LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS NEUROLOGIJOS KLINIKA
Milda Stankevičiūtė
KLAJOKLIO NERVO ULTRAGARSINIO TYRIMO RODMENŲ
SĄSAJOS SU KLINIKINIAIS PARKINSONO LIGOS
YPATUMAIS
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas Prof. K. Petrikonis
2
TURINYS
SANTRAUKA ... 3-4 LIETUVIŲ KALBA ...3 ANGLŲ KALBA ...4 PADĖKA ...5 INTERESŲ KONFLIKTAS ...5ETIKOS KOMITETO PRITARIMAS ...5
SANTRUMPOS...6
SĄVOKOS ...7
ĮVADAS ...8
DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI ...9
LITERATŪROS APŽVALGA ... 10-12 Parkinsono ligos patogenezė, diagnostika ir galimos sąsajos su Klajokliu nervu ... 10-11 Klajoklio nervo ultragarsiniai tyrimai ... 11-12 TYRIMO METODIKA ... 13-15 Tyrimo planavimas ir organizavimas ...13
Tyrimo objektas ...13
Tiriamųjų atranka ...13
Tyrimo metodai ... 14-15 REZULTATAI ... 16-20 Tiriamųjų demografinės ir klinikinės charakteristikos ... 16-18 Klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo rodmenų palyginimas tarp grupių ...19
Klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo rodmenų sąsajos su klinikiniais PL ypatumais ... 19-20 REZULTATŲ APTARIMAS ... 21-24 IŠVADOS ...25
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS...26 LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 27-30
3
1.1 SANTRAUKA
Autorius: Milda Stankevičiūtė
Tema: Klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo rodmenų sąsajos su klinikiniais Parkinsono ligos ypatumais
Tikslas: Nustatyti klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo (NVUG) rodmenų sąsajas su klinikiniais Parkinsono ligos ypatumais.
Uždaviniai: 1. Palyginti klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo (NVUG) rodmenis tarp sergančiųjų Parkinsono liga (PL) ir kontrolinės grupės asmenų. 2. Įvertinti ultragarsiniu tyrimu nustatyto klajoklio nervo skersmens sąsajas su diagnozuotos PL trukme ir pacientų nurodyta subjektyvia ligos simtomų trukme 3. Įvertinti sąsajas tarp klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo (NVUG) rodmenų ir klinikinių bei demografinių sergančiųjų PL pacientų charakteristikų.
Metodika ir tyrimo dalyviai: Tyrime iš viso dalyvavo 40 pacientų, iš kurių 20 – sergantys Parkinsono liga, 20 – nesergantys neurodegeneracine liga bei atitinkantys amžių ir lytį tiriamajai grupei. Gavus informuoto asmens sutikimą, kiekvienam pacientui buvo atliktas klajoklio nervo ultrasonografijos tyrimas su „Volusion 730 Expert“ aparatu, matuojant nervo skersmenį (NVUG), įvertintos pirmoji ir antroji Lietuvoje validizuotos Vieningos Parkinsono ligos vertinimo skalės dalys (UPDRS II, UPDRS III), atliktas Trumpasis protinės būklės tyrimas (MMSE), uoslė ištirta taikant Sniffin’Sticks-12 testo lietuviškąjį variantą. Duomenų analizei naudota SPSS 23.0 programa. Rezultatai laikomi statistiškai reikšmingais, kai p<0,05.
Rezultatai: NVUG rezultatai statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05) tarp sergančiųjų PL (dešinėje 1,18±0,149mm, kairėje 1,15±0,19mm) ir kontrolinės grupės (dešinėje 1,15±0,146mm ir kairėje 1,09±0,127mm). Sergančiųjų PL grupėje jokių reikšmingų sąsajų nebuvo nustatyta tarp NVUG ir amžiaus, lyties, rūkymo, UPDRS II, UPDRS III, MMSE ir uoslės tyrimo. Nustatytas statistiškai reikšmingas (p<0,05) neigiamas ryšys tarp NVUG kairės pusės rezultatų ir PL trukmės bei subjektyviai patiriamų PL simptomų trukmės.
Išvados: 1. Tirtoje PL sergančiųjų grupėje ir, neurodegeneracinių ligų požiūriu sveikų, kontrolinės grupės pacientų klajoklio nervo skersmens ultragarsinio tyrimo rodmenys neturėjo statistiškai reikšmingų skirtumų (p>0,05). 2. Ilgėjant diagnozuotos PL trukmei bei subjektyviai pačių pacientų nurodytai simptomų trukmei nustatyta reikšminga sąsaja (p<0,05) su ultragarsiniu tyrimu išmatuotu, šia liga sergančių pacientų, mažesniu klajoklio nervo skersmeniu kairėje pusėje. 3. PL sergančiųjų grupėje klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo rodmenys neturėjo reikšmingų sąsajų su pacientų demografiniais rodikliais, rūkymu, Vieningos Parkinsono ligos vertinimo skalės rezultatais, pažintinių funkcijų ir uoslės pažeidimo lygio įvertinimais.
4
1.2 SUMMARY
Author: Milda Stankevičiūtė
Title: Association between ultrasonographic results of vagus nerve and clinical characteristics in patients with Parkinson‘s disease.
Aim of the study: To evaluate the association between vagus nerve ultrasonographic measurements and clinical characteristics in patients with Parkinson‘s disease (PD).
Objectives: 1) To compare the results of ultrasonographic measurements of vagus nerve between patients with Parkinson’s disease and control group: 2) Investigate the relationship of ultrasonographic data of vagus nerve cross-sectional parameters with the duration of diagnosed PD and the subjective duration of the disease as reported by the patients. 3) To compare the data of vagus nerve ultrasonography and demographic and clinical characteristics of PD patients.
Methods and participants of the study: The study included 40 patients: 20 patients with PD and 20 individual control group without proved neurodegenerative diseases. All participants underwent ultrasonographic investigation of vagus nerve by using ultrasound system Voluson 730 Expert. Demographic and clinical data were collected. Cognitive function was evaluated by using the Mini Mental State Examination (MMSE), second and third parts (UPDRDS II, UPDRS III) of Unified PD Assessment Scale validated in Lithuania were performed to evaluate motor dysfunction, and the sense of smell was examined with 12 olfactory test samples (Sniffin' 12 Sticks). Statistical data analysis was performed using SPSS 23.0 software, p<0.05 was considered statistically significant.
Results: Vagus nerve cross-sectional (NVUG) measurements did not differ significantly between PD patients (right 1,18±0,149mm, left 1,15±0,19mm) and controls (right 1,15±0,146mm, left 1,09±0,127mm). In patients, ultrasonographic vagus nerve diameter did not correlate with age, gender, smoking, UPDRS II, UPDRS III, MMSE and olfactory test. Left side vagus nerve diameter correlated (p<0,05) negatively with disease duration and subjectively indicated PD symptoms duration.
Conclutions: 1) Vagus nerve cross-sectional (NVUG) measurements did not differ stastically significantly between two groups. 2) Left vagus nerve diameter correlated negatively with disease duration and subjectively indicated PD symptom duration. 3) In patients, vagus nerve diameter (NVUG) did not correlate with age, gender, smoking, UPDRS II, UPDRS III, MMSE and results of olfactory function testing.
5
2. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju baigiamojo darbo vadovui porf. Kęstučiui Petrikoniui už vertingas pastabas ir pagalbą rengiant šį mokslinį darbą. Taip pat dėkoju dr. Kristinai Laučkaitei, kuri supažindino mane su šiame darbe panaudotais Parkinsono ligos tyrimo metodais, gydytojui neurologui Ovidijui Lauciui už atliktus pacientų ultragarsinius tyrimus. Dėkoju darbo recenzentui už skirtą laiką ir naudingas pastabas šiam darbui
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto dėl atlikto darbo ir gautų rezultatų pateikimo nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO PRITARIMAS
Gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro pritarimas atlikti tyrimą Nr. BEC-LSMU(R)-20 2018-12-06.
6
5. SANTRUMPOS
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos. PL – Parkinsono liga
PD - Parkinson's disease KN – Klajoklis nervas NV – nervus vagus
UPDRS - unifikuota Parkinsono ligos vertinimo skalė (unified Parkinson's disease rating scale)
MMSE – (angl. Mini-Mental State Examination, MMSE) - protinės būklės mini tyrimas NVUG – klajoklio nervo ultragarsinis tyrimas
CNS – centrinė nervų sistema
SNpc – (lot. substantia nigra pars compacta) vidurinių smegenų juodosios medžiagos tankioji dalis
REM – (angl. rapid eye movement) – greitų akių judesių miego fazė
7
6. SĄVOKOS
Bradikinezija - sulėtėję judesiai dėl ekstrapiramidinės nervų sistemos pažeidimo, sumažėjęs jų greitumas.
in vivo - tyrimo metodas atliekamas gyvame organizme.
Vagotomija – operacija, kurios metu perpjaunama Klajoklio nervo dalis, jo šaka, dažnai naudojam gydant skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opas.
Tremoras – nevalingas, ritmiškas galūnių, galvos drebėjimas.
Rigidiškumas – pasyvių judesių metu atsirandantis rezistentiškumas, sustingimas. Posturalinis nestabilumas- vertikalios padėties nestabilumas.
Atrofija – organizmo struktūrų sumažėjimas sukeltas fiziologinių ar patologinių veiksnių.
8
7. ĮVADAS
Parkinsono liga (PL) yra lėtinė progresuojanti centrinės nervų sistemos (CNS) neurodegeneracinė liga [1]. Būdingi klinikiniai žymenys yra nespecifiniai, todėl ji neretai diagnozuojama tik progresavus neurodegeneraciniam procesui, kada žūva 50-60% dopaminerginių neuronų substantia nigra pars compacta (SNpc) srityje ir atsiranda pagrindiniai motoriniai PL simptomai, tokie kaip ramybės tremoras, rigidiškumas, bradikinezija ir posturalinis nestabilumas [1,2].
Mokslinėse publikacijose pateikti duomenys ir tyrimų rezultatai negali aiškiai apibrėžti, kokie veiksniai nulemia PL išsivystymą, tačiau daugiausiai diskutuojama apie genetinį polinkį ir aplinkos veiksnių, ypač tokių kaip pesticidai bei kitų išorės ir vidaus toksinų poveikį pacientų organizmui [3,4]. Žinoma, kad vienas iš pagrindinių nekoreguojamų rizikos veiksnių yra amžius – jam didėjant tiesiogiai proporcingai didėja PL sergamumas, kurio paplitimas siekia net 5% sulaukus 85-erių metų [4,5]. Braak su bendraautoriais etiopatogenezei paaiškinti iškėlė kontraversišką hipotezę, kuri teigia, kad patologinis procesas prasideda uoslės stormenyje arba enterinėje nervų sistemoje, migruojant α – sinukleino sankaupoms klajoklio nervo (KN) aksonais iki CNS, ir taip sutrikdant neuronų veiklą, bei sukeliant jų žūtį [6]. Taip pat, minėto baltymo agregatai randami klajoklio nervo nugariniame motoriniame branduolyje, nucleus dorsalis nervi vagi, dar ankstyvoje PL stadijoje, o dėl skrandžio opaligės atlikus kamieninę vagotomiją, rastos sąsajos su mažesne PL pasireiškimo riziką vėlesniame laikotarpyje [7,8,9].
Atsižvelgus į šių tyrimų rezultatus , buvo iškelta hipotezė, teigianti, jog klajoklio nervo neuronų žūtis ir su tuo susiję procesai gali lemti KN atrofiją ir taip atspindėti neuronų žūties apimtį nucleus dorsalis nervi vagi. Ultragarsinio tyrimo metodas, kurio pagalba pastaraisiais metais vis plačiau tiriami daugelis somatinių ir kai kurie, galviniai nervai, gali būti vertingas, įvertinant KN atrofiją. Tai įrodė keli klinikiniai tyrimai, kuriuose jis buvo panaudotas sergantiems cukriniu diabetu bei šonine amiotrofine skleroze [10,11]. Vis dėlto iki šiol nėra vienintelio specifiško, tikslaus, saugaus, nebrangaus ir neinvazinio diagnostinio tyrimo, kuris leistų diagnozuoti PL dar ankstyvoje ikiklinikinėje jos fazėje [12]. Siekiant geriau suprasti PL patogenezę ir akstyvuosius neurodegeneracinius PL procesus, susijusius su iškelta hipoteze apie klajoklio nervo atrofija ir neuronų žūtį, buvo išmatuotas klajoklio nervo skresmuo panaudojant ultragarsinį tyrimą. Lietuvoje tai yra pirmas tokio pobūdžio tyrimas, kurio metu gauti duomenys, gali ateityje padėti tiksliau diagnozuoti ankstyvą PL.
9
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Nustatyti klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo (NVUG) rodmenų sąsajas su klinikiniais Parkinsono ligos ypatumais.
Darbo uždaviniai:
1. Palyginti klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo (NVUG) rodmenis tarp sergančiųjų Parkinsono liga ir kontrolinės grupės asmenų.
2. Įvertinti ultragarsiniu tyrimu nustatyto klajoklio nervo skersmens sąsajas su diagnozuotos Parkinsono ligos trukme ir pacientų nurodyta subjektyvia ligos simtomų trukme.
3. Įvertinti sąsajas tarp klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo (NVUG) rodmenų ir klinikinių bei demografinių sergančiųjų Parkinsono liga pacientų charakteristikų.
10
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1 Parkinsono ligos patogenezė, diagnostika ir galimos sąsajos su Klajokliu nervu Parkinsono liga (PL) – tai lėtinė progresuojanti neurodegeneracinė liga, sukelta selektyvios dopaminerginių neuronų substantia nigra pars compacta srityje žūties, dėl ko vystosi dopamino stygius pamato branduoliuose, sukeliantis įvairius motorinius ir nemotorinius šios ligos simptomus. Pažeidžiamos motorinė, autonominė, sensorinė, kognityvinė, emocinė sistemos. [1].
PL patogenezė siejama siejama su α -sinukleinopatijomis, kurioms taip pat priklauso Demencija su Lewy kūneliais (DLB) bei daugiasisteminė atrofija (MSA) [13]. Baltymas α – sinukleinas yra presinapsinis baltymas, kurio tiksli funkcija organizme dar nenustatyta, tačiau, manoma, kad jis atlieka svarbų vaidmenį sinapsinių procesų reguliavime [14,15]. Pakitus α – sinukleino struktūrai, jis sudaro netirpias fibriles, kurios kaupiasi neuronuose intracitoplazminių Lewy kūnelių pavidalu ir neuronų ataugose Lewy neuritų pavidalu bei yra dažnai randamas mutavęs šeiminiais ligos atvejais [13,15,16,17]. Yra nustatyta nemažai genų mutacijų, tokių kaip PARK 1, PARK 3, PARK 4, kurios siejamos su α -sinukleinopatijomis ir paveldimos autosominiu dominantiniu būdu. Šis šeiminės PL tipas dažniausiai pasireiškia tipine PL klinika, primenančią idiopatine PL, todėl dažnai be papildomų genetinių tyrimų nėra diagnozuojama [18,19]. Taip pat yra žinoma ir autosominiu recesyviniu būdu paveldimų genų mutacijų PARK 2, PARK 6, PARK 7, kurios lemia ankstyvos pradžios PL [18].
Braak su bendraautoriais pasiūlė gana kontraversišką hipotezę pagal kurią, manoma, kad patologinis procesas prasideda uoslės stormenyje arba enterinėje nervų sistemoje migruojant α – sinukleinui per KN iki CNS. Taip pat jis pasiūlė šios ligos suskirstymo į šešias stadijas sistemą pagal α -sinukleino išplitimą [7]. 1-3 stadijos laikomos premotorinėmis, kurioms būdingi nemotoriniai simptomai, o liga diagnozuojama dažniausiai 4-6 stadijų metu pagal Braak, kai pagrindiniai motoriniai simptomai būna ryškiai progresavę. Pirmosios stadijos metu Lewy kūneliai atsiranda uoslės stormenyje, klajoklio nervo nugariniame motoriniame branduolyje, (nucleus dorsalis n.vagi). 2-osios metu pasiekia tinklinio darinio struktūras, todėl pacientams gali pasireikšti miego sutrikimai. 3-iojoje pasiekia migdolinį kūną, o 4-6 stadijų metu plinta ir galiausiai pasiekia neocortex [7,20]. 2016m. Stokholm ir kiti atliko tyrimą, kurio metu paėmus biopsiją iš virškinamojo trakto, buvo rasta Lewy kūnelių dar prodrominėje PL fazėje [21]. Taip pat eksperimentiniai tyrimai su gyvūnais parodė, jog tam tikros α –sinukleino formos gali būti plisti iš virškinamojo trakto link CNS [22,23].
11 Parkinsono liga dažniausiai diagnozuojama, kai atsiranda šiai ligai būdingi motoriniai simptomai, tokie kaip tremoras, rigidiškumas, bradikinezija, posturalinis nestabilumas [1,24] Šie simptomai pasireiškia tik vėlyvam patologinio proceso laikotarpyje, kai žūva apie 50-60% dopaminerginių neuronų SNpc [2]. Nemotoriniai simptomai dažniausiai patiriami gerokai anksčiau, nei atsiranda motorinė disfunkcija. Nemažai studijų PL sieja su ankstyvaisiais nemotoriniais simptomais tokiais kaip depresija, nerimas, obstipacijos, miego, uoslės sutrikimai [2,25,26]. PRIAMO studijoje dalyvavo 1072 pacientai sergantys PL, tarp kurių 28% nurodė nuolat varginantį simptomą – vidurių užkietėjimą bei 25% tuštinosi mažiau nei tris kartus per savaitę [10]. Obstipaciją patiria 61,4% sergančiųjų PL ir 24,5% jį patyrė dar prieš pasireiškiant motorinei disfunkcijai, t.y. dar prodrominėje ligos fazėje [25]. Kai kurie autoriai iškėlė hipotezė, kad šie simptomai gali būti susiję su Lewy kūneliais enterinėje nervų sistemoje ir klajoklio nervo nugariniame motoriniame branduolyje (nucleus dorsalis n.vagi) [27]. Iki šiol PL dažniausiai diagnozuojama pagal jai būdingus pagrindinius klinikinius kriterijus: ramybės tremoras, bradikinezija, rigidiškumas, posturalinis nestabilumas. Taip pat būdingi motoriniai, tokie kaip hipomimija, dizartrija, disfagija, seilėtekis, bei nemotoriniai simptomai, tokie kaip autonominė disfunkcija, miego sutrikimai (ypač REM miego fazės), anosmija, parestezijos, skausmas [24]. PL diagnozuojama remiantis Jungtinės Karalystės Parkinsono ligos draugijos smegenų banko kriterijais (UKPDSBB) [28]. Taip pat PL diagnostikoje naudojami funkciniai radionuklidiniai vaizdinimo metodai, tokie kaip pozitronų emisijos tomografija (PET), vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija (SPECT), morfologiniai vaizdinimo metodai tokie kaip magnetinio rezonanso tomografija (MRT), transkranijinės sonografijos (TKS) [29,30]. Vis dėlto iki šiol nėra nei vieno specifinio ir tikslaus tyrimo, kuriuo būtų galima nustatyti tikslią PL diagnozę in vivo. Klinikinę diagnozę galima patvirtinti tik, aukso standartu laikomu, pomirtiniu ištyrimu [31].
Klajoklio nervo nugariniame motoriniame branduolyje α – sinukleino sankaupos jau randamos ankstyvosiose PL stadijose, todėl keliama hipotezė, teigianti jog KN neuronų žūtis ir jų disfunkcija galimai susijusi su plonesniu KN sergantiems PL lyginant su sveikųjų populiacija [27,32,33,34].
9.2 Klajoklio nervo ultragarsiniai tyrimai
Manoma, kad KN diametro sumažėjimas galėtų atspindėti neuronų žūties apimtį nucleus dorsalis n.vagi. Periferinių nervų tyrimas ultragarsu vis plačiau naudojamas įvairių polineuropatijų atvejais [27,35,36]. Tawfik su bendraautoriais ultragarsu matavo KN storį
12 sergantiems cukriniu diabetu ir lygino rezultatus su sveikais asmenimis. Šio tyrimo metu buvo nustatyta ryški KN atrofija, kurią autoriai susiejo su diabetine polineuropatija [10].
Atliktos kelios studijos, kurios ultragarsiniu tyrimu matavo KN skerpsjūvį sergantiems PL ir lygino su sveikųjų grupe [27,32,33,34]. NVUG buvo atliekama su 12-MHz linijiniu davikliu matuojant struktūrą tarp bendrinės miego arterijos ir jungo venos, kurios periferijoje stebima hiperechogeniška struktūra – epineuriumas. Matuojamas KN skersmuo – hipoechogeniška sritis tarp hiperechogeniškų jo kraštų [32,33].
Tsukita su bendraautoriais atliktame tyrime, nustatyta, jog sergančiųjų PL tiek dešinės, tiek kairės pusės KN skersmenys yra reikšmingai mažesni lyginant su kontroline grupe [32]. Pelz su bendraautoriais taip pat nustatė šį ryšį tarp sergančiųjų PL ir sveikųjų grupių, bei pastebėjo reikšmingą koreliaciją tarp KN skerspjūvio ir amžiaus sveikųjų grupėje [27]. Atlikus abiejų kaklo pusių KN storių palyginimą 60-čiai sveikųjų asmenų, buvo nustatyta, jog didesnis klajoklio nervo diametras paprastai būna nustatomas dešinėje [35]. Nagrinėjant KN anatomiją, galima pastebėti, kad abiejų pusių nervai įnervuoja vidaus organus asimetriškai ir skiriasi savo įnervuojamuoju plotu. Dešinysis KN įeina į užpakalinį skrandžio, pilvinį rezginį, bei kai kuriais atvejais stebimas ir priekiame skrandžio rezginyje, taip įnervuodamas dalį plonojo, bei storąjį žarnynus. Tuo tarpu kairysis KN baigiasi priekiniame skrandžio rezginyje, taip įnervuodamas skrandį, dalį dvylikapirštės žarnos, kepenis, tulžies pūslę. Taip pat tiriant sveikus asmenis buvo pastebėta sąsaja tarp amžiaus ir KN storio – didėjant amžiui, mažėja KN skersmuo. Minėti pokyčiai, autorių duomenimis, buvo susieti su nuo amžiaus priklausančia neuronų kūnų degeneracija [35].
13
10. TYRIMO METODIKA
10.1 Tyrimo planavimas ir organizavimas
Tyrimo pradžioje paruoštas tyrimo rengimo planas. Iškeltas tyrimo tikslas bei suformuluoti tyrimo uždaviniai. Prieš pradedant tyrimą analizuota literatūra apie ultragarsinį klajoklio nervo tyrimą, bei jo sąsajas su Parkinsono liga. Visi tyrime dalyvavę dalyviai buvo supažindinti su atliekamo tyrimo tikslais, metodika bei pasirašė tiriamojo informuoto asmens sutikimo formas (3 priedas).
Baigiamojo magistro darbo tyrimas buvo atliktas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro pritarimą (Nr. BEC-LSMU(R)-20 2018-12-06) (1 priedas). Tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno Klinikų (LSMUL KK) Neurologijos skyriuje ir Nervų sistemos ligų ambulatoriniame skyriuje.
10.2 Tyrimo objektas
Sergantys idiopatine Parkinsono liga asmenys. Kontrolinę grupę sudarė nesergantys PL ar kita neurodegeneracine liga.
10.3 Tiriamųjų atranka
Tiriamieji buvo atrinkti iš hospitalizuotų Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno Klinikų Neurologijos skyriaus pacientų ir besikreipusių į Nervų sistemos ligų ambulatorinio skyriaus neurologą. Tiriamai grupei atrinkti pacientai, kuriems diagnozuota Parkinsono liga. Įtraukimo kriterijai: pacientai, kuriems nustatyta klinikinius kriterijus atitinkanti PL; vyresni nei 18 metų; kuriems yra orientuoti ir gali bendradarbiauti.
Kontrolinę grupę sudarė asmenys atitinkantys amžių ir lytį tiriamajai grupei bei nesergantys neurodegeneracine liga, kurie buvo gydomi LSMULKK arba buvo pacientų artimieji, susipažinę ir pasirašę informuoto asmens sutikimo formą .
14 Tyrime iš viso dalyvavo 40 pacientų, iš kurių 20 – sergantys Parkinsono liga ir 20 – nesergantys neurodegeneracine liga bei atitinkantys amžių ir lytį tiriamajai grupei.
10.4 Tyrimo metodai
10.4.1 Demografinių ir klinikinių charakteristikų vertinimo anketa
Sudaryta anoniminė anketinė apklausa iš 10 klausimų. Siekta išsiaiškinti sergančiųjų PL demografinius rodiklius (amžius, lytis), ligos anamnezę (ligos trukmę, jos simptomų trukmę, šeiminė PL anamnezė), gyvenimo anamnezę (buvusį kontaktą su toksinėmis medžiagomis, rūkymas, persirgta pneumonija) (4 priedas).
10.4.2 Trumpasis protinės būklės tyrimas (MMSE)
Tyrimas skirtas įvertinti kognityvinių funkcijų sutrikimus ir jų sunkumo laipsnius. Vertinama asmens orientacija laike ir vietoje, dėmesys, trumpalaikė atmintis, kalba, įsiminimas, nurodymų suvokimas (5 priedas). MMSE sudaro 11 testų, už kiekvieną teisingą atsakymą gaunamas vienas balas. Kuo mažesnė balų suma, tuo ryškesnis kognityvinių funkcijų sutrikimas. Testo įverčiai: 0-10 balai – sunkus kognityvinis sutrikimas, 11-20 balai – vidutinio sunkumo sutrikimas, 21-25 balai – lengvas sutrikimas, >25balai – kognityvinio sutrikimo nėra [37, 38].
10.4.3 Unifikuota Parkinsono ligos vertinimo skalė (UPDRS)
Naudotos Lietuvoje validizuotos Unifikuotos Parkinsono ligos vertinimo skalės II-oji ir III-ioji dalys. UPDRS II-oji dalis skirta išsiaiškinti apie paciento motorines funkcijas kasdieniame gyvenime (maisto pjaustymas, naudojimasis įrankiais, higiena, apsirengimas ir kt.). Šią dalį sudaro 13 klausimų. Motorinių PL simptomų tokių kaip rigidiškumas, bradikinezija, ramybės tremoras, posturalinis stabilumas ir kt. įvertinimui atlikta UPDRS III-ioji skalės dalis susidedanti iš 14-os testų. Kiekvienas skalės punktas įvertinamas nuo 0 balų iki 4 balų. 0 – funkcija
15 nesutrikusi, normali, 1- funkcija nežymiai arba lengvai paveikta, 2- funkcija vidutiniškai paveikta, 3 – ryškus sutrikimas, 4- labai sunkus sutrikimas, neįvykdomas veiksmas.
10.4.4 Uoslės tyrimas
Uoslės ištyrimui buvo naudotas Sniffin’ Sticks-12 testo lietuviškas variantas. Šį uoslės testą sudaro 12-os skirtingų kvapų lazdelės (gvazdikėliai, ananasas, rožė, žuvis apelsinas, galanterinė oda, cinamonas, pipirmėtė, bananas, citrina, saldymedis, kava). Tiriamajam pauosčiųs kvapiąją lazdelę 1-2cm atstumu, pateikiami keturi galimi atsakymo variantai. Teisingai identifikavus kvapą, skiriamas vienas balas. Maksimalus balų skaičius – 12. Pagal surinktų balų skaičių vertinamas uoslė sutrikimo laipsnis: ≥10 – normosmija, 9-6 – hiposmija, ≤5 – anosmija.
10.4.5 Klajoklio nervo ultragarsinis tyrimas
Klajoklio nervo ultragarsinis tyrimas atliekamas „Volusion 730 Expert“ ultragarso aparatu su linijiniu 6-12 MHz davikliu ~3,5 cm. gylyje, B-režimo vaizduose. Matuojama išilginėje plokštumoje struktūrą tarp bendrinės miego arterijos ir jungo venos, kurios periferijoje stebima hiperechogeniška, dryžuota struktūra – KN epineuriumas. Matuojamas KN skersmuo tarp hiperechogeniškų jo kraštų. Matavimus atliko gyd. Ovidijus Laucius.
10.5 Duomenų analizės metodai
Statistinė duomenų analizė atlikta IBM SPSS 23.0 programos paketu. Kiekybiniai duomenys išreikšti absoliučiaisiais skaičiais, aritmetiniu vidurkiu ir standartiniu nuokrypiu (x̅ ± SD). Kokybiniai dydžiai išreikšti absoliučiaisiais skaičiais ir santykiniu dažniu (procentais). Kokybinių požymių priklausomybei bei sąsajoms vertinti naudotas Chi – kvadrato (χ2) kriterijus. Koreliacinei analizei tarp dviejų kintamųjų apskaičiuotas Spearman ranginės koreliacijos koeficientas. Rezultatai laikyti statistiškai patikimais, kai p<0,05.
16
11.
REZULTATAI
11.1 Tiriamųjų demografinės ir klinikinės charakteristikos
Sergančiųjų PL grupę sudarė 20 pacientų: 10 moterų (50%) ir 10 vyrų (50%). Sergančiųjų amžiaus vidurkis buvo 67,0 ± 9,17 (vidurkis ± SD) metai. Vyriausias pacientas 81 metų, o jauniausias 55 metų. Pacientų nurodyta subjektyviai jaučiamų pagrindinių PL simptomų trukmė 5,09±4,24 metai. Ligos trukmės vidurkis 4,33±3,86 metų. Ilgiausia ligos trukmė – 15 metų, trumpiausia – 6 mėnesiai. Pagal modifikuotą Hoehn-Yahr stadijų skalės mediana buvo 2. Ankstyvos stadijos PL diagnozuota 50% pacientų. Sergančiųjų pasiskirstymas pagal modifikuotą Hoehn-Yahr stadijų skalę pavaizduotas 1 pav. Kontrolinę grupę sudarė 20 tiriamjųjų, iš kurių 10 moterų (50%) ir 10 vyrų (50%). Šioje grupėje amžiaus vidurkis buvo 67,75 ± 8,03 metai. Vyriausias asmuo 80 metų, o jauniausias 54 metų. 12 (60,0%) pacientų PL simptomai prasidėjo nuo dešinės pusės ir 8 (40,0%) nuo kairės pusės.
1pav. Pacientų sergančių PL, stadijų skirstinys pagal modifikuotą Hoehn-Yahr stadijų skalę. 1 4 5 4 4 1 1 0 1 2 3 4 5 6 1 1.5 2 2.5 3 4 5 Atve jų ska ičius Hoehn-Yahr stadija
17 6 (30%) sergantieji PL nurodė, kad atsakė yra nuolat rūkantys, 1 (5%) pacientas nurodė turintis artimajį sirgusį PL, bei nei vienas tiriamasis nebuvo aspinuodijęs toksinėmis medžiagomis, nebuvo nustatyti ir kiti galimi PL sukeliantys veiksniai. Kontrolinėje grupėje rūkantys sudarė 40%, taip pat 2 (10%) asmenys nurodė turėję šeimoje sergančių PL ir 3 (15%) buvo apsinuodiję toksinėmis medžiagomis. Nagrinėjant PL ir kontrolinę grupes statistiškai reikšmingo ryšio tarp lyties, rūkymo, apsinuodijimų toksinėmis medžiagomis nerasta. Sergančiųjų PL ir kontrolinės grupės demografinės, klinikinės ir rizikos veiksnių charakteristikos pateiktos 1 lentelėje.
1 lentelė. Pacientų sergančių PL ir kontrolinės grupės demografinės, klinikinės ir rizikos veiksnių charakteristikos.
Santrumpos: UPDRS II, UPDRS III, UPDRS II+III – Unifikuota Parkinsono ligos draugijos vertinimo skalė: II dalis, III dalis, II ir III dalių balų suma. MMSE - Trumpasis protinės būklės tyrimas, SD – standartinis nuokrypis, x̅ -vidurkis
Vertinant PL pacientų UPDRS II nustatytas vidutinis balų skaičius siekė 12,45 ±8,81 balus, iš kurių daugiausiai surinko 21 balą, o mažiausiai – 3 balus. Motoriniams PL simptomams įvertinti buvo naudojama UPDRS III-ioji skalės dalis, kurios vidutinis rezultatas siekė 27,60 ± 12,70 balus. Daugiausiai buvo surinkti 66 balai, o mažiausiai – 9 balai. Analizuojant rezultatus tarp kontrolinės ir tiriamosios grupių nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas vertinant UPDRSII, UPDRSIII, UPDRSII+III. Taip pat rasta statistiškai reikšminga sąsaja tarp ligos
Demografinės, klinikinės charakteristikos
Sergantys PL Kontrolinė grupė
Amžius metais ( x̅ ± SD) 67,0 ± 9,17 67,75 ± 8,03
Lytis vyrai/moterys, n (vyrų/moterų proc.)
10/10 (50%/50%) 10/10 (50%/50%)
Šeiminė anamnezė +, n (proc.) 1 (5 proc) 2 (10proc)
Apsinuodijimai +, n (proc.) 0 (0%) 3 (15%)
Rūkymas +, n (proc.) 6 (30%) 4 (20%)
Ligos trukmė metais ( x̅ ± SD) 5,09±4,24 -
MMSE balais ( x̅ ± SD) 27,70 ± 2,81 27,55 ± 1,82
UPDRSII balais ( x̅ ± SD) 12,45 ±8 ,81 1,90 ± 2,65
UPDRSIII balais ( x̅ ± SD) 27,60 ± 12,70 4,75 ± 7,21 UPDRS II+III balais ( x̅ ± SD) 40,05 ± 20,51 6,60 ± 9,53 Uoslė balais ( x̅ ± SD) 6,80 ± 3,01 7,90 ± 2,61
18 trukmės ir UPDRS II balų. Ilgėjant PL blogėja paciento motorinės funkcijos kasdieniame gyvenime.
Atlikus MMSE protinei būklei įvertinti, lengvą pažinimo sutrikimą turėjo 5 tiriamieji (12,5%), iš kurių 3 buvo sergantys PL. MMSE statistiškai reikšmingai nesiskyrė vertinant sergančiųjų PL grupę su kontroline.
Ištyrus uoslę, tiriamųjų ir PL pacientų grupėse nustatyti uoslės sutrikimai. Sergančiųjų PL grupėje teisingai įvardintų kvapų vidurkis buvo 6,8±3,0, o kontrolinės grupės - 7,9±2,6 iš 12 duotųjų kvapų. Pagal teisingai nurodytų kvapų skaičių nustatytas uoslės sutrikimo laipsnis: ≥10 – normosmija, 9-6 – hiposmija, ≤5 – anosmija. Uoslės sutrikimas tarp sergančiųjų PL nustatytas 80% pacientų, iš kurių 11 (55%) nustatyta hiposmija ir 5 (25%) anosmija, o kontrolinėje grupėje sutrikusi uoslė nustatyta 60% tiriamųjų, iš kurių 10 (50%) hiposmija bei 2 (10%) anosmija. Rezultatai pavaizduoti 2 pav. Vertinant uoslės sutrikimą statistiškai, reikšmingo skirtumo tarp sergančiųjų PL ir kontrolinės grupės nerasta.
2 pav. Atpažintų kvapų rezultatų pasiskirstymas sergančiųjų PL ir kontrolinėje grupėje. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 T iria mųj ų S S -12 uosl ės testo re zult atas
SS-12 uoslės testo balai
19 11.2 Klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo rodmenų palyginimas tarp grupių
Tiriant ultragarsiniu tyrimu KN skersmenį (NVUG) sergančiųjų PL grupėje dešinėje pusėje matmens vidurkis buvo 1,18±0,149mm, o kairėje 1,15±0,19mm. Kontrolinės grupės tiriamųjų NVUG dešinėje pusėje siekė 1,15±0,146mm bei kairėje 1,09±0,127mm. Analizuojant rezultatus tarp PL pacientų ir kontrolinės grupių, reikšmingo skirtumo nustatyta nebuvo (p>0,05). Sergančių PL ir kontrolinės grupės KN ultragarsinio tyrimo rezultatai pateikti 2 lentelėje.
Abiejų grupių NVUG matmenys buvo didesni dešinėje, tačiau skirtumas nėra statistiškai reikšmingas (p>0,05).
2 lentelė. Sergančių PL ir kontrolinės grupės KN ultragarsinio tyrimo rezultatai
NVUG kaklo pusė Sergantys PL Kontrolinė grupė
NVUG dešinėje 1,18±0,149mm 1,15±0,146mm
NVUG kairėje 1,15±0,19mm 1,09±0,127mm
Santrumpos: NVUG – Klajoklio nervo skersmuo, išmatuotas ukltragarsiniu tyrimu. PL – Parkinsono liga
11.3 Klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo rodmenų sąsajos su klinikiniais PL ypatumais Tyrimo metu ieškota ryšio tarp ultragarsu išmatuoto KN skersmens (NVUG) ir demografinių bei klinikinių PL charakteristikų. Jokių sąsajų nenustatyta tarp NVUG ir amžiaus, lyties, buvusių apsinuodijimų toksinėmis medžiagomis, rūkymo, UPDRS II (kasdienės veiklos) ir UPDRS III (motorikos tyrimo), MMSE ir uoslės sutrikimo - Sniffin’ Sticks-12 testo. Rezultatai pateikti 3 lentelėje.
Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp PL trukmės ir NVUG kairėje rezultatų- ilgėjant ligos trukmei ir subjektyviai patiriamų PL simptomų trukmei, mažėja kairiojo KN skresmuo (p<0,05). Rezultatai pateikti 4 lentelėje.
20 3 lentelė. Sergančiųjų PL NVUG rodmenų ryšys su demografinėmis – klinikinėmis charakteristikomis.
Santrumpos :UPDRS II, UPDRS III, UPDRS II+III – Unifikuota Parkinsono ligos draugijos vertinimo skalė: II dalis, III dalis, II ir III dalių balų suma. MMSE - Trumpasis protinės būklės tyrimas. NVUG – Klajoklio nervo skersmuo, išmatuotas ukltragarsiniu tyrimu.
4 lentelė. Sergančiųjų PL NVUG rodmenų sąsajos su PL trukme ir subjektyviai jaučiamų simptomų trukme.
Santrumpos: NVUG – Klajoklio nervo skersmuo, išmatuotas ukltragarsiniu tyrimu. PL – Parkinsono liga Demografinės ir klinikinės charakteristikos NVUG dešinėje koreliacijos koeficienas NVUG dešinėje p reikšmė NVUG kairėje koreliacijos koeficienas NVUG kairėje p reikšmė Amžius -0,183 0,441 0,104 0.662 UPDRS II -0,262 0,109 0,109 -0,262 UPDRS III 0,182 0,442 0,097 0,684 UPDRS II+III 0,073 0,760 -0,058 0,807 MMSE 0,028 0,905 -.055 0,819 Uoslės tyrimas 0,210 0,375 -,088 0,713 Ligos trukmė -0,079 0,741 -0,515 0,02 Subjektyviai jaučiamų PL simptomų trukmė -0,036 0,88 -0,469 0,037 Klinikinės PL charakteris tikos Vidutinė trukmė NVUG kaklo dešinė pusė NVUG dešinėje koreliacijos koeficienas NVUG dešinėje p reikšmė NVUG kaklo kairė pusė NVUG kairėje koreliacijos koeficienas NVUG kairėje p reikšmė Parkinsono ligos trukmė 4,33m. 1,18±0,14 9mm -0,079 0,741 1,15± 0,19 mm -0,515 0,02 Subjektyvi ai jaučiamų PL simptomų trukmė 5,09m. 1,20±0,13 1mm -0,036 0,88 1,09± 0,15 mm -0,469 0,037
21
12.
REZULTATŲ APTARIMAS
Sparčiai tobulėjant medicininių tyrimų technologijoms atsiranda daugybė inovatyvių metodų ligų diagnostikoje, tačiau iki šiol nėra vienintelio ir tikslaus, neivazinio, saugaus bei nebrangaus tyrimo, kuris padėtų nustatyti ir patvirtinti PL diagnozę [12]. Braak ir bendraautoriai iškėlė hipotezė, jog patologinis procesas PL atveju prasideda dar uoslės stormenyje ar enterinėje nervų sistemoje atsiradus α – sinukleino agregatams ir jiems migruojant klajokliu nervu iki CNS, kur sutrikdo neuronų funkciją bei gali sukelti jų žūtį [6]. Nors ši teorija vertinama kontraversiškai, tačiau kelios didelės apimties studijos parodė, jog atlikus kamieninę vagotomiją dėl skarndžio opaligės, PL tiems pacientams nustatoma rečiau [8,9]. Klajoklio nervo nugariniame motoriniame branduolyje baltymo α – sinukleino sankaupos randamos jau ankstyvame PL laikotarpyje [7]. Remiantis tokiomis žiniomis iškelta hipotezė, jog KN neuronų žūtis yra susijusi su šio nervo atrofija, nustoma ultragarsinio tyrimo pagalba ir gali atspindėti neuronų žūties apimtį nucleus dorsalis n.vagi.
Nors autopsijos metu tyrinėjant makroskopiškai KN nebuvo pastebėta jokių skirtumų lyginant tarp abiejų kaklo pusių, tačiau išmatavus KN skersmenį ultragarsinio tyrimo metu buvo nustatyta reikšminga skersmens asimetrija matuojant KN abipus [32,33,34,35,39]. Pelz su bendraautoriais atliktame tyrime, kurio metu tyrėjai išmatavo KN skerspjūvį 60-čiai sveikų pacientų, buvo nustatyta, jog dešinėje jis yra didesnis nei kairėje [35]. Tokie patys rezultatai sveikųjų kontrolinėje grupėje buvo gauti ir Walter ir bendraautorių tyrime, tačiau sergančiųjų PL grupėje tokios asimetrijos nepastebėta [33]. Mūsų atliktame tyrime, taip pat rasta, kad KN yra storesnis dešinėje, tačiau šie rezultatai nustatyti ne tik sveikųjų, bet ir sergančiųjų PL grupėje. Vis dėlto rezultatai statistiškai reikšmingai nesiskyrė. KN yra porinis nervas žmogaus organizme įnervuojantis vidaus organus asimetriškai. Dešinysis KN įeina į užpakalinį skrandžio, pilvinį rezginį, bei kai kuriais atvejais stebimas ir priekiniame skrandžio rezginyje, taip įnervuodamas dalį plonojo, bei storąjį žarnynus. Tuo tarpu kairysis KN baigiasi priekiniame skrandžio rezginyje, taip įnervuodamas skrandį, dalį dvylikapirštės žarnos, kepenis, tulžies pūslę. Taigi, NVUG stebima KN storių asimetrija siejama su įnervuojamojo ploto skirtumais [35].
Pagrindinis šio medicinos studijų baigiamojo magistrinio darbo tikslas buvo nustatyti klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo (NVUG) rodmenų sąsajas su klinikiniais PL ligos ypatumais. Mūsų tyrime nustatytas reikšmingas ryšys tarp kairės pusės NVUG parametrų bei ligos trukmės ir pačių pacientų subjektyviai nurodytų PL simptomų trukmės. Ilgėjant PL bei patiriamų šios ligos simptomų trukmei, mažėja kairiojo KN skersmuo, t.y. didėja KN atrofija kairėje. Lyginant su
22 panašių kitų keturių tyrimų rezultatais, iki šiol nei vienas tyrėjas šio ryšio nenustatė [27,33,34]. Kadangi dešinės ir kairės pusės KN storis sveikiems asmenims skiriasi, t.y.dešinės pusės jis storesnis, pacientams, sergantiems PL, abiejų pusių nervai gali tapti panašaus storio, o kairės pusės net plonesnis. Remiantis kai kurių autorių hipoteze, PL metu gali išsivystyti periferinė neuropatija sąlygota levodopos vartojimo, o KN nervo atrofija gali būti tokio proceso sudėtinė dalis. Ilgėjant ligos trukmei, didėja levodopos kumuliacinė dozė [40]. Todėl ateityje tikslinga būtų atlikti kitų somatinių ir galvinių nervų storio ultragarsinio tyrimo matavimus, palyginant juos tarp PL ir kontrolinių pacientų. Tačiau KN atrofiją, storio sumažėjimą, gali lemti ne tik pati Parkinsono liga, tačiau ir didėjantis amžius ir kitų veiksnių derinys. Pelz su bendraautoriais atliktame jau minėtame tyrime rasta neigiama sąsaja su amžiumi – didėjant pacientų amžiui, mažėja KN skersmuo [35]. Vis dėlto jokių reikšmingų sąsajų tarp NVUG tyrimo ir demografinių rodiklių, rūkymo, pažintinių funkcijų, uoslės sutrikimo laipsnio, UPDRS II, UPDRS III mūsų tyrime nebuvo nustatyta. Taip pat reikšmingai nesiskyrė NVUG rodikliai lyginant sergančiųjų PL grupę su kontroline. Iš keturių nagrinėtų panašių tyrimų, trys iš jų nustatė reikšmingai plonesnį KN abipus sergančiųjų PL grupėje ir vienas iš jų šio ryšio nerado [27,32,33,34]. Walter su bendraautoriais nustatė, jog KN atrofija siekė beveik 30% palyginus rezultatus su kontrolinės grupės pacientais. Mokslinėse publikacijose, kuriose rasta sąsaja tarp PL ir KN atrofijos, vidutinė ligos trukmė buvo 10 metų, bei stadijos pagal Hoehn-Yahr vidurkis siekė 2,7 [27,34]. Mūsų tyrime PL trukmės vidurkis siekė 4,33 metus, o stadija atitiko 2,4. Taigi, KN atrofija buvo rasta PL pacientams, kurių ligos trukmė buvo ilgesnė lyginant su mūsų tyrime dalyvavusiais pacientais. Nagrinėjant kitus tyrimus, KN skersmens plotas, kuris yra kitoks parametras, nei nervo storis, nekoreliavo su nemotoriniais simptomais, bei nebuvo nustatyta reikšmingo skirtumo tarp pacientų, kurie patiria gastrointestinalinius simptomus ir nepatiria. [24,33]. Tyrimų rezultatų palyginimas pateiktas 5-oje lentelėje.
Apibendrinant mokslinėse publikacijose pateiktus ir mūsų atkliktame tyrime gautus rezultatus, galima pastebėti ir kai kuriuos magistrinio darbo ypatumus, kurie galėjo daryti įtaką rezultatams. Visų pirma, mūsų darbe pacientų ir kontrolinės grupių imtis buvo maža, lyginant su kitais tyrimais, kuriuose buvo nustatytas reikšmingas KN skersmens skirtumas tarp minėtų grupių [27,32,34]. Kai kuriuose tyrimuose, atrankos kriterijai buvo griežčiau apibrėžti, pvz.: japonų tyrėjai į kontrolinę grupę atrinko asmenis sergančius tik arterine hipertenzija [36]. Tokia taktika buvo pasirinkta dėl to, kad nervo atrofiją gali sukelti įvairios ligos. Tawfik ir bendraautoriai ultragarsiniu tyrimu išmatavo KN storį sergantiems cukriniu diabetu ir nustatė ryškią atrofiją, kurią autoriai susiejo su diabetine polineuropatija [10]. Tuo tarpu mūsų tyrime kontrolinės grupės dalyviai buvo atrinkti iš LSMU KK neurologijos skyriaus, dauguma jų sirgo kitomis ne
23 neurodegeneracinėmis ligomis, taip pat nebuvo išsiaiškinta dėl cukrinio diabeto, lėtinių infekcinių ar kitų ligų, kurios galimai galėjo sukelti ikiklinikinę polineuropatiją. Taip pat tokio tipo tyrimuose į sergančiųjų PL grupę neturėtų būti įtraukti pacientai, kurie turi rizikos veiksnių, galinčių sukelti periferinių nervų disfunkciją, todėl sergantys alkoholizmu, cukriniu diabetu, turintys gliukozės tolerancijos sutrikimą ar patyrę chemoterapijos gydymo kursą turėtų būti neįtraukti [41]. Mums planuojant ir vėliau atliekant tyrimą, kitų autorių PL ligos ultragarsinio KN tyrimų rezultatai dar nebuvo publikuoti, todėl tokių pacientų ir kontrolinės grupės tiriamųjų kruopštesnė atranka polineuropatijų požiūriu mūsų tyrime nebuvo atliekama.
Taip pat šiame tyrime matavimus atliko tik vienas tyrėjas, kas galėjo lemti tam tikrų matavimo paklaidų ar vertinimo netikslumų. Kelių nepriklausomų tyrėjų atlikti matavimai klajoklio nervo atrofijai įvertinti neabejotinai galėjo pateikti daugiau vertingos informacijos apie PL sąsajas su KN. Mūsų tyrime buvo matuotas tik KN, todėl nebuvo galima išsiaiškinti, ar jo storio pakitimai yra specifiški tik šiam nervui sergant PL. Walter ir bendraautoriai be KN išmatavo n. phrenicus ir n. accessorius bei išsiaiškino, kad sergantiems PL atrofija būdinga tik KN [34] Visgi reikia atsižvelgti ir į tai, kad tai buvo pirmasis tokio pobūdžio darbas Lietuvoje, kuris tyrinėjo sąsajas tarp PL ir galimos klajoklio nervo atrofijos bei tik tyrimo eigoje 2018 m. Japonijos tyrėjai pirmieji pasaulyje išspausdino iš dalies į mūsų darbą panašų tyrimą [32].
Nors Parkinsono liga sergančiųjų grupėje klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo rezultatai neturėjo reikšmingų sąsajų su pacientų demografiniais rodikliais, rūkymu, unifikuotos Parkinsono ligos vertinimo skalės rezultatais, pažintinių funkcijų ir uoslės pažeidimo lygio įvertinimais, tačiau kairės pusės šio nervo skersmens sumažėjimas ilgėjant PL trukmei ir pačių pacientų nurodytai ligos simptomų trukmei parodo tolimesnių panašaus pobūdžio tyrimų tikslingumą ir galimą vertę.
24 5 lentelė. Mūsų tiriamojo darbo palyginimas su kitais tyrimais
Tyrimai KN storių asimetrija
(p<0,05) KN plonesnis sergantiems PL NVUG ryšys su ligos trukme
Pelz su bendraautoriais Kairėje KN plonesnis abiejose grupėse Bilateraliai (p<0,05) s.n.r. Tsukita su bendraautoriais Kairėje KN plonesnis sveikųjų grupėje Bilateraliai (p<0,01) s.n.r. Walter su bendraautoriais Kairėje KN plonesnis sveikųjų grupėje Bilateraliai (p<0,05) s.n.r.
Fedke su bendraautoriais Kairėje KN plonesnis abiejose grupėse
s.n.r. s.n.r.
Mūsų tyrimas Kairėje KN plonesnis abiejose grupėse (p>0,05)
s.n.r. Ilgėjant ligos trukmei, didėja KN atrofija kairėje Santrumpos: KN – klajoklis nervas, PL – Parkinsono liga, s.n.r.- statistiškai nereikšmingas ryšys
25
13. IŠVADOS
1. Tirtoje Parkinsono liga sergančiųjų ir, neurodegeneracinių ligų požiūriu sveikų, kontrolinės grupės pacientų klajoklio nervo skersmens ultragarsinio tyrimo rodmenys neturėjo statistiškai reikšmingų skirtumų (p>0,05)
2. Ilgėjant diagnozuotos Parkinsono ligos trukmei bei subjektyviai pačių pacientų nurodytai simptomų trukmei nustatyta reikšminga sąsaja (p<0,05) su ultragarsiniu tyrimu išmatuotu, šia liga sergančių pacientų, mažesniu klajoklio nervo skersmeniu kairėje pusėje.
3. Parkinsono liga sergančiųjų grupėje klajoklio nervo ultragarsinio tyrimo rodmenys neturėjo reikšmingų sąsajų su pacientų demografiniais rodikliais, rūkymu, Vieningos Parkinsono ligos vertinimo skalės rezultatais, pažintinių funkcijų ir uoslės pažeidimo lygio įvertinimais.
26
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Planuojant tolimesnius klajoklio nervo ultyragarsinių parametrų tyrimus, sergantiems Parkinsono liga pacientams, yra tikslinga planuoti sergančiųjų ir kontrolinių grupių pacientų imtį siekiančią nemažiau 100 tiriamųjų, siekiant sumažinti variacijų įtaką. Taip pat rekomenduojama griežtesnė abiejų grupių tiriamųjų atranka – į tyrimą neturėtų būti atrinkti pacientai, kurie serga polineuropatijomis, cukriniu diabetu, gliukozės tolerancijos sutrikimu, didelio laipsnio arterine hipertenzija, lėtinėmis infekcinėmis ligomis, alkoholizmu, kitomis neurodegeneracinėmis ligomis.
2. Siekiant tiksliau įvertinti klajoklio nervo skersmens pokyčius Parkinsono liga sergantiems pacientams, rekomenduojama ultagarsinio tyrimo matavimus atlikti dviems tyrėjams, kurių matavimų vidurkis leistų reikšmingai sumažinti galimus rezultatų netikslumus.
3. Siekiant išsiaiškinti ar Klajoklio nervo storio pakitimai būdingi tik šiam nervui, kas yra būdinga Parkinsono ligai, rekomenduojama išmatuoti ir kitų periferinių nervų ar galvinių nervų ultragarsinius rodmenis.
27
15.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Weintraub D, Comella CL, Horn S. Parkinson's disease Part 1: Pathophysiology, symptoms, burden, diagnosis, and assessment. American Journal of Managed Care. 2008 March; 14(2):S40-8.
2. Noyce AJ, Lees AJ, Schrag A. The prediagnostic phase of Parkinson's disease. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 2016 January; 87:871-878.
3. De Lau LM, Breteler MM. Epidemiology of Parkinson’s disease. The Lancet Neurology. 2006 June; 5(6):525–535.
4. Schapira AH, Jenner P. Etiology and pathogenesis of Parkinson’s disease. Movement Disorders. 2011 May; 26(6):1049–1055.
5. Reeve A, Simcox E, Turnbull D. Ageing and Parkinson's disease: why is advancing age
the biggest risk factor? Ageing Research Reviews. 2014 March;14(100):19-30.
6. Rietdijk CD, Perez-Pardo P, Garssen J, van Wezel RJ, Kraneveld AD. Exploring Braak's Hypothesis of Parkinson's Disease. Frontiers in Neurology. 2017 February;8:37.
7. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiology of Aging. 2003 March; 24(2):197-211.
8. Svensson E, Horváth-Puhó E, Thomsen RW, Djurhuus JC, Pedersen L, Borghammer P, et al. Vagotomy and subsequent risk of Parkinson's disease. Annals of Neurology. 2015 October; 78(4):522-9.
9. Liu B, Fang F, Pedersen NL, et al. Vagotomy and Parkinson disease: A Swedish register-based matched-cohort study. Neurology. 2017 May; 88(21):1996-2002.
10. Tawfik EA, Walker FO, Cartwright MS, El-Hilaly RA. Diagnostic Ultrasound of the Vagus Nerve in Patients with Diabetes. Journal of Neuroimaging. 2017 July; 27(6):589-593. 11. Grimm A, Décard BF, Athanasopoulou I, Schweikert K, Sinnreich M, Axer H. Nerve
ultrasound for differentiation between amyotrophic lateral sclerosis and multifocal motor neuropathy. Journal of Neurology. 2015 January; 262:870–80.
12. Rizek P, Kumar N, Jog MS. An update on the diagnosis and treatment of Parkinson disease.
Canadian Medical Association Journal.2016 November;188(16):1157-1165
13. Xu L, Pu J. Alpha-Synuclein in Parkinson's Disease: From Pathogenetic Dysfunction to Potential Clinical Application. Parkinson’s Disease 2016 August; 2016:1720621.
28 14. Guardia-Laguarta C, Area-Gomez E, Rüb C, Liu Y, Magrane J, Becker D et al. α-Synuclein is localized to mitochondria-associated ER membranes. The Journal of Neuroscience. 2014 January;34(1):249-59.
15. Burré J. The Synaptic Function of α-Synuclein. Journal of Parkinson’s disease. 2015 October; 5(4):699–713
16. Braak H, Rüb U, Gai WP, Del Tredici K. Idiopathic Parkinson's disease:possible routes by which vulnerable neuronal types may be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen. Journal of Neural Transmission. 2003 May;110(5):517-36.
17. Bourdenx M, Bezard E, Dehay B. Lysosomes and α-synuclein form a dangerous duet leading to neuronal cell death. Frontiers in Neuroanatomy. 2014 August;8:83.
18. Klein C, Westenberger A. Genetics of Parkinson's disease. Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine. 2012 January;2(1):a008888
19. Carr J, de la Fuente-Fernández R, Schulzer M, Mak E, Calne SM, Calne DB. Familial and sporadic Parkinson's disease usually display the same clinical features. Parkinsonism and Related Disorders. 2003 March;9(4):201-4
20. Rodríguez-Violante M, Zerón-Martínez R, Cervantes-Arriaga A, Corona T. Who Can Diagnose Parkinson’s Disease First? Role of Pre-motor Symptoms. Archives of Medical Research, 2017 April;48(3):221–227.
21. Stokholm MG, Danielsen EH, Hamilton-Dutoit SJ, Borghammer P. Pathological α-synuclein in gastrointestinal tissues from prodromal Parkinson disease patients. Annals of Neurology. 2016 June;79(6): 940–949.
22. Ulusoy A, Rusconi R, Perez-Revuelta BI, Mugrove RE, Helwig M, Winzen-Reichert B et al. Caudo-rostral brain spreading of alpha-synuclein through vagal connections. EMBO Molecular Medicine. 2013 July;5:1051–1059.
23. Holmqvist S, Chutna O, Bousset L, Aldrin-Kirk P, Li W, Bjorklund T, et al. Direct
evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats. Acta Neuropathologica. 2014 December;128:805–820.
24. Jankovic J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 2008 April;79(4):368-76.
25. Qiu-Jin Y, Shu-Yang Y, Li-Jun Z, Teng-Hong L, Yang H, Rui-Dan W, et al. Parkinson disease with constipation: clinical features and relevant factors. Scientific Reports. 2018 January;8:567.
29 26. Noyce AJ, Bestwick JP, Silveira-Moriyama L, Hawkes CH, Giovannoni G, Lees AJ, et al. Meta-analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease. Annals of Neurology. 2012 December;72(6):893-901.
27. Pelz JO, Belau E, Fricke C, Classen J, Weise D. Axonal Degeneration of the Vagus Nerve in Parkinson's Disease-A High-Resolution Ultrasound Study. Frontiers of Neurology. 2018 November;12(9):951.
28. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease. A clinico-pathological study of 100 cases. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 1992 March;55:181-184.
29. Arena JE, Stoessl AJ. Optimizing diagnosis in Parkinson’s disease: Radionuclide imaging. Parkinsonism & Related Disorders, 2016 March; 22, S47–S51.
30. Brooks, D. J. Parkinson’s disease: Diagnosis. Parkinsonism & Related Disorders, 2012 August;18:S31–S33.
31. Rizzo G, Copetti M, Arcuti S, Martino D, Fontana A, Logroscino G. Accuracy of clinical diagnosis of Parkinson disease: A systematic review and meta-analysis. Neurology. 2016 February;9;86(6):566-76.
32. Tsukita K, Taguchi T, Sakamaki-Tsukita H, Tanaka K, Suenaga T. The vagus nerve becomes smaller in patients with Parkinson's disease: A preliminary cross-sectional study using ultrasonography. Parkinsonism and Related Disorders. 2018 October;55:148-149. 33. Fedtke N, Witte OW, Prell T. Ultrasonography of the Vagus Nerve in Parkinson's Disease.
Frontiers of Neurology. 2018 July;9:525.
34. Walter U, Tsiberidou P, Kersten M, Storch A, Löhle M. Atrophy of the Vagus Nerve in Parkinson's Disease Revealed by High-Resolution Ultrasonography. Frontiers of Neurology. 2018 September;9:805.
35. Pelz JO, Belau E, Henn P, Hammer N, Classen J, Weise D. Sonographic evaluation of the vagus nerves: Protocol, reference values, and side-to-side differences. Muscle Nerve. 2018 November;57(5):766-771.
36. Grimm A, Winter N, Rattay TW, Härtig F, Dammeier NM, Auffenberg E, et al. A look inside the nerve - Morphology of nerve fascicles in healthy controls and patients with polyneuropathy. Clinical Neurophysiology. 2017 December;128:2521–2526.
37. Raimondas Bikulčius. Skalių ir testų taikymas vertinant fizinę, psichinę bei funkcinę senyvo amžiaus žmogaus būklę. Gerontologija. 2014 Balandis;15(1):54 –63
38. Bunevičius, R. “Protinės Būklės Mini Tyrimas.” Biologinė Psichiatrija Ir Psichofarmakologija. 2000 Birželis;2(1):13.
30 39. Hammer N, Glätzner J, Feja C, Kuhne C, Meixensberger J, Planitzer U, et al. Human vagus
nerve branching in the cervical region. PLoS One. 2015 February;10(2):e0118006.
40. Comi C, Magistrelli L, Oggioni GD, Carecchio M, Fleetwood T, Cantello R, et al. Peripheral nervous system involvement in Parkinson's disease: evidence and controversies. Parkinsonism Related Disorders. 2014 December;20(12):1329-34.
41. Zis P, Grünewald RA, Chaudhuri RK, Hadjivassiliou M. Peripheral neuropathy in idiopathic Parkinson’s disease: A systematic review. Journal of the Neurological Sciences, 2017 July; 378, 204–209.
31
33
