KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Olivija Gustienė
Jaunų asmenų širdies ir kraujagyslių struktūros ir
funkcijos sąsaja su rizikos veiksniais bei metaboliniu
sindromu
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)
Kaunas, 2006
Mokslinis vadovas:
prof. habil. dr. Remigijus Žaliūnas (Kauno medicinos universitetas, Biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
Konsultantas:
prof. habil. dr. Dalia Pangonytė (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
TURINYS
ĮŽANGA...7
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI... 7
2. LITERATŪROS APŽVALGA ...9
2.1. Endotelio funkcija...9
2.2. Kaklo kraujagyslių intimos ir medijos storis...16
2.3. Metabolinis sindromas...20
2.4. Širdies struktūriniai ir funkciniai rodmenys...22
3. DARBO APIMTIS, METODIKA, STATISTINĖ DUOMENŲ ANALIZĖ...30
3.1. Tirtųjų kontingentas, tyrimo metodika...30
3.2. Žasto arterijos endotelio funkcijos tyrimo metodika ...37
3.3. Miego arterijų ultragarsinio tyrimo metodika...38
3.4. Echokardiografinio tyrimo metodika ir vertinimas...38
3.5. Statistinė duomenų analizė...42
4. REZULTATAI...44
4.1.Širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių bei metabolinio sindromo paplitimas ir vertinimas ...44
4.2. Endotelio funkcijos ir miego arterijų intimos ir medijos storio pokyčiai bei sąsajos su rizikos veiksniais...56
4.3. Kairiojo ir dešiniojo skilvelių funkcijos pokyčiai ir sąsajos su rizikos veiksniais...66
4.4. Echokardiografinių morfometrinių parametrų pokyčiai bei sąsajos su įvairiais rizikos veiksniais...83
5. REZULTATŲ APTARIMAS...91
6. IŠVADOS...105
7. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS...106
9. AUTORĖS SKELBTŲ MOKSLINIŲ DARBŲ SĄRAŠAS...111 10. LITERATŪROS SĄRAŠAS...112 11. PRIEDAI
SANTRUMPOS
A – maksimalus transmitralinės kraujotakos greitis prieširdžių susitraukimo metu
A’ – mitralinio žiedo judesio diastolinis greitis prieširdžių susitraukimo metu tiriant audinių dopleriniu būdu
AH – arterinė hipertenzija AKS – arterinis kraujospūdis
Atv – maksimalus kraujotakos greitis per triburį vožtuvą prieširdžių susitraukimo metu BC – bendrasis cholesterolis
BMA – bendroji miego arterija
Damz – prieširdinis mitralinio žiedo judesio greitis Datz – prieširdinis triburio žiedo judesio greitis dj CRB – didelio jautrumo C reaktyvusis baltymas Dmz – diastolinis mitralinio žiedo judesio greitis DTL–C – didelio tankio lipoproteinų cholesterolis Dtz – diastolinis triburio žiedo judesio greitis
E – maksimalus transmitralinės kraujotakos ankstyvasis diastolinis greitis
E’ – ankstyvasis diastolinis mitralinio žiedo judesio greitis tiriant audinių dopleriniu būdu Etv – kraujotakos per triburį vožtuvą ankstyvasis maksimalus kraujotakos greitis
IMS – intimos ir medijos storis IŠL – išeminė širdies liga KMI – kūno masės indeksas KS – kairysis skilvelis
KSGDD –kairiojo skilvelio galinis diastolinis diametras KSH – kairiojo skilvelio hipertrofija
KSMM – kairiojo skilvelio miokardo masė
KSMMI – kairiojo skilvelio miokardo masės indeksas MA – miego antis
VMA – vidinė miego arterija MS – metabolinis sindromas
MTL–C – mažo tankio lipoproteinų cholesterolis NDTL–C – nedidelio tankio lipoproteinų cholesterolis NO – azoto oksidas
NSD – nitroglicerino sukelta dilatacija
Prmz – mitralinio žiedo judesio amplitudė prieširdžių susitraukimo metu Prtz – triburio žiedo judesio amplitudė prieširdžių susitraukimo metu
S’ – sistolinis mitralinio žiedo judesio greitis SSS – santykinis sienos storis
Tg – trigliceridai
ĮŽANGA
Širdies ir kraujagyslių ligos – dažniausios Lietuvos ir kitų Europos šalių gyventojų ankstyvojo mirtingumo bei neįgalumo priežastys. Palyginus su Europos Sąjungos šalimis, sergamumas širdies ir kraujagyslių ligomis Lietuvoje yra du kartus didesnis nei Europos Sąjungos šalių vidurkis ir lemia iki 54,5 proc. visų mirčių [Lietuvos sveikatos statistika 2004, 2004].
Pastaraisiais metais didėja skaičius žmonių, sergančių metaboliniu sindromu ir cukriniu diabetu [Hu G., 2004]. Nutukimas, metabolinis sindromas, arterinė hipertenzija, cukrinis diabetas turi įtakos širdies ir kraujagyslių ligų, o vėliau ir širdies nepakankamumo vystymuisi [Ford SE., 2005; Eckel RH., 2005].
Pirminė širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika grindžiama didelės absoliučios rizikos asmenų išaiškinimu ir rizikos veiksnių korekcija. Pastaraisiais metais be seniai nustatytų rizikos veiksnių: dislipidemijos, arterinės hipertenzijos, rūkymo įvardinami ir nauji žymenys (endotelio funkcijos sutrikimas, uždegimas) turintys lemiamą reikšmę aterosklerozės etiopatogenezei [Cohn JN., 2004; Mancini GBJ., 2005]. Metabolinis sindromas – apimantis daugumos širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių sankaupą – yra vienas svarbiausių išeminės širdies ligos priežasčių [Ford SE., 2005; Malik S., 2004]. Sergant metaboliniu sindromu, išeminės širdies ligos bei insulto rizika padidėja tris kartus [Isomaa B., 2001]. Daugeliu atvejų aterosklerozė ir metabolinis sindromas yra asimptominė patologija, prasidedanti keletą dešimtmečių iki pasireiškiant simptominėms ligoms – išeminei širdies ligai ir cukriniam diabetui.
Aterosklerozės vystymosi mechanizmai yra panašūs visuose arterijų baseinuose, todėl svarbu kuo anksčiau nustatyti šį patologinį procesą periferinėse arterijose neinvaziniais metodais. Dabar didelis dėmesys skiriamas endotelio funkcijos bei kaklo kraujagyslių intimos ir medijos storio įvertinimui. Kai kurių tyrimų duomenimis, endotelio ir kairiojo skilvelio disfunkcija nustatoma iki klinikinių aterosklerozės požymių atsiradimo, veikiant tokiems rizikos veiksniams, kaip rūkymas, hipertenzija, hiperlipidemija, cukrinis diabetas ir nutukimas [Gokce N., 2002; Vita JA., 2002; Boyer JK., 2004]. Tačiau šiol šių rizikos veiksnių įtaka iki šiol buvo vertinama selektyviai atrinktose vyresnio amžiaus žmonių grupėse, o jauniems– nepakankamai ištirta.
Šiuo darbu tikimasi gauti papildomos informacijos apie širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių, uždegimo, endotelio funkcijos, kraujagyslių struktūros ir širdies struktūros bei funkcijos ryšį. Keturiasdešimtmečiams asmenims tikimasi nustatyti ankstyvuosius endotelio funkcijos, miego arterijų intimos ir medijos storio pokyčius bei širdies disfunkcijos ankstyvuosius žymenis, sąlygotus įvairių rizikos veiksnių.
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
TikslasĮvertinti jaunų asmenų širdies ir kraujagyslių struktūrinius bei funkcinius pokyčius, jų ryšį su įvairiais rizikos veiksniais bei metaboliniu sindromu.
Uždaviniai
1. Įvertinti jaunų asmenų kraujagyslių endotelio funkcijos, miego arterijų intimos ir medijos storio pokyčius ir jų sąsajas su įvairiais širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniais bei metaboliniu sindromu.
2. Nustatyti jaunų asmenų širdies struktūros bei funkcijos pokyčius ir sąsajas su įvairiais širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniais bei metaboliniu sindromu.
3. Įvertinti jaunų asmenų metabolinio sindromo ir atskirų jo komponentų sąsajas su didelio jautrumo C reaktyviuoju baltymu.
DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS
Šiame darbe nustatyti jaunų asmenų kraujagyslių endotelio funkciją ir intimos ir medijos storį įtakojantys veiksniai, sąsajos su metaboliniu sindromu ir uždegiminiais žymenimis (didelio jautrumo CRB koncentracija).
Nustatyta, kad atrioventrikulinių žiedų judesio ankstyvojo ir prieširdinio greičių santykis jautrus subklinikinės diastolinės disfunkcijos žymuo. Nustatyta, kad jauniems, iki 40 metų asmenims arterinė hipertenzija įtakoja ne tik kairiojo, bet ir dešiniojo skilvelio disfunkciją. Nustatytas ryšys tarp nutukimo ir metabolinio sindromo ir abiejų skilvelių subklinikinės disfunkcijos bei kairiojo skilvelio hipertrofijos.
Nustatytas ryšys tarp metabolinio sindromo ir uždegimo. Pilvinio tipo nutukimas pagrindinis metabolinio sindromo komponentas, reikšmingai susijęs su širdies ir kraujagyslių funkcijos ir struktūros pokyčiais: sutrikusia endotelio funkcija ir padidėjusiu miego arterijų intimos ir medijos storiu.
2. LITERATŪROS APŽVALGA
2.1. Endotelio funkcija
Endotelis – vidinis kraujagyslių sienelės sluoksnis, esantis tarp cirkuliuojančio kraujo ir kraujagyslės lygiųjų raumenų sluoksnio. Tai autokrininis ir parakrininis organas, reguliuojantis kraujagyslių tonusą ir struktūrą bei ląstelių proliferaciją. „Endotelio funkcijos“ samprata apima daugybę kraujagyslių endotelio fiziologinių funkcijų dėl jo išskiriamų įvairių bioaktyvių medžiagų [Cohn JN., 2004]. Endotelis yra ne tik kaip membrana tarp kraujo ir audinių. Kraujagyslių endotelis aktyviai dalyvauja homeostazėje, išskirdamas vazoaktyviąsias medžiagas, sukeliančias kraujagyslių lygiųjų raumenų atsipalaidavimą (azoto oksidą, prostacikliną, endotelio išskiriamą hiperpoliarizuojančiają medžiagą) ir susitraukimą (endoteliną, angiotenziną–II, tromboksaną) [Gokce N., Vita JA., 2002; Widlansky ME., 2003]. Endotelis reguliuoja kraujagyslių tonusą, kraujagyslių ląstelių augimą, turi įtakos koaguliacijos ir fibrinolizės pusiausvyrai, leukocitų ir trombocitų adhezijai, kraujagyslių pralaidumui, uždegiminį procesui (2.1 lentelė) [Verma S., 2002; Libby P., 2002].
Azoto oksidas yra viena svarbiausių endotelio išskiriamų kraujagyslių lygiuosius raumenis plečiančių medžiagų, reguliuojantis kraujagyslių tonusą ir reaktyvumą. Endotelio ląstelėje, veikiant fermentui azoto oksido sintazei, iš L–arginino ir molekulinio deguonies susidaro azoto oksidas ir citrulinas. Patekęs į kraujagyslių lygiuosius raumenis, azoto oksidas aktyvina guanilatciklazę, dėl to padaugėja ciklinio guanozinmonofosfato, kalcis grįžta į sarkoplazminį tinklą ir kraujagyslių lygieji raumenys išsiplečia. Fiziologinis dirgiklis, kuris sukelia nuolatinį azoto oksido išsiskyrimą – kraujo tėkmės šlyties jėgos, veikiančios kraujagyslės endotelio ląsteles. Cheminės medžiagos, kurios didina azoto oksido sintezę ir išsiskyrimą, sukelia nuo endotelio priklausomą vazodilataciją (acetilcholinas, bradinininas, serotoninas, trombinas, histaminas, adenozintrifosfatas, adenozindifosfatas). Daugelis endotelio receptorius veikiančių medžiagų: acetilcholinas, serotoninas, trombinas, adenozintrifosfatas, adenozindifosfatas pasižymi tiesioginiu poveikiu lygiesiems raumenims ir galutinis jų veikimo rezultatas– kraujagyslių lygiuosius raumenis plečiančio ir sutraukiančio poveikių suma. Kai endotelis pažeidžiamas, vyrauja šių medžiagų vazokonstrikcinis poveikis. Nitroglicerinas, natrio nitroprusidas, prostaciklinas gali išplėsti kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles nepriklausomai nuo endotelio. Adenozino poveikis priklauso nuo jo koncentracijos – esant didelei koncentracijai – vazodilatacinis veikimas nuo endotelio nepriklauso, o esant mažai koncentracijai – įtakojamas endotelio.
2.1 lentelė. Autokrininės ir parakrininės iš endotelio atsipalaiduojančios medžiagos ir jų sąlygojamos endotelio funkcijos
Funkcija Bioaktyviosios medžiagos
Vazodilatacija NO, prostaciklinas, EDHM, bradikininas, adrenomodulinas, C–natriuretinis peptidas
Vazokonstrikcija ET–1, angiotenzinas–II, tromboksanas A2, oksiduoti radikalai, prostaglandinas H2
Antiproliferacija NO, prostaciklinas, transformuojantis augimo faktorius–ß, heparino sulfatas Proproliferacija ET–1, angiotenzinas–II, oksiduoti radikalai, fibroblastų augimo faktorius,
interleukinai
Antitrombozinė NO, prostaciklinas, plazminogeno aktyvatorius, proteinas C, audinių faktoriaus inhibitorius, von Willebrando faktorius
Protrombozinė ET–1, oksiduoti radikalai, plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius–1, tromboksanas A2, fibrinogenas, audinių faktorius
Uždegiminė CAMs (P ir E selektinai, ICAM, VCAM), chemokinai Angiogenezė Kraujagyslių endotelio augimo faktorius
Pralaidumas Glikolizės produktų receptoriai
NO – azoto oksidas, ET – endotelinas, EDHM – endotelio išskiriama hiperpoliarizuojanti medžiaga
Endotelis ypač svarbus kraujagyslių tonusui palaikyti. Sustiprėjus kraujo tėkmei kraujagyslėje, ji plečiasi. Šis fenomenas vadinamas tėkmės sąlygota vazodilatacija (TSD). Endotelis veikia kaip mechaninis daviklis, fiksuojantis kraujo tėkmės sukeltos šlyties įtampą ir reguliuojantis kraujagyslių lygiuosius raumenis plečiančių medžiagų išsiskyrimą [Kelm M., 2002]. Padidėjęs azoto oksido išskyrimas, kaip atsakas į padidėjusią šlyties įtampą, ne tik atpalaiduoja lygiųjų raumenų ląsteles, bet palaikoma palaiko pastovią azoto oksido koncentraciją kraujagyslių endotelio paviršiuje nepaisant tėkmės padidėjimo. Tėkmės sukelta dilatacija silpnėja, mažėjant ekstraląsteliniam kalciui ir natriui. Tėkmės sąlygotas vazodilatacinis atsakas priklauso ne tik nuo šlyties įtampos absoliutaus lygio, bet ir nuo šlyties gradiento, t.y. pokyčių per laiko vienetą ir pokyčių dažnio amplitudės [Niebauer J., 1996]. Endotelio disfunkcija apibrėžiama kaip sutrikęs tėkmės sąlygotos dilatacijos atsakas.
Įvairūs stimulai turis įtakos tėkmės sukeltai vazodilatacijai: riebus maistas ir lipemija pavalgius, stresas, katecholaminai, estrogenų ir progesterono koncentracija, rūkymas, gliukozės koncentracijos pokyčiai, taip pat natrio ir kalcio koncentracijos kitimas.
Endotelio funkcija dažniausiai vertinama tiriant vainikinių arterijų ir žasto arterijos kraujotaką. Endotelio funkcija gali būti tiriama invaziniais metodais, naudojant endotelį veikiančias vazodilatacines medžiagas: acetilcholiną, bradikininą, substanciją P, L–NMMA. Nuo endotelio nepriklausoma vazodilatacija sukeliama panaudojus nitrogliceriną ir natrio nitroprusidą, kurie azoto oksidą išskiria tiesiogiai iš lygiųjų raumenų ląstelių. Adenozinas, kuris vazodilataciją sukelia veikdamas specifinius receptorius, dažnai vartojamas įvertinti vainikinių arterijų tėkmės rezervui (2.2 lentelė).
2.1. lentelė. Endotelio funkcijos tyrimo metodai
Metodo tipas Stimulas Parametras Vertinimo technika
L–NMMA (intraarterialiai)
Arterijos spindis Angiografinis tyrimas Invaziniai tiesioginiai in vivo metodai Acetilcholinas, serotoninas, bradikininas, kt. (intraarterialiai) Tėkmė arterijoje Pletizmografija
Šlyties jėga (poišeminė dilatacija)
Arterijos spindis Ultragarsinis tyrimas Dipiridamolis
(intraveniškai)
Tėkmė arterijoje Pozitronų emisinė tomografija Neinvaziniai
tiesioginiai in vivo metodai
Pulsinė banga Pulsinės bangos greitis, arterijos spindis
Tonometrija ir
kraujagyslių standumo matavimas
Plačiausiai paplitęs neinvazinis ultragarsinis žasto arterijos reaktyvumo tyrimas [Correti MC., 2002].
Neinvazinio ultragarsinio metodo – tėkmės sąlygotos vazodilatacijos pradininkas yra anglų mokslininkas Celermajer [Celermajer DS., 1992]. Kraujo tėkmės padidėjimą žasto arterijoje sukelia poišeminė vazodilatacija distalinėje dilbio kraujagyslės srityje. Tai sukeliama proksimalinėje dilbio dalyje pripučiant pneumatinę manžetę. Kaip kontrolinis atsakas tiriama žasto arterijos dilatacija veikiant sublingvaliniam gliceroltrinitratui. Žasto arterijos dilatacijos, veikiant gliceroltrinitratui, trukmė ir amplitudė yra gerokai didesnė, nei tėkmės sukelta vazodilatacija (+15proc. vs.+ 10proc.). Veikiant širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniams, lygiųjų raumenų disfunkcija tampa akivaizdi ir šis atsakas į gliceroltrinitratą trinka nepriklausomai nuo endotelio disfunkcijos [Adams MR., 1998].
Endotelio funkcijos sutrikimas laikomas pagrindiniu veiksniu aterosklerozės vystymosi procese ( 2.1 pav.).
Veikiant širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniams aktyvuojama eilė prooksidacinių genų, gaminamas reaktyvusis deguonis, šis skatina endotelio ląsteles išskirti transkripcinius ir augimo faktorius, chemoatraktantus, prouždegiminius citokinus, adhezijos molekules [Cai H., 2000; Dzau VJ., 2001].
Eksperimentinės ir klinikinės studijos parodė, kad endotelio funkcijos sutrikimas ir sumažėjęs azoto oksido išsiskyrimas yra vieni anksčiausiai atsirandančių ir svarbiausių aterosklerozės ir širdies ir kraujagyslių ligų patogenezės veiksnių [Vita JA., 2002].
Beveik visi seniai žinomi širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniai susiję su endotelio disfunkcija. Endotelio funkcijos sutrikimui įtakos turi rūkymas, amžius, hipercholesterolemija, arterinė hipertenzija (AH), hiperglikemija, cukrinis diabetas, šeiminė ankstyvos (IŠL) anamnezė [Gokce N., 2002; Sorensen KE., 1994; Gokce N., 2001; Clarkson P., 1996; Celermajer DS., 1992]. Nustatytas ir nutukimo ryšys su endotelio disfunkcija [Steinberg HO., 1996].
2.1 pav. Endotelio disfunkcijos vaidmuo širdies ir kraujagyslių ligų patogenezėje
Pastarųjų metų tyrimų duomenimis, nauji širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniai: uždegiminiai faktoriai, infekcija, hiperhomocisteinemija, geninis heterogeniškumas gali būti susiję su endotelio disfunkcija. Nustatytas C reaktyviojo baltymo koncentracijos padidėjimo [Fichtlscherer S., 2000], lėtinės sisteminės infekcijos [Prasad A., 2002] ryšys su endotelio disfunkcija. Endotelio disfunkcija gali būti ir grįžtamojo pobūdžio, tam tikroms regeneracinėms savybėms įtakos turi cirkuliuojančios endotelio progenitorinės ląstelės [Hill JM., 2003].
Įprastiniai rizikos veiksniai Cukrinis diabetas
Diplipidemija Rūkymas Arterinė hipertenzija
Amžius
Naujieji rizikos veiksniai Infekcija/uždegimas Nejudra Homocisteinas Nutukimas Sutrikęs vazotonusas Protrombozinė būklė Prouždegiminė būklė Proliferacija arterijų sienelėje
Aterosklerozinės plokštelės formavimasis Aterosklerozinės plokštelės plyšimas
Trombozė ir vazospazmas Genetiniai ir aplinkos veiksniai
Išeminiai įvykiai Endotelio disfunkcija
2.2. lentelė. Endotelio disfunkcijos prognostinė vertė išeminiams įvykiams Autorius Studijos trukmė, mėn. Studijos tirtų asmenų skaičius, N Studijos tirtieji asmenys Žasto arterijos endotelio funkcijos žymuo Tirtos baigtys Įvykių skaičius
Neunteufl T. 60 73 IŠL TSD Visos 27
Heitzer T. 54 276 IŠL Dilatacija į Ach Visos 91
Perticone F. 32 225 AH Dilatacija į Ach Visos 29
Gokce N. 1 187 PKL TSD Didžiosios 45
Gokce N. 14 199 PKL TSD Didžiosios 35
Brevetti G. 23 131 PKL TSD Visos 39
Murakami T. 45 518 IŠL TSD Didžiosios 21
Chan SY. 34 152 IŠL TSD Visos 22
Fichtlscherer S. 30 200 ŪKS Dilatacija į Ach Didžiosios 29
Hryniewicz K. 13 150 ŠN TSD Mirtis 17
Modena MG. 67 400 AH TSD Stacionari–
zavimas
47
TSD – tėkmės sukelta dilatacija, Ach – acetilcholinas
Endotelio disfunkcija – daugelio pastarojo dešimtmečio studijų tyrinėjimų objektas. Nustatyta, kad vainikinių arterijų endotelio disfunkcija asmenims, sergantiems IŠL, turi prognostinę vertę [Suwaidi JA., 2000; Schachinger V., 2000; Halcox JP., 2002; von Mering GO., 2004]. Nustatytas ( nors ir ne visose studijose) ryšys tarp vainikinių arterijų ir periferinių arterijų endotelio disfunkcijos [Anderson TJ., 1995; Hirooka Y., 1994], kurį galima paaiškinti koreliacija tarp aterosklerozės žasto arterijoje ir širdies vainikinėse arterijose [Bonetti PO., 2003; Sorensen KE., 1997]. Nustatyta, kad sergantiesiems stabiliąja krūtinės angina, esant sutrikusiai žasto arterijos endotelio funkcijai, per penkerius metus buvo reikšmingai didesnis revaskuliarizacijos procedūrų dažnis, nei asmenims, kurių endotelio funkcija nebuvo sutrikusi [Neunteufl T, 2000]. Panašūs duomenys, tiriant žasto arterijos endotelio funkciją, vartojant acetilcholiną, nustatyti asmenims, sergantiems angiografiškai patvirtinta stabiliąja IŠL. Mirštamumas, miokardo infarktas, išeminis insultas ir vainikinių arterijų revaskuliarizacijos dažnis per 4,5 metus buvo žymiai mažesnis tarp asmenų, kurių endotelio funkcija nesutrikusi [Heitzer T., 2001]. Gokce ir
kt. nustatė, kad po periferinių kraujagyslių operacijos per 30 dienų buvusių komplikacijų ir išeminių įvykių dažnis reikšmingai susijęs su žasto arterijos endotelio disfunkcija [Gokce N., 2002]. Vėliau, 1,2 metų stebėjimo laikotarpiu šiems asmenims, sergantiems periferinėmis arterijų ligomis, didžiausias išeminių įvykių dažnis buvo tiems, kurių žasto arterijos dilatacija buvo žemiausioje tertilėje [Gokce N., 2003].
Tirta ir endotelio disfunkcijos prognostinė vertė, esant įvairiems širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniams, asmenims be nustatytos aterosklerozės. Sergantiesiems arterine hipertenzija išeminių įvykių dažnis 32 mėn. stebėjimo laikotarpiu buvo reikšmingai didesnis mažiausioje žasto arterijos dilatacinio atsako tertilėje [Perticone F., 2001]. Modena MG. ir kt. tyrė žasto arterijos tėkmės sukeltą vazodilataciją 400 moterų pomenopauziniu laikotarpiu, kurioms naujai diagnozuota arterinė hipertenzija, iki skiriant gydymą ir praėjus 6 mėn. po antihipertenzinio gydymo. Penkerių metų stebėjimo laikotarpiu net septynis kartus didesnė išeminių įvykių rizika buvo toms moterims, kurioms endotelio funkcija nepagerėjo po 6mėn. hipertenzijos gydymo [Modena MG., 2002].
Endotelio funkcijos vertinimas kartu su kitais struktūriniais aterosklerozės žymenimis nagrinėtas ir kitose studijose. Nustatyta, kad sergantiesiems periferinėmis arterijų ligomis tėkmės sukelta vazodilatacija bei kulkšnelių ir žasto indeksas buvo nepriklausomi vėlesnių komplikacijų prognostiniai veiksniai [Brevetti G., 2003]. Kitoje studijoje kartu su endotelio funkcija matuotas intimos ir medijos storis bendroje miego arterijoje asmenims sergantiems IŠL. Abu žymenys buvo nepriklausomi klinikinių baigčių prognostiniai veiksniai 34 mėn. stebėjimo laikotarpiu [Chan SY., 2003].
Ar endotelio funkcijos tyrimas gali turėti prognostinę reikšmę mirštamumui, tyrė Murakami T. [Murakami T., 2003]. Iš 518 tiriamųjų, sirgusių IŠL, didžiausias mirštamumas tiek nuo širdies kraujagyslių ligų, tiek nesusijęs su jomis, buvo tų asmenų, kurių žasto arterijos vazodilatacija buvo žemiausioje tertilėje. Asmenims, sergantiems širdies nepakankamumu, tėkmės sukelta vazodilatacija buvo prognostinis mirštamumo veiksnys vienerių metų laikotarpiu [Hryniewicz K., 2003]. Sveikiems jauniems asmenims, kurių anamnezėje šeiminė ankstyva IŠL, nustatoma sutrikusi endotelio funkcija, netgi nesant kitų rizikos faktorių [Gaeta G., 2000]. Sutrikusi endotelio funkcija koreliuoja su didesniu bendrosios miego arterijos intimos ir medijos storiu, o tai rodo ankstyvius kraujagyslių struktūros ir funkcijos pokyčius sergančiųjų ankstyva IŠL palikuonims. Taigi daugelio tyrimų duomenys rodo, jog endotelio funkcijos sutrikimas turi ne tik prognostinę vertę sergantiesiems IŠL, bet gali būti nustatomas iki morfologinių aterosklerozės požymių ir išemijos klinikos pasireiškimo.
Naujausių tyrimų duomenimis žasto arterijos endotelio disfunkcija svarbi širdies ir kraujagyslių ligų rizikai ir mirštamumui prognozuoti [Neunteufl T., 2000; Gokce N., 2003; Murakami T., 2003]. Nors Witte DR. ir kt. metaanalizės duomenimis, TSD buvo susijusi tik su maža, bet ne su vidutine ar didele IŠL rizika [Witte DR., 2005].
Lietuvoje neinvaziniai endotelio funkcijos tyrimai pradėti 1999 m. Vilniaus universiteto Širdies ligų klinikoje [Laucevičius A., 2001]. Endotelio funkcijos tyrimai tęsti ir pastaraisiais metais, pateiktos rekomendacijos mažos širdies ir kraujagyslių ligų rizikos asmenims žasto arterijos TSD vertinti atsižvelgiant į žasto arterijos skersmenį bei tiriamųjų amžių [Ryliskyte L., 2004]. Kauno medicinos universitete vainikinių arterijų endotelio disfunkcija tyrinėta eksperimentiniuose modeliuose su gyvūnais [Kevelaitis E., 1999].
Todėl tampa vis aktualiau kuo anksčiau nustatyti modifikuojamus rizikos faktorius bei širdies ir kraujagyslių patologiją kliniškai asimptominiu laikotarpiu, numatant profilaktikos ir gydomo priemones. Ateities perspektyvoje – kompleksiškai įvertinus kraujagyslių endotelio funkciją ir intimos ir medijos storį ir remiantis genų ekspresijos charakteristika, bus galima nustatyti klinikinę kraujagyslių ligos diagnozę daugiau funkcijos ir genų išraiškos plotmėje.
2.2. Miego arterijų intimos ir medijos storis
Bogulosa Heart Study ir PDAY studijų duomenimis arterosklerozė prasideda jauno amžiaus žmonėms. Šiose studijose analizuoti 2–39 metų asmenų autopsijų duomenys, aterosklerozės paplitimas bei ryšys su įprastiniais širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniais (rūkymu, arterine hipertenzija, dislipidemija) [McGill HC. Jr., 2000; Berenson GS., 1998].
Todėl pastaraisiais metais vis plačiau nagrinėjamas ryšys tarp širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių ir aterosklerozės tarp jaunų ir vidutinio amžiaus žmonių.
Aterosklerozei arterijose įvertinti naudojami įvairūs aterosklerozės vaizdo tyrimai: elektronų pluošto angiografija, kompiuterinė tomografija, magnetinis rezonansas, angiografija, intravaskulinis ultragarsas. Patogus neinvazinis ultragarsinis tyrimo metodas– arterijų intimos ir medijos storio matavimas.
1986 m. Pignoli ir bendraautoriai įrodė, jog miego arterijų intimos ir medijos storis, išmatuotas ultragarsiniu dvimačiu režimu, bei jų morfologinių pakitimų in vitro ar in situ įvertinimas autopsijos metu atspindėjo tiesioginius aortos ir miego arterijų sienelių pokyčius [Pignoli P., 1986].
Duomenys, gauti autopsinę medžiagą tiriant ultragarsiniu ir tiesioginio matavimo metodais, buvo panašūs kaip ir gyvų žmonių. Šio dvigubo tyrimo modeliu nustatyta, kad minėti
tyrimu, miego arterijų intimos ir medijos storis tiesiogiai atspindi kitų organizmo kraujagyslių sienelių būklę, o patologiniai pokyčiai yra tiesioginiai aterosklerozės ir jos procesų žymenys.
Daugelio studijų duomenimis, miego arterijų aterosklerozę sąlygoja tie patys aterogeniniai rizikos veiksniai ir aterosklerozės vystymasis kaip ir bet kurio kito arterinio baseino (2.4 lentelė).
2.4 lentelė. Rizikos veiksniai, susiję su aterosklerozės vystymusi miego arterijose
Rizikos veiksniai Literatūra
Bendrojo cholesterolio koncentracija Davis PH., 2001; Ferrieres J.,1999; Mannami T.,1997 Trigliceridų koncentracija Davis PH., 2001; Ferrieres J.,1999; Lassila HC., 1997
DTL–C koncentracija Davis PH., 2001; Ferrieres J., 1999; Mannami T.,1997; McGill HC., 2000; Sanchez A., 2000
Hiperglikemija, sutrikusi gliukozės tolerancija
Ferrieres J., 1999; Lassila HC., 1997; Mannami T., 1997 2 tipo cukrinis diabetas Folsom AR., 1994
Klimakterinis periodas Lassila HC., 1997 Didelio jautrumo CRB koncentracija
(moterims)
Wang TJ., 2002 Fibrinogeno koncentracija (vyrams) Ferrieres J., 1999
Vyresnis amžius Davis PH., 2001; Folsom AR.,1994; Ferrieres J.,1999
Vyriškoji lytis Mannami T., 1997; Oren A., 2003
Padidėjęs AKS (ypač sistolinis) Ferrieres J., 1999; Lassila HC., 1997; Mannami T., 1997; Stengxu L., 2003
Rūkymas Ferrieres J., 1999; Lassila HC., 1997; Mannami T.,1997; McGill
HC., 2000
Kūno masės indeksas Davis PH., 2001; Ferrieres J.,1999; Lassila HC., 1997; Oren A.,2003
Mažas fizinis aktyvumas Folsom AR., 1994
Juosmens ir klubų apimties santykis Ferrieres J., 1999; Folsom AR., 1994
Šeimyninė anamnezė Swan L., 2003
Genetinė predispozicija Fox CS, 2003
Homocisteinas Okamura T., 1999
Aterosklerozės progresavimui miego arterijose įtakos turi tiek seniai žinomi rizikos veiksniai, tokie kaip amžius, rūkymas, arterinė hipertenzija, dislipidemija, cukrinis diabetas, Tiek uždegiminiai, koaguliaciniai faktoriai (2.5 lentelė).
2.5 lentelė. Rizikos veiksniai, skatinantys aterosklerozės progresavimą miego arterijose
Rizikos veiksniai Literatūra
Amžius Salonen R., 1990; Willeit J., 2000
Rūkymas Salonen R., 1990; Willeit J., 2000
Išeminė širdies liga Crouse JR 3d., 2002
Arterinė hipertenzija, pulsinis spaudimas Chambless LE., 2002
Cukrinis diabetas, sutrikusi gliukozės tolerancija Bonora E., 2000; Willeit J., 2000
Mažo tankio lipoproteinai Chambless LE., 2002
Oksiduoti mažo tankio lipoproteinai Chambless LE., 2002; Salonen R., 1990
Trigliceridai Chambless LE., 2002
Fibrinogenas Chambless LE., 2002; Willeit J., 2000
Leideno V faktorius Willeit J., 2000
Didelio jautrumo CRB Van der Meer IM., 2002
Trombocitų agregacinės savybės Salonen R.,1 990; Willeit J., 2000
Lp (a) Willeit J., 2000
Aterosklerozė miego arterijose susijusi su vainikinių ir periferinių arterijų ateroskleroze. ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) ir Rotterdam Study – buvo dvi didelės epidemiologinės studijos, kuriose bendrosios populiacijos asmenims dvimačiu ultragarsiniu metodu matuotas miego arterijų intimos ir medijos storis aterosklerozei ir jai įtaką turintiems veiksniams įvertinti [Bots ML., 1997; Chambles LE., 1997]. Šių studijų duomenimis, intimos ir medijos storis gali būti naudojamas kaip generalizuotos aterosklerozės žymuo. Studijų įrodytas ryšys tarp miego arterijų intimos ir medijos storio bei insulto, krūtinės anginos, arterinės hipertenzijos. ARIC studijos duomenimis, padidėjęs intimos ir medijos storis tiesiogiai susijęs su širdies bei kraujagyslių ligų komplikacijomis [Chambles LE., 1997]. Craven ir bendraautoriai taip pat įrodė, jog miego arterijų intimos ir medijos storis buvo stipriai susijęs ir nepriklausomai
tiek sergantiems IŠL (vainikinių arterijų stenozė >50 proc.), tiek nesergantiems šia liga. Minėti mokslininkai taip pat atliko daug skirtingų miego arterijų ateromos matavimų ir nustatė, kad miego arterijos intimos ir medijos storio vidurkis, apskaičiuotas remiantis daugialypių tyrimų duomenimis, stipriai koreliavo su širdies vainikinių arterijų būkle [Craven TE., 1990]. Kitos studijos nustatyta, kad IŠL, cerebrovaskulinių ir periferinių kraujagyslių ligų paplitimas didėja paraleliai su intimos ir medijos storio didėjimu [Burke GL., 1995].
Holaj R. ir bendraautoriai [2003] nustatė stiprų ryšį tarp IŠL laipsnio bei miego arterijų intimos ir medijos storio. Miego arterijų intimos ir medijos storio padidėjimas taip pat koreliavo su kalcifikuojančia IŠL, diagnozuota atlikus kompiuterinės tomografijos tyrimą [Davis PH., 1999].
Taigi ženklios sąsajos tarp kiekybinių miego arterijų intimos ir medijos pokyčių bei IŠL dar kartą patvirtina, kad aterosklerozė yra difuzinė liga. Jos buvimas viename baseine reiškia didesnę aterosklerozės tikimybę kitame arteriniame baseine.
Mokslinėje literatūroje pateikiama įrodymų, jog miego arterijoje rasta ateroma yra išeminių įvykių prediktorius, naudingas IŠL rizikos stratifikavimui. Pavyzdžiui, vieno stebėjimų metu ūminių IŠL įvykių buvo užfiksuota 3,29 karto daugiau pacientams, kuriems miego arterijose rasta bet kokie struktūriniai pokyčiai, ir reliatyvi rizika progresuojamai didėjo nuo 2,17 karto, esant intimos ir medijos sustorėjimui, iki 6,71 karto, jei buvo rasta plokštelių, užimančių daugiau kaip 20 proc. kraujagyslių spindžio [Salonen JT., 1991]. Rizika susirgti miokardo infarktu ar insultu padidėja iki 1,4 karto asmenims, kuriems bendrojoje miego arterijoje rastas padidėjęs intimos ir medijos storis [Bots ML., 1997]. Gausios ARIC studijos, kurioje dalyvavo 15 800 tiriamųjų, duomenimis, 0,2 mm didesnis intimos ir medijos storis santykinę insulto riziką didino 28 proc., miokardo infarkto– 33 proc. [Chambles LE., 1997].
Atlikta tyrimų, rodančių, jog miego arterijų aterosklerozės progresavimo stebėjimas taip pat gali būti prognostiškai reikšmingas. Hodis ir bendraautoriai ilgalaikėje 8,8 metų trukusioje CLA (Cholesterol–Lowering Atherosclerosis) studijoje padarė išvadą, kad miego arterijų intimos ir medijos storio padidėjimas tik 0,03 mm per metus 2,2 karto didina riziką susirgti nemirtinu miokardo infarktu, mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijų skaičių ir net 3,1 karto– ūminio išeminio įvykio tikimybę [Hoddis HN., 1998].
Salonen ir bendraautoriai ištyrę 1 257 vidutinio amžiaus vyrus konstatavo, kad miego arterijų IMS padidėjimas tik 0,1 mm per metus riziką susirgti miokardo infarktu didino net 11 proc. atvejų. Svarbu tai, kad aterosklerozės progresavimas miego arterijos baseine ir vainikinėse arterijose buvo nepriklausomi išeminių įvykių veiksniai.
Taigi miego arterijų intimos ir medijos storio matavimas ir vertinimas stipriai koreliuoja ir susijęs su aterosklerozės procesu kituose kraujagyslių, ypač vainikinių arterijų, baseinuose, taip pat yra prognostinis ir nepriklausomas kraujagyslių aterotrombozinių pokyčių veiksnys.
Apibendrinat, galima teigti, kad miego arterijų intimos ir medijos storis, išmatuotas ultragarsiniu metodu, yra informatyvus neinvazinis IŠL rizikos žymuo, susijęs su širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniais, vainikinių arterijų ateroskleroze [Chambless LE., 2002; Bernard S., 2005; Crouse JR., 2002].
Atliekant epidemiologinius tyrimus intimos ir medijos storis matuojamas keliose vietose: tarp dviejų echogeninių linijų (spindžio – intimos ir medijos – adventicijos ribų) kairėje ir dešinėje bendrojoje miego arterijoe 10 mm proksimaliau bifurkacijos, miego arterijos stormenyje (bifurkacijoje) ir vidinėje miego arterijoje 10 mm distaliau bifurkacijos artimojoje ir tolimojoje sienelėse. Po to, remiantis matavimų duomenimis, apskaičiuojamas vidurkis. Intimos ir medijos storio normatyvai įvairiose populiacijose dažnai svyruoja nuo 0,75 iki 1 mm. Naujausių tyrimų apžvalgų ir 2003 m Europos Hipertenzijos gydymo rekomendacijų duomenimis, slenkstine intimos ir medijos storio riba siūloma laikyti ≥0,9 mm.
Sutrikęs žasto arterijos vazoreaktyvumas bei miego arterijų intimos ir medijos storio padidėjimas gali būti vertinami kaip „netikrieji“ (surogatiniai) aterosklerozės žymenys [Redberg RF., 2003; Touboul PJ., 2004].
2.3. Metabolinis sindromas
Metabolinio sindromo samprata egzistuoja daugiau kaip 80 metų [Cameron AJ., 2004]. 1920 m. švedų gydytojas E. Kylin aprašė metabolizmo sutrikimų – hipertenzijos, hiperglikemijos ir podagros, kaip rizikos veiksnių širdies ir kraujagyslių ligoms derinį [Kylin E., 1923]. Vėliau 1947 m. J. Vague atkreipė dėmesį į pilvinio tipo nutukimo ryšį su cukriniu diabetu bei širdies ir kraujagyslių ligomis. J. D. Bagdade aprašė klinikinį hipertenzijos, cukrinio diabeto, dislipidemijos ir nutukimo derinį. Šis sindromas vadintas sindromu X, rezistencijos insulinui sindromu, „mirties kvartetu“. Metabolinį sindromą, kurio svarbiausias patofiziologinis mechanizmas yra rezistentiškumas insulinui, sudaro pagrindinių širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių derinys – arterinė hipertenzija, aterogeninė dislipidemija ir pilvinio tipo nutukimas. Šiuo metu identifikuoti metabolinio sindromo komponentai, turintys įtakos širdies ir kraujagyslių patologijos vystytis – tai pilvinio tipo nutukimas, aterogeninė dislipidemija, padidėjęs AKS, rezistencija insulinui su ar be gliukozės netolerancija, prouždegiminė būklė ir protrombozinė būklė [Eckel RH., 2005]. ATP III rizikos metabolinio sindromo rizikos veiksnius
rūkymas, AH, padidėjusi mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL–C), sumažėjusi didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL–C) koncentracija, šeiminė ankstyvos IŠL anamnezė, amžius, lydinčius: padidėjusi trigliceridų (Tg), mažų tankių MTL dalelių koncentracija, rezistencija insulinui, gliukozės intolerancija, prouždegiminė, protrombozinė būklė.
Metabolinis sindromas susijęs su cukrinio diabeto, IŠL išsivystymu, didina ir bendrąjį ir mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų [Hu G., 2004; Ford SE., 2005].
Metabolinio sindromo išsivystymą lemia genetinių ir gyvensenos veiksnių sąveika. Svarbu tai, jog 20–40 proc. asmenų turi genetinę predispoziciją sirgti metaboliniu sindromu.
Metabolinio sindromo komponentai išryškėja, atsiradus antsvoriui. Kadangi išsivysčiusiose ir besivystančio pasaulio šalyse netaisyklingos, gausios mitybos ir fizinio aktyvumo santykis krypsta pastarojo nenaudai, sparčiai didėja nutukusių, sergančiųjų metaboliniu sindromu bei cukriniu diabetu žmonių skaičius.
Vis daugiau pateikiama įrodymų, kad asmenims sergantiems metaboliniu sindromu, didėja išeminių įvykių ir mirtingumo rizika [Lakka HM., 2002; Malik S., 2004].
Nutukimas susijęs su arterine hipertenzija, hipercholesterolemija, sumažėjusia DTL–C koncentracija, hiperglikemija. Ypač visceralinio tipo nutukimas labai susijęs su metabolinio sindromo rizika [Carr DB., 2004; Reily MP., 2003].
Didelė neesterifikuotų riebiųjų rūgščių koncentracija lemia raumeninio audinio ir kepenų perkrovą lipidais, kinta jautrumas insulinui. Dėl riebalinio audinio pertekliaus didėja ir uždegiminių citokinų, plazminogeno aktyvatoriaus koncentracija. Kaip atsakas į išaugusią citokinų koncentraciją padidėja ir fibrinogeno, taip pat kaip ir ūminės fazės reaktanto C reaktyviojo baltymo (CRB) koncentracija. Visa tai lemia prouždegiminę ir protrombozinę būklę. Kai kurie tyrėjai didesnę reikšmę metabolinio sindromo patogenezėje teikia rezistencijai insulinui. Sudėtinga įvertinti vien tik rezistencijos insulinui reikšmę, nes ji susijusi su nutukimu. Nors daugumai asmenų, kurių KMI≥30 kg/m², nustatoma hiperinsulinemija po valgio ir reliatyviai sumažėjęs jautrumas insulinui, tačiau ir tarp nutukusiųjų asmenų jautrumas insulinui varijuoja. Dėl rezistentiškumo insulinui pakinta lipidų metabolizmas, vyraujant hipertrigliceridemijai. Metaboliniam sindromui būdinga aterogeninė dislipidemija – tai ne tik padidėjusi trigliceridų ir sumažėjusi DTL–C koncentracija, bet ir padidėjusi lipoproteinų remnantų, apolipoproteino B, mažų MTL ir DTL dalelių koncentracija.
Rezistentiškumas insulinui raumenyse lemia gliukozės intoleranciją, kuri pablogėja ir dėl suaktyvėjusios hepatinės gliukoneogenezės insulinui rezistentiškose kepenyse. Rezistencija insulinui, veikiant įvairiems mechanizmams, turi įtakos ir arterinei hipertenzijai vystytis.
Metabolinio sindromo komponentai veikiami individualių genetinių ir įvairių aplinkos faktorių. Tai lemia rizikos faktorių įvairovę. Pavyzdžiui, genetiškai moduliuojamas lipoproteinų metabolizmas lemia dislipidemijų įvairovę esant nutukimui ir rezistentiškumui insulinui. Taip pat įtakojamas ir AKS reguliavimas bei gliukozės koncentracija.
Metabolinis sindromas gali būti susijęs su daugeliu veiksnių ir būsenų, neįtrauktų į diagnostikos kriterijus – su padidėjusia šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje, serumo viskoziškumo, homocisteino pagausėjimu, padidėjusia apolipoproteino B ir C III koncentracija, nealkoholiniu kepenų suriebėjimu, obstrukcine miego apnėja, kiaušidžių policistoze, mikroalbuminurija [Eckel RH., 2005].
Pastaraisiais metais pateikti keli metabolinio sindromo apibrėžimai. Iki šiol plačiausiai vartoti du metabolinio sindromo vertinimai: pagal Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) [Report of WHO consultation., 1999] ir Nacionalinės cholesterolio mokymo programos (NCEP ATP III) [NCEP, 2001] parengtas rekomendacijas. Šių apibrėžimų autoriai sutinka, kad pagrindiniai metabolinio sindromo komponentai yra pilvinio tipo nutukimas, hipertenzija, rezistentiškumas insulinui ar hiperglikemija, dislipidemija (padidėjusi trigliceridų ir sumažėjusi DTL–C, tačiau jose pateiktos skirtingos vertinimo ribos. Naujausią metabolinio sindromo klasifikaciją 2005 m. Berlyne įvykusioje konferencijoje pasiūlė Tarptautinė Diabeto Federacija (The IDF concensus worldwide definition of the metabolic sindrome) [Eckel RH., 2005]. Šiame apibrėžime liemens apimties riba nurodoma gerokai mažesnė negu kitose rekomendacijose vyrams– ≥94 cm ir moterims– ≥80 cm moterims (europiečiams). Taip pat pateiktos liemens apimties vertinimo ribos pagal etnines ypatybes Kinijos, Japonijos ir Pietų Azijos gyventojams. Pasiūlyta atkreipti dėmesį ir į kitų svarbių požymių, iki šiol neįtrauktų į metabolinio sindromo diagnostikos kriterijus, vertę: pakitusio kūno riebalinio audinio pasiskirstymo, aterogeninės dislipidemijos, endotelio disfunkcijos, protrombozinės ir prouždegiminė būklės [Eckel RH., 2005].
2.4. Širdies struktūriniai ir funkciniai rodmenys
Pastarojo dešimtmečio studijų nustatyta, kad ir ilgosios skilvelio ašies tyrimu galima objektyviai ir jautriai įvertinti sistolinę ir diastolinę kairiojo skilvelio funkcijas.
Miokardas nėra homogeniškas pagal anatomines ir funkcines savybes. Miokarde skaidulos išsidėsčiosios išilgai ir cirkuliariai. Išilginės skaidulos dominuoja subepikardiniame ir
žiedu– išsidėsčiusios skaidulos eina tarp subepikardinio ir subendokardinio sluoksnių. Kairiojo skilvelio sistolė apima ne tik skilvelio ilgosios ašies sutrumpėjimą, bet ir trumposios ašies vidinio diametro sumažėjimą [Rushmer RF., 1976; Slager CJ., 1986] bei nedidelio sukamojo pobūdžio judesį aplink ilgąją ašį [MC Donald IG., 1970]. Sistolės metu mitralinis žiedas link skilvelio viršūnės juda dėl subendokardinio miokardo sluoksnio skaidulų, išsidėsčiusių išilgai, judesio, skirtingai nei kontrakciją lemiančių storiausio vidurinio miokardo sluoksnio skaidulų, daugiausia išsidėsčiusių žiedu. Hipotezė, kad širdies ciklo metu širdies viršūnė nejuda ir mitralinio žiedo judesys gali rodyti ilgosios kairiojo skilvelio ašies kontrakciją ir atsipalaidavimą, vėliau buvo patvirtinta daugelio tyrėjų.
Širdies ilgosios ašies atvaizdai randami net Leonardo da Vinci piešiniuose [Wandt B., 2000].
Pirmuosius echokardiografinius mitralinio žiedo tyrimus atliko Edler 1965m. Pradžioje mitralinio žiedo judesiui vertinti naudotas M– echokardiografinis metodas [Zaky A., 1967; Feigenbaum H., 1967], vėliau pradėta taikyti audinių doplerio tyrimą.
Daugiau kaip prieš dešimtmetį pradėta vertinti kairiojo skilvelio ilgosios ašies kontrakcija – kaip sistolinės kairiojo skilvelio funkcijos parametras, tiriant mitralinio žiedo judesio amplitudę M echokardiografiniu režimu [Höglund C., 1988].
Vėliau, kairiojo skilvelio maksimalus relaksacijos greitis, mitralinį žiedą tiriant M echokardiografiniu režimu [Alam M., 1992; Böjo L., 2000] ar pulsiniu audinių dopleriu pradėtas vertinti ir kaip diastolinės funkcijos indeksas [Nagueh SF., 1997]. Tačiau ir dabar kairiojo skilvelio ilgosios ašies funkcijos pokyčiai įvairių širdies ir kraujagyslių ligų įtakoje yra mokslininkų tyrinėjimo objektas.
Širdies nepakankamumo vystymuisi prognostinę reikšmę turi kairiojo skilvelio sistolinės ir diastolinės funkcijos pokyčiai. Dažniausiai kairiojo skilvelio sistolinė funkcija vertinama pagal kairiojo skilvelio išstūmimo frakciją, kuri yra kaip santykis tarp išstūmimo ir galinio diastolinio tūrio. Tačiau kai kuriais atvejais išstūmimo frakcija yra nepakankamai jautrus žymuo kairiojo skilvelio sistolinei funkcijai vertinti. Žinoma, kad sveikiems žmonėms išstūmimo frakcija didėja su amžiumi, bet tai mažai tikėtina, jog gerėja širdies kaip „ pompos“ funkcija. Taip pat gerai žinoma, kad išstūmimo frakcija dažnai išlieka išsaugota arterinės hipertenzijos ir hipertrofinės kardiomiopatijos atvejais.
Sistolės metu kairiojo skilvelio susitraukimas įvyksta tiek dėl išilginių, tiek dėl išsidėsčiusių žiedu skaidulų kontrakcijos. Išilginės skaidulos susitraukia anksčiau nei cirkuliarinės, todėl ankstyvoje sistolės fazėje (izovolumetrinės kontrakcijos) pakinta skilvelio
geometrija – jis tampa labiau sferinis. Vėliau, susitraukiant žiedu išsidėsčiusioms skaiduloms, skilvelis įgauna cilindrinę formą. Tiek išilginė, tiek radialinė skilvelio funkcija gali būti sutrikusi. Išemijos metu subendokardinė kraujotaka sutrinka greičiau ir labiau nei kituose miokardo sluoksniuose. Be to, subendokardines skaidulas veikia didžiausia sienelės įtampa. Dėl šių priežasčių būtent subendokardinis miokardo sluoksnis pažeidžiamas pirmiausiai. Dėl išemijos ar sienelių hipertrofijos skilvelio ilgosios ašies funkcija sutrinka anksčiau negu cirkuliarų miokardo skaidulų aktyvumas [Vinereanu D., 2001; Bolognesi R., 2001] ir anksti atsiranda mitralinio žiedo judesio sutrikimų. Naudojant mitralinio žiedo judesio tyrimus, sistolinė ir diastolinė kairiojo skilvelio disfunkcija nustatoma netgi esant gerai kairiojo skilvelio išstūmino frakcijai [Wandt B., 1999]. Sistolinis kairiojo skilvelio miokardo kontrakcijos susitraukimo greitis vertintas audinių dopleriu neigiamai koreliuoja su kairiojo skilvelio hipertrofija sergantiesiems arterine hipertenzija [Kobayashi T., 2003 ]. Mitralinio žiedo judesio tyrimu M echokardiografiniu režimu galima nustatyti pradinių stadijų sistolinę disfunkciją [Chen QM., 2004].
Maksimalus kairiojo skilvelio ilgosios ašies kontrakcijos greitis, vertinamas kaip sistolinės funkcijos indeksas [Gualati VK., 1996], tirtas asmenims, tirtas sergantiesiems arterine hipertenzija ir hipertrofine kardiomiopatija [Vinereanu D., 2001], IŠL [Vinereanu D., 2002], esant širdies nepakankamumui ir nustatyta, kad tai labiau jautrus kairiojo skilvelio sistolinės funkcijos parametras nei išstūmimo frakcija [Wandt B., 2004].
Vinereanu D. ir kt. nustatė, kad, tiriant skilvelio ilgosios ašies ašies funkciją, galima atskirti fiziologinę kairiojo skilvelio hipertrofiją nuo patologinės – sistolinis ir ankstyvasis diastolinis greičiai yra mažesni asmenims, kuriems nustatyta hipertenzinė ir hipetrofinė kardiomiopatija, lyginant juos su sveikais atletais [Vinereanu D., 2001].
Tabata T. ir kt. tyrėjų duomenimis, pulsiniu audinių dopleriu išmatuoti greičiai sergantiesiems hipertrofine kardiomiopatija buvo mažesni matuojant ne tik hipertrofavusioje tarpskilvelinėje pertvaroje, bet ir užpakalinėje kairiojo skilvelio sienelėje [Tabata T., 2000].
Nagueh SF. tyrinėjimų duomenimis, tiriant hipertrofinės kardiomiopatijos modelį transgeniniams triušiams, mitralinio žiedo audinių doplerio tyrimu galima nustatyti skilvelio disfunkcijos požymius, netgi kai nėra sienelių hipertrofijos echokardiografinių požymių [Nagueh SF., 2000]. Derumeaux G. ir kt. panašius radinius pateikė eksperimentinėse studijose, lygindamas sveikas žiurkes ir tas, kurioms buvo fiziologinė, t.y. krūvio sukelta hipertrofija bei patologinė – dėl perkrovos spaudimu – sukelta kairiojo skilvelio hipertrofija.
Miokardo kontrakcijos ir relaksacijos greičiai, vertinti audinių dopleriu, buvo sumažėję, esant hipertrofijai dėl perkrovos spaudimu, bet ne krūvio sukeltai hipertrofijai [Derumeaux G., 2002].
Šeiminės hipertrofinės kardiomiopatijos atvejais nustatyti sumažėję miokardo kontrakcijos ir relaksacijos greičiai vertinant juos audinių dopleriu, netgi kai nebuvo kairiojo skilvelio hipertrofijos [Nagueh SF., 2001].
Nustatyta, kad ryšys tarp kairiojo skilvelio ilgosios ašies funkcijos ir išstūmimo frakcijos nėra linijinis, bet daugiau logoritminis [Emilsson K., 2000] ir jam įtakos gali turėti tokie veiksniai, kaip kairiojo skilvelio dydis, sienelių storis ir širdies ritmas [Wandt B., 1999; Emilsson K., 2000].
Apžvelgiant pastarųjų metų studijas, akivaizdu, kad didelis dėmesys skiriamas diastoliniam širdies nepakankamumui, nes, gerėjant diagnostikos galimybėms, daugiau sergančiųjų širdies nepakankamumu nustatoma diastolinė disfunkcija, esant normaliai kairiojo skilvelio sistolinei funkcijai [Hogg K., 2004].
Kairiojo skilvelio prisipildymas diastolės metu apima keletą hemodinaminių etapų, kurie gali būti skirstomi į keturis: izovolumetrinės relaksacijos, prisiurbimo, pildymosi ir prieširdžių kontrakcijos [Ommen R., 2003]. Mechaniškai diastolė laikoma prasidėjusi, kai spaudimas kairiajame skilvelyje pradeda mažėti t.y. per izovolumetrinės relaksacijos fazę. Spaudimas kairiajame skilvelyje greitai mažėja, kai jis pasidaro mažesniu už spaudimą kairiajame prieširdyje, atsidaro mitralinio vožtuvo burės. Sveikoje širdyje po mitralinio vožtuvo atsidarymo vyksta „siurbimo“ efektas, sąlygojantis greitą kairiojo skilvelio ankstyvo pildymosi fazę. Aktyvi skilvelio relaksacija trunka apie trečdalį skilvelio pildymosi fazės. Kairiojo skilvelio pildymasis priklauso nuo sienelių, perikardo būklės, miokardo elastingumo. Diastolės pabaigoje dėl prieširdžių susitraukimo registruojama antroji tėkmės banga(A), įtekanti į skilvelį.
Vystantis diastolinei disfunkcijai pradiniuose etapuose dėl sumažėjusios „siurbimo“ jėgos sutrikimai pasireiškia greitojo skilvelio pildymosi fazėje. Šis ir vėlesniame etape atsirandantis miokardo aktyvios relaksacijos sulėtėjimas nustatomas kaip spaudimo tarp kairiojo prieširdžio ir skilvelio gradiento sumažėjimas ir padidėjęs prieširdžio indėlis kairiojo skilvelio pildymosi fazėje. Registruojama – sumažėjusi mitralinės kraujotakos E banga ir dėl kraujo tekėjimo į kairįjį skilvelį visos diastolės metu – prailgėjusi deceleracijos trukmė. Dėl nepilno prieširdžio išsituštinimo (padidėjęs prieškrūvis) padidėja transmitralinės kraujotakos A banga. Nustatomas sumažėjęs E/A santykis ir padidėjusi deceleracijos trukmė – tai vadinama diastolinės I disfunkcijos stadija – sutrikusios diastolinės relaksacijos. Progresuojant ligai, kairiojo skilvelio pildymasis būna vis labiau susijęs su kairiojo prieširdžio/kairiojo skilvelio spaudimo gradientu,
kuris išlaikomas didėjant spaudimui prieširdyje. Dėl padidėjusio spaudimo kairiajame prieširdyje tėkmė iš prieširdžio į skilvelį tampa „pseudonormali“, padidėjus ankstyvos srovės, įtekančios į skilvelį, greičiui E ir sutrumpėjus deceleracijos laikui – II diastolinės disfunkcijos stadija. Dar vėliau dėl labai padidėjusio spaudimo kairiajame skilvelyje išauga mitralinės tėkmės ankstyvasis pikas – E banga tampa aukšta, trumpa deceleracijos trukmė ir prieširdžių kontrakcijos metu nedidelė A banga – visa tai, kas atitinka III ir IV diastolinės disfunkcijos stadijas (restrikcinio tipo diastolinė disfunkcija) [Ommen R., 2003].
Diastolinę funkciją galima įvertinti invaziniu būdu pagal skilvelio pildymosi pobūdį, diastolinį tūrį ir spaudimą. Radionuklidinė angiografija, kompiuterinė tomografija ir magnetinis rezonansas gali būti naudojami skilvelio tūriui diastolės metu įvertinti. Dabar labiausiai pasaulyje paplitęs diastolinės funkcijos vertinimo metodas– echokardiografijos metu dopleriu registruojant transmitralinės kraujotakos greičius. Tačiau šis įprastinis tyrimas turi nemažai trūkumų, vienas pagrindinių tas, kad jis priklausomas nuo krūvio sąlygų: prieškrūvio, pokrūvio, intravaskulinio tūrio. Apie diastolinę skilvelio funkciją papildomos informacijos galima gauti dopleriu tiriant plautinių venų tėkmę. Plautinių venų kraujotakos tyrimas pakankamai gerai charakterizuoja diastolinį kairiojo skilvelio pildymąsi [Appleton CP., 1993; Dini F., 2000].
Taigi kairiojo skilvelio pildymosi vertinimui, tiriant transmitralinę tėkmę, įtakos turi daugelis prieškrūvio hemodinaminių faktorių, ir jis gali būti netikslus [ Nishimura RA., 1997; Oh JK., 1997]. Tuo tarpu diastolinio kairiojo skilvelio pildymosi parametrai, nustatyti tiriant audinių dopleriniu būdu, gerai koreliuoja su kairiojo skilvelio galiniu diastoliniu spaudimu, nustatytu širdies kateterizavimo metu [Nagueh SF., 1997; Ommen R., 2000].
Įprastinio audinių doplerinio tyrimo metu registruojamos dvi bangos: ankstyvojo diastolinio pildymosi E‘ ir prieširdžių pildymosi A‘. Tai panašu į transmitralinės kraujotakos E ir A bangas. Panaši matmenų analizė: pikiniai (maksimalūs) bangų greičiai ir trukmės intervalai, akceleracijos ir deceleracijos laikas, E/A ir E‘/A‘ santykis, intervalas nuo Q bangos elektrokardiogramoje iki E‘ ir E bangos. Įprastinio transmitralinės tėkmės tyrimo dopleriu ir audinių doplerio būdu nustatyti parametrai yra susiję – tai yra paralelinis E ir E‘ greičių mažėjimas, taip pat E/A ir E‘/A‘ santykio mažėjimas su amžiumi [Nagueh SF., 1997].
Sohn DW. ir kt. 1997 m. nustatė, kad mitralinio žiedo judesio greitis ankstyvasis diastolinis greitis E‘ yra nepriklausomas nuo prieškrūvio sąlygų. Mitralinio žiedo judesio diastolinio greičio E‘ nepriklausomybė nuo prieškrūvio buvo patvirtinta ne visose studijose, tačiau ir dabartinių tyrimų duomenimis yra daug pagrįstų įrodymų, kad E‘ yra daug mažiau priklausomas nuo hemodinaminių krūvio sąlygų nei įprastiniai transmitralinės tėkmės parametrai
Nustatyta stipri koreliacija tarp pikinio transmitralinio kairiojo skilvelio ankstyvojo pildymosi greičio E ir ankstyvojo mitralinio žiedo greičio, išmatuotu audinių dopleriniu būdu E‘ santykio ir plaučių arterijų pleištinio slėgio (r=0,87) [Sohn DW., 1997]. Šis santykis koreliuoja su pleištiniu plaučių kapiliarų slėgiu: E/ E‘> 10 nurodo plaučių kapiliarų pleištinį slėgį >15 mmHg 97 proc. jautrumu ir 78 proc. specifiškumu, o esant E/ E‘> 12, specifiškumas siekia 88 proc., bet mažesnis jautrumas– 68 proc. [Nagueh SF., 1997]. Ommen R. ir kt. tyrėjų duomenimis santykis E/E‘ >15 rodo padidėjusį kairiojo skilvelio pildymosi spaudimą [Ommen R., 2000]. Vėlesnėje studijoje Nagueh SF. ir kt. nustatė, kad E/E‘ santykis gali būti naudojamas plaučių arterijų pleištiniam slėgiui vertinti , netgi esant tachikardijai [Nagueh SF., 1998].
Garcia MJ. ir kt. remdamiesi savo tyrimų duomenimis, siūlė pulsiniu audinių dopleriu išmatuotą mitralinio žiedo ankstyvąjį diastolinį greitį E‘ 8 cm/s vertinti kaip kairiojo skilvelio diastolinės disfunkcijos kriterijų, reliatyviai nepriklausomą nuo prieškrūvio, neatsižvelgiant į kairiojo skilvelio diastolinį pildymąsi (sutrikusį diastolinį kairiojo skilvelio atsiplaidavimą, pseudonormalų ar restrikcinio tipo pildymąsi). Jis pasiūlė vertinimo ribas, kai E‘ 8 cm/s sveikiems vidutinio amžiaus žmonėms ir E‘ 10cm/s sveikiems jauniems žmonėms [Garcia MJ., 1998].
Nustatyta, kad audinių dopleriniu būdu įvertintas miokardo ankstyvasis diastolinis greitis E‘ hipertenzija sergantiems asmenims koreliuoja su fizinio krūvio pajėgumu [Kim HK., 2003]. E‘ turi prognostinę reikšmę ir gali padėti įvertinti riziką sergantiesiems padidėjusio kraujospūdžio liga, esant kairiojo skilvelio hipertrofijai [Wang M., 2005]. Mitralinio žiedo judesio greičiai, ypač ankstyvasis diastolinis mitralinio žiedo greitis E‘ turi didesnę prognostinę reikšmę mirštamumui nuo širdies ir kraujagyslių ligų, lyginant su klinikiniais duomenimis ir standartiniais echokardiografiniais parametrais [Wang M., 2003].
Kai kurių studijų duomenimis, kairiojo skilvelio sistolinė funkcija, hipertrofinis atsakas į nuolatinę perkrovą tūriu yra skirtingas tarp lyčių [Leggett ME., 1996]. Framinghamo studijos duomenimis, moteriškoji lytis buvo nepriklausomai susijusi su didesniu pikiniu E greičiu [Benjamin EJ., 1992]. Vėliau, tiriant arterine hipertenzija sergančius asmenis, nustatyta, kad yra skirtumas tarp lyčių vertinant ir diastolinės funkcijos parametrus [Bella JN., 2002]. Nustatyti skirtumai tarp lyčių vidutinio amžiaus sveikiems asmenims spalviniu audinių dopleriu tiriant sistolinį ir ankstyvąjį diastolinį greičius [Nikitin NP., 2003]. Amžiaus, kairiojo skilvelio masės ir lyties įtaka mitralinio žiedo diastoliniams greičiams – tai pastarųjų metų tyrinėjimo objektas [De Sutter J., 2005]. Sergantiesiems arterine hipertenzija bei krūtinės angina vertinami kairiojo skilvelio ilgosiosios ašies bei diastolinės funkcijos pokyčiai po medikamentinio gydymo [Žaliūnas R ., 2005].
Epidemiologinių studijų duomenimis, nustatytų nepriklausomų širdies ir kraujagyslių ligų rizikos faktorių, tokių kaip rūkymas, dislipidemija, hipertenzija paplitimas pastaraisiais dešimtmečiais kito. Nutukimas ir II tipo cukrinis diabetas vis dažniau yra širdies ir kraujagyslių ligų priežastimi [Cooper R., 2000]. Cukrinis diabetas yra IŠL nepriklausomas rizikos veiksnys, kuris didina sergamumą ir mirtingumą bei širdies nepakankamumo riziką, todėl aktuali pirminė bei antrinė širdies ligų ligų profilaktika, sergant cukriniu diabetu [Žaliūnas R., 2004].
Ne tik metabolinis sindromas, bet ir atskiri jį sudarantys komponentai, tokie, kaip rezistentiškumas insulinui, cukrinis diabetas, nutukimas ir hipertenzija yra tiek subklinikinių širdies ir kraujagyslių pokyčių, tiek vėlesnio širdies nepakankamumo priežastis [Fang ZY., 2003; Arnlov J., 2001].
Dėl didėjančio nutukimo paplitimo pastaraisiais metais tyrinėjami kairiojo skilvelio struktūriniai ir funkciniai pakitimai, kurie atsiranda dėl antsvorio. Nutukimas yra nepriklausomas rizikos veiksnys širdies nepakankamumui vystytis, net įvertinus gretutinių ligų, tokių kaip cukrinio diabeto ir arterinės hipertenzijos įtaką. Moterims nutukimas ir antsvoris lemia didesnę širdies nepakankamumo riziką nei vyrams. Šio reiškinio priežastys neaiškios [Kenchaiah S., 2002]. Kai kurių tyrėjų duomenimis, nutukimas susijęs su kairiojo skilvelio ekscentrinės hipertrofijos, diastolinės disfunkcijos ir vėliau sistolinės disfunkcijos išsivystymu [Alpert MA., 2001]. Kitos studijų tyrėjų duomenimis, kur buvo tiriami paaugliai, nutukimas labiau susijęs su koncentriniu kairiojo skilvelio remodeliavimusi , o ne su ekscentrine kairiojo skilvelio hipertrofija [Mensah GA., 999]. Nutukimas ir cukrinis diabetas yra diastolinės kairiojo skilvelio disfunkcijos priežastis [Stanta BD., 2005]. Neabejotinas audinių doplerinio tyrimo pranašumas diagnozuojant subklinikinę kairiojo skilvelio disfunkciją dismetabolinės kardiomiopatijos atvejais. Audinių dopleriu diastolinė disfunkcija nustatyta 63 proc. sergančių cukriniu diabetu, nepadidėjusio kraujospūdžio asmenų, kai tuo tarpu įprastinio doplerio parametrai tik 46 proc. tiriamųjų nurodė esant diastolinę disfunkciją [Boyer JK., 2004].
Dešiniojo skilvelio anatomiją ir funkciją įprastiniu echokardiografiniu tyrimu įvertinti yra sudėtingiau. Dešiniojo skilvelio funkcija ir jos pokyčiai, susiję su įvairiomis širdies ir
kraujagyslių ligomis, mažiau ištirta nei kairiojo skilvelio funkcija. Dešiniojo skilvelio funkcija tirta sergantiesiems arterine hipertenzija [Cicala S., 2002], hipertrofine kardiomiopatija
[Efthimiadis GK., 2002]. Prognostinė dešiniojo skilvelio sistolinės funkcijos reikšmė vertinta sergantiesiems širdies nepakankamumu [Ghio S., 2001].
Audinių doplerinis tyrimas yra puiki alternatyva įprastiniam tyrimui, norint įverti tiek sistolinę, tiek diastolinę dešiniojo skilvelio funkciją. Triburio žiedo judesio sistolinis greitis
sergantiems širdies nepakankamumu [Meluzin J., 2001]. Sveikiems asmenims triburio žiedo judesio sistolinis greitis įprastai yra didesnis nei mitralinio žiedo ir mažėja su amžiumi. Diastoliniai triburio žiedo judesio greičiai E‘ ir A‘ yra didesni nei mitralinio žiedo ir E‘/A‘ santykis neigiamai koreliuoja su amžiumi [Kukulski T., 2000]. Subklinikinė dešiniojo skilvelio disfunkcija jauniems bei vidutinio amžiaus nėra pakankamai gerai ištirta.
3. DARBO APIMTIS, METODIKA, STATISTINĖ DUOMENŲ
ANALIZĖ
3.1. Tirtųjų kontingentas ir tyrimų metodika
1976 m. buvo pradėta Tarptautinė juvenilinės hipertenzijos studija. Tirtųjų kontingentas – 15 atsitiktinai atrinktų Kauno miesto bendrojo lavinimo mokyklų šeštųjų klasių moksleiviai, gimę 1964m. Pirmajame sveikatos patikrinime dalyvavo 1082 moksleiviai (537 berniukai ir 545 mergaitės) 12-13 metų. 1988-1989 m. buvo pakartotinai ištirti šios programos dalyviai – 599 jaunuoliai. Trečiajame sveikatos patikrinime 1997 m. dalyvavo 661 žmogus.
Šių sveikatos patikrinimų metu tiriamieji buvo apklausti naudojant standartinę apklausos anketą. Matuotas ūgis, svoris, AKS, nustatytas širdies susitraukimų dažnis, užrašyta EKG, atliktas oftalmologinis tyrimas. Pirmojo patikrinimo metu buvo vertintas fizinis išsivystymas, lytinė branda, matuotas odos klostės storis žasto srityje ir nugaroje. Tiriant 1988-1989 m. ir 1997m., atlikti echokardiografinis ir kraujo biocheminiai tyrimai (bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, DTL cholesterolio, trigliceridų koncentracijos kraujo serume), pildyta psichologinės apklausos anketa.
2002-2003 m. atliktas ketvirtasis Juvenilinės hipertenzijos programos dalyvių ištyrimas. Apsilankę 485 tiriamieji apklausti naudojant standartinę apklausos anketą, atlikti antropometriniai matavimai, išmatuotas AKS, užrašyta EKG, atlikti biocheminiai lipidų (bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, DTL cholesterolio, trigliceridų koncentracijos kraujo serume) ir angliavandenių apykaitos (gliukozės koncentracijos kraujo serume) tyrimai, tirti uždegimo žymenys (C reaktyvusis baltymas didelio jautrumo metodika), atliktas įprastinis echokardiografinis tyrimas, skilvelių ilgosios ašies tyrimas pulsiniu audinių dopleriu ir M režimu, endotelio funkcijos tyrimas, įvertinant žąsto arterijoje tėkmės sukeltą bei nitroglicerino sąlygotą vazodilataciją, kaklo kraujagyslių ultragarsinis tyrimas, oftalmologinis tyrimas, vertinta dantenų būklė.
Atrankos tyrimui kriterijus – sutikimas dalyvauti tyrime. Kriterijai, dėl kurių ligoniai netiko tyrimui: persirgtas miokardo infarktas, PTKA, AKJO anamnezėje, hemodinamiškai reikšmingos širdies vožtuvų ydos: aortos vožtuvo stenozė, aortos vožtuvo nesandarumas II ir didesnio laipsnio, mitralinė stenozė, mitralinio vožtuvo nesandarumas II ir didesnio laipsnio,
ligos, aritmijos, laudumo sutrikimai, hipotireozė, lėtinės kepenų, inkstų ligos, pagreitėjusios kraujo tėkmės būklės (anemija, tireotoksikozė), geriamųjų kontraceptinių preparatų vartojimas paskutinių dviejų mėnesių laikotarpyje, nuo insulino priklausomas arba nekontroliuojamas cukrinis diabetas ( nevalgius glikemija >10mmol/l ar po valgio >12mmol/l), onkologinė liga anamnezėje, psichikos ligomis, dėl kurių negalimas bendradarbiavimas. Atskirais darbo etapais buvo papildomų įtraukimo ar neįtraukimo kriterijų. Tyrimų protokolas patvirtintas Kauno medicinos universiteto Biomedicininių tyrimų Etikos komiteto.
Vertinti 433 asmenų (192 vyrų ir 241 moters), kuriems atlikti kraujo lipidų ir gliukozės koncentracijos tyrimai, duomenys. Didelio jautrumo CRB koncentracija buvo vertinta 424 (188 vyrams ir 236 moterims) tirtiesiems, nes pagal Amerikos Širdies asociacijos nuorodas [Pearson TA.,2003].didesnės kaip 10 mg/l didelio jautrumo CRB koncentracijos reikšmės statistinei analizei nebuvo naudotos (3 asmenų), o 6 asmenims šis tyrimas nebuvo atliktas. Įprastinis echokardiografinis tyrimas atliktas 319 asmenų, kairiojo skilvelio ilgosios ašies tyrimas – 190 asmenų, miego arterijų ultragarsinis tyrimas – 185, endotelio funkcijos tyrimas – 181 asmeniui. Pagal atrankos tyrimui ir atlikimo metodikos kriterijus vertinti
• 433 asmenų (192 vyrų ir 241 moters) – apklausos, klinikiniai, antropometriniai ir laboratorinių tyrimų duomenys
• 318 asmenų (141 vyro ir 177 moterų) – įprastinio echokardiografinio tyrimo duomenys • 183 asmenų (92 vyrų ir 91 moters) – ilgosios skilvelių ašies tyrimo duomenys
• 180 asmenų (86 vyrų ir 94 moterų) – miego arterijų ultragarsinio tyrimo ir žasto arterijos endotelio funkcijos tyrimo duomenys
Tyrimo metodika
1. Apklausa pagal parengtą anketą (priedas Nr. 1). 2. Antropometriniai matavimai:
- Ūgis (cm), matuotas medicinine ūgio matuokle 0,5 cm tikslumu.
- Svoris ( kg) nustatytas, sveriant medicininėmis svarstyklėmis 100 gramų tikslumu. - Liemens apimtis ir klubų apimtis (cm) matuota centimetrine juostele, 0,5 cm tikslumu. - Kūno masės indeksas (KMI) apskaičiuotas pagal formulę: KMI = svoris(kg)/ūgis(m²). 3. AKS matuotas gyvsidabriniu sfigmomanometru dešinėje rankoje, tiriamajam sėdint, tris3
kartus kas 3 minutes. AKS vertinimui naudotas trijų matavimų vidurkis.
4. Elektrokardiograma (12-os derivacijų) registruota keturkanaliu elekrokardiografu popieriaus juostelei slenkant 25 mm/sek greičiu.
5. Biocheminiams tyrimams kraujo imta 12–14 val. nevalgiusiems tiriamiesiems iš alkūninės venos tiesiai į vakuminius mėgintuvėlius. Tyrimų kokybė vertinta pagal vidinės kokybės kontrolės sistemos kriterijus. Nustatyta:
- Bendrojo cholesterolio (BC) koncentracija ( mmol/l ) CHOD–PAP fermentiniu metodu.
- DTL– C (mmol/l), nusodinus labai mažo tankio (LMTL) ir mažo tankio lipoproteinus (MTL) fosforo volframo rūgšties ir magnio chlorido mišiniu, CHOD–PAP fermentiniu metodu.
- Tg koncentracija (mmol/l) GOD–PAP fermentiniu metodu.
- MTL– C koncentracija ( mmol/l) skaičiuota pagal Friedewald W.T. formulę: MTL–C= BC– (Tg× 0,45+ DTL–C).
- Nedidelio tankio lipoproteinų cholesterolio (NDTL–C) (mmol/l) koncentracija apskaičiuota pagal formulę NDTL=BC– DTL–C.
- Aterogeniškumo koeficientas apskaičiuotas pagal formulę AK= (BC– DTL–C)/DTL–C). - Gliukozės kiekis veniniame kraujyje (mmol/l) DIMENSION analizatoriumi.
- Labai mažos CRB koncentracijos (didelio jautrumo CRB) nefelometrijos būdu (mg/l) NEPHELOMETER analizatoriumi.
Rizikos veiksnių ir metabolinio sindromo vertinimas
Kraujo lipidų koncentracijos padidėjimas buvo suskirstytas į lygius pagal Nacionalinės cholesterolio mokymo programos nuorodas. Padidėjusi kraujo lipidų koncentracija vertinta, esant: BC >5,2 mmol/l, MTL–C >3,4 mmol/l, Tg ≥1,7 mmol/l ir sumažėjusi DTL–C koncentracija <1 mmol/l.
3.1.1 lentelė. Kraujo lipidų koncentracijos vertinimas ( pagal NCEP ATP III)
Žymuo Koncentracija (mmol/l) Vertinimas
<2,6 Optimali 2,6–3,3 Artima optimaliai 3,4–4,1 Padidėjusi ribinė 4,1–4,9 Padidėjusi MTL–C ≥4,9 Žymiai padidėjusi <5,2 Pageidaujama 5,2–6,2 Padidėjusi ribinė BC ≥6,2 Padidėjusi <1,0 Sumažėjusi DTL–C ≥1,6 Padidėjusi
BC – bendrasis cholesterolis, MTL–C – mažo tankio lipoproteinų cholesterolis, DTL–C – didelio tankio lipoproteinų cholesterolis
Antsvoris nustatytas, kai KMI – 25,0–29,9 kg/m², nutukimas, kai KMI ≥30 kg/m², remiantis PSO rekomendacijomis [World Health Organisation, 1997]. Lyginome tiriamųjų, kurių kūno masė buvo nepadidėjusi– KMI <25,0 kg/m² ir asmenų, kuriems nustatytas antsvoris ir nutukimas, t.y. KMI ≥25,0 kg/m² duomenis.
3.1.2 lentelė. Kūno svorio vertinimas pagal kūno masės indeksą
Kategorija KMI (kg/m²)
Per mažas kūno svoris < 18,5
Normaus 18,5– 24,9
Antsvoris 25,0– 29,9
I laipsnio nutukimas 30– 34,9
II laipsnio nutukimas 35,0– 39,9
III laipsnio nutukimas ≥40
KMI – kūno masės indeksas
Pagal Amerikos Širdies asociacijos nuorodas didelio jautrumo CRB koncentracija vertinta kaip nepadidėjusi, jei ji mažesnė nei 1 mg/l, vidutiniškai padidėjusi, jei 1–3 mg/l, padidėjusi, jei ji buvo didesnė nei 3 mg/l. [Pearson TA.,2003].
Centrinio tipo nutukimas nustatytas, jei kai liemens apimtis vyrams buvo ≥94 cm, moterims – ≥80 cm [Eckel RH., 2005].
Reguliariai rūkantys laikomi tiriamieji, surūkantys bent vieną cigaretę per dieną. Arterinio kraujospūdžio padidėjimas
Pagal 2003 m. Hipertenzijos gydymo nuorodas [Guidelines for Management of Hypertension] AKS buvo skirstomas į optimalaus, normalaus, aukšto normalaus kategorijas; hipertenzija skirstoma į tris laipsnius pagal AKS dydį, atskirai pažymėta sistolinė AH.
3.1.3 lentelė. Arterinio kraujospūdžio vertinimo lygiai ir apibrėžimai
Kategorija Sistolinis AKS
(mm Hg) Diastolinis AKS (mm Hg) Optimalus < 120 < 80 Normalus 120–129 80–94 Aukštas– normalus 130–139 85–89 I laipsnio AH 140–159 90–99 II laipsnio AH 150–179 100–109 III laipsnio AH >/= 180 >/= 110 Izoliuota sistolinė AH >/= 140 < 90
Metabolinis sindromas diagnozuotas, nustačius pilvinio tipo nutukimą (padidėjusią liemens apimtį) ir kartu esant dviems kitiems rizikos veiksniams nurodytiems 1 lentelėje (Eckel RH., 2005).
3.1.4 lentelė. Metabolinio sindromo žymenys (Tarptautinės diabeto federacijos nuorodos)
Rizikos veiksnys Padidėjimo riba
Juosmens apimtis (centrinis nutukimas)
vyrams ≥94 cm moterims ≥80 cm
Trigliceridų koncentracijos padidėjimas ≥1,7 mmol/l arba skiriamas priešlipidinis gydymas Didelio tankio lipoproteinų cholesterolio
koncentracijos sumažėjimas
vyrams <1,0 mmol/l moterims <1,3 mmol/l
arba skiriamas priešlipidinis gydymas
Arterinio kraujospūdžio padidėjimas Sistolinis AKS ≥130 mmHg arba diastolinis AKS ≥85 mmHg arba gydoma AH
Gliukozės koncentracijos (nevalgius) padidėjimas ≥5,6 mmol/l arba anksčiau diagnozuotas cukrinis diabetas
Rizikos tyrimo metodika ir kriterijai
Daugiaveiksnė absoliuti ūminio išeminio sindromo (mirtinas ir nemirtinas MI, staigi koronarinė mirtis) rizika per artimiausius 10 metų apskaičiuota pagal PROCAM algoritmą. [Assman G., 2002]. Daugiaveiksnei absoliučiai ūminio išeminio sindromo rizikai nustatyti buvo naudoti šie žymenys ir jų lygiai:
1. Amžius (35–38 m.) 2. Lytis (vyras, moteris).
3. MTL–C koncentracija (<2 ,5; 2,59–3,36; 3,37–4,13; 4,14–4,91; ≥4,92 mmol/l). 4. DTL–C koncentracija (< 0,91; 0,91–1,16; 1,17–1,41; ≥1,42 mmol/l).
5. Tg koncentracija (< 1,14; 1,14–1,70; 1,71–2,27; ≥2,28 mmol/l). 6. Paskutinių 12 mėn. rūkymo anamnezė (taip, ne).
7. IŠL šeimyninė anamnezė (taip, ne). 8. Cukrinis diabetas (taip, ne).
9. Sistolinis AKS (< 120; 120–129; 130–139; 140–159; ≥160 mmHg).
Pagal PROCAM algoritmą skiriamos trys ūminio koronarinio įvykio (mirtinas ir nemirtinas miokardo infarktas, staigi koronarinė mirtis) rizikos grupės:
1. Maža rizika <10proc. 2. Vidutinė rizika 10–20proc. 3. Didelė rizika >20proc.
IŠL išsivystymo tikimybė per dešimt metų apskaičiuota pagal Framinghamą [Grundy SM, 2001].
3.1.5 lentelė. IŠL išsivystymo rizikos per 10 metų nustatymas vyrams (Framinghamo balų lentelės)
Amžius (metai) Balai
20–34 –9 35–39 –4 40–44 0 45–49 3 50–54 6 55–59 8 60–64 10 65–69 11 70–74 12 75–79 13
Balai amžiaus grupėse (metai) Bendrasis cholesterolis (mmol/l) 20–39 40–49 50–59 60–69 70–79 <4,1 mmol/l 0 0 0 0 0 4,1–5,1 mmol/l 4 3 2 1 0 5,2–6,2 mmol/l 7 5 3 1 0 6,2–7,2 mmol/l 9 6 4 2 1 ≥7,2 mmol/l 11 8 5 3 1
Balai amžiaus grupėse (metai) Rūkymas 20–39 40–49 50–59 60–69 70–79 Nerūkantis 0 0 0 0 0 Rūkantis 8 5 3 1 1 DTL–C Balai 1,6 mmol//l –1 1,3–1,5 mmol/l 0 1,0–1,3 mmol/l 1 <1,0 mmol/l 2 Sistolinis AKS (mmHg)
Balai, kai AKS negydomas
Balai, kai AKS gydomas <120 0 0 120–129 0 1 130–139 1 2 140–159 1 2 >160 2 3
Balų suma 10 metų rizika (proc.) Balų suma 10 metų rizika (proc.)
<0 0 1 2 3 <1 1 1 1 1 9 10 11 12 13 5 6 8 10 12
