LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
NEUROLOGIJOS KLINIKA
Ieva Puleikytė
PARKINSONO LIGOS NEMOTORINIŲ SIMPTOMŲ KLAUSIMYNO
(NMSQUEST) KALBINĖ ADAPTACIJA IR TARPKULTŪRINIS
PERKĖLIMAS
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovė
dr. Kristina Laučkaitė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4 2. SUMMARY ... 5 3. PADĖKA ... 6 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 65. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS... 6
6. SANTRUMPOS ... 7
7. SĄVOKOS ... 8
8. ĮVADAS ... 9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
10.1 Parkinsono liga ir jos epidemiologija ... 11
10.2 Parkinsono ligos etiologija ir patogenezė ... 11
10.3 Parkinsonizmas ir motoriniai simptomai ... 12
10.4 Parkinsono ligos fazės ... 13
10.5 Parkinsono ligos prodrominė - premotorinė fazė ir dažniausi nemotoriniai simptomai ... 14
10.5.1 Uoslės sutrikimai ... 15
10.5.2 Miego sutrikimai ... 15
10.5.3 Neuropsichiatriniai sutrikimai ... 16
10.5.4 Autonominė disfunkcija ... 17
10.5.5 Skausmas ... 17
10.6 Parkinsono ligos nemotorinių simptomų diagnostikos galimybės ... 17
11. TYRIMO METODIKA ... 19
11.1 Tyrimo planavimas ... 19
11.2 Tyrimo objektas ... 19
11.3 Tiriamųjų atranka ... 19
11.3.1 Įtraukimo į Parkinsono liga sergančiųjų grupę kriterijai ... 19
11.3.2 Įtraukimo į kontrolinę grupę kriterijai ... 20
11.3.3 Neįtraukimo į sergančiųjų Parkinsono liga grupę kriterijai ... 20
11.4 Tyrimo instrumentai (metodai) ... 20
11.4.1 Demografinių ir klinikinių charakteristikų vertinimo anketa ... 20
11.4.2 Levodopos ekvivalentinės dienos dozės apskaičiavimas ... 20
3
11.4.4 Parkinsono ligos Nemotorinių simptomų klausimynas ... 21
11.4.5 Unifikuota Parkinsono ligos vertinimo skalė – III dalis: motorikos tyrimas ... 24
11.4.6 Unifikuota Parkinsono ligos vertinimo skalė – V dalis: modifikuota Hoehn ir Yahr stadijų skalė ... 24
11.4.7 Uoslės tyrimas ... 24
12. REZULTATAI ... 26
12.1 Tiriamųjų demografinės ir klinikinės charakteristikos ... 26
12.2 Nemotorinių simptomų dažnis ir sunkumas sergančiųjų Parkinsono liga grupėje ... 28
12.3 Nemotorinių simptomų dažnio ir sunkumo palyginimas tarp tiriamųjų grupių ... 30
12.3.1 Nemotorinių simptomų dažnio palyginimas ... 30
12.3.2 Nemotorinių simptomų sunkumo palyginimas ... 31
12.4 Nemotorinių simptomų dažnio ryšys su demografinėmis ir klinikinėmis charakteristikomis, sergančiųjų Parkinsono liga grupėje ... 32
12.5 Klausimyno patikimumas ... 34 13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 35 14. IŠVADOS ... 37 15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 38 16. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 39 17. PRIEDAI ... 46
4
1. SANTRAUKA
Ieva Puleikytė
PARKINSONO LIGOS NEMOTORINIŲ SIMPTOMŲ KLAUSIMYNO (NMSQuest) KALBINĖ ADAPTACIJA IR TARPKULTŪRINIS PERKĖLIMAS
Darbo tikslas: atlikti PL Nemotorinių simptomų klausimyno (NMSQuest) adaptaciją lietuvių kalba ir įvykdyti jo tarpkultūrinį perkėlimą, siekiant įvertinti NMS dažnį ir sunkumą tarp sergančiųjų PL ir kontrolinės grupės asmenų bei nustatyti ryšį tarp NMS ir PL klinikinių charakteristikų.
Darbo uždaviniai: 1. Įvertinti PL NMS dažnį ir sunkumą PL sergančiųjų pacientų grupėje. 2. Palyginti NMS dažnį ir sunkumą tarp sergančiųjų ir kontrolinės tiriamųjų grupės. 3. Nustatyti ryšį tarp NMS dažnio ir amžiaus, levodopos ekvivalentinės dienos dozės (LEDD), simptomų trukmės, motorinių simptomų sunkumo bei sąsajas tarp NMS dažnio ir lyties, išsilavinimo, stadijos, ir subjektyvaus simptomų sunkumo vertinimo ligos eigoje. 4. Įvertinti PL NMSQuest lietuviškosios versijos pagrįstumą ir vidinį patikimumą. Metodika ir tyrimo dalyviai. Tyrime dalyvavo 70 asmenų: 35 sergančiųjų PL grupė, ir 35 kontrolinė grupė. Atlikta 5 etapų PL NMSQuest kalbinė adaptacija ir tarpkultūrinis perkėlimas, galutinė lietuviška klausimyno versija pateikta tiriamiesiems. Anonimine anketa įvertintos demografinės ir klinikinės charakteristikos, apskaičiuota LEDD, atliktas MMSE, įvertinta motorinė funkcija pagal UPDRS III, PL stadija pagal modifikuotą Hoehn – Yahr skalę bei ištirta uoslė Sniffin‘ Sticks 12 kvapų rinkiniu.
Rezultatai. Pacientų amžius buvo 64,1 ± 9,7 metai. NMS dažnio mediana buvo 11 pacientų ir 4 kontrolinėje grupėje. Dažniausi pacientų NMS - depresija (68,6 proc.), ortostatinė hipotenzija (62,9 proc.), nemiga (62,9 proc.), vidurių užkietėjimas (57,1 proc.). 42,9 proc. pacientų buvo 2 (vidutinės) sunkumo stadijos pagal Kings – ISCIII, 3 (sunki) stadija 10 kartų dažnesnė nei kontrolinėje grupėje. Sergančiųjų grupėje NMS dažnesni (p = 0,001) ir vyrauja sunkesnės stadijos nei kontrolinėje grupėje (p = 0,001). NMS dažnis didesnis turinčių vidurinį ir aukštesnįjį išsilavinimą (p = 0,015). Klausimyno vidinis suderinamumas aukštas - Cronbacho alfa koeficientas 0,787.
Išvados. 1.Visi pacientai nurodė bent po 1 NMS, dažniausia buvo 2 (vidutinė) sunkumo stadija pagal Kings – ISCIII. 2. Pacientų grupėje 2,5 karto aukštesnis NMS vidurkis ir didesnis labiau pažengusių Kings – ISCIII NMS sunkumo stadijų pasireiškimas nei kontrolinėje grupėje. 3. Aukštesnįjį išsilavinimą įgiję pacientai turi daugiau NMS nei įgiję vidurinį išsilavinimą. Patikimo ryšio tarp NMS ir kitų klinikinių demografinių duomenų nustatyta nebuvo. 4. Nustatytas aukštas lietuviškosios PL NMSQuest klausimyno versijos homogeniškumas ir tinkamumas tolesniam validavimo procesui.
5
2. SUMMARY
Ieva Puleikytė
LINGUISTIC AND CROSS – CULTURAL ADAPTATION OF THE PARKINSON‘S DISEASE NON MOTOR SYMPTOMS QUESTIONNAIRE (NMSQuest)
Aim of the study: to perform linguistic and cross – cultural adaptation of the Parkinson‘s disease (PD) Non motor symptoms questionnaire (NMSQuest), in order to use it for evaluation of the frequency and severity of NMS and determination of the correlation between NMS and clinical characteristics of PD. Objectives: 1. To assess the frequency and severity of NMS in patients with PD. 2. To compare the frequency and severity of NMS between patients and control group. 3. To determine the correlation between the frequency of NMS and age, gender, education, LEDD, duration of symptoms and stage of the disease, severity of motor symptoms and subjective assessment of the severity of the symptoms during disease. 4. To evaluate the reliability of Lithuanian version of the PD NMSQuest.
Methods and participants. Study included 70 persons: 35 patients with PD and 35 control group. 5 stages of linguistic and cross – cultural adaptation of PD NMSQuest were performed and the final Lithuanian version was given to the participants. Anonymous questionnaire assessed demographical clinical characteristics, LEDD was calculated. MMSE was performed, severity of motor dysfunction was evaluated using UPDRS III, stage of PD was determined using modified Hoehn – Yahr scale and the sense of smell was examined with the Sniffin‘ Sticks set of 12 scents.
Results. Mean age of the patients was 64.1 ± 9.7 years. NMS median of incidence was 11 in patient group and 4 in control group. Most frequent NMS were depression (68,6 %), orthostatic hypotension (62,9 %), insomnia (62,9 %), obstipation (57,1 %). 42.9 % of patients were Kings – ISCIII stage 2nd, 3rd was 10 times more prevalent than in control group. NMS were more prevalent (p = 0,001) and stages of NMS were more severe (p = 0,001) in patient group. Incidence of NMS was higher in patient with high school or college education (p = 0.015). Cronbach’s alpha of NMSQuest was 0,787 showing high homogeneity of the questionnaire.
Conclusions. 1. All patients pointed out at least 1 NMS, Kings – ISCIII 2nd (moderate) stage was most frequent. 2. Mean NMS was 2.5 times higher and was higher in more progressed stages of Kings – ISCIII in patient group. 3. Patients with college education had significantly more NMS. No correlation between other demographic clinical characteristics and NMS was found. 4. High homogeneity of Lithuanian version of NMSQuest indicates eligibility for validation process.
6
3.
PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju savo baigiamojo magistro darbo vadovei dr. Kristinai Laučkaitei už galimybę kartu dirbti, vertingus patarimus ir pagalbą ruošiant darbą, dr. Adomui Bunevičiui už konsultacijas apie klinikinių skalių adaptaciją. Prof. K. Ray Chaudhuri už suteiktą leidimą adaptuoti Parkinsono ligos Nemotorinių simptomų klausimyną (NMSQuest); dr. J. Čičelienei, gyd. G. Žemgulytei, gyd. E. Pajėdienei už pagalbą verčiant klausimyną ir dr. D. Šurkienei už pagalbą atrenkant pacientus bei visiems tyrimo dalyviams už bendradarbiavimą. Dėkoju darbo recenzentui už skirtą laiką ir naudingas pastabas šiam darbui.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Baigiamasis magistro darbas atliktas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimą (Nr. BEC-MF-164), leidimo išdavimo data 2016-12-19.
7
6. SANTRUMPOS
CNS – centrinė nervų sistema DLB - demencija su Lewy kūneliais ENS – ekstrapiramidinė nervų sistema
GABA (angl. gamma – aminobutyric acid) – gama – amino sviesto rūgštis LED – levodopos ekvivalentinė dozė
LEDD – levodopos ekvivalentinė dienos dozė
MMSE (angl. Mini-Mental State Examination, MMSE) - protinės būklės mini tyrimas MSA - multisisteminė atrofija
NKS – neramių kojų sindromas NMS – nemotoriniai simptomai
NMSQuest (angl. PD Non – Motor Symptoms Questionnaire – NMSQuest) - PL Nemotorinių simptomų klausimynas
NMSS (angl. PD Non – Motor Symptoms Scale – NMSS) - PL Nemotorinių simptomų skalė PANS – periferinė autonominė nervų sistema
PI – pasikliautiniai intervalai PL – Parkinsono liga
RBD (angl. REM behavior disorder) – REM miego fazės elgesio sutrikimas REM (angl. rapid eye movement) – greitų akių judesių miego fazė
SNpc - vidurinių smegenų juodosios medžiagos tankioji dalis, substantia nigra pars compacta UKPDSBB –Jungtinės Karalystės Parkinsono Ligos Draugijos Smegenų Banko kriterijai
UPDRS (angl. UPDRS - United Parkinson‘s disease Rating Scale) – unifikuota Parkinsono ligos vertinimo skalė
8
7. SĄVOKOS
Akatizija – nesugebėjimas ramiai išbūti vienoje vietoje. Bradikinezija – judesių sulėtėjimas.
Diskinezija – nevalingi judesiai, priklausantys nuo antiparkinsoninių vaistų dozės.
Ekstrapiramidinė nervų sistema – grupė branduolių ir su jais susijusių laidų, kurie atsakingi už valingus judesius.
Ideacinė praksija – nesugebėjimas atlikti nuoseklių veiksmų sekos.
Parasomnija – miego sutrikimų rūšis, kuriai būdingi neįprasti judesiai, jutimai ar elgesys miego metu. Perikarionas – nervinės ląstelės kūnas.
9
8. ĮVADAS
Parkinsono liga (PL) – lėtinė neurodegeneracinė liga, ryškiausiai pažeidžianti ekstrapiramidinę nervų sistemą ir pasireiškianti laipsniškai blogėjančia motorine funkcija bei įvairiais nemotoriniais simptomais (NMS) [1,2]. Amžius pripažintas pagrindiniu PL rizikos veiksniu – sergamumas didėja senstant visuomenei ir 2030 metais, prognozuojama, pasaulyje bus daugiau nei 9 milijonai sergančių PL [1]. PL susijusi su didele ekonomine našta šaliai, o patiems pacientams progresuojanti ligos eiga ne tik mažina funkcinį pajėgumą dėl ko tampa vis sunkiau atlikti kasdienes veiklas, bet ligai pažengus lemia ir visišką savarankiškumo praradimą bei negalią [3,4].
Dėl įvairialypių patogenezės grandžių, PL būdingas platus klinikinių simptomų spektras, heterogeniška ligos išraiška ir, dėl to, sudėtinga diagnostika [5]. Nors motoriniai PL simptomai yra geriausiai pažįstama ligos dalis, dabar yra žinoma, jog iš tiesų pirmieji ligos požymiai yra NMS, kurie atsiranda daugiau nei 10 metų iki pastebimo motorikos pažeidimo [6].
Daugiausiai dėl laiko trūkumo ir pacientų žinių stokos, į NMS, tokius kaip uoslės ir skonio sutrikimai, dvejinimasis akyse, apatija, šlapinimosi, tuštinimosi, nuotaikos ir elgesio sutrikimai, dažnai sutinkamus klinikinėje praktikoje, atkreipiamas nepakankamas dėmesys [7,8]. Šiuo metu kompleksinė PL NMS diagnostika Lietuvoje labai ribota, kadangi nėra adaptuota nei viena klinikinė skalė lietuvių kalba jiems įvertinti, o rutininis brangių vaizdinių tyrimo metodų taikymas mūsų šalyje yra prieinamas tik sudėtingų ligos atvejų metu.
Šio darbo tikslas – greitai atliekamo, tačiau tuo pačiu ir išsamiai įvertinančio NMS paplitimą tarp sergančiųjų, Parkinsono ligos Nemotorinių simptomų klausimyno (PL NMSQuest) tarpkultūrinė adaptacija lietuvių kalba. Šis klausimynas net ir trumpos konsultacijos metu būtų vertingas tiek pacientams, tiek patiems gydytojams, kadangi padėtų parinkti ir taikyti jau esančias gydymo priemones labiausiai sergančiuosius varginantiems NMS, o tai ženkliai pagerintų jų gyvenimo kokybę bei palengvintų kasdienes veiklas.
10
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
9.1 Darbo tikslas
Atlikti Parkinsono ligos Nemotorinių simptomų klausimyno (NMSQuest) adaptaciją lietuvių kalba ir įvykdyti jo tarpkultūrinį perkėlimą, siekiant įvertinti nemotorinių simptomų dažnį ir sunkumą tarp sergančiųjų Parkinsono liga ir kontrolinės grupės bei nustatyti ryšį tarp nemotorinių simptomų ir Parkinsono ligos klinikinių charakteristikų.
9.2 Darbo uždaviniai
1. Įvertinti Parkinsono ligos nemotorinių simptomų dažnį ir sunkumą Parkinsono liga sergančiųjų pacientų grupėje.
2. Palyginti nemotorinių simptomų dažnį ir sunkumą tarp sergančiųjų PL ir kontrolinės tiriamųjų grupės asmenų.
3. Nustatyti ryšį tarp NMS dažnio ir amžiaus, levodopos ekvivalentinės dienos dozės (LEDD), simptomų trukmės, motorinių simptomų sunkumo bei sąsajas tarp NMS dažnio ir lyties, išsilavinimo, stadijos, ir subjektyvaus simptomų sunkumo vertinimo ligos eigoje.
4. Įvertinti Parkinsono ligos nemotorinių simptomų klausimyno (NMSQuest) lietuviškosios versijos pagrįstumą ir vidinį patikimumą.
11
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Parkinsono liga ir jos epidemiologija
Parkinsono liga (PL) – tai lėtinė progresuojanti neurodegeneracinė liga, ryškiausiai pažeidžianti ekstrapiramidinei nervų sistemai (ENS) priklausančias struktūras – vidurinių smegenų juodosios medžiagos tankiąją dalį, substantia nigra pars compacta (SNpc), pamato branduolius ir pasireiškianti laipsniškai blogėjančia motorine funkcija bei įvairiais nemotoriniais simptomais [1,2].
PL susijusi su didele ekonomine našta - jei liga išryškėja dar darbingo amžiaus asmenims, iki 57% ligos atvejų, ji lemia 5 - 7 metais ankstesnį išėjimą į pensiją, nesulaukus senatvės pensijos amžiaus [3,4]. Būtent amžius pripažintas vienu iš PL rizikos veiksnių – sergamumas eksponentiškai didėja senstant visuomenei: nuo 41 atvejo 100 000 gyventojų 40 – 49 metų amžiaus grupėje, pasiekia piką 70 – 79 metų amžiaus grupėje ir yra 1087 atvejų 100 000 gyventojų, o tarp vyresnių nei 80 metų – 1903 atvejai 100 000 gyventojų [9]. Manoma, kad šiuo metu pasaulyje sergančių PL yra kiek daugiau nei 7,5 milijonai, o 2030 metais šis skaičius pasieks 9 milijonus [1]. Higienos instituto duomenimis, Lietuvoje 2015 metais buvo apie 11 tūkstančių gyventojų, sergančių PL [10].
Žinoma, kad PL yra gyvenimo trukmę trumpinanti liga - nuo diagnozės nustatymo laiko pacientai vidutiniškai išgyvena 7 – 14 metų, tačiau sparčiai tobulėjant gydymo galimybėms išgyvenimo laikas tampa vis ilgesnis [11]. Progresuojantys simptomai blogina gyvenimo kokybę, mažina funkcinį pajėgumą, tampa vis sunkiau atlikti kasdienes veiklas, o ligai pažengus, jie lemia savarankiškumo praradimą ir negalią [12].
10.2 Parkinsono ligos etiologija ir patogenezė
Tiksli PL etiologija nėra žinoma. Manoma, kad ligos atsiradimui daugiausiai įtakos turi genetinis polinkis ir įvairių aplinkos veiksnių poveikis. Net iki 43 proc. sergančiųjų nurodo turėję bent vieną pirmos eilės giminaitį, taip pat sirgusį PL – tai didina ligos riziką iki 2,5 karto [13]. Identifikuota nemažai genų mutacijų, perduodamų autosominiu dominantiniu, autosominiu recesyviniu ar su X chromosoma susijusiais būdais, galinčių lemti ligos išsivystymą [14]. Aplinkos veiksniai, tokie kaip gyvenimas kaime, kontaktas su pesticidais ar toksinais, šulinio vandens vartojimas, priskiriami prie skatinančiųjų, o tabako rūkymas, kofeinas, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo – prie stabdančiųjų PL rizikos faktorių [15,16,17].
12 Vyrauja patogenezės teorija, kad PL, kaip ir demencija su Lewy kūneliais (DLB) bei multisisteminė atrofija (MSA), yra viena iš α – sinukleinopatijų, kuri pasireiškia kol kas nevisiškai aiškią funkciją atliekančio, pakitusios struktūros normalaus žmogaus organizmo baltymo - α – sinukleino - perdėtu kaupimusi neuronuose bei neuronų ataugose [2,15]. Įprastai vandenyje tirpus α – sinukleinas sergant PL tampa nestabilios struktūros, agreguojasi ir, formuodamas netirpias fibriles, kurios neuronų perikarione atsideda Lewy kūnelių, o neuronų ataugose – Lewy neuritų pavidalu, lemia negrįžtamą nervinių ląstelių pažeidimą ir žūtį [5,15]. Pagal α – sinukleino intracitoplazminių intarpų kaupimosi vietą ir išplitimo eiliškumą, Braak su bendraautoriais išskyrė 6 PL patologinių pokyčių stadijas, nurodydami, kad pirmieji pokyčiai atsiranda kaudalinėje smegenų kamieno dalyje, uoslės stormenyje ir klajoklio nervo nugariniame motoriniame branduolyje (1 stadija), apima tinkliniam dariniui priklausančias struktūras (2 stadija), vėliau pasiekia vidurines smegenis, migdolinį kūną (3 stadija), o galiausiai hipokampą, smilkininę galvos smegenų žievę (4 stadija) bei naująją galvos smegenų žievę, neocortex (5, 6 stadija) [18,19].
PL būdingiausias patologinis požymis - α – sinukleino sukeltas selektyvus ENS priklausančios vidurinių smegenų SNpc dopaminerginių neuronų nykimas ir dėl to išsivystanti dopamino stoka pamato branduoliuose, ypač dryžuotajame kūne, striatum [2,5]. Be motorinių pažeidžiami ir kiti pamato branduolių ryšiai su gretimomis smegenų dalimis: okulomotoriniai, orbitofrontaliniai, asociaciniai bei limbiniai, kurie susiję su emocijomis, mokymusi, planavimu ir atmintimi [20]. PL yra polisinapsinė liga – ji pažeidžia ne tik dopaminerginę, bet GABA – erginę, glutamaterginę, cholinerginę ir kitas sistemas [2].
Šiuo metu aktyviai nagrinėjami ir kiti galimi PL patofiziologiniai mechanizmai: ląstelių autofagijos, mitochondrijų disfunkcijos, hematoencefalinio barjero pažeidimo, mikroglijos uždegimo, smegenų - žarnyno mikrobiotos ašies sutrikimo, kurie taip pat galėtų užimti svarbią vietą PL išsivystyme [21,22,23].
10.3 Parkinsonizmas ir motoriniai simptomai
Parkinsonizmas apibrėžiamas kaip hipokinetinis neurologinis klinikinis sindromas, kurio pagrindinis simptomų derinys yra bradikinezija, rigidiškumas, ramybės tremoras bei posturalinis nestabilumas, o idiopatinė PL yra dažniausia (80 – 85 proc.) jo priežastis. [5,24]. Mažesnę dalį sudaro antrinis parkinsonizmas, kuris gali būti vaistų, toksinų, galvos traumų, kraujotakos sutrikimų, infekcijų pasekmė, o atipiniai parkinsoniniai sindromai (DLB, MSA, progresuojantis supranuklearinis paralyžius ar kortikobazalinė degeneracija) bei paveldimas parkinsonizmas klinikinėje praktikoje sutinkami rečiausiai
13 [24,25,26]. Šio sindromo nulemti motoriniai simptomai – labiausiai dėmesį atkreipianti ligos dalis, tačiau dėl α – sinukleino galimybės kauptis tiek centrinei (CNS), tiek periferinei autonominei (PANS) nervų sistemoms priklausančiose nervinėse ląstelėse bei dėl dopamino receptorių lokalizacijos įvairovės organizme, PL būdingas platesnis klinikinių simptomų spektras, heterogeniška ligos išraiška ir, dėl to, sudėtinga diagnostika [5].
10.4 Parkinsono ligos fazės
Įprastai PL diagnozuojama tik atsiradus tipiniams klinikiniams parkinsonizmo simptomams, kurie dažniausiai išryškėja apie 55 – 65 gyvenimo metus, žuvus daugiau nei 40 proc. SNpc dopaminerginių neuronų, o dopamino kiekiui dryžuotajame kūne, striatum, sumažėjus daugiau nei 60 - 80 proc. [15,27]. Dabar žinoma, jog iš tiesų pirmieji ligos požymiai – nemotoriniai PL simptomai (NMS) - atsiranda daugiau nei 10 metų iki manifestuojant pastebimiems motorikos pažeidimo požymiams [6].
Siekiant geriau suprasti ligos vystymąsi ir progresavimą, nuspręsta pagal klinikinius požymius ir Braak patologinių požymių stadijas PL suskirstyti į tris pagrindines fazes: ikiklinikinę, prodrominę – premotorinę ir klinikinę – motorinę (1 lentelė). Tobulėjant diagnostikos metodams, nuolat bandoma patikslinti nurodytą ligos vystymosi eigą, ypač nustačius, kad kai kuriais genetinių defektų atvejais (LRRK2 geno mutacija), patologinių pokyčių smegenyse gali ir nebūti [28,29,30].
1 lentelė. Parkinsono ligos fazės [29,30] PL fazės Klinikiniai
požymiai
Patologiniai požymiai pagal Braak Diagnostika 1 fazė: ikiklinikinė (rizikos) Nėra jokių klinikinių PL simptomų ar požymių
Yra PL būdingi specifiniai patologiniai požymiai
Patologiniai požymiai nustatomi biožymenimis (genetiniais, molekuliniais ir/ar vaizdinimo metodais) 2 fazė: prodrominė - premotorinė Ankstyvi NMS ± ankstyvi neryškūs motoriniai simptomai Patologiniai požymiai, neįtraukiantys SNpc (atitinka 1 ir 2 stadijas pagal Braak) ± patologiniai požymiai, būdingi PL, įtraukiantys SNpc (< 40 – 60 proc. dopaminerginių neuronų praradimas; atitinka 3 stadiją pagal Braak)
Klinikiniai požymiai nepakankamai atitinka
diagnostikos kriterijus; yra tik NMS (pvz. hiposmija, REM miego fazės elgesio sutrikimas, depresija, vidurių užkietėjimas ir kt.)
14
1 lentelės tęsinys.
PL fazės Klinikiniai
požymiai Patologiniai požymiai pagal Braak
Diagnostika 3 fazė: klinikinė - motorinė Tipiniai PL motoriniai simptomai Patologiniai pokyčiai, įtraukiantys SNpc (> 40 – 60 proc. dopaminerginių neuronų praradimas, atitinka 3 – 6 stadijas pagal Braak)
Diagnozuojama remiantis tipinių klinikinių motorinių simptomų buvimu ± gali būti įvairūs NMS, priklausomai nuo PL būdingos patologijos išplitimo laipsnio
Santrumpos: NMS – nemotoriniai simptomai; PL – Parkinsono liga; REM – greitų akių judesių miego fazė; SNpc – vidurinių smegenų juodosios medžiagos tankioji dalis, substantia nigra pars compacta.
Ikiklinikinės PL fazės diagnostika ribota – ankstyvo neurodegeneracinio proceso nustatymui galimi tik sudėtingi, gana brangūs tyrimai, tačiau nesant klinikinio PL įtarimo, šių metodų pritaikymas kol kas netikslingas. Pastaruoju metu vis daugiau dėmesio skiriama antrosios, prodrominės – premotorinės, fazės diagnostikai. Anksčiau įtarus ir nustačius PL bei pradėjus jos etiopatogenetinį ar neuroprotekcinį gydymą, būtų galima efektyviau sulėtinti ligos progresavimą ir išvengti kai kurių ligos komplikacijų, kadangi manoma, jog didžioji dalis nigrostriatinės sistemos dopaminerginių neuronų prarandama būtent šios fazės metu [27,29].
10.5 Parkinsono ligos prodrominė - premotorinė fazė ir dažniausi nemotoriniai
simptomai
James William Parkinson (1755 – 1824) publikacijoje „Esė apie drebantįjį paralyžių“ pateiktas PL apibrėžimas per 200 metų pasikeitė nedaug - nors ir taikliai aprašyti sergančiojo PL judesių sutrikimai, dabartiniu supratimu, jis yra netikslus – autorius mini, kad PL metu „jutimai ir intelektas lieka nepažeisti“, taip visiškai į klinikinį vaizdą neįtraukdamas daugelio NMS [31].
Nustatyta, kad NMS pradžia žymiai ankstesnė nei tipinis motorikos pažeidimas, tačiau nesant klinikinio PL įtarimo, į juos atkreipiamas nepakankamas dėmesys ir jie lieka negydomi. Mokslo tyrimų duomenimis, NMS dažnis svyruoja nuo 21 proc. PL nustatant diagnozę iki 88 proc. praėjus 7 metams nuo diagnozės nustatymo laiko [32]. 2008 metais Sullivan ir bendraautorių atlikto tyrimo duomenimis, varginantys NMS lėmė daugkartinius pacientų apsilankymus pas netinkamų sričių specialistus, pvz. ortopedus - traumatologus, urologus, psichiatrus, reumatologus, dažnesnes hospitalizacijas ir su jomis susijusias komplikacijas, o tai vedė neteisingos diagnozės nustatymo, tuo pačiu pavėluotos ir PL diagnostikos, bei nereikalingų intervencijų atlikimo link [33].
15 10.5.1 Uoslės sutrikimai
Hiposmija ir anosmija – vieni dažniausiai pasitaikančių NMS, nustatomas iki 90 proc. pacientų, ir pasireiškiantys kvapų vietos suradimo, identifikavimo, gebėjimo atskirti kvapus sutrikimais bei padidėjusiu užuodimo slenksčiu [29]. Uoslės deficitas atsiranda 4 – 6 metai iki motorinių simptomų manifestavimo [34]. Atlikto perspektyvinio kohortinio tyrimo duomenimis, 10 proc. sergančiųjų PL pirmos eilės giminaičių, neturintiems PL simptomų ir esant nustatytam idiopatiniam uoslės sutrikimui po 2 metų atsirado klinikiniai PL požymiai [35]. Nustatyta, kad sergančiųjų PL pirmos eilės giminaičiams, turintiems neaiškų uoslės sutrikimą, rizika per 5 metus susirgti PL siekia 12,5 proc. [36]. Hiposmija būdinga ir Alzheimerio ligai, tai tik patvirtina, jog yra ryšys tarp kognityvinių funkcijų pakenkimo ir uoslės sutrikimų [34].
10.5.2 Miego sutrikimai
Miego sutrikimai, tokie kaip REM miego fazės elgesio sutrikimas (RBD), neramių kojų sindromas (NKS), didelis mieguistumas dienos metu, periodiniai galūnių judesiai, nemiga, fragmentuotas miegas aptinkami 55 – 80 proc. PL atvejų [37].
RBD – tai parasomnija, kai dėl nesamos fiziologinės raumenų atonijos, įprastos REM miego fazei, pasireiškia stiprūs galūnių judesiai, spardymasis, kalbėjimas miegant, sapnus „atpasakojantis“ elgesys, būdingi negatyvaus turinio, ryškūs, košmariški sapnai ir padidėjęs elektromiografinis aktyvumas REM fazės metu. RBD aptinkama apytiksliai 50 proc. PL atvejų [34]. Tyrimų duomenimis nustatyta, kad vidutiniškai po 5 metų, 33 – 37 proc. pacientų, turinčių RBD, diagnozuojamas neurodegeneracinis susirgimas (viena iš sinukleinopatijų), kurių 34 – 42 proc. sudaro PL ir dažniausiai kartu yra lydimas kognityvinių funkcijų sutrikimo. Rizika turint RBD išsivystyti neurodegeneracinei ligai kumuliacinė – po 14 metų siekia 90,4 proc. [38,39]. RBD siejamas su melsvosios dėmės, locus subcoeruleus, reguliuojančios raumenų tonusą, migdolinio kūno, amygdala, lemiančio emocinį sapnų turinį, blyškiojo kamuolio, globus pallidum, bei kompleksiniu GABA – erginės, glutamaterginės, monoaminerginės sistemų pažeidimu [34].
Nemalonūs pojūčiai galūnėse, susiję su nuolatiniu noru jas judinti, prasidedantys vakare arba naktį, stiprėjantys ramybės metu ir slopstantys judesio metu, apibrėžiami kaip NKS ir nustatomi apie 8 – 25 proc. PL sergančiųjų pacientų priklausomai nuo etninės grupės. „Nusidėvėjimo“ („wearing off“) distonijos
16 po levodopos preparatų vartojimo, akatizija ar vidinis tremoras dažnai neteisingai palaikomi NKS [34,40]. Teigiamas net ir minimalių dozių dopamino agonistų dozių gydomasis poveikis nėra visiškai aiškus, kadangi įvairių studijų duomenimis, ryšio tarp NKS ir nigrostriatinės sistemos dopaminerginių neuronų pažeidimo nebuvo rasta [34]. Vyraujanti hipotezė – dopaminerginių neuronų ekspresuojamų molekulių Thy1, būtinų dopamino pernešimui sinapsėse, nykimas dėl sumažėjusių geležies atsargų galvos smegenyse [41].
HAAS (Honolulu – Asia Aging Study) tyrimo duomenimis, didelis mieguistumas dieną 3,3 karto padidina riziką išsivystyti PL ir, remiantis įvairia literatūra, būdingas 50 proc. pacientų. Jis atsiranda daugiausiai dėl mezokortikolimbiniuose ryšiuose, atsakinguose už miego - būdravimo kontrolę, dalyvaujančių dopaminerginių neuronų pažeidimo [19,34,42]. Ši patologija yra vienas iš nepageidaujamų gydymo levodopos preparatais ir dopamino agonistais poveikių ir dažnesnis vartojant šių vaistų derinius lyginant su monoterapija. Epworth mieguistumo skalės balų suma, ligos trukmė ir sunkumas, vyriška lytis, benzodiazepinų vartojimas, kartu esanti demencija ar psichozė, autonominė disfunkcija, knarkimas taip pat įrodyti didelio mieguistumo dieną rizikos veiksniai [34]. Kai kurie patiria staigaus užmigimo epizodus ar miego atakas, o tai gali būti pavojinga vairuojantiems ar valdantiems įvairius mechanizmus ir lemti traumas [43].
10.5.3 Neuropsichiatriniai sutrikimai
Siekiant išvengti tam tikrų aplinkos veiksnių, gyvenimo būdo pasirinkimų, galinčių didinti PL riziką, šiuo metu aktyviai ieškoma būdingų ligai premorbidinės asmenybės bruožų. Nustatyta, kad tokiems pacientams būdingas perdėtas sąžiningumas, atsargumas, skepticizmas, savikritiškumas, kontrolės siekimas, užslopintas agresyvumas, emocinis nelankstumas bei užuojautos trūkumas, jie rečiau ieško naujovių, yra priklausomi nuo aplinkinių [44].
Depresija – labiausiai pacientus varginantis, gyvenimo kokybę bloginantis ir neigiamą efektą motorinei funkcijai turintis NMS tiek ligos pradžioje, tiek ligai pažengus [34]. Kelių retrospektyviųjų tyrimų duomenimis, sergantys depresija turi 2,5 - 3 kartus didesnę riziką per 10 metų nuo pirmojo depresijos epizodo išsivystyti PL [29,45]. PL motoriniai simptomai, kaip hipomimija, bradikinezija, maskuoja depresijai būdingus požymius, dėl to dažnai lieka neatpažinta ir negydoma [34]. Nerimo sutrikimai, ypač socialinė fobija, haliucinacijos, iliuzijos ir patologinis įtarumas dėl pokyčių migdoliniame kūne ir hipokampe, kognityvinė disfunkcija (planavimo, kalbos sklandumo, atminties sutrikimai) dėl dopamino stokos striatum ir pokyčių neocortex taip pat priskiriami prie NMS [29,34,42]. Demencija –
17 pripažintas nepriklausomas mirštamumą nuo PL pranašaujantis veiksnys, lydintis iki 78 proc. ligos atvejų [46].
10.5.4 Autonominė disfunkcija
Ištirta, kad autonominė disfunkcija yra viena pirmiausių, pasireiškiančių prodrominėje – premotorinėje PL fazėje ir neigiamai veikianti gyvenimo kokybę daugiau nei 50 proc. pacientų [34]. Ortostatinė hipotenzija nustatoma net 20,4 metai, vidurių užkietėjimas 15,3 metai, šlapinimosi sutrikimai (padažnėjęs šlapinimasis, šlapimo nelaikymas) 13,3 metai, o lytinė disfunkcija (erekcijos sutrikimas, hiperseksualumas) 11,2 metai iki PL diagnozės nustatymo [47].
HAAS studija parodė, kad vidurių užkietėjimo sunkumas koreliuoja su patologiniais pokyčiais smegenyse: tarp pacientų, kurie tuštinosi daugiau nei 1 k/d, Lewy kūnelių amžių atitinkančios pacientų grupės smegenyse po mirties rasta 6,5 proc. atvejų lyginant su 24,1 proc. tarp pacientų, kurie tuštinosi mažiau nei 1 kartą per dieną [48]. Ilgalaikis pacientų stebėjimas ir storosios žarnos biopsijose rastos α – sinukleino sankaupos enterinei nervų sistemai priklausančiose struktūrose daug metų prieš PL diagnozės nustatymą įrodo, kad vidurių užkietėjimas yra vienas anksčiausių PL žymenų, būdingas 70-80 proc. pacientų [34,49].
10.5.5 Skausmas
Įvairios lokalizacijos ir pobūdžio skausmas yra antras pagal dažnumą, tačiau dažnai praleidžiamas, varginantis NMS po depresijos, kuriuo skundžiasi 30-85 proc. pacientų. Dažniausiai kamuoja galūnių skausmai, rankos skausmas neteisingai diagnozuojamas kaip „įšaldyto peties“ sindromas (sąauginis kapsulitas), nugaros – kaip degeneracinių stuburo ligų pasekmė [50]. Skausmus dažnai sukelia distonijos, kurios koreliuoja su motorinėmis fliuktuacijomis, pasireiškiančiomis pasibaigus levodopos poveikiui, tačiau pačios levodopos vartojimo sukeltos diskinezijos taip pat gali būti skausmingos [34].
10.6 Parkinsono ligos nemotorinių simptomų diagnostikos galimybės
Į NMS, nors ir dažnai pasitaikančius, atkreipiamas nepakankamas dėmesys, kadangi ligos diagnostikos pagrindas ir gydymo taikinys yra PL motoriniai simptomai. Tyrimų duomenimis, depresija,
18 nerimo sutrikimai, nuovargis neatpažįstami 50 proc., o miego sutrikimai – 40 proc. konsultacijų metu [51]. Naujų prodrominės – premotorinės ligos fazės NMS diagnostinių žymenų paieška – viena svarbiausių tyrinėjamų sričių, kadangi į ją turėtų būti nukreiptas ligą modifikuojantis gydymas [29].
Nuo 2006 metais klinikinėje praktikoje rutiniškai pradėti naudoti pirmieji Parkinsono ligos Nemotorinių Simptomų Grupės (Parkinson‘s disease Non-motor Symptoms Group (PDNMG)) sukurti instrumentai PL NMS vertinimui – PL Nemotorinių simptomų skalė (NMSS) (PD Non – Motor Symptoms
Scale – NMSS) ir PL Nemotorinių simptomų klausimynas (NMSQuest) (PD Non – Motor Symptoms Questionnaire – NMSQuest). Šiomis skalėmis galima kompleksiškai įvertinti labiausiai pacientus
varginančius NMS. PL NMSQuest – paties paciento pildomas 30 klausimų (30 dažniausiai pasitaikančių NMS) klausimynas, o NMSS – išsamesnė, konsultacijos metu gydytojo pildoma anketa. Skalės validizuotos ir naudojamos kasdienėje praktikoje daugelyje pasaulio šalių, pvz. Jungtinėje Karalystėje, Kinijoje, Italijoje, Brazilijoje, Vokietijoje [32,52].
Nustatyta, kad radionuklidiniai vaizdiniai tyrimo metodai kaip pozitronų emisijos tomografija (PET), vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija (SPECT) gali parodyti pokyčius ne tik centrinėje dopaminerginėje sistemoje, bet ir noradrenerginės, cholinerginės bei serotoninerginės sistemų disfunkciją, kuri susijusi su NMS, dažniausiai demencija, depresija bei miego sutrikimais [34]. 2017 metais atlikto tyrimo duomenimis, SPECT su radiofarmaciniu preparatu 123I – joflupanu (DaTscan) metu, mažesnis
radiofarmacinės medžiagos kaupimasis kiaute, putamen, stipriai koreliavo su tokiais NMS, kaip regos haliucinacijos, iliuzijos, seilėtekiu, uoslės sutrikimais [53]. Įrodyta ir transkranijinės sonografijos (TKS) tyrimu nustatomos vidurinių smegenų juodosios medžiagos padidėjusio hiperechogeniškumo zonos reikšmė netgi ankstyvose PL stadijose – tokie pakitimai nustatyti 80% pacientų, kuriems 3 metų laikotarpyje išsivystė PL [54].
Šiuo metu aktyviai tiriama smegenų skysčio ir kraujo serumo biožymenų DJ-1, CSF α-Syn, serumo šlapimo rūgšties ir apolipoproteino A1 reikšmė ankstyvai prodrominės – premotorinės PL fazės ir NMS diagnostikai [48].
Ypač neturtingose šalyse, šių radiologinių ir biologinių tyrimo metodų vertė yra didesnė moksliniu – tiriamuoju aspektu, o ne klinikinėje praktikoje, jie yra brangūs ir naudojami išskirtinai degeneracinių parkinsonizmo sindromų diferencinei diagnostikai, todėl vis daugiau dedama pastangų paprastesniems, visuotinai prieinamiems tyrimo metodams ieškoti, vieni jų – klausimynai, kurių šiuo metu adaptuotų lietuvių kalba, nėra.
19
11. TYRIMO METODIKA
11.1 Tyrimo planavimas
Baigiamasis magistro darbas atliktas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimą (Nr. BEC-MF-164) (1 priedas). Tyrimas buvo atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Neurologijos skyriuje ir Nervų sistemos ligų ambulatoriniame skyriuje. Visi tyrime dalyvavę pacientai buvo informuoti apie tyrimo metodiką ir pasirašė sutikimo formas
(2 priedas). Parkinsono ligos Nemotorinių simptomų klausimynas (PL NMSQuest) naudotas gavus
originalo autoriaus, prof. K. Ray Chaudhuri leidimą.
11.2 Tyrimo objektas
Idiopatine Parkinsono liga sergantys pacientai ir kontrolinė, amžių ir lytį atitinkanti, nesergančių PL ar kita neurodegeneracine liga, tiriamųjų grupė.
11.3 Tiriamųjų atranka
Tyrimo metu iš viso apklausti ir ištirti 87 asmenys, iš jų – 52 sergantys Parkinsono liga. 17 sergančiųjų į tyrimą buvo neįtraukti dėl nustatyto įvairaus laipsnio kognityvinių funkcijų sutrikimo (Protinės būklės mini tyrimo metu surinko 24 balus ir mažiau). Į tyrimą įtraukta iš viso 70 asmenų. 35 asmenys, atitikę įtraukimo į PL sergančiųjų grupę kriterijus, sudarė sergančiųjų PL grupę, ir 35 asmenys, savanoriškai sutikę dalyvauti tyrime, sudarė pagal amžių ir lytį suderintą kontrolinę asmenų grupę.
11.3.1 Įtraukimo į Parkinsono liga sergančiųjų grupę kriterijai
20 2. Sergantys idiopatine Parkinsono liga, diagnozuota remiantis Jungtinės Karalystės Parkinsono ligos
draugijos smegenų banko kriterijais (UKPDSBB) [56]; 3. Kontaktiški, lietuvių kalba kalbantys asmenys.
11.3.2 Įtraukimo į kontrolinę grupę kriterijai
1. Vyresni nei 18 metų asmenys;
2. Nesergantys PL ar kita neurodegeneracine liga; 3. Kontaktiški, lietuvių kalba kalbantys asmenys.
11.3.3 Neįtraukimo į sergančiųjų Parkinsono liga grupę kriterijai
1. Pacientai, sergantys antriniu parkinsonizmu arba atipiniais parkinsonizmo sindromais;
2. Sergantys gretutinėmis skydliaukės, žarnyno, urogenitalinės sistemos ir kitomis ligomis, galinčiomis pasireikšti simptomais, panašiais į Parkinsono ligai būdingus nemotorinius simptomus;
3. Protinės būklės mini tyrimo (MMSE) metu buvo nustatytas įvairaus laipsnio kognityvinis sutrikimas (24 balai ir mažiau).
11.4 Tyrimo instrumentai (metodai)
11.4.1 Demografinių ir klinikinių charakteristikų vertinimo anketa
Sudaryta anoniminė anketa buvo pateikta PL sergančiųjų pacientų grupei siekiant įvertinti pagrindinius demografinius rodiklius (lytį, amžių). Anketoje pateikti klausimai skirti surinkti duomenis apie galimas antrinio parkinsonizmo priežastis (buvęs kontaktas su cheminėmis medžiagomis, galvos traumos, gretutinės ligas, ne PL gydymui vartojami vaistai, atliktų galvos vaizdinių tyrimų rezultatai). Taip pat gauta informacija apie ligą (ligos trukmė, simptomų pradžios vieta, šeiminė PL anamnezė, vaistai PL gydymui bei subjektyvus ligos simptomų ir jų ryškumo vertinimas) (3 priedas).
21 Levodopos ekvivalentinė dozė (LED) - tai tokia vaisto dozė, kuri pasireiškia tokiu pačiu antiparkinsoniniu efektu kaip 100 mg levodopos su karbidopa. Levodopos ekvivalentinė dienos dozė (LEDD) visų per dieną vartojamų antiparkinsoninių vaistų LED suma. LEDD buvo apskaičiuota naudojant konvertavimo koeficientus internetinės skaičiuoklės pagalba [57].
11.4.3 Protinės būklės mini tyrimas
Tyrimo metu pateiktas Lietuvos biologinės psichiatrijos draugijos 2000 m. validizuotas struktūrizuotas klausimynas Protinės būklės mini tyrimas (MMSE), skirtas pažintinių (kognityvinių) funkcijų vertinimui plačiai naudojamas klinikinėje praktikoje (4 priedas). Klausimyną sudaro 11 dalių, skirtų ištirti orientaciją laike ir vietoje, dėmesį, fiksacinę ir trumpalaikę atmintį, supratimą, skaičiavimą, kalbą, konstrukcinę ir ideacinę praksiją [58]. Maksimali balų suma 30, minimali – 0. Rezultatų interpretacija: 25 – 30 balų – kognityvinių funkcijų sutrikimo nėra, 20 – 24 balai – lengvas kognityvinių funkcijų sutrikimas, 11 – 19 balų – vidutinio sunkumo kognityvinių funkcijų sutrikimas, 0 – 10 balų – sunkus kognityvinių funkcijų sutrikimas. Į tyrimą įtraukti tik jokio kognityvinių funkcijų sutrikimo neturintys asmenys, dėl keliamo reikalavimo savarankiškai suprasti ir užpildyti NMSQuest.
11.4.4 Parkinsono ligos Nemotorinių simptomų klausimynas
Parkinsono ligos Nemotorinių simptomų klausimynas (NMSQuest) – savarankiškai paties paciento pildomas klausimynas, skirtas patikrai dėl PL NMS ir atspindintis paciento subjektyvų savo būklės vertinimą pastarojo mėnesio laikotarpyje. Šio klausimyno tikslas – atkreipti gydytojo dėmesį į pacientą varginančių NMS kiekį, tačiau jis nevertina nei NMS sunkumo, nei atsako į gydymą. NMSQuest sudaro 30 klausimų, su dviem atsakymo variantais – „taip“ arba „ne“, klausimyno pildymas trunka 5 – 7 minutes. Parkinsono ligos Nemotorinių simptomų grupės sudaryti klausimai atspindi dažniausiai pasitaikančius PL NMS: jutimų (uoslės pokyčiai, skausmas), autonominės disfunkcijos (šlapinimosi sutrikimai, prakaitavimas, ortostatinė hipotenzija, lytinė disfunkcija), viršinamojo trakto (seilėtekis, skonio pokyčiai, disfagija, pykinimas, vėmimas, tuštinimosi sutrikimai), neuropsichiatrinius (depresija, nerimas, haliucinacijos, iliuzijos, atminties sutrikimai) ir miego (NKS, RBD, didelis mieguistumas dienos metu) sutrikimų simptomus. Mažiausias galimas rezultatas yra 0 balų, o didžiausias – 30 balų. Pagal NMSQuest
22 surinktą balų skaičių skiriamos Kings – ISCIII NMSQ stadijos, atspindinčios NMS sunkumą: 0 stadija – nemotorinių simptomų nėra, 1 stadija (lengva) – 1 – 5 NMS, 2 stadija (vidutinė) - 6 – 12 NMS, 3 stadija (sunki) – 13 – 20 NMS, 4 stadija (labai sunki) – 21 – 30 NMS [59]. Tyrimo metu, laikantis tarptautinių klausimynų tarpkultūrinės adaptacijos ir Pasaulio Sveikatos Organizacijos siūlomų rekomendacijų, buvo parengta Parkinsono ligos Nemotorinių simptomų klausimyno (NMSQuest) lietuviškoji versija (kalbinė adaptacija) ir atliktas tarpkultūrinis perkėlimas (1 pav.) [60,61,62].
1 pav. Klausimyno kalbinės adaptacijos ir tarpkultūrinio perkėlimo schema
Santrumpos: n – tiriamųjų skaičius.
Originali klausimyno versija anglų kalba
Du nepriklausomi vertėjai
1 vertėjas 2 vertėjas
Dviejų vertimų aptarimas ir bendrosios lietuviškosios
versijos sudarymas
Atgalinis vertimas į anglų kalbą
1 vertėjas Du nepriklausomi vertėjai 2 vertėjas
Dviejų vertimų aptarimas ir bendrosios atgalinio vertimo
versijos sudarymas
Originalaus klausimyno autoriaus patvirtinimas
Galutinės lietuviškosios versijos patvirtinimas Tyrimas su tiksline pacientų
23 Kalbinė adaptacija ir tarpkultūrinis perkėlimas – tai standartizuoto instrumento, šiuo atveju klausimyno, pritaikymas kitai kalbai ir kultūrai. Tai atlikta norint sukurti naują ir pirmąjį PL NMS diagnostikos instrumentą lietuvių kalba. Procesą sudarė penki etapai:
Pirmasis etapas. Gautas originalaus NMSQuest (anglų kalba) klausimyno (5 priedas) autoriaus prof. K. Ray Chaudhuri leidimas. Originalus klausimynas buvo pateiktas dviem nepriklausomiems vertėjams, susipažinusiems su terminologija, sklandžiai kalbantiems anglų kalba, o gimtoji kalba yra lietuvių kalba. Verčiant stengtasi nenutolti nuo originalios versijos klausimų sandaros ir prasmės, atsižvelgti į kultūrinius aspektus, pateikti klausimus suprantamai ir paprastai pacientams, nežinantiems medicinos terminų.
Antrasis etapas. Dalyvaujant ekspertų grupei, sudarytai iš vertimuose dalyvavusių asmenų ir neurodegeneracinių ligų specialistų, dviejų vertimų skirtumai buvo aptarti, nevisiškai aiškiems klausimams buvo pasiūlytos alternatyvos, ir suderinus abu vertimus buvo sukurta bendroji lietuviška klausimyno versija.
Trečiasis etapas. Lietuviškasis klausimyno variantas buvo pateiktas tikslinei pacientų, sergančiųjų PL, grupei (n = 35). Tikslinės grupės dalyviai pasirenkami atsitiktinai, t.y. nepriklausomai nuo lyties, amžiaus ir socialinės - ekonominės grupės. Užpildžius klausimyną pacientų prašyta pakomentuoti ar visi klausimai buvo aiškūs, lengvai suprantami, nežeidžiantys orumo. Keturiems klausimams pacientų buvo paprašyta nurodyti papildomą informaciją: 11 klausimui „nepaaiškinami svorio pokyčiai“ – nurodyti svoris padidėjo ar sumažėjo; 14 klausimui „matote ar girdite dalykus, kurių pats (-i) žinote arba aplinkiniai Jums sako, kad nėra“ – nurodyti ar mato, ar girdi; 18 klausimui „padidėjęs ar sumažėjęs domėjimasis lytiniais santykiais“ – nurodyti padidėjęs ar sumažėjęs; 24 klausimui „sunku užmigti, neprabusti naktį“ – nurodyti ar yra sunku užmigti, ar dažnai prabunda.
Įvykdyti kitiems tyrimo uždaviniams klausimyną taip pat pildė ir kontrolinė grupė. Klausimyno rezultatai buvo vertinami pagal aukščiau minėtus kriterijus.
Ketvirtasis etapas. Lietuviška klausimyno versija buvo pateikta dviem nepriklausomiems dvikalbiams vertėjams, nesusipažinusiems su šiuo klausimynu. Tokiu pačiu principu kaip ir pirmojo etapo metu, atliktas atgalinis vertimas į anglų kalbą.
Penktasis etapas. Konsultacijų su vertimų dalyviais ir ekspertų grupe metu, priimtas bendrasis atgalinio vertimo į anglų kalbą variantas, kuris buvo nusiųstas originalaus klausimyno autoriui. Autoriui palyginus atgalinio vertimo į anglų kalbą variantą su originaliuoju klausimynu, ir patvirtinus, kad verčiant nebuvo pakeista klausimų sandara ir prasmė, penktojo etapo pabaigoje sukurta lietuviška klausimyno versija pripažinta galutine (6 priedas).
24 11.4.5 Unifikuota Parkinsono ligos vertinimo skalė – III dalis: motorikos tyrimas
Motorinės funkcijos ištyrimas atliktas pagal unifikuotos Parkinsono ligos vertinimo skalės III dalies lietuviškąjį variantą (UPDRS III). UPDRS III skirtas įvertinti PL motorinių simptomų (bradikinezijos, rigidiškumo, eisenos, posturalinio nestabilumo, tremoro) sunkumą. Jis sudarytas iš 14 punktų, kiekvieno vertinimas yra nuo 0 iki 4 balų, kai 0 balų atitinka normalų, 1 balas – nežymų, 2 balai – vidutinį, 3 – ryškų, 4 – neatliekamą veiksmą ar yra labai ryškų motorikos pažeidimą. Minimalus įvertinimas – 0 balų, maksimalus – 108 balai. Kuo didesnis surinktų balų skaičius – tuo ryškiau pažeista motorinė funkcija (7 priedas).
11.4.6 Unifikuota Parkinsono ligos vertinimo skalė – V dalis: modifikuota Hoehn ir Yahr stadijų skalė
PL stadijai įvertinti buvo naudota lietuviško UPDRS vertimo V dalis. Hoehn ir Yahr stadijų skalė apibrėžia progresuojantį motorinės funkcijos netekimą ligos metu. Skalė įtraukia 5 stadijas, kai 0 stadijos metu ligos požymių nėra, 1 stadijos metu – simptomai tik vienoje kūno pusėje, 2 stadijos metu – simptomai abejose kūno pusėse be pusiausvyros sutrikimo, 3 stadija – lengvo – vidutinio sunkumo abipusė liga esant posturaliniam nestabilumui, 4 stadija – sunki invalidizacija, tačiau pacientas stovi ir eina be pagalbos, 5 stadija – prikaustymas prie lovos ar vežimėlio, visiškas priklausomumas. Tyrimo metu naudota modifikuota Hoehn ir Yahr skalės versija turi papildomai išskirtas pereinamąsias 1,5 bei 2,5 stadijas. Kuo didesnė ligos stadija – tuo blogesnė motorinė funkcija, savarankiškumas kasdienėje veikloje ir ryškesni patologiniai pokyčiai smegenyse (8 priedas).
11.4.7 Uoslės tyrimas
Tiriamųjų uoslė buvo ištirta naudojant Sniffin‘ Sticks dvylikos kvapų rinkinį, kartu įvertinantį tiek gebėjimą nustatyti, atskirti kvapus, tiek uoslės slenkstį. Testo priemonės - dvylika į rašiklius panašių skirtingų kvapų lazdelių. Tiriamųjų buvo prašoma pauostyti po vieną lazdelę 1 centimetro atstumu nuo nosies šnervių ir iš keturių pateiktų atsakymo variantų pasirinkti vieną, jų manymu, teisingą atsakymą.
25 Minimalus tyrimo rezultatas – 0 balų, maksimalus – 12 balų. Rezultatų interpretacija: 0 – 5 balai – anosmija, 6 – 9 balai – hiposmija, 10 – 12 balų – normosmija (9 priedas).
11.5 Duomenų analizės metodai
Duomenys analizuoti aprašomosios ir lyginamosios statistinės analizės metodais. Statistinė duomenų analizė atlikta Microsoft Excel ir IBM SPSS v21 statistiniu programiniu paketu.
Kiekybiniai dydžiai išreikšti absoliučiąja verte, aritmetiniu vidurkiu su standartiniu nuokrypiu (𝑥̅ ± SD), minimaliomis ir maksimaliomis reikšmėmis ([min ÷ max]). Kokybiniai dydžiai išreikšti dažniais (absoliučiaisiais skaičiais) ir santykiniais dažniais (procentais). Kokybinių požymių reikšmių pasiskirstymo homogeniškumas pacientų ir kontrolinėje grupėse tikrintas naudojant Chi kvadrato (χ2) kriterijų. Rezultatai buvo aprašomi, pateikiant kokybinio požymio reikšmių dažnį bei santykinį dažnį lyginamosiose grupėse. Įvertinti ryšio stiprumą tarp dviejų kiekybinių požymių, tenkinančių normaliojo skirstinio sąlygas, taikytas Pearsono koreliacijos koeficientas (r), ryšys 0 < r < 0,2 laikytas labai silpnu, 0,2 < r < 0,5 – silpnu, 0,5 < r < 0,7 – vidutiniu, 0,7 < r < 1 – stipriu. Kiekybinių ir kokybinių požymių palyginimui nepriklausomose taikytas ANOVA kriterijus. Statistinės hipotezės patikrintos ir stebėti skirtumai bei priklausomybės laikytos statistiškai reikšmingomis esant p < 0,05.
Klausimyno vidinis suderinamumas, rodantis klausimų tarpusavio homogeniškumą (angl. internal
consistency), vertintas pagal Kuderio – Richardsono 20 matavimo sistemą dichotominiams skalės
įverčiams ir išreikštas Cronbacho alfa koeficientu, laikant, kad 0,5 > α – homogeniškumo nėra; 0,5 ≤ α < 0,6 – homogeniškumas žemas; 0,6 ≤ α < 0,7 – homogeniškumas pakankamas; 0,7 ≤ α < 0,9 – homogeniškumas aukštas; α ≥ 0,9 – homogeniškumas per didelis.
26
12. REZULTATAI
12.1 Tiriamųjų demografinės ir klinikinės charakteristikos
Sergančiųjų PL grupę sudarė 35 tiriamieji, iš kurių 21 (60 proc.) buvo moterys ir 14 (40 proc.) buvo vyrai. Sergančiųjų PL vidutinis amžius buvo 64,1 ± 9,7 (vidurkis ± SD) metai [44 ÷ 83] (minimali ir maksimali reikšmė), moterų 65,6 ± 10,8 metai [48 ÷ 83], vyrų 61,9 ± 7,8 metai [44 ÷ 80]. Kontrolinėje grupėje buvo 21 moteris (60 proc.) ir 14 vyrų (40 proc.), bendras tiriamųjų amžius buvo 64,3 ± 9,8 metai [49 ÷ 84], moterų 65,3 ± 10,5 metai [49 ÷ 81], vyrų 62,7 ± 8,9 metai [49 ÷84]. Sergančiųjų PL ir kontrolinės grupės asmenys reikšmingai nesiskyrė. Pacientų, sergančių PL, demografinės ir klinikinės charakteristikos bei jų apibūdinimas pagal lytį, pateiktas 2 lentelėje.
2 lentelė. Pacientų, sergančių Parkinsono liga, demografinės ir klinikinės charakteristikos Demografinės ir klinikinės
charakteristikos
Moterys (n = 21) Vyrai (n = 14) Visi pacientai, sergantys PL (n = 35) Amžius, metais (𝑥̅±SD) 65,6 ± 10,8 61,9 ± 7,8 64,1 ± 9,7 Išsilavinimas, n (proc.) vidurinis aukštesnysis aukštasis 5 (45,5) 9 (81,8) 7 (53,8) 6 (55,5) 2 (18,2) 6 (46,2) 11 (31,5) 11 (31,4) 13 (37,1) Šeiminė padėtis, n (proc.)
nevedęs / netekėjusi vedęs / ištekėjusi išsiskyręs (-usi) našlys (-ė) 0 (0) 16 (76,2) 2 (9,5) 3 (14,3) 2 (14,8) 9 (64,3) 3 (21,4) 0 (0) 2 (5,7) 25 (71,4) 5 (14,3) 3 (8,6) Toksiniai veiksniai, n (proc.) 3 (14,3) 2 (14,3) 5 (14,3) Galvos trauma, n (proc.) 1 (4,8) 6 (42,9) 7 (20) Šeiminė anamnezė, n (proc.) 2 (9,5) 4 (28,6) 6 (17,1) Simptomų trukmė, metais (𝑥̅±SD) 6 ± 5 7,3 ± 4,1 6,5 ± 4,6
Santrumpos: n – tiriamųjų skaičius, PL – Parkinsono liga; proc. – procentai, 𝑥̅ ± SD – aritmetinis
27 32 (91,4 proc.) pacientai buvo dešiniarankiai, 3 (8,6 proc.) – neturintys dominuojančios rankos, kairiarankių tarp tiriamųjų nebuvo. 17 (48,6 proc.) pacientų simptomai prasidėjo nuo dešinės pusės, 14 (40 proc.) – nuo kairės, o 4 (11,4 proc.) pacientai vienos pusės išskirti negalėjo. Apklausos metu tremorą, kaip dominuojantį ir labiausiai varginantį ligos simptomą, nurodė 9 (25,7 proc.), rigidiškumą – 17 (48,6 proc.), eisenos sutrikimą – 4 (11,4 proc.), posturalinį nestabilumą – 1 (2,9 proc.), bradikineziją – 4 (11,4 proc.) pacientai. Subjektyviai labiausiai varginančių PL motorinių simptomų pasiskirstymas procentine išraiška nurodytas 2 pav.
2 pav. Subjektyviai labiausiai varginančių motorinių simptomų pasiskirstymas (proc.) sergančiųjų Parkinsono liga (n = 35) grupėje
Klinikinio ištyrimo metu vidutinis motorinės funkcijos pažeidimo rezultatas pagal UPDRS III siekė 42 ± 15 balų [13 ÷ 79]. Pagal gautą rezultatą, pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes: < 50 balų surinko 24 (68,6 proc.) pacientai; o ≥ 50 balų - 11 (31,4 proc.) pacientų. Parkinsono ligos stadijos pagal modifikuotą Hoehn – Yahr skalę mediana buvo 2,5. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal ligos stadijas pateiktas 3 pav. Atlikus uoslės ištyrimą, iš dvylikos pacientai teisingai identifikavo vidutiniškai 5,7 ± 2,6 kvapus [1 ÷ 11], mediana buvo 5. Pagal uoslės sutrikimo lygį tiriamieji suskirstyti į tris grupes: normosmija nustatyta 5 (14,3 proc.), hiposmija - 11 (31,4 proc.), o anosmija - 19 (54,3 proc.) pacientų.
28 3 pav. Sergančiųjų Parkinsono liga (n = 35) atvejų skaičiaus (proc.) pasiskirstymas pagal modifikuotą Hoehn – Yahr skalę
Sergančiųjų PL grupėje 4 (11,4 proc.) pacientai vaistų nevartojo, o vartojusių vaistus PL gydymui buvo 31 (89,6 proc.) pacientas. Šių pacientų apskaičiuota vidutinė levodopos ekvivalentinė dienos dozė
buvo 570,5 ± 299,2 [170 ÷ 1180].
Apklausos metu pacientai subjektyviai vertino savo simptomų sunkumą ligos eigoje: 0 (0 proc.) nurodė, kad simptomų stiprumas ligos eigoje nepakito, 7 (20 proc.) nurodė, kad simptomai dabar šiek tiek stipresni, 15 (42,9 proc.) teigė, kad simptomų stiprumas trukdo kai kuriuos darbus atlikti savarankiškai, 9 (25,7 proc.) sakė, kad dėl simptomų stiprumo dažnai prireikia aplinkinių pagalbos, o 4 (11,4 proc.) teigė visiškai nebegalintys savimi pasirūpinti.
12.2 Nemotorinių simptomų dažnis ir sunkumas sergančiųjų Parkinsono liga grupėje
Įvertinus NMSQuest rezultatus, PL sergančiųjų grupėje NMS dažnis svyravo nuo 1 iki 22, o mediana - 11 (11,8 ± 5,2). Dažniausi NMS - liūdesys, bloga nuotaika (68,6 proc.), galvos svaigimas, temimas akyse (62,9 proc.), nemiga (62,9 proc.) ir vidurių užkietėjimas (57,1 proc.). Rečiausiai pacientai
29 skundėsi išmatų nelaikymu (2,9 proc.), dvejinimusi akyse (11,4 proc.) ir iliuzijomis (14,3 proc.). Pacientų, sergančių PL, NMS dažnis procentine išraiška pateiktas 3 lentelėje.
3 lentelė. NMS dažnis, išreikštas procentais (proc.) pacientų, sergančių PL, grupėje (n = 35) Nemotoriniai simptomai Dažnis
(proc.)
Nemotoriniai simptomai Dažnis (proc.) Seilėtekis
Skonio ar uoslės pokyčiai Disfagija
Vėmimas
Vidurių užkietėjimas Išmatų nelaikymas
Nevisiško išsituštinimo jausmas Skubėjimas pasišlapinti Nikturija Skausmas Svorio pokyčiai Atminties sutrikimas Interesų stoka Haliucinacijos
Dėmesio koncentracijos sutrikimai
40 42,9 25,7 17,1 57,1 2,9 37,1 48,6 54,3 42,9 22,9 45,7 42,9 22,9 51,4
Liūdesys, bloga nuotaika Nerimas
Lytinio potraukio pokyčiai Sunkumai lytinių santykių metu Ortostatinė hipotenzija
Kritimai
Padidėjęs mieguistumas dienos metu Nemiga
Košmariški sapnai
Kalbėjimas, judėjimas miego metu Neramių kojų sindromas
Kojų patinimas Padidėjęs prakaitavimas Dvejinimasis akyse Iliuzijos 68,6 40 40 28,6 62,9 22,9 51,4 62,9 25,7 54,3 51,4 45,7 45,7 11,4 14,3
Ištirtų pacientų, sergančių PL, grupėje nustatytos nuo 1 iki 4 NMS sunkumą rodančios Kings – ISCIII NMSQ stadijos. Daugiausiai tiriamųjų nurodė nuo 6 iki 12 NMS ir buvo priskirti 2 (vidutinei) sunkumo stadijai (42,9 proc.), o mažiausiai pacientų skundėsi daugiau nei 21 NMS ir turėjo 4 (labai sunkią) sunkumo stadiją (8,6 proc.). Pacientų pasiskirstymas pagal Kings – ISCIII NMSQ sunkumo stadijas nurodytas procentine išraiška 4 pav.
30 4 pav. Pacientų pasiskirstymas (proc.) pagal Kings – ISCIII NMSQ sunkumo stadijas
12.3 Nemotorinių simptomų dažnio ir sunkumo palyginimas tarp tiriamųjų grupių
12.3.1 Nemotorinių simptomų dažnio palyginimas
Nemotorinių simptomų dažnio mediana sergančiųjų PL grupėje buvo 11 (11,8 ± 5,2). Dažniausiai iš neuropsichiatrinių simptomų pasitaikė depresija (68,6 proc.), iš miego sutrikimų – nemiga (62,9 proc.), labai paplitę ir autonominės disfunkcijos, ypač gastrointestinaliniai NMS (vidurių užkietėjimas (57,1 proc.) ir ortostatinė hipotenzija (62,9 proc.).
Kontrolinėje grupėje stebėtas ryškiai mažesnis NMS dažnis, jo mediana buvo 4 (4,7 ± 3,4). Dažniausiai, kaip ir sergančiųjų grupėje, klausimyne buvo pažymėtas liūdesys ir bloga nuotaika (37,1 proc.), vidurių užkietėjimas (34,3 proc.), bei nemiga (31,4 proc.). Nei vienas asmuo nesiskundė kritimais (0 proc.), o haliucinacijos, iliuzijos, išmatų nelaikymas ir disfagija vargino tik pavienius asmenis (atitinkamai po 2,9 proc.).
Pacientų, sergančių PL, grupėje nustatytas statistiškai reikšmingai 2,5 karto aukštesnis nemotorinių simptomų dažnio vidurkis nei kontrolinėje grupėje (p = 0,001) (5 pav.).
31 5 pav. Nemotorinių simptomų dažnis pacientų, sergančių PL (n = 35), ir kontrolinėje (n = 35) grupėse
Paaiškinimas. Taškas stulpelio viduryje nurodo nemotorinių simptomų vidurkį imtyje, stulpelių ribos nurodo apatinę ir viršutinę 95 proc. pasikliautinių intervalų (PI) ribą.
Santrumpos: PL – Parkinsono liga; * - p = 0,001.
12.3.2 Nemotorinių simptomų sunkumo palyginimas
Daugiausiai pacientų, sergančių PL, grupėje buvo priskirti antrai (vidutinei) Kings – ISCIII nemotorinių simptomų sunkumo stadijai (n = 15 (42,9 proc.)), 3 (sunki) stadija buvo nustatyta kas trečiam sirgusiajam (n = 13 (37,1 proc.)) ir buvo 10 kartų dažniau diagnozuojama nei kontrolinės grupės asmenims. Rečiausiai pasitaikė ketvirtos (labai sunkios) NMS sunkumo stadijos pacientai (n = 3 (8,6 proc.)), kiek daugiau sirgusiųjų (n = 4 (11,4 proc.)) diagnozuota pirma (lengva) stadija, o 0 stadija nustatyta nebuvo nei vienam pacientui, sergančiam PL.
Tarp kontrolinės grupės asmenų, dažniausia buvo pirma (lengva) NMS sunkumo stadija (57,1 proc.), rečiausia buvo trečia (vidutinė) stadija (2,9 proc.), o ketvirtai (labai sunkiai) stadijai priskirtas nebuvo nei vienas asmuo.
32 Pacientų, sergančių PL, grupėje stebėtas statistiškai reikšmingai didesnis labiau pažengusių Kings – ISCIII nemotorinių simptomų sunkumo stadijų pasireiškimas nei kontrolinėje grupėje (p = 0,001) (6 pav.)
6 pav. Pacientų (n = 35) ir kontrolinės grupės (n = 35) asmenų pasiskirstymas procentine išraiška (proc.) pagal Kings – ISCIII NMSQ sunkumo stadijas
Santrumpos: NMS – nemotoriniai simptomai, PL – Parkinsono liga, * - p = 0,001.
12.4 Nemotorinių simptomų dažnio ryšys su demografinėmis ir klinikinėmis
charakteristikomis, sergančiųjų Parkinsono liga grupėje
Tyrimo metu ieškota ryšio bei sąsajų tarp PL nemotorinių simptomų dažnio ir demografinių – klinikinių charakteristikų: amžiaus, lyties, išsilavinimo, levodopos ekvivalentinės dienos dozės, simptomų trukmės, stadijos, motorinės funkcijos pažeidimo sunkumo bei subjektyvaus savo simptomų sunkumo vertinimo ligos eigoje.
33 Tarp moterų, sergančių PL, NMS beveik 1,5 karto dažnesni (13,1 ± 4,7) nei tarp vyrų (9,8 ± 5,5). Atlikus porinius palyginimus nustatyta, kad nemotorinių simptomų dažnis tarp vyrų ir moterų statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p = 0,062).
Dažniausiai NMS vargino aukštesnįjį išsilavinimą turinčius pacientus (15,6 ± 4,4), o rečiausiai - vidurinį išsilavinimą turinčius pacientus (9,5 ± 3,9). Remiantis tyrimo duomenimis galima teigti, kad PL nemotorinių simptomų įvertinimo vidurkis statistiškai reikšmingai skiriasi tik tarp pacientų, turinčių vidurinį ir aukštesnįjį išsilavinimą (p = 0,015). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp aukštesniojo ir aukštojo (p = 0,063) bei tarp vidurinio ir aukštojo (p = 0,154) išsilavinimo nerasta (7 pav.).
7 pav. Atlikta ANOVA analizė parodė, statistiškai reikšmingą skirtumą tarp išsilavinimo ir nemotorinių simptomų dažnio (p = 0,015)
Paaiškinimas. Taškas stulpelio viduryje nurodo nemotorinių simptomų vidurkį imtyje, stulpelių ribos nurodo apatinę ir viršutinę 95 proc. pasikliautinių intervalų ribą.
Santrumpos: n – simptomų skaičius, * - p = 0,015.
Pacientų grupėje didžiausias NMS dažnis pagal modifikuotą Hoehn – Yahr skalę nustatytas 2 PL stadijos pacientams (13,9 ± 5,6), tarp 3 ir 4 stadijų NMS paplitimas buvo vienodas (12 ± 4,5), tarp 2,5 ir 5 stadijų didesnio NMS dažnio skirtumo nebuvo (atitinkamai 10,38 ± 6,4 ir 11 ± 0). Gautas skirtumas statistiškai nereikšmingas (p = 0,753), todėl, remiantis tyrimo duomenimis, galime teigti, kad PL stadija įtakos nemotorinių simptomų dažniui neturi.
34 Statistiškai reikšmingo nemotorinių simptomų priklausomybės ryšio su kitais klinikiniais ir demografiniais duomenimis nustatyta nebuvo (4 lentelė).
4 lentelė. Pacientų, sergančių Parkinsono liga, nemotorinių simptomų dažnio ryšys su demografinėmis – klinikinėmis charakteristikomis
Demografinės – klinikinės charakteristikos Koreliacijos koeficientas (r)
p reikšmė
Amžius 0,132 0,448
Simptomų trukmė 0,024 0,892
Motorinių simptomų sunkumas pagal UPDRS III 0,069 0,692
LEDD 0,022 0,901
Santrumpos: LEDD – levodopos ekvivalentinė dienos dozė, UPDRS III – Unifikuota Parkinsono ligos draugijos vertinimo skalė: III dalis, r – Pearsono koreliacijos koeficiento reikšmė, p reikšmė – reikšmingumo lygmuo.
12.5 Klausimyno patikimumas
Klausimyno patikimumui įvertinti taikytas vidinio suderinamumo koeficientas Cronbacho alfa, parodantis vidinį klausimų homogeniškumą klausimyne. Lietuviškosios PL NMSQuest klausimyno versijos Cronbacho alfa koeficientas lygus 0,787, rodantis aukštą klausimyno homogeniškumą.
35
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Vis labiau tobulėjanti Parkinsono ligos diagnostika ir naujų laboratorinių, instrumentinių tyrimo metodų paieška kol kas neužtikrina pakankamai tikslaus, daugumai pacientų prieinamo bei efektyvaus ankstyvo nemotorinių simptomų nustatymo ir gydymo [51]. Kaip ir PL, taip ir jos NMS identifikavimas šiuo metu daugiausiai remiasi klinikiniu įvertinimu, o tam dabar labiausiai padeda K. Ray Chaudhuri ir Parkinsono ligos Nemotorinių Simptomų Grupės sukurtos skalės, viena jų – Parkinsono ligos Nemotorinių simptomų klausimynas, nuo 2006 metų oficialiai validizuotas jau mažiausiai vienuolikoje pasaulio šalių ir garantuojantis greitą ir kompleksinę NMS diagnostiką [63]. Kai kuriems NMS gali būti taikomas efektyvus gydymas, pvz. pimavanserinas, klozapinas esant psichozei PL metu, antidepresantai (amitriptilinas) depresijai, o botulino toksino injekcijos seilėtekiui gydyti, todėl jų nustatymas yra svarbus pacientų gyvenimo kokybei gerinti [73,74].
Šio darbo tikslas buvo tolesnei validacijai parengti pirmąjį, kultūriškai adaptuotą lietuvių kalbai, diagnostikos instrumentą, padėsiantį efektyviau vertinti bei įgalinsiantį tiek gydytojus, tiek pačius pacientus atkreipti dėmesį į Parkinsono ligos nemotorinius simptomus. Adaptuojant klausimyną buvo laikytasi tarptautinių rekomendacijų, o galutinis lietuviškasis PL NMSQuest variantas, pacientų pripažintas suprantamu ir nesudėtingu atlikti, buvo naudotas ištirti ir palyginti tarpusavyje tikslinės, PL sergančių pacientų, ir kontrolinės grupių NMS.
Tyrimo metu nustatėme, kad pacientus, sergančius PL labiausiai vargina depresija (68,6 proc.), nemiga (62,9 proc.), galvos svaigimas (62,9 proc.) bei gastrointestinaliniai simptomai, ypač vidurių užkietėjimas (57,1 proc.). Chaudhuri su bendraautoriais validuojant NMSQuest, tarp dažniausiai pasitaikančių NMS buvo šlapinimosi sutrikimai – nikturija (66,7 proc.) bei skubėjimas į tualetą (61,0 proc.) [52]. Nikturija kaip dažniausias NMS (78,3 proc.) nustatytas ir atliekant klausimyno validaciją Kolumbijos populiacijai [64]. Radome, kad rečiausi PL sergančių pacientų skundai yra išmatų nelaikymas (2,9 proc.), dvejinimasis akyse (11,4 proc.) ir iliuzijos (14,3 proc.) nedaug skyrėsi nuo Chaudhuri tyrimo metu mažiausiai pasitaikančiais NMS: išmatų nelaikymo (4,9 proc.), vėmimo (8,1 proc.) ir iliuzijų (12,3 proc.), panašūs rezultatai gauti ir Belgijoje – atitinkamai 3,3 proc., 12,1 proc. ir 6 proc. [52,64].
Palyginus NMS paplitimą tarp pacientų ir kontrolinei grupei priklausiusių asmenų įsitikinome, kad NMS dažnesni sergantiesiems PL net 2,5 karto ir tai praktiškai atitiko kitų autorių rastą skirtumą, varijuojantį nuo 1,25 iki 2,25 karto [54,64].
