, tyrimas:
Atliekant ATC klasifikatoriuje ir Lietuvos Respublikos vaistinių preparatų registre įtrauktų cheminių medžiagų, priklausančių ATC klasifikacijos N farmakoterapinėms grupėms, tyrimą, buvo atrenkamos vaistinės cheminės medžiagos - provaistai.
Atrinktų cheminių medžiagų – provaistų ir jų pirmtakų palyginamoji analizė:
Atliekant atrinktų provaistų ir jų pirmtakų struktūrų palyginamąją analizę buvo lyginami jų farmakoforai, struktūros aktyvumo sąryšio dėsningumai bei farmakologinių savybių ypatumai.
Lietuvos vaistų suvartojimo ataskaitos tyrimas:
Atliekant Lietuvos vaistų suvartojimo ataskaitos analizę pagal ATC/DDD sistemą buvo lyginamas provaistų ir jų pirmtakų vartojimas 2009-2014 metų laikotarpyje.
Lietuvoje registruotų vaistinių preparatų rinkodaros pažymėjimo priedų (preparato charakteristikos santraukos) tyrimas:
Atliekant Lietuvos Respublikos vaistinių preparatų registre esančių vaistinių preparatų – provaistų rinkodaros pažymėjimo priedų (preparatų charakteristikos santraukos) tyrimą, buvo
vertinama Lietuvoje registruotų CNS veikiančių vaistinių preparatų-provaistų įvairovė bei jų farmacinės formos.
6. REZULTATAI
6.1. N01 Anestetikai
Šiai terapinei grupei priklauso 2 farmakologinės grupės: N01A – sisteminiai anestetikai; N01B – vietiniai anestetikai.
N01A – sisteminiams anestetikams priklauso 6 cheminės grupės: N01AA – eteriai; N01AB – halogeninti angliavandeniliai; N01AF – barbitūratai; N01AG – barbitūratai mišiniuose; N01AH – narkotiniai anestetikai; N01AX – kiti sisteminiai anestetikai.
N01B – vietiniams anestetikams priklauso 4 cheminės grupės: N01BA – aminobenzoinės rūgšties esteriai; N01BB – amidai; N01BC – benzoinės rūgšties esteriai; N01BX – kiti vietiniai anestetikai.
Atlikę ATC klasifikatoriaus analizę nustatėme, kad iš viso, yra registruotos 58 veikliosios medžiagos, priklausančios N01 – anestetikų terapinei grupei. Iš jų 30 priklauso N01A – sisteminiams anestetikams: 2 - N01AA – eteriai (dietilo eteris, vinilo eteris); 8 - N01AB – halogeninti
angliavandeniliai (halotanas, chloroformas, metoksifluranas, enfluranas, trichloretilenas, izofluranas, desfluranas, sevofluranas); 3 - N01AF – barbitūratai (metogeksitalis, heksobarbitalis, natrio
tiopentalis); 1 – N01AG – barbitūratai kartu su kitais vaistais (narkobarbitalis); 7 - N01AH –
opoiodiniai analgetikai (fentanilis, alfentanilis, sufentanilis, fenoperidinas, anileridinas, remifentanilis, fentanilis mišiniuose su kitais vaistais); 9 – N01AX – kiti sisteminiai anestetikai (ketaminas,
propanididas, alfaksalonas, etomidatas, propofolis, hidroksibutiro rūgštis, azoto oksidas, esketaminas. ksenonas, azoto oksidas mišiniuose).
28 priklauso N01B – vietiniams anestetikams: 6 - N01BA – aminobenzoinės rūgšties esteriai (metabutetaminas, prokainas, tetrakainas, chloroprokainas, benzokainas, prokainas mišiniuose su kitais vaistais); 17 - N01BB – amidai (bupivakainas, lidokainas, mepivakainas, prilokainas, butanilikainas, cinchokainas, etidokainas, artikainas, ropivakainas, levobupivakainas, narkotikų mišinys, bupivakainas mišinyje, lidokainas mišinyje, mepivakainas mišinyje, prilokainas mišinyje, etidokainas mišinyje, artikainas mišinyje); 1 - N01BC – benzoinės rūgšties esteriai (kokainas); 4 - N01BX – kiti vietiniai anestetikai (etilo chloridas, dikloninas, fenolis, kapsaicinas).
Lietuvoje yra registruota 16 veikliųjų medžiagų (27,59 proc.) priklausančių N02 – anestetikų grupei (izofluranas, sevofluranas – N01AB – halogeninti angliavandeniliai; fentanilis, remifentanilis – N01AH – narkotiniai analgetikai; etomidatas, propofolis, azoto oksidas ir azoto oksidas mišiniuose –
N01AX – kiti sisteminai anestetikai; benzokainas – N01BA – benzoinės rūgšties esteriai;
bupivakainas, lidokainas, mepivakainas, ropivakainas, lidokainas mišiniuose, prilokainas mišiniuose, artikainas mišiniuose – N01BB – amidai).
Provaistų šioje terapinėje grupėje nenustatėme [73].
6.2. N02 Analgetikai
Šiai terapinei grupei priklauso 3 farmakologinės grupės: N02A – opioidiniai analgetikai; N02B – kiti analgetikai ir antipiretikai; N03A – antimigreniniai preparatai.
N02A – opioidiniams analgetikams priklauso 8 cheminės grupės: N02AA – natūralūs opijaus alkaloidai (12 veikliųjų medžiagų); N02AB – fenilpiperidino dariniai (5 veikliosios medžiagos); N02AC – difenilpropilaminao dariniai (7 veikliosios medžiagos); N02AD – benzomorfano dariniai (2 veikliosios medžiagos); N02AE – oripavino dariniai (1 veiklioji medžiaga); N02AF – morfinano dariniai (2 veikliosios medžiagos); N02AG – opioidai deriniuose su antispazmolitikais (4 veikliosios medžiagos); N02AX – kiti opioidai (6 veikliosios medžiagos).
N02B – kitiems analgetikams ir antipiretikams priklauso 4 cheminės grupės: N02BA – salicilo rūgštis ir jos dariniai (24 veikliosios medžiagos); N02BB – pirazolonai (13 veikliųjų medžiagų); N02BE – anilidai (10 veikliųjų medžiagų); N02BG – kiti analgetikai ir antipiretikai (9 veikliosios medžiagos).
N03A – antimigreniniams preparatams priklauso 4 cheminės grupės: N02CA – ergotamino alkaloidai (7 veikliosios medžiagos); N02CB – kortikosteroidų junginiai (1 veiklioji medžiaga); N02CC – selektyvūs serotonino agonistai (7 veikliosios medžiagos); N02CX – kiti antimigreniniai preparatai (5 veikliosios medžiagos).
Atlikę ATC klasifikatoriaus analizę nustatėme, kad iš viso, yra registruotos 95 veikliosios medžiagos, priklausančios N02 – analgetikų terapinei grupei. Iš jų 19 yra registruota Lietuvoje (20 proc.). 6 priklauso N02A - opioidiniams analgetikams: 2 - N02AA – natūralūs opijaus alkaloidai (morfinas, kodeino fosfatas mišinyje su paracetamoliu); 2 - N02AB – fenilpiperidino dariniai (petidinas, fentanilis); 2 - N02AX – kitiems opioidams (tramadolis, tramadolis mišinyje su paracetamoliu). 7 priklauso N02B – kitiems analgetikams ir antipiretikams (acetilsalicilo rūgštis, cholino salicilatas, acetilsalicilo rūgštis deriniuose, metamizolio natrio druska, paracetamolis, paracetamolis deriniuose, flupirtinas. 6 priklauso N02C – antimigreniniams preparatams (sumatriptanas, naratriptanas, zolmitriptanas, rizatriptanas, eletriptanas, frovatriptanas).
Nustatėme, kad analgetikų grupėje yra 2 veikliosios medžiagos - provaistai: opioidiniai analgetikai, kodeinas ir tramadolis [73].
6.2.1. Opioidiniai analgetikai (N02A)
1. Kodeinas ir morfinas
1 lentelė: kodeino ir morfino cheminės struktūros ir jų IUPAC pavadinimai
Provaistas kodeinas Pirmtakas morfinas
N02AA59 N02AA01 (5α,6α)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-3-metoksi-17-metilmorfinas (5α,6α)-7,8-didehidro- 4,5-epoksi-17-metilmorfinan-3,6-diolis
Kodeinas yra morfino provaistas. Abu priklauso natūraliems opioidiniams analgetikams ir yra natūralūs opijaus alkaloidai.
Provaistas nuo pirmtako skiriasi tuo, jog kodeinas turi metilo grupę 3 padėtyje esančiame fenoliniame hidroksile (paryškinta žaliu apskritimu – 5pav.). Kodeinas yra metilintas morfinas, farmakoforas išlieka (paryškinta raudonai: benzeno žiedas sujungtas trimis anglies atomais su tretiniu aminu, taip pat būtinas ketvirtinis anglies atomas). Fenolinis hidroksilas morfino molekulėje lemia didesnes rūgštines savybes. Kadangi kodeino molekulėje hidroksilo grupė yra metilinta, tai provaistas pasižymi mažesnėmis rūgštinėmis savybėmis, todėl negalima gliukoridinimo reakcija ir kitos konjugacijos reakcijos metabolizmo metu – ilgesnė veikimo trukmė (5pav.).
Dėl to paties farmakoforo kodeinas turi tokį patį poveikį kaip morfinas, tik žymiai silpnesnį (dėl metilintos 3 hidroksi grupės) ir todėl yra saugesnis, nes sumažėja perdozavimo ir priklausomybės tikimybė. Kodeino biopasisavinimas yra geresnis, o pasiskirstymas didesnis už morfino, tai lemia efektyvesnį veikimą. Be to kodeinas mažiau jungiasi su plazmos baltymais, didesnis kiekis laisvo vaisto gali sąveikauti su receptoriais. Kodeinas yra metabolizuojamas iki morfino, kuris pasižymi stipresniu veikimu, be morfino susidaro ir kitų metabolitų, kurie yra neveiklūs.
5pav. Provaisto kodeino metabolizmas iki aktyvaus metabolito morfino
Farmakologinių savybių aprašymas
Indikacijos: kodeinas – mažina skausmą, taip pat mažina kosulį ir viduriavimą. Morfinas – mažina skausmą, stipriau veikia nei kodeinas.
Farmakodinamika: kodeino veikimas siejamas su jo metabolizmu į morfiną, todėl jų farmakodinamika panaši. Jie abu malšina skausmą, didina paciento toleranciją skausmui, sukelia sedaciją, nuotaikos pasikeitimą, euforiją, mieguistumą, slopina kvėpavimo centrą. Skirtumas tas, kad kodeinas 200 kartų silpniau veikia opioidinius receptorius, yra silpnesnis šių receptorių agonistas, nei morfinas, todėl yra laikomas saugesniu vaistu.
Bioprieinamumas: kodeino – 90 proc., morfino – 30 proc. . Taigi kodeinas yra 3 kartus geriau pasisavinamas, nei jo pirmtakas morfinas.
Pasiskirstymas: kodeino tik 7-25 proc. jungiasi su kraujo plazmos baltymais, o morfino 30-40 proc., todėl kodeino pasiskirstymo tūris yra didesnis – 3-6L/kg, morfino – 1-6L/kg.
Metabolizmas: kodeinas metabolizuojamas kepenyse dėka CYP2D6 iki morfino. Morfinas toliau kepenyse metabolizuojamas iki dihidromorfinono ir normorfino, taip pat iki gliukuronidų (morfino-3-glukuronido ir morfino-6-glukuronido).
Eliminacija: 90 proc. visos kodeino dozės yra pašalinama per inkstus, iš jų 10 proc. šalinama nepakitusios formos. Nedidelė dalis gliukuronidų konjugatų yra šalinama su tulžimi, enterohepatiniu būdu. 7-10 proc. morfino yra šalinama su išmatomis.
Pusinis eliminacijos laikas: kodeino ir jo metabolitų – 3h , morfino – 2-4h.
Toksiškumas: kodeinas - kvėpavimo slopinimas, sedacija, mijozė, pykinimas, vėmimas, skeleto raumenų skausmas, bradikardija, hipotenzija, šalta ir lipni oda, gali ištikti apnėja ir mirtis. Morfinas - šalta ir lipni oda, skysčių kaupimasis plaučiuose, hipotenzija, mieguistumas, galimas stuporas ir koma, sulėtėjęs kvėpavimas ir pulso dažnis [51], [52], [53].
