Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
Medicinos akademija, Medicinos fakultetas, VI kursas, 22 grupė Medicinos studijų programa
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Endokrinologijos klinika
Baigiamasis mokslinis darbas
CUKRINIO DIABETO SĄLYGOTŲ KOJŲ AMPUTACIJŲ DAŽNIS
BEI RIZIKOS VEIKSNIAI
Darbą parengė: Ieva Vasiliūtė Darbo vadovas: Doc. Rita Šulcaitė Darbo konsultantas: Dr. Rimantas Žalinkevičius
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
3. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
4. SANTRUMPOS ... 6 5. SĄVOKOS ... 7 6. ĮVADAS ... 8 7. DARBO TIKSLAS ... 9 8. DARBO UŽDAVINIAI ... 9 9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10 10. TYRIMO METODIKA ... 14 11. REZULTATAI ... 15 12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 19 13. IŠVADOS ... 21 14. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 22
1. SANTRAUKA
Autorius: Ieva Vasiliūtė
Pavadinimas: Cukrinio diabeto (CD) sąlygotų kojų amputacijų dažnis bei rizikos veiksniai. Tikslas: Nustatyti CD sąlygotų kojų amputacijų dažnį bei amputacijų aukščio ryšį su rizikos veiksniais.
Uždaviniai: Įvertinti CD sąlygotų kojų amputacijų dažnį. Įvertinti CD sąlygotų kojų amputacijų aukščio ryšį su pacientų demografiniais veiksniais. Įvertinti CD sąlygotų kojų amputacijų aukščio ryšį su CD tipu. Įvertinti CD sąlygotų kojų amputacijų aukščio ryšį su CD trukme, kūno masės indeksu (KMI) bei glikozilinto hemoglobino (HbA1c) reikšmėmis. Įvertinti tikėtinus matematiškai pagrįstus rizikos veiksnius.
Metodai: Retrospektyvi 153 CD sergančiųjų pacientų, kuriems Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikose (LSMUL KK) 2012 01 01 – 2014 12 31 buvo atlikta kojų amputacijos, medicininės dokumentacijos analizė. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant standartinę SPSS 20.0 programą.
Rezultatai: 33,33% kojų amputacijų buvo atlikta sergantiesiems CD, iš kurių 66,67% buvo vyrai (p<0,001). 2 tipo CD sergantiems dažniau atliktos didžiosios kojų amputacijos (DKA) (86,96%) nei 1 tipo CD sergantiems (p<0,001). Vyrams amputacijos atliktos esant trumpesnei CD trukmei nei moterims (19,18 m. (±95% PI 16,71-21,65) ir 23,36 m. (±95% PI 20,07-26,65), p=0,053). 2 tipo CD sergantiems amputacijos atliktos esant trumpesnei CD trukmei (16,19 m. (±95% PI 14,32-18,06)) nei 1 tipo CD sergantiems (31,43 m. (±95% PI 28,40-34,45)) ( p<0,001). Pacientai, kuriems atliktos DKA, turėjo didesnį KMI (32,86±5,55 kg/m2
) nei pacientai, kuriems atliktos mažosios kojų amputacijos (MKA) (29,13±5,91 kg/m2) (p=0,027). HbA1c vidurkis reikšmingų sąsąjų su amputacijos aukščiu neturėjo (p=0,246). CD sąlygota akių pažaida MKA riziką didina 3,10 karto (p=0,001), nutukimas/antsvoris DKA riziką - 5,65 karto (p=0,036), o obliteruojanti aterosklerozė – 2,56 karto (p=0,006). Sergantieji 2 tipo CD turi 3,2 karto (p=0,002) didesnę DKA riziką.
Išvados: Trečdalis pacientų, kuriems atlikta kojų amputacija, sirgo CD, amputacijos dažniau atliktos vyrams. 2 tipo CD sergantiems dažniau atliktos DKA. Vyrams amputacijos atliktos esant trumpesnei CD trukmei. 2 tipo CD sergantiems amputacijos atliktos esant beveik 2 kart trumpesnei CD trukmei. Pacientai, kuriems atlikta DKA, turėjo didesnį KMI nei pacientai, kuriems atlikta MKA. HbA1c vidurkis reikšmingų sąsąjų su amputacijos aukščiu neturėjo. CD sąlygota akių pažaida MKA riziką didina 3,10 karto, nutukimas/antsvoris DKA riziką - 5,65 karto, o obliteruojanti aterosklerozė – 2,56 karto. Sergantieji 2 tipo CD turi 3,2 karto didesnę DKA riziką.
4
SUMMARY
Author: Ieva Vasiliūtė
Title: Diabetes mellitus (DM) related lower extremity amputations (LEA) rate and risk factors.
Aim: To investigate LEA rate and risk factors in patients with DM.
Objectives: To evaluate DM related LEA rate. To determine DM related LEAs levels and patients demographic factors relation. To determine DM related LEAs levels and type of DM relation. To determine DM related LEAs levels and DM duration, body mass index (BMI), glycated hemoglobin (HbA1c) meanings relation. To evaluate expected mathematically based risk factors.
Methods: Retrospective medical records study of 153 patients with DM, who underwent LEAs at the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas clinics was performed during the 2012 01 01 – 2014 12 31 period. Statistical analysis was performed using the standard SPSS 20.0 program.
Results: 33,33% of legs amputations occured among people with DM and 66,67% of them were male (p<0,001). Major LEAs were performed mostly in patients with type 2 DM (86,96%) than those with type 1 DM (p<0,001). Male patients LEAs were performed in patients suffering for shorter duration of DM than in women (19,18 m. (±95% PI 16,71-21,65) vs. 23,36 m. (±95% PI 20,07-26,65), p=0,053). Patients with type 2 DM underwent LEAs had DM for shorter durations (16,19 m. (±95% PI 14,32-18,06)) than those with type 1 DM patients (31,43 m. (±95% PI 28,40-34,45)) ( p<0,001). Major LEAs remove patients had BMI (32,86±5,55 kg/m2) than minor LEAs remove patients (29,13±5,91 kg/m2) (p=0,027). No significant relation was found with amputation level and HbA1c average (p=0,246). DM related eye damage increases the risk of minor LEAs 3,10 times (p=0,001). Obesity/overweight the risk of major LEAs increases 5,65 times (p=0,036) and 2,56 times with obliterate atherosclerosis (p=0,006). Patients with type 2 DM have a 3,2 times (p=0,002) higher risk of undergoing major LEA.
Conclusions: A third of patients who had undergone LEAs had DM. Amputations were carried out more frequently in men. DKA arose more often in patients with type 2 DM. LEAs were performed a shorter duration male DM patients. Type 2 DM patients suffered LEAs nearly 2 times shorter duration. Major LEAs experienced patients had a higher BMI. The average of HbA1c is not significantly related with amputation levels.DM related eye damage increases the minor LEAs risk by 3,10 times. Obesity/being overweight increases the risk of major LEAs 5,65 times, obliterate atherosclerosis - 2,56 times. Patients with type 2 DM have a 3,2 times higher risk of major LEA.
2. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
3. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimo pavadinimas: Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras Leidimo numeris: BEC-MF-564
6
4. SANTRUMPOS
CD – cukrinis diabetas
DKA – didžiosios kojų amputacijos MKA – mažosios kojų amputacijos PAL – perifernių arterijų liga
HbA1c – glikozilintas hemoglobinas A1c KMI – kūno masės indeksas
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikos DM – diabetes mellitus
BMI – body mass index
5. SĄVOKOS
Didžiosios kojų amputacijos – amputacijos, atliktos šlaunies ar blauzdos lygyje. Mažosios kojų amputacijos – amputacijos, atliktos pėdos ar pirštų lygyje.
Pirminė kojos amputacija – pirmoji kojos amputacija, atlikta cukriniu diabetu sergančiam pacientui.
Kojos reamputacija – nauja tos pačios kojos amputacija aukštesniame lygmenyje nei ankstesnė amputacija.
Diabetinė pėda – bet kokia pėdos patologija, tiesiogiai sąlygota cukrinio diabeto ar bet kokios, ilgai trunkančios, cukrinio diabeto komplikacijos.
Diabetinė pėdos žaizda – giliųjų audinių infekcija, žaizda, destrukcija pėdoje, susijusios su kojų neuropatija ir/ar periferine arterijų liga cukriniu diabetu sergantiems žmoniems.
1 tipo cukrinis diabetas (nuo insulino priklausomas) – cukrinis diabeto tipas, diagnozuotas nuo gimimo ar jaunesniame amžiuje, remiantis antikūnų, veikiančių kasos β ląsteles, radimu paciento kraujyje.
2 tipo cukrinis diabetas (nuo insulino nepriklausomas) – cukrinio diabeto tipas, diagnozuotas vyresniame amžiuje, neradus antikūnų, veikiančių kasos β ląsteles, paciento kraujyje.
Glikozilintas hemoglobinas – hemoglobino su nefermentiniu būdu prisijungusia gliukoze kiekis, kuriuo įvertinama trijų paskutiniųjų mėnesių cukrinio diabeto kontrolės kokybė.
8
6. ĮVADAS
CD yra viena labiausiai paplitusių lėtinių ligų, kuria serga 387 milijonai žmonių pasaulyje [1]. Lietuvoje 2014 metų duomenimis šia liga sirgo 3946,75/100000 gyventojų vyresnių nei 15 metų amžiaus grupėje, o Kauno apskrityje siekė 4225,48/100000 gyventojų [2]. Sergančiųjų CD pacientų skaičius nuolat auga ir manoma, kad su laiku šis skaičius išaugs dar didesnis, dėl ilgėsiančio žmonių amžiaus, nejudraus gyvenimo būdo bei nesveikos mitybos įpročių.
CD sąlygoja daugelį sunkių komplikacijų, įskaitant širdies, inkstų, akių pažeidimą bei kojų komplikacijas. Diabetinė pėda yra grėsminga sveikatos sistemos problema ir kojų amputacijos yra viena iš dažniausių CD lėtinių komplikacijų, lemiančių ekonomines, socialines ir psichologines problemas [3,4]. Diabetinės pėdos opų sąlygotos kojų amputacijos lemia fizinį neįgalumą, blogėjančią gyvenimo kokybę, kartais net mirtį, tampa ekonomine našta valstybei, tiek dėl ilgai trunkančių bei didelių gydymo ir reabilitacijos, socialinės pagalbos ir slaugos namuose išlaidų, tiek dėl pacientų nedarbingumo.
Būtent kojų amputacijos yra vienas pagrindinių indikatorių, rodančių nepakankamą diabetinės pėdos priežiūrą [5]. Amputacijų skaičiaus sumažinimas CD sergantiems pacientams yra vienas iš pagrindinių sveikatos priežiūros sistemos prioritetų ir ankstyva diabetinės pėdos diagnostika bei gydymas gali padėti išvengti šių amputacijų. CD sąlygotų amputacijų skaičių būtų galima sumažinti nuo 45 iki 85 proc. pritaikius multidisciplininį modelį [6], anksti išsiaiškinus pacientus su didelės rizikos diabetinės pėdos sindromu, kuo anksčiau organizuojant ligonių mokymą, laiku imantis profilaktikos priemonių, toliau tęsiant kvalifikuotą CD gydymą ir kontrolę.
Lietuvoje kojų amputacijų registro nėra, todėl šiuo tyrimu norima įvertinti kojų amputacijų dažnį CD sergantiems pacientams LSMUL KK mastu bei įvertinti rizikos veiksnius, kurie lemia kojų amputacijas šiems pacientams, kad būtų galima kuo anksčiau juos pašalinti arba bent jau koreguoti.
7. DARBO TIKSLAS
Nustatyti CD sąlygotų kojų amputacijų dažnį bei amputacijų aukščio ryšį su rizikos veiksniais.
8. DARBO UŽDAVINIAI
1. Įvertinti CD sąlygotų kojų amputacijų dažnį.
2. Įvertinti CD sąlygotų kojų amputacijų aukščio ryšį su pacientų demografiniais veiksniais. 3. Įvertinti CD sąlygotų kojų amputacijų aukščio ryšį su CD tipu.
4. Įvertinti CD sąlygotų kojų amputacijų aukščio ryšį su CD trukme, KMI bei HbA1c reikšmėmis. 5. Įvertinti tikėtinus matematiškai pagrįstus rizikos veiksnius.
10
9. LITERATŪROS APŽVALGA
Pagrindinė kojų amputacijų priežastis CD sergantiems pacientams yra diabetinės pėdos sindromas [7], kuris pasireiškia 85 proc. amputacijų atvejų [8]. Be to, kojų amputacijų rizika nuo 15 iki 46 kartų didesnė CD sergantiems nei nesergantiems pacientams [9,10,11]. Paprastai diabetinė pėda išsivysto esant periferinių arterijų ligos (PAL), periferinės neuropatijos ir infekcijos deriniui [12]. DKA priežastys yra ribotos; dažniausia priežastis - kritinė kojos išemija su skausmu ramybėje ar progresuojanti kojos infekcija, kuri negali būti sėkmingai gydoma revaskuliarizacija. Kartais skubi amputacija atliekama kaip gyvybei grėsmingos infekcijos ar infekcijos su masyviu audinių netekimu šalinimas. MKA dažniausiai atliekamos dėl pėdoje esančio absceso, kojos piršto osteomielito ar gangrenos [13].
Daugelyje šalių CD yra viena pagrindinių ir dažniausių priežasčių sąlygojančių kojų amputacijas. N. Homan ir kt. Anglijoje atliktame tyrime CD sergantiems atliktų amputacijų procentas siekė 48,9 proc. [14]. A. Alvarsson ir kt. Švedijoje atliktame tyrime nustatyta, kad apie 44 proc. amputacijų buvo atlikta CD sergantiems pacientams [15]. Kitame tyrime, atliktame Pietų Švedijoje, 45,86 proc. amputacijų buvo atlikta CD sergantiems pacientams [16]. Suomijoje atliktame tyrime nustatyta, kad 49 proc. amputacijų buvo sąlygotos CD komplikacijų [17]. Anglijoje atliktame tyrime 51 proc. kojų amputacijų atlikta sergantiems CD [18]. Airijoje 5 metus trukusiame tyrime nustatyta, kad 53,5 proc. pacientų, kuriems atlikta kojų amputacijos, buvo sergantys CD [19]. Italijoje 2001-2010 m. laikotarpiu vykusiame tyrime nustatyta kad 58,6 proc. tiriamųjų, kuriems buvo atliktos kojų amputacijos, sirgo CD [20]. J. A. Rubio ir kt. atliktame tyrime apie pacientus, kuriems atlikta kojų amputacijos, net 73 proc. buvo sergantys CD [21]. L.V. Fortington su kolegomis atliktame tyrime nustatė, kad reliatyvi kojų amputacijos rizika yra 12 kartų didesnė žmoniems, kurie serga CD [22]. Dalis pacientų apie CD diagnozę sužino tik tuomet, kai yra būtinybė amputuoti koją. M. I. Yusof ir kt. nustatė, kad iš 203 pacientų, kuriems buvo atliktos kojų amputacijos, net 66 proc. buvo sergantys CD ir net pusę jų nežinojo, kad serga šia lėtine liga [23].
B. G. Jaar su kolegomis atliktame tyrime nustatė, kad CD sergantieji, kuriems atlikta kojų amputacija, buvo jaunesnio amžiaus [24]. Tai patvirtino ir L.V. Forington su bendraautoriais [22]. F. L. Lombardo ir kt. nustatė, kad CD sergančiųjų amžiaus vidurkis buvo 71 m. ir DKA skaičius ženkliai išaugo vyresniame amžiuje [20]. A. Lopez-de-Andres ir kt. nustatė, kad pacientų vidutinis amžius, kuriame atlikta MKA buvo 67 m., o DKA – 72 m. [25]. A. Icks ir kt. tyrime CD sergančiųjų vidutinis amžius, kuriame atlikta amputacija buvo 67 m. [26].
Daugelyje tyrimų nustatyta, kad su CD susijusios amputacijos dažniau atliekamos vyrams ir daugeliu atveju jiems amputacijos atliekamos jaunesniame amžiuje nei moterims. A. Alvarson nustatė, kad CD sergantiems vyrams dažniau atliekamos kojų amputacijos nei moterims ir jie buvo ~10 m. jaunesni [15]. L.V. Forington ir kt. nustatė, kad vyrai buvo 5 metais jaunesni, nei moterys [22]. F. L. Lombardo ir kt. nustatė, kad vyrai turi didesnę kojų amputacijų riziką [20]. N. Ahmad ir kt. atliktame tyrime, kur buvo atrinkti pacientai, kuriems atlikta DKA ar revaskuliarizacija, nustatyta, kad šios procedūros 2 kartus dažniau buvo atliekamos vyrams [27]. Kad dažniau amputacijos atliekamos vyriškos lyties CD sergantiesiems pacientams nei moterims, patvirtina ir kiti atlikti tyrimai [25,26,28-31]. C. H. Tseng atliktu tyrimu nustatė, kad amputacijų dažnis reikšmingai nesiskyrė tarp lyčių 1 tipo CD sergančiųjų tarpe, tačiau 2 tipo CD sergančiųjų tarpe amputacijos dažniau buvo atliekamos vyrams [32]. Mechanizmas, kodėl dažniau atliekama amputacijos vyrams tiksliai nėra žinomas, tačiau manoma, kad vyriškos lyties asmenys dažniau linkę rūkyti bei jų pėdas veikia didesnis fizinis kūno svorio sąlygotas poveikis [33]. Moterims pagrindinis aspektas, kodėl galbūt geriau gyja kojų žaizdos, siejamas su beta estrogenų receptorių ekspresija [34,35], tuo tarpu androgenai žaizdų gijimą veikia neigiamai [36,37].
A. Lacle su bendraautoriais nustatė, kad pagrindiniai kojų amputacijos rizikos veiksniai yra vyriškoji lytis, ilgesnė nei 10 m. CD trukmė, HbA1c vidurkis ≥ 8 proc., gydymas isnulinu bei diabetinės retinopatijos diagnozė [38]. Vokietijoje atliktame tyrime, kur buvo nagrinėjama 3892 2 tipo CD pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota diabetinės pėdos sindromas, nustatyta, kad kojų amputacijos nepriklausomai siejamos su vyresniu amžiumi, vyriška lytimi, didesne HbA1c reikšme bei ilgesne CD trukme [39]. Dar viename tyrime, kuris taip pat nagrinėjo diabetines opas turinčių pacientų kojų amputacijų riziką (28,4 proc.), nustatyti reikšmingi rizikos veiksniai – vyriškoji lytis, arterinės hipertenzijos diagnozė, neuropatija, nefropatija, dislipidemija, ankstesnis antibiotikų vartojimas, osteomielitas ir didesnė opos stadija [40]. J. S. Markowitz ir kt. retrospektyviame atvejo-kontrolės tyrime nustatė, kad amputacijos reikšmingai dažnesnės esant vyriškajai lyčiai, inkstų pažaidai bei PAL [41]. S. Miyajima ir kt. nustatė, kad oblietruojanti aterosklerozė su dauginiėmis stenozėmis, hemodializė ir padidėjęs HbA1c yra nepriklausomi DKA rizikos veiksniai [42]. T. S. Ferguson su kolegomis Diabeto klinikoje Jamaikoje nustatė, kad net kas 8 CD sergantis pacientas turi sunkių pėdų problemų, įskaitant opas bei amputacijas, ir pagrindiniai rizikos veiksniai turėti šias problemas yra ilgesnė CD trukmė, didelis arterinis kraujo spaudimas bei neuropatija [28].
HbA1c reikšmė yra svarbus CD kontrolės kriterijus, kuris analizuotjamas kaip kojų amputacijų rizikos veiksnys. A. I. Adler ir kt. atliktoje metaanalizėje nustatyta, kad vienu procentu padidėjus HbA1c, kojų amputacijų rizika padidėja 26 proc. [43]. J. A. Rubio ir kt. atliktame tyrime nustatyta, kad tarp HbA1c dydžio ir kojų amputacijų rizikos yra laispniškas ryšys ir šis ryšys reikšmingesnis moterų
12 tarpe [44]. W. A. Davis atliktame tyrime pacientams, kuriems atliktos CD sąlygotos kojų amputacijos HbA1c vidutinė reikšmė buvo 8,8 proc. Su kiekvienu HbA1c 1 proc. koncentracijos padidėjimu, 2 tipo CD sergantiems 30 proc. padidėja pirmosios kojų amputacijos rizika [45].
A. Lopez-de-Andres ir kt. 2001-2008 m. Ispanijoje atliktame tyrime, kuriame išskyrė CD tipo reikšmę pacientams, kuriems atlikta kojų amputacija, nustatė, kad 64,5 proc. pacientų, kuriems atlikta kojų amputacija, buvo sergantys CD: 3,5 proc. buvo 1 tipo CD sergantys, 61,0 proc. – 2 tipo CD sergantys pacientai. 2 tipo CD sergantiems pacientams amputacijos atliktos vyresniems, nei sergantiems 1 tipo CD. Lyginant CD tipus, tiek MKA tiek DKA skaičiai sumažėjo 1 tipo CD sergančiųjų grupėje ir padidėjo 2 tipo CD sergančiųjų grupėje [25]. J. M. Jonasson su kolegomis vertinęs amputacijų riziką 1 tipo CD sergantiems pacientams nustatė, kad sulaukus 65 metų, kojų amputacijos tikimybė moterims yra 11 proc., vyrams – 20,7 proc. [46].
Danijoje atliktame tyrime, trukusiame 11 metų, daugiau nei pusė amputacijų buvo didžiųjų, tačiau tiriamuoju laikotarpiu šio lygio amputacijų skaičius reikšmingai sumažėjo [47]. Indijoje atliktame tyrime, pagrindinė amputacijų priežastis buvo infekcija (90 proc.), MKA atlikta 70,9 proc. 2 tipo CD sergančiųjų atvejų [48]. Kituose tyrimuose taip pat dažniau atliktos MKA [14, 18, 14, 24, 25]. B. Kennon ir bendraautorių. atliktame tyrime nustatyta, kad dažniau CD sergantiems atliekamos DKA, tačiau DKA dažnis sumažėjo 41 proc. per visą tyrimo laikotarpį (2004-2008 m.), o CD sąlygotų kojų amputacijų sumažėjo 22,2 proc. [49]. J. A. Rubio ir kt. atliktame tyrime, vykusiame 2001-2011 m., per tyrimo laikotarpį sumažėjo DKA, tačiau MKA skaičius nekito [21]. F. L. Lombardo ir kt. tyrime CD sergantiems atliekamų DKA skaičius sumažėjo, o MKA skaičius išliko stabilus [20]. Kaip ir šiame tyrime, ir daugelyje kitų [49,50], sumažėjęs DKA skaičius iš dalies gali būti siejamas su geresne CD kontrole ir įgyvendintu diabetinės pėdos priežiūros sutarimu [15], beto anksti atlikta MKA gali padėti išvengti vėlesnės DKA [51].
R. Kanade su bendraautoriais nustatė, kad beveik pusė CD sergančių pacientų su pirminėmis kojų amputacijomis per dviejų metų laikotarpį buvo atlikta reamputacija ir net 22 proc. kitos kojos amputacija. Kitos kojos amputacija buvo atlika beveik 4 kartus vėliau lyginant su tos pačios kojos reamputacijomis [52]. Kitame tyrime kitos kojos amputacija CD sergantiems pacientams buvo atlikta 16,54 proc., o reamputacija – 15,04 proc. [16]. Kosta Rikoje atliktame tyrime po kojų amputacijų CD sergantys pacientai buvo stebimi 7 metus – pusei jų per tiriamąji laikotarpį buvo atlikta reamputacija. Šio tyrimo metu taip pat nustatyta iki 52,3 kartų didesnė kojų amputacijos rizika, jei yra anksčiau atlikta kojų amputacija, lyginant su tais, kurie ankčiau kojų amputacijos neturėjo [38].
S. Krittiyawong ir kt. atliktame tyrime nustatyta, kad vidutinė CD trukmė pacientų, kuriems atlikta kojų amputacijos, buvo 10 metų [53]. Kituose tyrimuose ilgesnė CD trukmė taip pat laikoma svarbiu kojų amputacijos rizikos veiksniu [54,55].
Tiek bendrojoje populiacijoje, tiek CD sergančiųjų, kojų amputacijų dažnis varijuoja priklausomai nuo geografinės vietos, etninės grupės bei bendruomenės tipo (kaimas/miestas) [56-59]. Viename tyrime, kuriame buvo nagrinėjama ryšys tarp atstumo nuo gyvenamosios vietos iki CD priežiūros centro ir kojų amputacijos, nustatyta, kad pacientams kuriems būtina kojų amputacija, gyvena didesniu atstumu nuo CD priežiūros centro [60]. N. Ahmad su bendraautoriais. nustatė, kad beveik trečdalis pacientų, kuriems atlikta kojų amputacijos, buvo iš skurdžiausių šalies regionų [27].
14
10. TYRIMO METODIKA
Atlikta 459 pacientų, kuriems LSMUL KK 2012 01 01 – 2014 12 31 buvo atlikta kojų amputacija ar reamputacija, medicininės dokumentacijos analizė. Duomenys buvo renkami iš Chirurgijos, Ortopedijos-Traumatologijos klinikos operacijų registracijos žurnalų bei LSMUL KK informacinės sistemos. Į analizę įtraukti visi tik CD sergantys pacientai (153). Buvo vertinama šių pacientų amžius, lytis, gyvenamoji vieta, CD tipas ir trukmė, amputacijos atlikimo data, KMI, HbA1c vertė, kojų amputacijos aukštis, ankstesnės amputacijos, kitos CD sąlygotos komplikacijos.
CD diagnozė buvo pagrįsta hipoglikemizuojančių peroralinių vaistų ar insulino vartojimu atliekant kojų amputaciją ir/arba ligos istorijoje radus TLK-10 diagnozę su kodu E10 (1 tipo CD) ar E11 (2 tipo CD). Pagal ACHI kodus buvo nustatytas amputacijos aukštis: 44338-00 - kojos piršto amputacija, 44358-00 - kojos piršto, įtraukiant padikaulį, amputacija, 44361-00 - amputacija per kulkšnies sąnarį, 44364-00 - amputacija per čiurnos kaulus, 44364-01 - amputacija per padikaulius, 44367-00 - amputacija per šlaunį (amputacija virš kelio sąnario), 44367-01 - amputacija per kelio sąnarį, 44367-02 – amputacija žemiau kelio sąnario, 44376-00 - bigės pakartotina amputacija, 90557-00 amputacija per kojos piršto sąnarį. DKA laikytos tokios amputacijos, kurios atliktos per šlaunį ar blauzdą, o MKA – kai amputuota dalis pėdos ar kojų pirštas (-ai). Kitais metais atlikta kojos reamputacija laikyta nauju amputacijos atveju. Tais pačiais metais atlikta tos pačios kojos reamputacija neįtraukta kaip naujas atvejis. Skirtingų kojų amputacijos buvo vertinamos kaip atskiri atvejai. Išskirtos trys pacientų grupės pagal KMI: turintys normalią kūno masę (KMI <25 kg/m2), antsvorį (KMI 25-29,9 kg/m2) bei nutukę pacientai (KMI ≥ 30 kg/m2). Pagal gyvenamąją vietą išskirtos dvi pacientų grupės: gyvenantys miestuose ir rajonuose.
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant standartinę SPSS 20.0 programą. Aprašomieji dydžiai pateikti vidurkiais ir/arba procentais, intervalinių kintamųjų skirstinių normališkumas tikrintas Kolmogorovo-Smirnovo testu. Dviejų kiekybinių dydžių palyginimui naudotas Stjudento t testas nepriklausomoms imtims (kai kintamojo skirstinys suderinamas su normaliuoju) arba Mann-Whithey U kriterijus (kai kintamojo skirstinys nesuderinamas su normaliuoju). Kokybinių dydžių skirtumo hipotezė tikrinta naudojant χ2
arba, kai atvejų skaičius mažesnis nei 5, taikytas tikslusis Fišerio kriterijus. Rizikos veiksnių įtaka amputacijos aukščiui buvo nustatoma naudojant vienaveiksnę bei binarinę logistinę regresiją. Pasirinktas reikšmingumo lygmuo p<0,05.
11. REZULTATAI
Iš 459 pacientų, kuriems atliktos įvairaus lygmens kojų amputacijos, buvo tirti 153 (33,33%) pacientai, kurie sirgo CD, iš jų 51 buvo moterys (33,33%) ir 102 (66,67%) - vyrai (p<0,001). Jauniausias pacientas, kuriam atlikta kojos amputacija buvo 33 m. amžiaus, vyriausias – 85 m. amžiaus; vertinant pagal lytį, amžiaus vidurkis statistiškai reikšmingai nesiskyrė: moterų buvo 62,94 m. (±95% PI 59,35-66,99), vyrų – 62,7 m. (±95% PI 60,42-64,99) (p=0,911). Bendras amžiaus vidurkis – 62,78 m. (±95% PI 60,81-64,75). Vertinant pagal amžiaus vidurkį, nustatyta, kad MKA atliktos jaunesniems pacientams (62,09 m. (±95% PI 59,68-64,49)) nei DKA (64,40 m. (±95% PI 60,89-67,90)) (p=0,290). 1 tipo CD sergančiųjų amžiaus vidurkis buvo 48,36 m. (±95% PI 44,69-52,04), 2 tipo CD sergančiųjų - 67,22 m. (±95% PI 65,58-68,84) (p<0,001).
2012-2014 m. buvo atlikta 107 (69,93%) MKA (p<0,001): 17 (11,11%) pacientų amputuota dalis pėdos, 90 (58,82%) - kojų pirštas (-ai) (p<0,001); 46 (30,07%) pacientams atlikta DKA: 23 (15,03%) pacientų koja buvo amputuota per šlaunį, 23 (15,03%) pacientams – per blauzdą (p=0,500). Vyrams tiek MKA, tiek DKA atlikta daugiau nei moterims (p=0,316) (1 lentelė).
1 lentelė. MKA ir DKA dažniai vyrų ir moterų grupėse
Amp. aukštis
Lytis MKA DKA p reikšmė
Vyrai 74 (69,16%) 28 (60,87%) 0,116
Moterys 33 (30,84%) 18 (39,13%) 0,199
Viso: 107 (69,93%) 46 (30,07%) <0,001
Iš 153 tiriamųjų, 2 tipo CD sergančiųjų buvo 117 (76,47%), 1 tipo – 36 (23,53%) (p<0,001). 1 tipo CD sergantiems asmenims atlikta 30 (83,33%) MKA ir 6 (16,67%) DKA (p=0,027), 2 tipo CD atitinkamai 77 (65,81%) ir 40 (34,19%) (p=0,041). Nustatyta, kad CD tipas yra statistiškai reikšmingai susijęs su amputacijos aukščiu (X2
=4,020, p=0,045). 2 tipo CD sergantiems pacientams dažniau atliktos DKA (86,96%) nei 1 tipo CD sergantiems pacientams (13,04%) (p<0,001).
Vidutinė CD trukmė buvo 20,49 m. (±95% PI 18,50-22,48): 1 tipo CD – 31,43 m. (±95% PI 28,40-34,45), 2 tipo CD – 16,19 m. (±95% PI 14,32-18,06) (p<0,001). Nustatyta, kad CD trukmės vidurkis statistiškai reikšmingai nesiskyrė MKA (20,03 m. (±95% PI 17,72-22,34)) ir DKA (22,15 m. (±95% PI 18,14-26,16)) grupėse (p=0,387). Vyrams kojų amputacijos atliktos esant trumpesnei CD trukmei (19,18 m. (±95% PI 16,71-21,65)) nei moterims (23,36 m. (±95% PI 20,07-26,65)) (p=0,053) (2 lentelė).
16
2 lentelė. Vidutinė CD trukmė vertinant pagal lytį bei CD tipą
Lytis, CD tipas CD trukmė (m.) ±95% PI min.-max. (m.) p reikšmė
Vyrai: 19,18 16,71-21,65 2-50 <0,001 1 tipo CD 33,67 29,95-37,38 24-50 2 tipo CD 15,28 13,10-17,47 2-45 Moterys: 23,36 20,07-26,65 7-44 <0,001 1 tipo CD 29,06 24,08-34,04 7-44 2 tipo CD 18,95 15,28-22,63 9-32
Tiek vyrų, tiek moterų tarpe vertinant pagal CD tipus, 2 tipo CD sergantiesiems amputacijos atliktos esant trumpesnei CD trukmei, tačiau statistiškai reikšmingas skirtumas didesnis vyrų tarpe (3 lentelė).
3 lentelė. Vidutinė CD trukmė metais vertinant pagal lytį, CD tipą bei amputacijos aukštį
Lytis Vyrai p
reikšmė
Moterys p
reikšmė
CD tipas 1 tipo CD 2 tipo CD 1 tipo CD 2 tipo CD
MKA 32,67±7,23 14,74±9,30 <0,001 28,93±10,58 18,00±7,88 0,0046 DKA 38,67±8,02 17,54±7,16 <0,001 29,67±4,73 20,63±9,26 0,149
51,14% pacientų, kuriems atlikta kojų amputacija, buvo nutukę, 23,86% - turėjo antsvorį. Visų tiriamų vidutinė KMI reikšmė buvo 29,75±5,99 kg/m2, 1 tipo CD sergančiųjų - 25,93±4,18 kg/m2, o 2 tipo CD - 31,39±5,91 kg/m2 (p<0,001). DKA dažniau atlikta nutukusiems asmenims (73,3%), tačiau nustatyta, kad KMI nėra statistiškai reikšmingai susijęs su amputacijos aukščiu (X2=4,286, p=0,117). Vertinat pagal CD tipą, 1 tipo CD sergančiųjų, kuriems atlikta MKA, KMI buvo ženkliai mažesnis nei tų, kuriems atlikta DKA (p=0,189) (4 lentelė).
4 lentelė. KMI reikšmės (kg/m2) vertinant pagal amputacijos aukštį bei CD tipą
Amp. Aukštis
CD tipas MKA DKA p reikšmė
1 tipo CD 25,72±4,11 31,38±5,62 0,189
2 tipo CD 30,94±5,95 32,96±5,74 0,263
Visų: 29,13±5,91 32,86±5,55 0,027
HbA1c reikšmės vidurkis buvo 8,39±2,06%. 1 tipo CD sergančiųjų HbA1c reikšmės vidurkis buvo – 8,49±1,44%, 2 tipo - 8,35±2,26% (p=0,800). Nustatyta, kad HbA1c vidurkis statistiškai reikšmingai nesiskiria MKA ir DKA grupėse (8,27±1,85% ir 9,03±2,92%, p=0,246) (5 lentelė).
5 lentelė. HbA1c reikšmės vertinant pagal CD tipą bei amputacijos aukštį
CD tipas HbA1c (%) Amp. aukštis HbA1c (%)
1 tipo CD 8,49±1,44 MKA 8,27±1,85
2 tipo CD 8,35±2,26 DKA 9,03±2,92
p reikšmė 0,800 p reikšmė 0,246
Iš 153 asmenų, mieste gyvenančių buvo 97 (64,24%), rajone – 54 (35,76%) (p<0,001). Gyvenantiems mieste tiek MKA (65,42%), tiek DKA (61,36%) buvo atlikta daugiau (p=0,318), lyginant su rajone gyvenančiais pacientais, tačiau vertinant pagal gyvenamąją vietą, statistiškai reikšmingų sąsajų su amputacijos aukščiu nebuvo (p=0,636).
Akių pažaida (diabetinė retinopatija ar preretinopatija) nustatyta 65,52% atvejų ir statistiškai reikšmingai siejosi su amputacijos aukščiu (p=0,003) - 81,05% akių pažaidą turėjusių pacientų buvo atlikta MKA, o MKA šansų santykis turintiems CD sąlygotų akių komplikacijų lygus 3,10 (±95% PI 2,64-3,65) (p=0,001). Inkstų pažaida (diabetinė nefropatija, jos sąlygotas inkstų funkcijos nepakankamumas) nustatyta 51,72% atvejų, tačiau reikšmingų sąsajų su kojų amputacijos aukščiu nenustatyta (p=0,948). Diabetinė polineuropatija - 98,45% atvejų, tačiau taip pat reikšmingų sąsajų su amputacijos aukščiu nenustatyta (p=0,367). (6 lentelė).
6 lentelė. MKA ir DKA šansų santykiai esant tam tikrai CD sąlygotai komplikacijai
Komplikacijos Amputacijos
aukštis Šansų santykis ±95% PI p-dvipusis
Akių pažaida MKA vs. DKA 3,10 2,64-3,65 0,001
Inkstų pažaida MKA vs. DKA 1,02 0,88-1,21 0,474
Polineuropatija MKA vs. DKA 3,38 2,85-4,02 0,183
Persirgtas miokardo infarktas nustatytas 17,12%, persirgtas insultas – 10,27%, , tačiau reikšmingų sąsajų su amputacijos aukščiu taip pat nenustatyta (p=0,571, p=0,248,). Obliteruojanti aterosklerozė (37,41%) statistiškai reikšmingai siejosi su amputacijos aukščiu (p=0,011) – sergantiems ateroskleroze dažniau atlikta DKA (53,66%), o DKA šansų santykis esant obliteruojančiai aterosklerozei lygus 2,56 (±95% PI 2,18-3,02, p=0,006) (7 lentelė).
7 lentelė. MKA ir DKA šansų santykiai esant tam tikrai CD sąlygotai makrokraujagyslinei komplikacijai
Makrokraujagyslinės komplikacijos
Amputacijos
aukštis Šansų santykis ±95% PI p-dvipusis
Miokardo infarktas DKA vs. MKA 1,31 1,12-1,54 0,285
Insultas DKA vs. MKA 1,9 1,62-2,24 0,124
Obliteruojanti
18 Reikšmingų sąsąjų su amputacijų aukščiu neturėjo ir anamnezėje buvusi ankstesnė tos pačios ar kitos kojos amputacija (p=0,506) bei gyvenamoji vieta rajone (p=0,318). Nutukimas arba antsvoris statistiškai reikšmingai siejosi su amputacijos aukščiu ir esant nutukimui arba antsvoriui, DKA šansų santykis lygus 5,65 (±95% PI 4,59-6,97, p=0,036) (8 lentelė).
8 lentelė. MKA ir DKA šansų santykiai esant tam tikram rizikos veiksniui
Rizikos veiksniai Amputacijos
aukštis Šansų santykis ±95% PI p-dvipusis
Ankstesnė
amputacija DKA vs. MKA 1,32 1,14-1,56 0,253
Nutukimas/antsvoris DKA vs. MKA 5,65 4,59-6,97 0,036
Gyvenamoji vieta DKA vs. MKA 1,19 1,02-1,4 0,318
Atlikus daugiaveiksnę statistinę analizę, nustatyta, kad sergantieji 2 tipo CD turi 3,2 karto didesnę DKA riziką (±95% PI 1,112-1,671, p=0,002).
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Šio tyrimo metu nustatyta, kad 33,33 proc. pacientų, kuriems atlikta netrauminės amputacijos, sirgo CD. Lyginant su kitomis Europos šalimis, Lietuvoje šis rezultatas yra mažesnis: Švedijoje šis skaičius siekia 44 proc. [15], Suomijoje – 49 proc. [17], Anglijoje – 51 proc. [18], Italijoje – 58,6 proc. [20]. Tyrimo metu nustatytas vidutinis CD sergančiųjų, kuriems atlika kojų amputacija, amžius (62,78 m. (±95% PI 60,81-64,75) leidžia teigti, kad Lietuvoje CD sergantiems pacientams amputacijos atliekamos jaunesniame amžiuje nei kitose Europos šalyse [20,26]. Taip pat šiame tyrime nustatyta, kad MKA atliktos jaunesniems pacientams nei DKA, tai patvirtina ir kiti atlikti tyrimai [25]. Daugelyje tyrimų nustatyta, kad CD sąlygotos amputacijos dažniau atliekamos vyriškos lyties pacientams [29-31,27] ir daugeliu atveju jie būna jaunesni [15, 22]. Kad CD sąlygotos amputacijos dažniau atliekamos vyrams, buvo patvirtinta ir šio tyrimo metu – net 66,67 proc. iš CD sąlygotų kojų amputacijų buvo atliktos vyrams, kuriems tiek MKA, tiek DKA buvo atlikta daugiau nei moterims (69,16 proc., 60,87 proc.), tačiau moterų ir vyrų amžius amputacijos metu reikšmingai nesiskyrė (moterų - 62,94 m. (±95% PI 59,35-66,99), vyrų - 62,7 m. (±95% PI 60,42-64,99) (p=0,911)).
HbA1c reikšmė, kaip svarbus kojų amputacijų rizikos veiksnys, nustatytas daugelyje tyrimų [39,43,44]. Šiame tyrime HbA1c vidurkis yra kiek mažesnis (8,39 proc.) nei W. A. Davis ir kitų autorių atliktame tyrime (8,8 proc.) [45], kas leidžia teigti, kad bloga gilkemijos kontrolė nėra pagrindė amputacijos priežastis, o kojų amputacijas lemia daugelio veiksnių suminė įtaka. Be to, negavome ir reikšmingo HbA1c skirtumo tarp pacientų, kuriems atlikta MKA ir DKA – geresnė glikemijos kontrolė nesusijusi su geresnėmis išeitimis.
Daugelyje tyrimų ilgesnė CD trukmė laikoma svarbiu kojų amputacijos rizikos veiksniu [54,55]. Šiame tyrime reikšmingo ryšio tarp amputacijos aukščio bei CD trukmės neagauta, tačiau vyrams bei 2 tipo CD sergantiems amputacijos atliktos esant trumpesnei CD trukmei - toks rezultatas siejamas su blogesne CD kontrole šiose grupėse bei vėlyva CD diagnostika. 2 tipo CD pacientams amputacijos atliktos vyresniame amžiuje nei 1 tipo CD (p<0,001) – toks rezultatas aprašytas ir A. López-de-Andrés ir kt. bendraautorių tyrime [25].
Šiame tyrime taip pat nustatyta, kad daugiau nei pusė CD sergančiųjų, kuriems atliktos kojų amputacijos, buvo nutukę, o pacientų, kuriems atlikta DKA, KMI buvo reikšmingai didesnis nei pacientų, kuriems atlikta MKA. Tokie rezultatai leidžia teigti, kad nutukimas yra vienas iš predisponuojančių aukštesnės amputacijos veiksnių ir tai buvo patvirtinta atliekant vienaveiksnę statistinę analizę - nustatyta, kad nutukimas arba antsvoris DKA riziką padidina 5,65 karto (p=0,036). Būtent nutukimo, kaip kojų amputacijos rizikos veiksnio, neišskiria kitų šalių autoriai.
20 Tyrimo metu buvo nagrinėta ir CD sąlygotų komplikacijų įtaka kojų amputacijoms. Vienaveiksnės statistinės analizės metu nustatyta, kad iš makrokraujagyslinių komplikacijų reikšmingiausia yra obliteruojanti aterosklerozė, didinanti DKA riziką 2,56 karto (p=0,006). Tarp mikrokraujagyslinių komplikacijų, labiausiai (3,1 karto) MKA riziką didina akių pažaida (diabetnė preretinopatija ar retinopatija) (p=0,001). Kiti autoriai, nagrinėję CD sąlygotų amputacijų rizikos veiksnius, taip pat išskyrė diabetinę retinopatiją [38], obliteruojančią aterosklerozę [41], tačiau kitaip nei mūsų tyrime M. Zubair su bendrautoriais išskyrė neuropatiją bei nefropatiją [40]. Daugiaveiksnės statistnės analizės metu nustatyta, kad 2 tipo CD sergantieji pacientai turi 3,2 karto didesnę DKA riziką (p=0,002).
Šiuo tyrimu buvo nustatyta daugelio atskirų rizikos veiksnių įtaka kojų amputacijos aukščiui sergant CD, tačiau pati rizika yra kompleksinė – lemia įvarių rizikos veiksnių suminis poveikis. Todėl kontroliuoti atskiro veiksnio, siekiant išvengti kojų amputacijos, nepakanka – į šią problemą reikia multidisciplinio požiūrio bei paties paciento dalyvavimo savo sveikatos priežiūroje.
13. IŠVADOS
1. Trečdalis pacientų, kuriems atlikta kojų amputacija, sirgo CD.
2. CD sergantiems pacientams kojų amputacijos dažniau atliktos vyrų tarpe (p<0,001). MKA atliktos jaunesniems pacientams nei DKA (p=0,290). 1 tipo CD sergantiems kojų amputacijos atliktos beveik 20 metų jaunesniame amžiuje nei 2 tipo CD sergantiesiems pacientams (p<0,001). Kojų amputacijos daugiau atliktos mieste gyvenantiems CD sergantiems pacientams, tačiau statistiškai reikšmingų sąsajų su amputacijos aukščiu nebuvo (p=0,636). Dviejų ar daugiau kintamųjų nepriklausomumui įvertinti naudotas Chi-kvadrato testas.
3. 2 tipo CD sergantiems pacientams dažniau atliktos DKA nei 1 tipo CD sergantiems pacientams (p<0,001). Dviejų ar daugiau kintamųjų nepriklausomumui įvertinti naudotas Chi-kvadrato testas.
4. CD sergantiems pacientams DKA atliktos esant ilgesnei CD trukmei (p=0,387), o vyrams kojų amputacijos atliktos esant trumpesnei CD trukmei nei moterims (p=0,053). 2 tipo CD sergantiesiems pacientams kojų amputacijos atliktos esant beveik du kartus trumpesnei CD trukmei nei 1 tipo CD sergantiesiems (p<0,001).
Daugiau nei pusę CD sergančiųjų pacientų, kuriems atlikta kojų amputacija, buvo nutukę. Pacientai, kuriems buvo atlikta DKA, turėjo didesnį KMI nei pacientai, kuriems atlikta MKA (p=0,027).
Nustatyta, kad HbA1c vidurkis reikšmingų sąsąjų su amputacijos aukščiu neturi (p=0,246). Skirtumo tarp dviejų grupių statistiniam reikšmingumui įvertinti buvo taikomas Mann-Whitney U neparametrinis testas.
5. Taikant vienaveiksnę statistinę analizę nustatyta, kad CD sąlygota akių pažaida MKA riziką didina 3,10 karto (p=0,001), nutukimas arba antsvoris DKA riziką didina 5,65 karto (p=0,036), o obliteruojanti aterosklerozė – 2,56 karto (p=0,006). Taikant daugiaveiksnę statistinę analizę, nustatyta, kad sergantieji 2 tipo CD turi 3,2 karto (p=0,002) didesnę DKA riziką.
22
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. IDF Diabetes Atlas, Sixth edition, 2014 m. Prieiga per internetą: http://www.idf.org/diabetesatlas.
2. Lietuvos sveikatos rodiklių informacinė sistema. Prieiga per internetą: http://sic.hi.lt/html/srs.htm.
3. P. Price. The Diabetic Foot: Quality of Life. Clinical Infectious Diseases 2004; 39: 129– 131.
4. L. Coffey, P. Gallagher, O. Horgan, D. Desmond, M. Psychosocial adjustment to diabetes related lower limb amputation. Diabetic Medicine 2009; 26: 1063–1067.
5. S. Greenfield, M. Soeren Selecting indicators for the quality of diabetes care at the health systems level in OECD countries. OECD Health Technical Papers 2004; 15.
6. K. Bakker, J. Apelqvist, N. C. Schaper. Practical guidelines on the management and prevention of the diabetic foot 2011. Diabetes Metab Res Rev. 2012; 28(1): 225-231.
7. A. L. Calle-Pascual, M. J. Redondo, M. Ballesteros, M. A. Martinez-Salinas, J. A. Diaz, P. De Matias ir kt. Nontraumatic lower extremity amputations in diabetic and non-diabetic subjects in Madrid Spain. Diabetes and metabolism 1997; 23: 519–523.
8. A. I. Adler, E. J. Boyko, E. H. Ahroni, D. G. Smith. Lower-extremity amputation in diabetes: The independent effects of peripheral vascular disease, sensory neuropathy and foot ulcers. Diabetes Care 1999; 22: 1029–1035.
9. W. J. Jeffcoate, K. G. Harding, Diabetic foot ulcers. The lancet 2003; 361: 1545-1551. 10. D. G. Armstrong, L. A. Lavery, T. L. Quebedeaux, S. C. Walker. Surgical morbidity and the risk of amputation due to infected puncture wounds in diabetic versus nondiabetic adults. Southern Medical Journal 1997; 90: 384-389.
11. L. A. Lavery, H. R. Ashry, W. van Houtum, J. A. Pugh, L. B. Harkless, S. Basu. Variation in the incidence and proportion of diabetes-related amputations in minorities. Diabetes Care 1996; 19: 48-52.
12. A. J. Boulton. The pathogenesis of diabetic foot problems: An overview. Diabetes Med.1996; 13: 12–16.
13. J. Apelqvist, K. Bakker, W. H. van Houtum, N. C. Schaper. Practical guidelines on the management and prevention of diabetic foot. Diabetes and metabolism research and reviews 2011; 28: 225-231.
14. N. Holman, R.J. Young, W. J. Jeffcoate. Variation in the recorded incidence of amputations of lower limb in England. Diabetologia 2012; 55: 1919-1925.
15. A. Alvarsson, B. Sandgren, C. Wendel, M. Alvarsson, K.Brismar. A retrospective analysis of amputation rates in diabetic patients: can lower extremity amputations be further prevented? Cardiovascular diabetology 2012; 11: 18.
16. A. Johannesson, G. U. Larsson, N. Ramstrand, A. Turkiewicz, A. B.Wiréhn, I. Atroshi. Incidence of Lower-Limb Amputation in the Diabetic and Nondiabetic General Population. Diabetes Care 2009; 32: 275-280.
17. T. Pohjolainen, H. Alaranta. Epidemiology of lower limb amputees in Southern Finland in 1995 and trends since 1984. Prosthettics and Orthotics International 1999; 23: 88-92.
18. E. P. Vamos, A. Bottle, M. E. Edmonds, J. Valabhji, A. Majeed, C. Millett. Changes in the incidence of lower extremity amputations in individuals with and without diabetes in England between 2004 and 2008. Diabetes Care. 2010; 33(12): 2592-2597.
19. C. M. Buckley, A. O'Farrell, R. J. Canavan, A. D. Lynch, D. V. De La Harpe, C. P. Bradley, I. J. Perry. Trends in the incidence of lower extremity amputations in people with and without diabetes over a five-year period in the Republic of Ireland. PLoS One. 2012; 7(7): e41492.
20. F. L. Lombardo, M. Maggini, A. De Bellis, G. Seghieri, R. Anichini. Lower extremity amputations in persons with and without diabetes in Italy: 2001-2010. PLoS One. 2014; 9(1): e86405.
21. J. A. Rubio, J. Aragón-Sánchez, S. Jiménez, G. Guadalix, A. Albarracín, C. Salido ir kt. Reducing Major Lower Extremity Amputations After the Introduction of a Multidisciplinary Team for the Diabetic Foot. The international Journal of lower extermity wounds 2014; 13(1): 22-26.
22. L. V. Fortington, G.M. Rommers, K. Postema, J. J van Netten, J. HB Geertzen, P. U Dijkstra. Lower limb amputation in Northern Netherlands: Unchanged incidence from 1991–1992 to 2003–2004 Prosthet Orthot Int. 2013; 37(4): 305-310.
23. M. I. Yusof, A. R. Sulaiman, D. A. Muslim. Diabetic foot complications: a two-year review of limb amputation in a Kelantanese population. Singapore Medical Journal 2007; 48(8): 729-732.
24 24. B. G. Jaar, B. C. Astor, J. S. Berns, N. R. Powe. Predictors of amputation and survival following lower extremity revascularization in hemodialysis patients. Kidney International 2004; 65: 613–620.
25. A. López-de-Andrés, M. A. Martínez-Huedo, P. Carrasco-Garrido, V. Hernández-Barrera, Á. Gil-de-Miguel, R. Jiménez-García. Trends in Lower-Extremity Amputations in People With and Without Diabetes in Spain, 2001–2008 Diabetes Care 2011; 34(7): 1570-1576.
26. A. Icks, B. Haastert, C. Trautner, G. Giani, G. Glaeske, F. Hoffmann. Incidence of lower-limb amputations in the diabetic compared to the non-diabetic population. findings from nationwide insurance data, Germany, 2005-2007. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2009; 117(9): 500-504.
27. N. Ahmad, G. N. Thomas, P. Gill, C. Chan, F. Torella. Lower limb amputation in England: prevalence, regional variation and relationship with revascularisation, deprivation and risk factors. A retrospective review of hospital dataJ R Soc Med. 2014; 107(12): 483–489.
28. T. S. Ferguson, M. K. Tulloch-Reid, N. O. Younger, R. A. Wright-Pascoe, M. S. Boyne, S. R. McFarlane ir kt.Diabetic foot complications among patients attending a specialist diabetes clinic in Jamaica: prevalence and associated factors. West Indian Medical Journal. 2013; 62(3): 216-223.
29. E. Ghanassia, L.Villon, J. F. Thuan Dit Dieudonné, C. Boegner, A. Avignon, A. Sultan: Long-term outcome and disability of diabetic patients Alvarsson et al. Cardiovascular Diabetology 2012; 11: 18.
30. W. H. Van Houtum, J. A. Rauwerda, D. Ruwaard, N. C. Schaper, K. Bakker. Reduction in Diabetes-Related Lower-Extremity Amputations in the Netherlands: 1991-2000. Diabetes Care 2004; 27: 1042-1046.
31. S. E .Moss, R, Klein, B. E. Klein. The 14-year incidence of lower-extremity amputations in a diabetic population. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. Diabetes Care 1999; 22: 951-959.
32. C. H. Tseng. Prevalence of lower-extremity amputations among patients with diabetes mellitus: Is height a factor?. Canadian medical association journal 2006; 174(3): 319-323.
33. E. J. Boyko, J. H. Ahroni, V. Stensel, R. C. Forsberg, D. R. Davignon, D. G. Smith. A prospective study of risk factors for diabetic foot ulcer. The Seattle Diabetic Foot Study. Diabetes Care 1999; 22: 1036-1042.
34. J. J. Ashworth, J. V. Smyth, N. Pendleton, M. Horan, A. Payton, J. Worthington, W.E. Ollier, G. S. Ashcroft. Polymorphisms spanning the 0 N exon and promoter of the estrogen receptor-beta (ERreceptor-beta) gene ESR2 are associated with venous ulceration. Clinical Genetics 2008; 73: 55-61.
35. J. J. Ashworth, J. V. Smyth, N. Pendleton, M. Horan, A. Payton, J. Worthington, W.E. Ollier, G. S. Ashcroft. The dinucleotide (CA) repeat polymorphism of estrogen receptor beta but not the dinucleotide (TA) repeat polymorphism of estrogen receptor alpha is associated with venous ulceration. The Journal of Steroid Biochemistry Molecular Biology 2005; 97: 266-270.
36. S. C. Gilliver, G. S. Ashcroft. Sex steroids and cutaneous wound healing: the contrasting influences of estrogens and androgens. Climacteric 2007; 10: 276-288.
37. G. S. Ashcroft, S. J. Mills. Androgen receptor-mediated inhibition of cutaneous wound healing. The Journal of Clinical Investigation 2002; 110: 615-624.
38. A. Laclé, L. F. Valero-Juan. Diabetes-related lower-extremity amputation incidence and risk factors: a prospective seven-year study in Costa Rica. Revista Panamericana de Salud Pública 2012; 32(3).
39. S. Pscherer, F. W. Dippel, S. Lauterbach, K. Kostev. Amputation rate and risk factors in type 2 patients with diabetic foot syndrome under real-life conditions in Germany. Primary Care Diabetes. 2012; 6(3): 241-246.
40. M. Zubair , A. Malik, J. Ahmad. Incidence, risk factors for amputation among patients with diabetic foot ulcer in a North Indian tertiary care hospital. The Foot 2012; 22(1): 24-30.
41. J. S. Markowitz, E. M. Gutterman, G. Magee, D. J. Margolis. Risk of amputation in patients with diabetic foot ulcers: A claims-based study. Wound Repair and Regeneration 2006; 14: 11–17.
42. S. Miyajima, A. Shirai, S. H. Yamamoto, N. Okada, T. Matsushita. Risk factors for major limb amputations in diabetic foot gangrene patients. Diabetes Research and Clinical Practice 2006; 71: 272–279.
43. A. I. Adler , S. Erqou, T. A. Lima, A. H. Robinson. Association between glycated haemoglobin and the risk of lower extremity amputation in patients with diabetes mellitus-review and meta-analysis. Diabetologia. 2010; 53(5): 840-849.
44. J. A. Rubio, J. Aragón-Sánchez, S. Jiménez, G. Guadalix, A. Albarracín, C. Salido, J. Sanz-Moreno, F. Ruiz-Grande, N. Gil-Fournier, J. Álvarez. HbA1c and Lower Extremity Amputation Risk in Patients With Diabetes: A Meta-Analysis International Journal of Lower Extremity Wounds June 2015; 14: 168-177.
26 45. W. A. Davis, P. E. Norman, D. G. Bruce, T. M. Davis. Predictors, consequences and costs of diabetes-related lower extremity amputation complicating type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia. 2006; 49(11): 2634-2641.
46. J. M. Jonasson, W. Ye, P. Sparen, J. Apelqvist, O. Nyren, K. Brismar. Risk of nontraumatic loer-extremity amputations in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2008; 31: 1536-1540.
47. M. E. Jørgensen, T. P. Almdal, K. Faerch. Reduced incidence of lower-extremity amputations in a Danish diabetes population from 2000 to 2011. Diabetic Medicine. 2014; 31(4): 443-447.
48. V. Viswanathan, S. Kumpatla. Pattern and causes of amputation in diabetic patients-a multicentric study from India. The Journal of the Association of Physicians of India. 2011; 59: 148-151.
49. B. Kennon, G. P. Leese, L. Cochrane, H. Colhoun, S. Wild, D. Stang ir kt. Reduced incidence of lower-extremity amputations in people with diabetes in Scotland: a nationwide study. Diabetes Care. 2012; 35(12): 2588-2590.
50. Y. Li, N. R. Burrows, E. W. Gregg, A. Albright, L. S. Geiss. Declining rates of hospitalization for nontraumatic lower-extremity amputation in the diabetic population aged 40 years or older: U.S., 1988-2008. Diabetes Care. 2012; 35: 273-277
51. C. L. Tseng, M. Rajan, D. R. Miller, J. P. Lafrance, L. Pogach. Trends in Initial Lower Extremity Amputation Rates Among Veterans Health Administration Health Care System Users From 2000 to 2004. Diabetes Care 2011; 34: 1157–1163.
52. R. Kanade, R. van Deursen, J. Burton, V. Davies, K. Harding, P. Price. Re-amputation occurrence in the diabetic population in South Wales, UK. International Wound Journal. 2007; 4(4): 344-352.
53. S. Krittiyawong, C. Ngarmukos, Y. Benjasuratwong, P. Rawdaree, R. Leelawatana, N. Kosachunhanun ir kt.Thailand diabetes registry project: prevalence and risk factors associated with lower extremity amputation in Thai diabetics. Journal of Medical Association of Thailand. 2006; 89(1): 43-48.
54. J. A. Mayfield, G. E. Reiber, L. J. Sanders, D. Janisse, L. M. Pogach. Preventive foot care in people with diabetes. Diabetes Care 1998, 21: 2161-2177.
55. C. A. Abbott, A. L. Carrington, H. Ashe, S. Bath, L. C. Every, J. Griffiths ir kt. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort. Diabetic Medicine 2002; 19: 377-384.
56. D. J. Margolis, O. Hoffstad, J. Nafash, C. E. Leonard, C. P. Freeman, S. Hennessy ir kt. Location, location, location: geographic clustering of lower-extremity amputation among Medicare beneficiaries with diabetes. Diabetes Care 2011; 34(11): 2363-2367.
57. N. Mier, M. Ory, D. Zhan, E. Villarreal, M. Alen, J. Bolin. Ethnic and health correlates of diabetes-related amputations at the Texas-Mexico border. Revista Panamericana de Salud Publica 2010; 28(3): 214-220.
58. K. M. Lefebvre, L. A. Lavery. Disparities in amputations in minorities. Clinical Orthopaedics and Related Research 2011; 469(7): 1941-1950.
59. M. E. Peek. Gender differences in diabetes-related lower extremity amputations. Clinical Orthopaedics and Related Research 2011; 469(7): 1951-1955.
60. D. Gallagher, V. Jordan, P. Gillespie, J. Cullinan, S. Dinneen. Distance as a risk factor for amputation in patients with diabetes: a case-control study. Irish Medical Journal 2014; 107(4): 107-109.
