LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS

AKUŠERIJOS IR GINEKOLOGIJOS KLINIKA

Kotryna Mockaitytė 6 kursas, 15 grupė

GIMIMO MĖNESIO IR METŲ SEZONO ĮTAKA GIMDOS KAKLELIO, ENDOMETRIUMO IR KIAUŠIDŽIŲ VĖŽIO IŠSIVYSTYMO RIZIKAI

Baigiamasis magistro darbas (Vientisųjų studijų programa - medicina)

Darbo vadovas: Prof. dr. Saulius Paškauskas

2

1. TURINYS

6. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5

7. SANTRUMPOS ... 6

8. SĄVOKOS ... 7

9. ĮVADAS ... 8

10. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10

11. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11

11.1 Gimdos kaklelio vėžys ... 11

11.1.1 Gimdos kaklelio vėžio epidemiologija ... 11

11.1.2 Gimdos kaklelio vėžio etiologija ir rizikos veiksniai ... 11

11.2 Endometriumo vėžys ... 12

11.2.1 Endometriumo vėžio epidemiologija ... 12

11.2.2 Endometriumo vėžio etiologija ir rizikos veiksniai ... 13

11.2.3 Nuo endometriumo vėžio apsaugantys faktoriai ... 14

11.3 Kiaušidžių vėžys ... 15

11.3.1 Kiaušidžių vėžio epidemiologija ... 15

11.3.2 Kiaušidžių vėžio etiologija ir rizikos veiksniai ... 15

11.3.3 Nuo kiaušidžių vėžio apsaugantys faktoriai ... 17

12. TYRIMO METODIKA ... 18

13. REZULTATAI ... 21

14. REZULTATŲ APTARIMAS... 25

15. IŠVADOS ... 28

3

2. SANTRAUKA

Kotryna Mockaitytė

Gimimo mėnesio ir metų sezono įtaka gimdos kaklelio, endometriumo ir kiaušidžių vėžio išsivystymo rizikai

Tikslas: Ištirti, ar gimimo mėnuo ar metų sezonas gimimo metu gali būti rizikos faktorius išsivystyti ginekologiniam vėžiui.

Uždaviniai:

1. Nustatyti, ar moters gimimo mėnuo ir metų sezonas turi įtakos gimdos kaklelio vėžiui išsivystyti. 2. Nustatyti, ar moters gimimo mėnuo ir metų sezonas turi įtakos endometriumo vėžiui išsivystyti. 3. Nustatyti, ar moters gimimo mėnuo ir metų sezonas turi įtakos kiaušidžių vėžiui išsivystyti.

Metodika: Atliktas retrospektyvinis tyrimas, kuriame nagrinėti moterų, stacionarizuotų dėl reprodukcinių organų sistemos vėžio 2008-2018 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės (LSMUL) Akušerijos ir ginekologijos klinikoje, demografiniai duomenys. Analizuotas moterų amžius, gimimo mėnuo ir sezonas ir jų tarpusavio ryšys su reprodukcinių organų vėžio dažniu. Analizuotas ginekologinės kilmės vėžio pasiskirstymo dažnis priklausomai nuo gimimo mėnesio ar metų sezono. Skirtumai tarp požymių laikyti statistiškai reikšmingais, kai apskaičiuotas reikšmingumo lygmuo (p-reikšmė) buvo mažesnis nei 0,05.

Tyrimo dalyviai: iš viso buvo analizuoti 3297 moterų duomenys, stacionarizuotų dėl reprodukcinių organų sistemos vėžio 2008-2018 metais LSMUL Akušerijos ir ginekologijos klinikoje

Rezultatai: Mažiausiai moterų, kurioms diagnozuotas reprodukcinės sistemos organų vėžys, buvo gimusios rudenį (N = 722; 21,9 %), rugsėjo mėnesį (N = 225; 6,8 %), tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas lyginant su kitais metų sezonais (p = 0,105). Gimimo sezonas (p = 0,461) ir mėnuo (p = 0,893) neturėjo įtakos gimdos kaklelio vėžio atsiradimui. Mažiausiai moterų, sirgusių endometriumo vėžiu buvo gimusios rudenį (N = 289; 20,85 %) (p = 0,004) ir rugsėjį (N = 76; 5,54 %) (p < 0,001). Nustatyta, kad daugiausiai kiaušidžių vėžiu sirgusių pacienčių gimė birželio mėnesį (N = 101; 9,29 %) (p = 0,019), o sezonas neturėjo įtakos šiam vėžiui atsirasti (p = 0,058).

Išvados:

1. Metų sezonas gimimo metu ir gimimo mėnuo neturėjo įtakos gimdos kaklelio vėžiui išsivystyti. 2. Rudenį ir rugsėjo mėnesį gimusios moterys rečiausiai sirgo endometriumo vėžiu.

4

3. SUMMARY

Kotryna Mockaitytė

Season and month of birth and risk of cervical, endometrial and ovarian cancer

Aim: To investigate whether the month or season of birth may be a risk factor for the development of gynaecological cancer.

Objectives:

1. To determine the relationship between woman’s season and month of birth and the development of cervical cancer.

2. To determine the relationship between woman’s season and month of birth and the development of endometrial cancer.

3. To determine the relationship between woman’s season and month of birth and the development of ovarian cancer.

Methods: A retrospective study was conducted. Demographic data of women hospitalized in the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences (HLUHS) Department of Obstetrics and Gynaecology in the period of 2008-2018 was taken in the research. The age, month and season of birth of women and their relationship with the development of reproductive organs cancer were analyzed. Statistically significant differences were estimated when the calculated significance level (p-value) was lower than 0,05.

Participants: 3297 women hospitalized in the HLUHS Department of Obstetrics and Gynaecology in the period of 2008-2018.

Results: The least women diagnosed with reproductive system organs cancer were born in autumn (N = 722; 21,9 %) and September (N = 225; 6,8 %), but the difference was not statistically significant compared to other seasons of the year (p = 0,105). Season (p = 0,461) and month (p = 0,893) of birth had no influence on cervical cancer risk. The least women with endometrial cancer were born in autumn (N = 289; 20,85 %) (p = 0,004) and September (N = 76; 5,54 %) (p < 0,001). The most ovarian cancer patients were born in June (N = 101; 9,29 %) (p = 0,019). The season of birth did not have any influence on the development of ovarian cancer (p = 0,058).

Conclusions:

1. The season and the month of birth did not affect the development of cervical cancer.

2. Women born in September and in autumn season were the least likely to have endometrial cancer. 3. Women born in June were more likely to have ovarian cancer.

5

4. PADĖKA

Nuoširdžiai dėkoju savo baigiamojo magistro darbo vadovui prof. Sauliui Paškauskui už patarimus, paskirtą laiką, dalinimąsi idėjomis, praktine patirtimi bei visapusišką pagalbą studijų laikotarpiu.

5. INTERESŲ KONFLIKTAS

6. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

BEC-MF-238.

6

7. SANTRUMPOS

1. LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos 2. PSO – Pasaulio sveikatos organizacija

3. TLK-10-AM – tarptautinė statistinė ligų ir sveikatos sutrikimų klasifikacija, dešimtasis pataisytas ir papildytas leidimas Australijos modifikacija

4. ŽPV – žmogaus papilomos virusas

5. HSIL – aukšto lygio intraepitelio neoplazija (angl. High squamous intraepithelial lession) 6. LPL – lytiškai plintančios ligos

7. POK – peroraliniai kontraceptikai 8. PI – pasikliautinasis intervalas 9. RR – reliatyvioji rizika

10. ŠS – šansų santykis 11. CIS – Carcinoma in situ 12. UG – ultragarsinis tyrimas 13. KT – kompiuterinė tomografija

14. MRT – magnetinio rezonanso tomografija 15. PET – pozitronų emisijos tomografija

16. FIGO – International Federation of Gynecology and Obstetrics (liet. Tarptautinė akušerijos ir ginekologijos federacija)

17. EIN – endometriumo intraepitelinė neoplazija 18. KMI – kūno masės indeksas

19. SERM – selektyvus estrogenų receptorių moduliatorius 20. PKS – policistinių kiaušidžių sindromas

21. EH – endometriumo hiperplazija 22. EV – endometriumo vėžys 23. GKV – gimdos kaklelio vėžys 24. KV – kiaušidžių vėžys

25. CD – cukrinis diabetas

26. BRCA1 ir BRCA2 – angl. BReast CAncer (liet. krūties vėžys)

27. LHSG (SHBG) – lytinius hormonus surišantis globulinas (angl. Sex hormone binding globuline)

7

8. SĄVOKOS

BRCA1 ir BRCA2 (angl. BReast CAncer – krūties vėžys) – genai, didinantys įvairių sričių vėžio išsivystymo riziką, ypač krūtų ir kiaušidžių.

Endometriumas – vidinis gimdos sienelės sluoksnis arba gleivinė, kurią dengia vienasluoksnis stulpinių ląstelių epitelis.

Hiperplazija – audinio išvešėjimas, kurį sukelia padidėjęs jo ląstelių dauginimosi greitis. Metastazavęs navikas – terminas, vartojamas apibūdinti vėžį, išplitusį (metastazavusį) iš vietos, kur jis pirmą kartą prasidėjo, į kitą kūno vietą.

Metastazė – antrinių piktybinių auglių išsivystymas per atstumą nuo pirminės vėžio vietos. Neoplazija – naujų, nenormalių audinių augimas ar formavimasis.

Pirminis navikas – terminas, vartojamas apibūdinti pradinį arba pirmąjį naviką organe. Dar vadinamas pirminiu vėžiu.

Proliferacija – nediferencijuotų ar mažai diferencijuotų ląstelių daugėjimas ir jų populiacijos augimas dalijimosi būdu.

8

9. ĮVADAS

Remiantis Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis, vėžys yra antra dažniausiai pasitaikanti mirties priežastis pasaulyje, dėl kurios 2018 metais mirė 9,6 mln. asmenų [1]. Reprodukcinių organų sistemos vėžys yra vienas iš labiausiai paplitusių vėžio tipų moterims. Gimdos kaklelio, endometriumo ir kiaušidžių vėžys pasaulyje užima 4, 6 ir 8 vietas iš visų vėžio rūšių, kuriomis serga moterys [1]. Lyginant su bendrais Europos duomenimis, Lietuvoje kur kas daugiau moterų serga reprodukcinės sistemos organų vėžiu: gimdos kaklelio vėžys sudaro 18,9 proc. visų moterų vėžio atvejų, kai Europos vidurkis sudaro apie 11,2 proc. moterų. Endometriumo vėžys Lietuvoje nustatomas kas ketvirtai onkologine liga susirgusiai pacientei ir užima net antrą vietą pagal visų tipų vėžių dažnį, o kiaušidžių vėžys šalyje nustatomas 12,2 proc. moterų, sergančių onkologinėmis ligomis (1 pav.) [1]. Nors per pastaruosius kelerius metus ginekologinio vėžio atvejų mažėja, pacienčių, kurioms diagnozuotas lytinių organų vėžys, skaičius vis dar yra didelis.

1 pav. Numatomi pagal amžių standartizuoti 2018 m. moterų vėžio sergamumo ir mirštamumo

9 Remiantis dabartiniais duomenimis, nuo 30 iki 50 proc. mirčių nuo vėžio būtų galima užkirsti kelią keičiant pagrindinius rizikos veiksnius arba jų išvengiant, įskaitant tabako gaminių vengimą, alkoholio vartojimo mažinimą, normalaus kūno svorio palaikymą, reguliarią mankštą ir mažinant su infekcija susijusius rizikos veiksnius [2]. Vis dėlto, dalis vėžio rizikos veiksnių – genetinės mutacijos, šeiminė ligos istorija, amžius, lytis, rasė – yra nekoreguojami ir jie gali lemti didesnį polinkį atsirasti kai kuriems vėžio tipams. Be to, dažnai vėžį nulemia ne vienas rizikos veiksnys, o kelių veiksnių sąveika.

Norint geriau išsiaiškinti vėžio atsiradimą, svarbu analizuoti ne tik reprodukcinius, hormoninius ir fizinės sveikatos rizikos veiksnius, bet ir daugiau dėmesio skirti mažiau nagrinėtiems, nuo žmogaus nepriklausomiems rizikos veiksniams, tokiems kaip paciento gimimo mėnuo ar metų sezonas gimimo metu.

Gyvenimo trukmė ir sveikatos sutrikimai, tokie kaip išsėtinė sklerozė, šizofrenija ir autizmas, turi įrodytų sąsajų su asmens gimimo data [3–5]. Atliktų tyrimų duomenimis, rastas ryšys tarp gimimo datos ir padidėjusios suaugusiųjų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio [6], melanomos [7] išsivystymo rizikos, o vaikams ir jauniems suaugusiesiems – ne Hodžkino limfomos [8]. Ryšio tarp skirtingų metų sezonų gimimo metu ir krūties vėžio išsivystymo nebuvo rasta [9,10].

Literatūroje rasti duomenys apie gimimo datos ar sezono įtaką onkoginekologinių ligų išsivystymui yra prieštaringi [9,11–13]. Šio retrospektyvinio tyrimo tikslas buvo išanalizuoti LSMUL Kauno klinikų Akušerijos ir ginekologijos skyriuje gydytų onkoginekologijos pacienčių ir jų gimimo mėnesio bei sezono sąsajas su dažniausių onkoginekologinių ligų atsiradimu.

10

10.

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas:

Ištirti, ar gimimo mėnuo ar metų sezonas gimimo metu gali būti rizikos faktorius išsivystyti ginekologiniam vėžiui.

Uždaviniai:

1. Nustatyti, ar moters gimimo mėnuo ar metų sezonas turi įtakos gimdos kaklelio vėžiui išsivystyti.

2. Nustatyti, ar moters gimimo mėnuo ar metų sezonas turi įtakos endometriumo vėžiui išsivystyti.

11

11.

LITERATŪROS APŽVALGA

11.1 Gimdos kaklelio vėžys

11.1.1 Gimdos kaklelio vėžio epidemiologija

Gimdos kaklelio vėžys (GKV) – trečias dažniausiai diagnozuojamas ginekologinės kilmės vėžys JAV ir daugelyje kitų išsivysčiusių šalių [14]. Svarbiausiu veiksniu išsivystyti gimdos kaklelio vėžiui yra laikomas žmogaus papilomos virusas (ŽPV): nustatyta, jog GKV atveju jis randamas 99,7 proc. pacienčių [15]. JAV Nacionalinio vėžio instituto duomenimis, tikimybė susirgti gimdos kaklelio vėžiu moteriai per gyvenimą yra 0,6 proc. [16]. Vidutinis moterų amžius nustatant diagnozę JAV yra 50 metų. Tik 5,7 proc. pacienčių vėžys diagnozuotas pasiekus 85 metus ir daugiau.

11.1.2 Gimdos kaklelio vėžio etiologija ir rizikos veiksniai

Dažniausiai diagnozuojami GKV histologiniai tipai yra: plokščiųjų ląstelių karcinoma (69 proc.), adenokarcinoma (25 proc.) ir kiti (6 proc.) [16]. Net 59 proc. plokščiųjų ląstelių karcinomos atvejų randamas 16 ŽPV potipis, o daugumą adenokarcinomų sukelia 16 ir 18 ŽPV potipiai (atitinkamai 36 ir 37 proc.) [17].

Dėl vykdomų prevencijos programų per pastaruosius 50 metų mirtingumo dėl GKV dažnis sumažėjo net 75 procentais [18,19]. Pavyzdžiui, tokiose šalyse kaip Australija, kur vakcinacijos nuo ŽPV dažnis viršija 70 proc., pastebėta, jog aukšto lygio intraepitelinių neoplazijų (angl. High squamous intraepithelial lession, HSIL) atvejų skaičius sumažėjo 38 proc. [20].

Abiejų dažniausiai diagnozuojamų GKV tipų – adenokarcinomos ir plokščiųjų ląstelių karcinomos – rizikos veiksniai ir ikivėžinės stadijos yra bendri [21]. Dauguma jų susiję su padidėjusia rizika užsikrėsti ar susilpnėjusia organizmo imunine reakcija į ŽPV. Svarbiausiais veiksniais literatūroje išskiriami:

• anksti pradėti lytiniai santykiai (nustatyta, kad pradėjus lytinį gyvenimą iki 18 metų amžiaus, gimdos kaklelio vėžio rizika išauga 1,5 karto, lyginant su moterimis, turėjusiomis pirmuosius santykius 18-20 metų amžiuje, bei 2 kartus, lyginant su pacientėmis, pradėjusiomis lytiškai santykiauti po 21 gyvenimo metų [21]);

• daug lytinių partnerių;

• partneris yra rizikos grupėje (turi daug lytinių partnerių); • anamnezėje buvusios lytiškai plintančios ligos (LPL);

12 • anamnezėje buvusi vulvos ar makšties plokščiojo epitelio neoplazija ar vėžys;

• imunosupresija;

• ankstyvas moters amžius pirmojo gimdymo metu (mažiau nei 20 metų) ir didelis gimdymų skaičius (3 ir daugiau);

• peroralinių kontraceptikų (POK) vartojimas (24 epidemiologinių studijų analizės duomenimis, vartojant POK rizika atsirasti invaziniam gimdos kaklelio vėžiui auga paraleliai su POK vartojimo trukme: atitinkamai vartojančioms ≥ 5 metus ir niekada nevartojusioms POK – reliatyvioji rizika (RR) 1.90, 95% pasikliautinasis intervalas (PI) 1.69-2.13 [22]).

Populiacijų studijos pastebėjo didesnį gimdos kaklelio vėžio pasikartojimo dažnį šeimose. Anksčiau tai buvo siejama su bendrų aplinkos faktorių poveikiu šeimose. Vis dėlto, vėlesnių tyrimų duomenimis nustatyta, jog paveldimi veiksniai pranoksta bendros aplinkos veiksnius. Pavyzdžiui, Švedijoje atliktame 9000 seserų tyrime rasta, jog 64 proc. GKV ar ikivėžinių formų buvo susijusios su paveldimumu ir tik 36 proc. atvejų įtakos turėjo aplinkos veiksniai [23]. Teorijos, aiškinančios GKV dažnesnį pasikartojimą šeimose, siejamos su daugybe įvairių polimorfizmų, esančių įvairiuose genuose, įskaitant tuos, kurie reguliuoja imunitetą ir jautrumą [24], citokinų gamybą [25], angiogenezę [26] bei tumoro supresijos faktorius [27].

11.2 Endometriumo vėžys

11.2.1 Endometriumo vėžio epidemiologija

Endometriumo vėžys (EV) yra dažniausiai pasitaikanti onkoginekologinė liga aukšto ir antra dažniausia žemo bei vidutinio ekonominio išsivystymo šalyse. Pagrindinis gimdos vėžio simptomas yra nenormalus kraujavimas iš gimdos, prasidedantis jau ankstyvose vėžio stadijose, vėžiui neišplitus, tad penkių metų išgyvenamumas viršija 90 proc. [1]. Daugiau nei 90 proc. gimdos kūno vėžio atvejų prasideda endometriume iš epitelinių ląstelių, tad dažniausiai jis yra vadinamas endometriumo vėžiu [28]. Kitais atvejais vėžys kyla iš mezenchiminių ląstelių miometriume, rečiausiai – iš endometriumo stromos.

Dauguma pacienčių diagnozuojant EV yra tarp 60 ir 70 metų amžiaus, tačiau 2-6 proc. moterų suserga iki 40 metų [29]. Lietuvoje didžiausias paplitimas 55-74 metų amžiaus grupėje [30]. EV atvejų skaičius kasmet auga; tai potencialiai siejama su didėjančiu moterų nutukimu, rečiau vartojama progestinų terapija menopauzėje, augančiu cukrinio diabeto dažniu ir didesniu negimdžiusių moterų skaičiumi [31].

13 11.2.2 Endometriumo vėžio etiologija ir rizikos veiksniai

Svarbiausias I tipo EV rizikos veiksnys yra didesnė endogeninio ir/ar egzogeninio estrogeno koncentracija kraujyje, trūkstant priešingai veikiančių progestinų [32]. Esant egzogeninio ar endogeninio estrogeno pertekliui ir progestinų trūkumui, organizme užsitęsus hiperestreminei būklei, užsitęsia ir gimdos gleivinės proliferacija bei hiperplazija, iš kurių ir vystosi I tipo EV. Yra žinomas ir genetinis rizikos faktorius EV išsivystyti susijęs su Linčo sindromu (paveldimo nepolipozinio gaubtinės žarnos vėžio sindromu) [33].

Tarptautinė akušerijos ir ginekologijos federacija (angl. International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO) histologiškai išskiria pirmąjį ir antrąjį EV tipus [34]. Pirmojo tipo EV sudaro didžiąją dalį (80 proc.) visų vėžio atvejų. Jį sužadina estrogenų stimuliacija į hiperplazavusį endometriumą, dar vadinamą endometriumo intraepiteline neoplazija (EIN). Dažniausiai simptomai pasireiškia ankstyvoje stadijoje ir vėžio prognozė gera.

Pirmojo tipo EV išsivystymui įtakos turi ir progesterono koncentracijos sumažėjimas. Menopauzės laikotarpiu progesteronas daugiausiai sintetinamas antinksčiuose ir jo koncentracija tesiekia iki 0,05 ng/ml, tačiau laikui bėgant antinksčių funkcija išsenka ir progesterono koncentracija dar labiau sumažėja. Abiejų hormonų disbalansas sukelia EV.

Antrojo tipo EV nėra jautrus estrogenų poveikiui ir jo išsivystymui didesnę reikšmę turi mažas kūno masės indeksas (KMI), ne-baltoji rasė, vyresnis amžius, buvusi spindulinė terapija į dubenį. Dažniausiai nustatomas neendometrioidininis histologinis ląstelių tipas (serozinis, šviesiųjų ląstelių, mišriųjų ląstelių tipas ar karcinosarkoma).

Egzogeniniai estrogenų šaltiniai:

• Pakaitinė hormonų terapija (PHT) tik estrogenais. Moterims, turinčioms gimdą, sisteminė estrogenų terapija bet kokia forma (peroralinėmis tabletėmis, transderminiais pleistrais ar makšties žiedais), kartu neskiriant progestinų, pastebimai didina EV prekursorių (EIN ir atipinės hiperplazijos) išsivystymo riziką [28]. Atsitiktinių imčių PHT po menopauzės tyrimų metaanalizėje nustatyta, jog, vartojant pakaitinę terapiją tik estrogenais, statistiškai reikšmingai padidėja rizika išsivystyti bet kokio tipo endometriumo hiperplazijai, jei vienerius metus buvo vartojamos vidutinės ar aukštos hormonų dozės (šansų santykis (ŠS) 8,4 ir 10,7) arba 18-24 mėnesius vartojamos nedidelės hormonų dozės (ŠS 0,4) [35].

• Tamoksifenas – selektyvus estrogenų receptorių moduliatorius (SERM), veikiantis tiek agonistiškai, tiek ir antagonistiškai, priklausomai nuo organo-taikinio ir estrogenų koncentracijos kraujyje [36]. Po menopauzės (esant žemai estrogenų koncentracijai

14 kraujyje) moterų endometriumą tamoksifenas veikia kaip estrogeno agonistas, didindamas EV riziką.

Endogeniniai estrogenų šaltiniai:

• Lėtinė anovuliacija. Moterims, kurioms ovuliacija neįvyksta, lytiniai hormonai išsiskiria necikliškai, todėl normalus endometriumo atsinaujinimas neįvyksta ir dėl lėtinės estrogeno gamybos bei, trūkstant progesterono priešingo poveikio, endometriumo proliferacija tęsiasi ir gali baigtis EH ir EV [37].

• Nutukimas. Nutukusios moterys turi aukštą endogeninio estrogeno kiekį dėl androstenediono virtimo estronu ir androgenų aromatizavimo į estradiolį, kurie abu būna periferiniame riebaliniame audinyje [30]. Taip pat nutukusios moterys dažnai turi aukštesnę lytinius hormonus surišančio globulino (LHSG) koncentraciją kraujyje, į insuliną panašaus augimo faktoriaus ir jį sujungiančių baltymų pokyčius ir padidėjusį rezistentiškumą insulinui; visa tai taip pat didina riziką susirgti EV [38].

• Ankstyva menarchė ir vėlyva menopauzė. Dėl ilgesnio suminio estrogenų stimuliacijos poveikio šios grupės moterims EH ir EV išsivysto dažniau nei toms, kurių menarchė vėlyvesnė, o menopauzinė pereiga prasidėjo anksčiau.

Linčo sindromas – autosominiu dominantiniu būdu paveldimas sutrikimas. Dažniausiai jis siejamas su paveldimo nepolipozinio kolorektalinio vėžio išsivystymu, tačiau yra pastebėta, jog moterims, turinčioms šį sindromą, rizika gyvenime susirgti ir EV siekia net 70 proc., kai tuo tarpu bendroje populiacijoje rizika – 2,6 proc. [39].

Tarp kitų ligų, EV riziką didina ir cukrinis diabetas (CD) [36,37]. Tai gali būti paaiškinama šiuo mechanizmu: esant CD, nutukimui ir mažam fiziniam aktyvumui, dažnai stebima hiperinsulinemija. Insulinas stimuliuoja endometriumo stromos ląstelių augimą, prisijungdamas prie insulino receptorių endometriumo ląstelėse [42].

11.2.3 Nuo endometriumo vėžio apsaugantys faktoriai

Peroralinė hormoninė kontracepcija. Ilgalaikis estrogenų-progestinų POK vartojimas sumažina EV išsivystymą 30–40 proc., ir rizikos sumažėjimas išlieka net nutraukus kontraceptikų vartojimą, teigia didelės apimties epidemiologiniai tyrimai [43]. Ši tendencija, stebima taip pat ir vartojant kitas estrogenų-progestinų turinčias kontraceptines priemones, tikriausiai yra susijusi su progestinų komponentu, kuris stabdo endometriumo proliferaciją. Kitų tyrimų duomenimis, tik progestiną turintys kontraceptikai (pavyzdžiui, progestino implantai, progestiną išskiriantys intrauteriniai prietaisai) dar labiau apsaugo nuo EV išsivystymo [44].

15 Didesnis gimdymų ir nėštumų skaičius. EV išsivystymo rizika atvirkščiai koreliuoja su moterų nėštumų ir gimdymų skaičiumi [45]. Kohortiniame tyrime Danijoje nustatyta, jog nėštumas sumažina EV išsivystymo riziką, nepaisant to, ar nėštumas baigėsi abortu, ar gimdymu [45].

Vyresnis amžius paskutinio gimdymo metu, nepriklausomai nuo nėštumo skaičiaus ir kitų faktorių, buvo susijęs su mažesne EV rizika, teigiama 17 studijų metaanalizėje, atliktoje Pietų Kalifornijos universiteto mokslininkų [46]. Moterims, kurios paskutinį kartą gimdė tarp 35 ir 39 gyvenimo metų, 32 proc. sumažėjo rizika susirgti EV. Kol kas šios tendencijos priežastis nėra išaiškinta; manoma, jog aukšta progesterono koncentracija nėštumo metu gali būti laikoma apsaugančiu nuo EV veiksniu.

Maitinimas krūtimi. Septyniolikos studijų tarptautinėje metaanalizėje nustatyta, jog moterims, kada nors gyvenime maitinusioms krūtimi, 11 nuošimčių sumažėja tikimybė gyvenime susirgti EV, lyginant su gimdžiusiomis, tačiau niekada nemaitinusiomis moterimis [47]. Pažymima, kad norint sumažinti EV rizikos laipsnį, krūtimi reikia maitinti bent 3 mėnesius.

Fizinis aktyvumas ir dieta. PSO rekomendacijos teigia, jog fizinis aktyvumas sumažina daugelio skirtingų vėžių atsiradimo riziką: gaubtinės ir tiesiosios žarnos, krūties, prostatos, plaučių bei daugelio kitų [48]. Keimling ir kolegų [49]. sisteminė apžvalga ir metaanalizė įrodė EV rizikos sumažėjimą fiziškai aktyvioms moterims. Tai gali būti paaiškinama keliais biologiniais mechanizmais: fiziškai aktyvūs žmonės rečiau būna nutukę (o nutukimas – vienas iš svarbiausių EV rizikos faktorių), jų stipresnis imunitetas ir skiriasi endogeninių lytinių bei metabolinių hormonų bei augimo faktorių kiekis, lyginant su fiziškai neaktyviais asmenimis.

11.3 Kiaušidžių vėžys

11.3.1 Kiaušidžių vėžio epidemiologija

Kiaušidžių vėžys (KV) – trečias dažniausiai diagnozuojamas ginekologinės kilmės vėžys ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse, jo dažnis skaičiuojamas apie 7,0/100000 moterų. JAV kasmet diagnozuojama apie 22 000 naujų KV atvejų ir apie 14 000 su juo susijusių mirčių. Skaičiuojama, jog KV yra dažniausia ginekologinio vėžio mirties priežastis ir užima penktą vietą tarp visų moterų mirčių dėl vėžio priežasčių [14]. Vyresnėms nei 50 metų moterims dažniausiai nustatomas epitelinis kiaušidžių vėžys (EKV) [50]. Kiaušidžių, kiaušintakių ir pilvaplėvės epitelinė karcinoma etiologiniu požiūriu yra labai panašios.

16 Vyresnis amžius. EKV dažnis auga didėjant moterų amžiui. JAV nacionalinio vėžio instituto duomenimis, amžiaus mediana diagnozuojant EKV yra 63 gyvenimo metai [51]. Paveldimų KV tipų amžiaus diagnozuojant vidurkis yra žemesnis nei bendrosios populiacijos: Linčo sindromu sergančioms pacientėms jis siekia 43-49 metus [52], BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijas turinčioms moterims – 54 ir 59,5 metai [53].

Ankstyva menarchė ir vėlyva menopauzė. Kaip ir EV, EKV taip pat yra stebima tendencija pasitaikyti dažniau moterims, anksti pradėjusioms menstruoti (iki 12 metų) ir vėliau sulaukusioms menopauzės (po 52 gyvenimo metų) [54]. Manoma, kad ankstyva menarchė arba vėlyva menopauzė padidina bendrą ovuliacijų skaičių per visą moters gyvenimą. Pakartotinė ovuliacija sukelia nedidelę kiaušidžių epitelio traumą, o tai savo ruožtu gali sukelti piktybinę transformaciją [55]. Ši hipotezė patvirtinama pastebėjus, kad moterims, kurioms periodiškai slopinama ovuliacija dėl geriamųjų kontraceptikų, nėštumo ar žindymo, EKV dažnis yra mažesnis.

Didesnis gimdymų skaičius, kaip ir vėlyvesnė menarchė bei ankstyva menopauzė, lemia žemesnį bendrą ovuliacijų skaičių vaisingos moters gyvenime, o tai mažina EKV atsiradimo riziką. Gimdžiusios moterys turi mažesnę kiaušidžių vėžio riziką, lyginant su niekada negimdžiusiomis, o rizika mažėja didėjant paritetui [54].

Genetika. Įvairių studijų duomenimis, moterys, kurių viena pirmos eilės giminaitė yra sirgusi kiaušidžių vėžiu ir jai nustatyta BRCA genų mutacija, turi apie 40-65 proc. didesnę riziką susirgti EKV [56]. BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijos yra atsakingos už daugumos paveldimo kiaušidžių ir krūties vėžio išsivystymą. Kita vertus, ne visos moterys, kurioms nustatytos genų mutacijos, suserga kiaušidžių vėžiu – įtakos tam turi ir kitų rizikos veiksnių (amžiaus, krūties vėžio istorijos, hormonų terapijos vartojimo) buvimas [57]. Vis dėlto, rizika susirgti KV jaunesnėms nei 40 metų moterims yra maža [58], todėl iki 40 metų rekomenduojama profilaktiškai pašalinti kiaušides su kiaušintakiais.

Moterys, sergančios paveldimu nepolipozinio kolorektalinio vėžio, arba, Linčo sindromu, taip pat patenka į EKV rizikos grupę. Skirtingų genų mutacijas (MLH1 bei MSH2) turinčių moterų rizika gyvenime susirgti KV varijuoja tarp 11 ir 24 proc. [52]. Nustatyta, jog šios grupės moterims KV nustatomas jaunesniame nei bendros populiacijos amžiuje – vidutiniškai tarp 43 ir 48 gyvenimo metų.

Endometriozė yra siejama su kai kuriais KV subtipais (endometrioidinio, šviesiųjų ląstelių), bet bendra vėžio rizika yra maža. Su endometrioze susijęs EKV vystosi jaunesnėms moterims ir jos prognozė yra geresnė nei daugumos kitų EKV atvejų [59].

Pakaitinės hormonų terapijos (PHT) menopauzės metu įtaka EKV yra vertinama kontraversiškai. Šiuolaikinėse PHT gairėse nėra vieningos nuomonės, kokios įtakos terapija gali turėti KV atsiradimui. JAV Moters sveikatos iniciatyvos (angl. Women's Health Initiative) grupės tyrimo metu pastebėtas nežymus KV rizikos padidėjimas vartojant kombinuotą estrogeno-progestino terapiją (RR

17 1,6, 95% ŠS 0,8–3,2; susirgusiųjų dažnis hormonų ir placebo grupėse atitinkamai 42 ir 27 per 100 000 moterų) [32]. Kiti tyrimai teigia, jog moterys, pradėjusios PHT nesulaukus 60 metų amžiaus, didesnės rizikos įgyti KV nesulaukia [60]. Kaip bebūtų, kiaušidžių vėžio rizika nėra svarbiausias veiksnys, svarstant PHT skyrimą, nes absoliuti rizika atsirasti šiam vėžiui yra labai maža [61].

11.3.3 Nuo kiaušidžių vėžio apsaugantys faktoriai

Abipusė salpingo-ovarektomija yra veiksmingiausia priemonė sumažinti KV išsivystymo riziką, tačiau kai kurioms moterims vis tiek gali išsivystyti pilvaplėvės karcinoma, kuri yra reta. Kiaušintakis taip pat turi būti pašalintas, nes kiaušintakių neoplazija turi svarbų vaidmenį EKV patogenezėje. Procedūra atliekama pacientėms, esančioms didelės rizikos paveldimo KV grupėje: moterims, turinčioms patologinę BRCA1 ir/ar BRCA2 genų mutaciją [62], moterims, diagnozuotoms Linčo sindromu [33] ir BRIP1, RAD51C bei RAD51D genų mutacijas turinčioms moterims [63].

18

12.

TYRIMO METODIKA

Šiame tyrime retrospektyviai buvo analizuojami Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Akušerijos ir ginekologijos klinikos pacienčių duomenys elektroninėje informacijos sistemoje nuo 2008 m. sausio mėn. iki 2018 m. gruodžio mėn. Į tyrimą įtraukti moterų, kurioms buvo diagnozuotas gimdos kaklelio, endometriumo ir kiaušidžių vėžys, duomenys.

Mokslinis tyrimas buvo atliekamas etapais: pirmiausia analizuota mokslinė literatūra vėžio etiologijos, aplinkos rizikos veiksnių įtakos tematika. Paieška buvo vykdoma elektroninėse duomenų bazėse: Medline (PubMed) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), UpToDate (https://www.uptodate.com/contents/search) Wiley Online Library (https://onlinelibrary.wiley.com), Science Direct (https://www.sciencedirect.com). Vykdant paiešką, ieškota informacijos apie pirminio vėžio išsivystymą lemiančius aplinkos veiksnius, gimimo sezono įtaką asmenų fizinei sveikatai, sezoninius hormonų pokyčius ir jų reikšmę ligų išsivystymui.

Gavus LSMU Bioetikos komiteto leidimą (Nr. BEC-MF-238). naudotis pacienčių sveikatos duomenimis, pradėtas tiriamųjų grupių sudarymas, remiantis tiksline atranka. Pacienčių duomenys apdoroti užtikrinant maksimalią pacientų duomenų apsaugą, rezultatai pateikiami tik apibendrinti.

Įtraukimo į tyrimą kriterijai buvo šie:

1. Pacientės, kurioms buvo diagnozuotas gimdos kaklelio, endometriumo ar kiaušidžių vėžys;

2. Pacientės, hospitalizuotos LSMUL Kauno klinikų Akušerijos ir ginekologijos klinikoje 2008-2018m. laikotarpiu (imtinai).

Išmetimo iš tyrimo kriterijai buvo:

1. Pacientės, sergančios vulvos, makšties, nepatikslintos lokalizacijos vėžiu; 2. Antrinis (metastazavęs) lytinių organų vėžys.

Moterys, sirgusios vulvos, makšties ir nepatikslintos lokalizacijos vėžiu, iš tyrimo buvo pašalintos dėl nedidelio atvejų skaičiaus. LSMUL KK informacinėje sistemoje pacientės tyrimui buvo atrinktos pagal tarptautinėje ligų ir sveikatos sutrikimų (TLK-10-AM) klasifikacijoje nurodytus moters lyties organų piktybinių navikų kodus (pirmiausia atrinkti visi atvejai koduojami raide C, vėliau iš jų atrinkti atvejai, prasidedantys C53, C54, ir C56 kodais) (2 pav.):

C53 – Gimdos kaklelio piktybinis navikas;

C54 – Gimdos kūno (endometriumo) piktybinis navikas; C56 – Kiaušidės piktybinis navikas.

19

2 pav. Moters lyties organų vėžio atvejų 2008-2018 m. įtraukimo į tyrimą schema

Duomenys buvo surūšiuoti pagal vėžio tipą, moterų amžių diagnozės nustatymo metu, gimimo mėnesį ir gimimo sezoną (žiema (gruodis - vasaris), pavasaris (kovas - gegužė), vasara (birželis - rugpjūtis) ir ruduo (rugsėjis - lapkritis)).

Pabaigus duomenų rinkimą, toliau buvo vykdomas teorinis ir statistinis gautos medžiagos apdorojimas ir interpretavimas. Visos statistinės analizės buvo atliktos naudojant „Microsoft Excel 2019“ ir „IBM SPSS 24.0“.

Aprašomosios atvejų charakteristikos tarp skirtingą vėžio tipą turinčių dalyvių grupių buvo palygintos naudojant vienfaktorinę dispersijos analizę (ANOVA), neparametrinį Kruskalio-Voliso (angl. Kruskal-Wallis) kriterijų, kategorinių kintamųjų dažniui apskaičiuoti naudotas neparametrinis chi-kvadrato (angl. Chi-Square, χ2) testas. Apibendrinta statistika buvo gauta naudojant paprastus kategorinių kintamųjų dažnius – absoliutųjį skaičių su procentais, tęstinių kintamųjų vidurkį su

20 standartiniu nuokrypiu arba medianą su interkvartiliniu rangu. Stebėti skirtumai tarp požymių buvo laikyti statistiškai reikšmingais, kai apskaičiuotas reikšmingumo lygmuo (p-reikšmė) buvo mažesnis nei 0,05.

21

13.

REZULTATAI

Iš viso į tyrimą įtrauktos 3297 moterys, sirgusios pirminiu lyties organų vėžiu, iš kurių 996 (30,21 %) pacientės sirgo gimdos kaklelio vėžiu, 1372 (41,61 %) moterims buvo nustatytas endometriumo vėžys ir 929 (28,18 %) moterys sirgo kiaušidžių vėžiu. Jauniausia pacientė, stacionarizuota dėl reprodukcinės sistemos organų vėžio, buvo 13 metų, vyriausioji - 94 metų amžiaus. Amžiaus charakteristikos, tokios kaip moda, mediana, vidurkis, minimalus ir maksimalus amžius grupėse, statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp GKV, EV ir EKV sirgusių moterų (p < 0,001) (3 pav.). Moterų amžius neturėjo įtakos nei vėžio atvejų pasiskirstymui pagal gimimo mėnesį (p = 0,105), nei pagal gimimo sezoną (p = 0,471) (1 lentelė). Vidutinis amžius gimdos kaklelio vėžio pacienčių grupėje buvo 50,1 ± 14,5 metų, 63,6 ± 11,3 metų endometriumo vėžio pacienčių grupėje ir 55,5 ± 15,1 metų moterų, sirgusių kiaušidžių vėžiu.

3 pav. Moterų, kurioms diagnozuotas gimdos kaklelio, endometriumo ir kiaušidžių vėžys,

palyginimas pagal amžių. Duomenys pateikti kaip mediana, pirmasis ir trečiasis kvartiliai, mažiausia ir didžiausia amžiaus reikšmės imtyje. Taškais pažymėti atvejai, nenormaliai daug nutolę

22 Pastebėta tendencija, kad mažiausiai moterų, kurioms diagnozuotas ginekologinis vėžys (gimdos kaklelio, endometriumo ir kiaušidžių vėžio kartu paėmus), gimė rugsėjo mėnesį (N = 225; 6,8 %), tuo tarpu daugiausiai pacienčių buvo gimusios kovo mėnesį (N = 334; 10,1 %). Vis dėlto, šie skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi: gimimo mėnuo (p = 0,083) ir sezonas (p = 0,584) neturėjo statistiškai reikšmingos įtakos reprodukcinės sistemos vėžio išsivystymui bendroje visų ginekologinės kilmės vėžių imtyje.

1 lentelė Lytinių organų vėžiu sergančių moterų amžiaus charakteristikos skirtingais gimimo

mėnesiais ir sezonais Gimimo mėnuo/ sezonas Atvejų skaičius Amžiaus vidurkis ± standartinis nuokrypis 95% pasikliautinas intervalas (apatinė riba - viršutinė riba) Jauniausios moters grupėje amžius Vyriausios moters grupėje amžius Gruodis 249 57,65 ± 15,02 55,77 – 59,52 19 91 Sausis 306 58,38 ± 14,41 56,76 – 60,00 21 86 Vasaris 273 56,29 ± 14,87 54,52 – 58,07 19 92 Žiema 828 57,47 ± 14,76 56,47 – 58,48 19 92 Kovas 334 55,47 ± 13,96 53,97 – 56,97 16 89 Balandis 284 56,18 ± 15,22 54,40 – 57,95 13 88 Gegužė 268 58,75 ± 15,12 56,93 – 60,57 20 93 Pavasaris 886 56,69 ± 14,78 55,71 – 57,66 13 93 Birželis 299 57,47 ± 13,81 55,90 – 59,05 23 86 Liepa 280 57,03 ± 14,14 55,36 – 58,70 19 87 Rugpjūtis 282 56,55 ± 14,20 54,89 – 58,21 25 94 Vasara 861 57,03 ± 14,04 56,09 – 57,97 19 94 Rugsėjis 225 56,80 ± 14,68 54,88 – 58,73 19 94 Spalis 246 57,29 ± 15,00 55,41 – 59,17 16 91 Lapkritis 251 59,00 ± 15,18 57,11 – 60,89 17 94 Ruduo 722 57,73 ± 14,97 56,64 – 58,82 16 94 Iš viso 3297 57,20 ± 14,62 56,70 – 57,70 13 94

23 Analizuojant skirtingų lokalizacijų vėžius atskirai, buvo gauta statistiškai reikšmingų priklausomybių nuo pacienčių gimimo sezono ir mėnesio.

Gimdos kaklelio vėžiu sirgusioms moterims sergamumo dažnis neturėjo ryšio su moters gimimo sezonu (p = 0,461) ar mėnesiu (p = 0,893) (4 ir 5a pav.).

Moterims, gimusioms rudenį (N = 289; 20,85%), endometriumo vėžys buvo diagnozuotas statistiškai reikšmingai rečiau nei moterims, gimusioms kitais metų laikais (4 pav.); statistiškai reikšmingai daugiau pacienčių buvo gimusios pavasarį (p = 0,004) (4 pav.). Rugsėjo mėnesį gimusioms moterims (N = 76; 5,54 %) endometriumo vėžys buvo diagnozuotas dvigubai rečiau nei sausio (N = 146; 10,64 %), kovo (N = 151; 11,01 %) ar rugpjūčio (N = 131; 9,55 %) mėnesiais gimusioms moterims (p < 0,001) (5b pav.).

Vasarą gimusioms pacientėms kiaušidžių vėžys diagnozuotas dažniau nei toms, kurios gimė rudenį, tačiau ši tendencija nebuvo statistiškai reikšminga (p = 0,058) (4 pav.). Pacientėms, gimusioms lapkričio (N = 63; 6,31 %) ir gruodžio (N = 63; 6,31 %) mėnesiais, kiaušidžių vėžys diagnozuotas rečiau nei moterims, gimusioms kitais mėnesiais; daugiausiai pacienčių, sirgusių EKV buvo gimusios birželio mėnesį (N = 101; 9,29 %) (5c pav.) (p = 0,019).

4 pav. Gimdos kaklelio, endometriumo ir kiaušidžių vėžiu sergančių moterų dažnio pasiskirstymas

pagal gimimo sezoną. Statistiškai reikšmingi skirtumai tarp sezonų pažymėti žvaigždute (*)

24

5 pav. Gimdos kaklelio (5a), endometriumo (5b) ir kiaušidžių (5c) vėžiu sergančių moterų

dažnio pasiskirstymas pagal gimimo mėnesį. Statistiškai reikšmingi skirtumai tarp mėnesių pažymėti žvaigždute (*)

25

14.

REZULTATŲ APTARIMAS

Šiame tyrime buvo ieškoma ryšio tarp trijų pagrindinių ginekologinių vėžio tipų – gimdos kaklelio, endometriumo ir kiaušidžių – ir moterų gimimo mėnesio ar metų sezono gimimo metu. Gimimo sezonas yra nepriklausomas, nekoreguojamas, tačiau mažai ištirtas veiksnys, galimai susijęs su ginekologinio vėžio išsivystymu.

Mūsų atliktame tyrime neradome ryšio tarp sergamumo gimdos kaklelio vėžiu ir gimimo sezono ar mėnesio, bet nustatėme, kad endometriumo ir kiaušidžių vėžiu moterys, gimusios tam tikrais mėnesiais, sirgo dažniau ar rečiau. Vasarą gimusių moterų, kurioms diagnozuotas endometriumo vėžys, ir pavasarį gimusių moterų, kurioms diagnozuotas kiaušidžių vėžys, skaičius statistiškai reikšmingai didesnis nei moterų, gimusių rudenį. Iš visų moterų, kurioms buvo diagnozuotas EKV, daugiausia buvo gimusios birželio mėnesį. Moterų gimimo mėnesio ir ginekologinio vėžio išsivystymo ryšio analizė parodė, kad pacienčių, gimusių rugsėjo (endometriumo vėžiu) arba lapkričio ir gruodžio mėnesiais (kiaušidžių vėžiu) buvo mažiausiai,– panašius rodiklius pateikia ir Rowlands su bendraautoriais [11]. Lietuvoje nėra panašių atliktų analizių, su kuriomis galėtume palyginti gautus rezultatus, o užsienio literatūroje yra analizuojamos kelios studijos šia tema.

Rowlands ir kiti [11] populiacijos pagrindu atliktame atvejo-kontrolės tyrime nustatė, kad pavasarį gimusioms moterims yra didesnė rizika susirgti endometriumo vėžiu, lyginant su pacientėmis, kurios gimė rudenį. Zhao ir kiti [12] retrospektyviai tirdami 277 pacienčių duomenis ieškojo ryšio tarp gimimo sezono ir kiaušidžių vėžio. Yra keletas mechanizmų, galinčių paaiškinti, kodėl matoma tendencija, kad endometriumo ir kiaušidžių vėžio dažnis yra didesnis pavasario-vasaros sezonų metu gimusioms moterims. Abi minėtų mokslininkų komandos bandė sieti endometriumo ir kiaušidžių vėžio atsiradimo riziką su sezoniškai kintančia melatonino koncentracija kraujyje [11,12]. Melatoninas – už cirkadinį paros ritmą atsakingas hormonas, kurio koncentracija kraujyje varijuoja keičiantis nakties trukmei (šviesiuoju metų laikotarpiu koncentracija žemesnė, o tamsiuoju – aukštesnė). Melatonino koncentracija kraujyje lemia aukštesnį estrogenų lygį moterų kraujyje [64], o ilgesnis estrogenų poveikis vasarą gimusioms moterims gali padidinti vėžio išsivystymo riziką. Vis dėlto, Zhao savo tyrime nenustatė, kad gimimo sezonas būtų susijęs su didesne kiaušidžių vėžio išsivystymo rizika.

Viena iš prielaidų, galinčių pagrįsti ryšį tarp gimimo sezono ir reprodukcinių organų sistemos vėžio yra skirtingas amžius menarchės metu. Shi su kolegomis [65] ištyrė 285 186 pacienčių duomenis ir išsiaiškino, kad pavasarį gimusių mergaičių menarchė įvyksta anksčiau, nei gimusių kitais metų laikais. Klis ir kiti [66] savo kohortiniame tyrime lygino dvi skirtingo amžiaus moterų grupes ir išsiaiškino, jog abiejose grupėse vasarą gimusios moterys menarchę pasiekė anksčiau nei gimusios kitais

26 metų laikais. Ankstesnė menarchė gali būti siejama su endometriumo hiperplazijos ir vėžio atsiradimu dėl ilgesnio suminio estrogenų stimuliacijos poveikio gimdos gleivinei [37]. Mūsų atliktame tyrime endometriumo vėžiu dažniausiai sirgo taip pat pavasarį gimusios moterys.

Kita priežastis, kodėl skirtingais sezonais gimusios moterys skirtingai dažnai serga endometriumo ir kiaušidžių vėžiu, gali būti nevienoda vitamino D koncentracija jų motinų kraujyje nėštumo laikotarpiu. Sandercock su kolegomis [67] aprašė, jog šiaurės pusrutulyje rudenį gimę žmonės intrauteriniu periodu gavo daugiau vitamino D, nes paskutiniame nėštumo trimestre (ypač liepos-rugpjūčio mėnesiais) buvo aktyvesnė saulės spinduliuotė. Yra žinoma, kad daugiausiai vitamino D gauname jam gaminantis odoje, veikiant saulės spinduliams [68]. Vitaminas D organizme dalyvauja ne tik skeleto ir raumenų sistemos, imuniteto formavimęsi, bet ir vėžio atsiradimo prevencijoje [69]. In vitro tyrimai parodė, kad aktyvusis vitaminas D ar jo analogai gali sumažinti ląstelių proliferaciją ir vėžio atsiradimo tikimybę [70]. Be to, Ong su kolegomis [71] ištyrė, kad įgimtas 25-hidroksivitamino D deficitas turėjo įtakos kiaušidžių vėžiui išsivystyti. Taigi galima įtarti, jog vėžinių ląstelių proliferacija gali būti susijusi su nėštumo metu motinos praleistu laiku lauke, saulėje. Lietuvoje yra maždaug 1825 saulės valandos per metus, o labiausiai saulėtas laikotarpis yra nuo balandžio iki rugsėjo mėnesio [72]. Mūsų tyrime mažiausiai moterų, sirgusių endometriumo ir kiaušidžių vėžiu, buvo gimusios rudenį, todėl galime daryti prielaidą, jog tam įtakos galėjo turėti didesnis vitamino D kiekis paskutiniame intrauterininio laikotarpio trimestre.

Literatūroje aprašoma dar viena hipotezė, kodėl vasarą ir pavasarį gimusios moterys dažniau serga onkologinėmis ligomis,- rudenį gimę žmonės yra sveikesni, fiziškai stipresni ir aktyvesni bei jų gyvenimo trukmė ilgesnė. Doblhammer ir kiti [13] aprašė, kad tai gali būti siejama su didesne naujagimių kūno mase ir mažesniu mirtingumu, kurie pastebimi tarp rudenį gimusių naujagimių. Autorių teigimu, prenatalinio ir ankstyvo postnatalinio laikotarpio aplinkos veiksniai lemia sveikatos ir mirtingumo rodiklius net asmenims pasiekus brandos. Gavrilov su kolegomis [73] šimtamečių amerikiečių, jų brolių, seserų ir sutuoktinių tyrime taip pat nustatė, jog gimimo mėnuo turi įtakos gyvenimo trukmei: ištirta, jog rugsėjo-lapkričio mėnesiais gimę broliai ir seserys turi didesnę tikimybę sulaukti šimtojo jubiliejaus nei kovo mėnesį gimusieji. Mūsų atliktame tyrime kovą gimusios moterys statistiškai reikšmingai dažniau sirgo endometriumo vėžiu nei gimusios rugsėjį, tad gauti rezultatai gali būti siejami ir su tuo, jog rudenį gimusių asmenų bendra sveikata stipresnė.

Literatūroje nagrinėjami ir reprodukcinės sveikatos skirtumai, kuriems gali turėti įtakos asmens gimimo data. Austrijoje atliktame tyrime, Huber su kolegomis [74] ištyrė, kad moterys, gimusios vasarą (birželio-rugpjūčio mėnesiais), gyvenime susilaukė mažiau gyvų naujagimių nei kitais metų laikais gimusios. Toks ryšys siejamas su sezoniškai kintančia aplinka prenataliniu laikotarpiu: skirtinga saulės spinduliuote, mityba, nevienodu intrauterinių infekcijų dažniu [74]. Tsilidis ir kiti [54] aprašė, kad kiaušidžių endometrioidinės karcinomos riziką mažina didesnis gimdymų skaičius moters gyvenime,

27 nes tai lemia mažesnį ovuliacijų skaičių. Mūsų tyrime rasta, kad kiaušidžių vėžiu dažniausiai sirgo moterys, gimusios birželį, o rečiausiai – lapkritį ir gruodį gimusios pacientės.

Vienas iš onkologinių ligų rizikos veiksnių yra amžius, bet mūsų tirtoje imtyje moterų, gimusių skirtingais sezonais ir sirgusių GKV, EV ir EKV pasiskirstymas pagal amžių buvo vienodas.

Nepaisant to, kad pavasarį ir vasarą gimstančioms moterims būdinga didesnė ginekologinio vėžio rizika ir yra keletas teorijų, bandančių paaiškinti tokius rezultatus, bet trūksta tyrimų galinčių paaiškinti šį ryšį. Daugiau apimančių duomenų būtų galima gauti analizuojant didesnes pacientų imtis iš nacionalinių registrų ar tarptautinių vėžio registrų.

Žmogus gimdamas atsineša tik jam būdingus genų rinkinius. Mūsų tyrimo metu daugiausia moterų, sirgusių kiaušidžių vėžiu, buvo gimusios birželio mėnesį. Ši grupė moterų galėtų būti toliau tyrinėjama ir genetiniu požiūriu, ieškant sąsajų tarp vėžio BRCA genų pokyčių (galbūt moterys gimusios birželio mėnesį turi ir genetinių pokyčių, nulemiančių dažnesnį EKV atsiradimą). Anksti nustačius genetinius pokyčius, galinčius lemti onkoginekologinius susirgimus, būtų galima pritaikyti profilaktines priemones padedančias išvengti vėžio (pvz., profilaktines adneksektomijas). Taip pat norint nustatyti ryšį tarp gimimo sezono ir onkoginekologinių susirgimų, reikia papildomų tyrimų, kurių metu vertėtų įtraukti daugiau reprodukcinės sveikatos aspektų, tokių kaip amžių menarchės ir menopauzės metu, nėštumų ir gimdymų skaičių ir kt.

28

15.

IŠVADOS

1. Gimimo sezonas (p = 0,461) ir mėnuo (p = 0,893) neturėjo įtakos gimdos kaklelio vėžiui išsivystyti.

2. Endometriumo vėžiu dažniausiai sirgo pavasarį gimusios, o rečiausiai – rudenį, ypač rugsėjo mėnesį gimusios moterys (p < 0,0001).

3. Kiaušidžių vėžiu daugiausiai sirgo vasarą gimusios moterys. Kiaušidžių vėžys dažniausiai buvo diagnozuojamas birželio mėnesį gimusioms moterims, rečiausiai – lapkritį ir gruodį gimusioms (p = 0,019).

29

16.

LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, Mathers C, Parkin DM, Piñeros M, et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer. 2019;144(8):1941–53.

2. Cancer prevention [Internet]. World Health Organization. 2020 [cited 16 January 2020]. Available from: https://www.who.int/cancer/prevention/en/

3. Ueda P, Edstedt Bonamy AK, Granath F, Cnattingius S. Month of Birth and Mortality in Sweden: A Nation-Wide Population-Based Cohort Study. PLoS One. 2013;8(2):1–7.

4. Davies G, Welham J, Chant D, Torrey EF, McGrath J. A Systematic Review and Meta-analysis of Northern Hemisphere Season of Birth Studies in Schizophrenia. Schizophr Bull. 2003;29(3):587–93.

5. Dobson R, Giovannoni G, Ramagopalan S. The month of birth effect in multiple sclerosis: Systematic review, meta-analysis and effect of latitude. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84(4):427–32.

6. Francis NK, Curtis NJ, Noble E, Cortina-Borja M, Salib E. Is Month of Birth a Risk Factor for Colorectal Cancer? Gastroenterol Res Pract. 2017;2017(1):1–5.

7. La Rosa F, Liso A, Bianconi F, Duca E, Stracci F. Seasonal variation in the month of birth in patients with skin cancer. Br J Cancer. 2014;111(9):1810–3.

8. Crump C, Sundquist J, Sieh W, Winkleby MA, Sundquist K. Season of birth and risk of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma. Int J Cancer. 2014;135(11):2735–9.

9. Yuen J, Ekbom A, Trichopoulos D, Hsieh CC, Adami HO. Season of birth and breast cancer risk in Sweden. Br J Cancer. 1994;70(3):564–8.

10. Hu YH, Kuroishi T, Matsushita Y, Nagata C, Shimizu H. Birth season and breast cancer risk in Japan. Breast Cancer Res Treat. 1996;39(3):315–9.

11. Rowlands IJ, Weinstein P, Nagle CM, Spurdle AB. Season of birth and risk of endometrial cancer. Asian Pacific J Cancer Prev. 2011;12(5):1193–6.

12. Zhao M, Wan J, Zeng K, Tong M, Lee AC, Ding J, et al. The reduction in circulating melatonin level may contribute to the pathogenesis of ovarian cancer: A retrospective study. J Cancer. 2016;7(7):831–6.

13. Doblhammer G, Vaupel JW. Lifespan depends on month of birth. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(5):2934–2939.

14. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. A Cancer J Clin. 2020;70(1):7–30. 15. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV et al. Human

30 papilloma virus is a necessary cause of invasive cancer worldwide. Journal of Pathology. J Pathol. 1999;189(1):12–9.

16. Noone AM, Howlader N, Krapcho M, Miller D, Brest A, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ CK (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015, National Cancer Institute. Bethesda, MD. 2018.

17. Li N, Franceschi S, Howell-Jones R, Snijders PJF, Clifford GM. Human papillomavirus type distribution in 30,848 invasive cervical cancers worldwide: Variation by geographical region, histological type and year of publication. Int J Cancer. 2011;128(4):927–35.

18. Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. Effect of screening on incidence of and mortality from cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. Br Med J. 1999;318(7188):904–8.

19. Willoughby BJ, Faulkner K, Stamp EC, Whitaker CJ. A descriptive study of the decline in cervical screening coverage rates in the North East and Yorkshire and the Humber Regions of the UK from 1995 to 2005. J Public Health (Bangkok). 2006;28(4):355–60.

20. Brotherton JM, Fridman M, May CL, Chappell G, Saville AM, Gertig DM. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. Lancet. 2011;377(9783):2085–92.

21. Berrington De González A, Green J. Comparison of risk factors for invasive squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix: Collaborative reanalysis of individual data on 8,097 women with squamous cell carcinoma and 1,374 women with adenocarcinoma from 12 epidemiological studies. Int J Cancer. 2011;120(4):885–91.

22. Gierisch JM, Coeytaux RR, Urrutia RP, Havrilesky LJ, Moorman PG, Lowery WJ, et al. Oral contraceptive use and risk of breast, cervical, colorectal, and endometrial cancers: A systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(11):1931–43.

23. Hemminki K, Chen B. Familial risks for cervical tumors in full and half siblings: Etiologic apportioning. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(7):1413–4.

24. Liu L, Yang X, Chen X, Kan T, Shen Y, Chen Z, et al. Association between TNF-α polymorphisms and cervical cancer risk: A meta-analysis. Mol Biol Rep. 2012;39(3):2683–8. 25. Wang Q, Zhang C, Walayat S, Chen HW, Wang Y. Association between cytokine gene

polymorphisms and cervical cancer in a Chinese population. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;158(2):330–3.

26. Grimm C, Watrowski R, Baumühlner K, Natter C, Tong D, Wolf A, Zeillinger R, Leodolter S, Reinthaller A HL. Genetic variations of interleukin-1 and -6 genes and risk of cervical intraepithelial neoplasia. J Med Virol. 2011;121(3):537.

G4C14-31 to-A4T14 polymorphism in the susceptibility to cervical cancer. DNA Cell Biol. 2012;31(2):224– 9.

28. Chen L, Berek J. Endometrial carcinoma: Epidemiology, risk factors, and prevention [Internet]. Uptodate.com. 2020 [cited 5 February 2020]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/endometrial-carcinoma-epidemiology-risk-factors-and-prevention

29. Epidemiology of Endometrial Cancer Consortium (E2C2) | EGRP/DCCPS/NCI/NIH [Internet]. Epi.grants.cancer.gov. 2020 [cited 17 January 2020]. Available from: https://epi.grants.cancer.gov/eecc

30. Kačėnienė A, Krilavičiūtė A, Lapašinskaitė I, Meiluvienė J, Obžigailov J, Rotkevič K et al. Nacionalinis vėžio institutas [Internet]. Nvi.lt. 2015 [cited 9 April 2020]. Available from: https://www.nvi.lt/uploads/pdf/Vezio%20registras/Vezys_lietuvoje_2012.pdf

31. Cote ML, Ruterbusch JJ, Olson SH, Lu K, Ali-Fehmi R. The growing burden of endometrial cancer: A major racial disparity affecting black women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2015;24(9):1407–15.

32. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SAA, Pettinger M, et al. Effects of Estrogen Plus Progestin on Gynecologic Cancers and Associated Diagnostic Procedures: The Women’s Health Initiative Randomized Trial. J Am Med Assoc. 2003;290(13):1739–48.

33. Koornstra JJ, Mourits MJ, Sijmons RH, Leliveld AM, Hollema H, Kleibeuker JH. Management of extracolonic tumours in patients with Lynch syndrome. Lancet Oncol. 2012;10(4):400–8. 34. Felix AS, Weissfeld JL, Stone RA, Bowser R, Chivukula M, Edwards RP, et al. Factors associated

with Type i and Type II endometrial cancer. Cancer Causes Control. 2011;21(11):1851–6. 35. Furness S, Roberts H, Marjoribanks J, Lethaby A. Hormone therapy in postmenopausal women

and risk of endometrial hyperplasia. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012.

36. Goldstein Sr. The Effect of SERMs on the Endometrium. Ann N Y Acad Sci. 2006;949(1):237– 42.

37. Hale GE, Manconi F, Luscombe G, Fraser IS. Quantitative measurements of menstrual blood loss in ovulatory and anovulatory cycles in middle- and late-reproductive age and the menopausal transition. Obstet Gynecol. 2011;115(2):249–56.

38. Potischman N, Swanson CA, Siiteri P, Hoover RN. Reversal of relation between body mass and endogenous estrogen concentrations with menopausal status. J Natl Cancer Inst. 1996;88(11):756–8.

39. Kwon JS, Scott JL, Gilks CB, Daniels MS, Sun CC, Lu KH. Testing women with endometrial cancer to detect lynch syndrome. J Clin Oncol. 2011;29(16):2247–52.

32 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of epidemiologic evidence in Japan. J Diabetes Complications. 2011;24(5):345–53.

41. Friberg E, Orsini N, Mantzoros CS, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of endometrial cancer: A meta-analysis. Diabetologia. 2011;50(7):1365–74.

42. Nagamani M, Stuart CA. Specific binding and growth-promoting activity of insulin in endometrial cancer cells in culture. Am J Obstet Gynecol. 1998;179(1):6–12.

43. Iversen L, Sivasubramaniam S, Lee AJ, Fielding S, Hannaford PC. Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(6):580.e1-580.e9.

44. Soini T, Hurskainen R, Grénman S, Mäenpää J, Paavonen J, Pukkala E. Cancer risk in women using the levonorgestrel-releasing intrauterine system in Finland. Obstet Gynecol. 2014;124(2):292–9.

45. Husby A, Wohlfahrt J, Melbye M. Pregnancy duration and endometrial cancer risk: Nationwide cohort study. BMJ. 2019;366(1):1–7.

46. Setiawan VW, Pike MC, Karageorgi S, Deming SL, Anderson K, Bernstein L, et al. Age at last birth in relation to risk of endometrial cancer: Pooled analysis in the epidemiology of endometrial cancer consortium. Am J Epidemiol. 2012;176(4):269–78.

47. Jordan SJ, Na R, Johnatty SE, Wise LA, Adami HO, Brinton LA, et al. Breastfeeding and Endometrial Cancer Risk: An Analysis from the Epidemiology of Endometrial Cancer Consortium. Obstet Gynecol. 2017;129(6):1059–67.

48. Physical Activity and Cancer Fact Sheet [Internet]. National Cancer Institute. 2020 [cited 9 January 2020]. Available from: https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/obesity/physical-activity-fact-sheet

49. Keimling M, Behrens G, Schmid D, Jochem C, Leitzmann MF. The association between physical activity and bladder cancer: Systematic review and meta-analysis. Br J Cancer. 2014;110(7):1862–70.

50. Berek JS, Crum C, Friedlander M. Cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int J Gynecol Obstet. 2015;

51. Cancer of the Ovary - Cancer Stat Facts [Internet]. SEER. 2020 [cited 17 January 2020]. Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html

52. Watson P, Bützow R, Lynch HT, Mecklin JP, Järvinen HJ, Vasen HF, Madlensky L, Fidalgo P, Bernstein I ICG on H. The clinical features of ovarian cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gynecol Oncol. 2001;82(2):223.

53. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, Phillips KA, Mooij TM, Roos-Blom MJ, et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.

33 JAMA - J Am Med Assoc. 2017;317(23):2402–16.

54. Tsilidis KK, Allen NE, Key TJ, Dossus L, Lukanova A, Bakken K, et al. Oral contraceptive use and reproductive factors and risk of ovarian cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Br J Cancer. 2011;105(9):1436–42.

55. Salehi F, Dunfield L, Phillips KP, Krewski D, Vanderhyden BC. Risk factors for ovarian cancer: An overview with emphasis on hormonal factors. J Toxicol Environ Heal - Part B Crit Rev. 2011;11(3–4):301–21.

56. Kerlikowske K, Brown JS, Grady DG. Should women with familial ovarian cancer undergo prophylactic oophorectomy? Obstet Gynecol. 1992;81(2):315–6.

57. Isaacs C, Peshkin B. Cancer risks and management of BRCA1/2 carriers without cancer [Internet]. Uptodate.com. 2020 [cited 9 March 2020]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/cancer-risks-and-management-of-brca1-2-carriers-without-cancer

58. Antoniou A, Pharoah PDP, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003;72(5):1117–30.

59. Steed H, Chapman W, Laframboise S. Endometriosis-Associated Ovarian Cancer: A Clinicopathologic Review. J Obstet Gynaecol Canada. 2004;26(8):709–15.

60. De Villiers TJ, Pines A, Panay N, Gambacciani M, Archer DF, Baber RJ, et al. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric. 2013;16(3):316–37.

61. Martin K, Barbieri R. Menopausal hormone therapy: Benefits and risks [Internet]. Uptodate.com. 2020 [cited 9 March 2020]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/menopausal-hormone-therapy-benefits-and-risks

62. Scheuer L, Kauff N, Robson M, Kelly B, Barakat R, Satagopan J, et al. Outcome of preventive surgery and screening for breast and ovarian cancer in BRCA mutation carriers. J Clin Oncol. 2002;20(5):1260–8.

63. Mary B. Daly, Robert Pilarski MB. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. Version 32019. 2017;15(1):9–20.

64. Stevens RG. Circadian disruption and breast cancer: From melatonin to clock genes. Epidemiology. 2005;16(2):254–8.

65. Shi LF, Wu Y, Li CY. Hormone therapy and risk of ovarian cancer in postmenopausal women: A systematic review and meta-analysis. Menopause. 2016;23(4):417–24.

34 66. Kliś K, Jarzebak K, Borowska-Strugińska B, Mulawa A, Zurawiecka M, Wronka I. Season of

birth influences the timing of first menstruation. Am J Hum Biol. 2016;28(2):226–32.

67. Sandercock GRH, Ogunleye AA, Parry DA, Cohen DD, Taylor MJD, Voss C. Athletic performance and birth month: Is the relative age effect more than just selection bias? Int J Sports Med. 2014;35(12):1017–23.

68. Pazirandeh S, Burns D. Overview of vitamin D [Internet]. Uptodate.com. 2019 [cited 9 February 2020]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-vitamin-d

69. Bouillon R. Vitamin D and extraskeletal health [Internet]. Uptodate.com. 2020 [cited 9 April 2020]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/vitamin-d-and-extraskeletal-health 70. Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, Van Etten E, Verstuyf A, Luderer HF, et al. Vitamin D

and human health: Lessons from vitamin D receptor null mice. Endocr Rev. 2008;29(6):726–76. 71. Ong JS, Cuellar-Partida G, Lu Y, Fasching PA, Hein A, Burghaus S, et al. Association of vitamin

D levels and risk of ovarian cancer: A Mendelian randomization study. Int J Epidemiol. 2016;45(5):1619–30.

72. Saulės spinduliuotės atlasas [Internet]. Meteo.lt. 2014 [cited 9 March 2020]. Available from: http://www.meteo.lt/lt/saules-spinduliuotes-atlasas

73. Gavrilov LA, Gavrilova NS. Season of birth and exceptional longevity: Comparative study of American centenarians, their siblings, and spouses. J Aging Res. 2011;2011(2):1–13.

74. Huber S, Fieder M, Wallner B, Moser G, Arnold W. Brief communication: Birth month influences reproductive performance in contemporary women. Hum Reprod. 2004;19(5):1081–2.