1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS ŠEIMOS MEDICINOS KLINIKA
Viltė Medzevičiūtė
6 kursas, 14 grupė
Lėtiniu prieširdţių virpėjimu sergančių
pacientų gydymo varfarinu veiksmingumo
priklausomybė nuo atstumo iki gydymo
įstaigos
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbo vadovas:
Dr. Gediminas Urbonas
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 9
9. TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 10
10. LITERATŪROS APŢVALGA ... 11
10.1 Prieširdţių virpėjimo apibrėţimas, epidemiologija. ... 11
10.2 Prieširdţių virpėjimo klinika bei gydymo principai. ... 11
10.2.1 Sinusinio ritmo grąţinimas. ... 12
10.2.2 Širdies susitraukimų daţnio kontrolė. ... 12
10.2.3 Trombembolinių komplikacijų prevencija. ... 12
10.3 Insulto bei kraujavimo tikimybės įvertinimas. ... 13
10.4 Gydymas vitamino K antagonistais. Siektina hipokoaguliacija. ... 15
10.5 Nepakankama krešumo kontrolė. ... 16
11. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 18
12. REZULTATAI ... 19
12.1 Pacientų klinikinė charakteristika. ... 19
12.2 Gydymo varfarinu veiksmingumo ir atstumo iki gydymo įstaigos sąsajos. ... 19
12.3 Gydymo varfarinu veiksmingumo ir atstumo iki gydymo įstaigos sąsajų pasiskirstymas pagal lytį. ... 19
12.4 Gydymo varfarinu veiksmingumo sąsajos su astumu iki gydymo įstaigos skirtingose amţiaus grupėse. ... 20
12.5 Gydymo varfarinu veiksmingumo ir atstumo iki gydymo įstaigos sąsajos tarp miesto ir kaimo gyventojų. ... 20 13. REZULTATŲ APTARIMAS... 22 14. IŠVADOS ... 24 15. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 25 16. PRIEDAI ... 29 16.1 Priedas nr. 1 ... 29
3
1. SANTRAUKA
V. Medzevičiūtės magistrinis baigiamasis darbas „Lėtiniu prieširdţių virpėjimu sergančių pacientų gydymo varfarinu veiksmingumo priklausomybė nuo atstumo iki gydymo įstaigos“. Lietuvos sveikatos mokslų universitetas. Kaunas, 2017.
Tikslas. Nustatyti lėtiniu prieširdţių virpėjimu (PV) sergančių pacientų gydymo varfarinu veiksmingumo priklausomybę nuo atstumo iki gydymo įstaigos skirtingų lyčių ir amţiaus grupėse bei tarp miesto ir kaimo gyventojų.
Uţdaviniai. Įvertinti lėtiniu PV sergančių pacientų gydymo varfarinu veiksmingumo sąsajas nuo atstumo iki gydymo įstaigos; palyginti gydymo varfarinu veiksmingumo sąsajas nuo atstumo iki gydymo įstaigos skirtingose lyčių grupėse; palyginti gydymo varfarinu veiksmingumo sąsajas nuo atstumo iki gydymo įstaigos skirtingose amţiaus grupėse; įvertinti gydymo varfarinu veiksmingumo sąsajas nuo atstumo iki gydymo įstaigos tarp miesto ir kaimo gyventojų.
Metodika. Atliktas skerspjūvio tyrimas. Išanalizuotos bent vienerius metus sergančių lėtiniu PV, vartojančių varfariną bei atvykstančių atlikti INR tyrimų pas šeimos gydytoją pacientų ambulatorinės kortelės. Vertintas amţius, gyvenamoji vieta, gyvenamosios vietos atstumas iki gydymo įstaigos, kraujo krešumo tyrimai. Analizė atlikta naudojant SPSS 23.0, Excel programas. Statistiškai reikšmingi skirtumai, kai p ≤ 0,05.
Rezultatai. Išanalizuoti 406 atvejai, amţiaus vidurkis 75 m. (± 9 m.). TTR vidurkis 42,1 % (± 24,69 %). Pagal TTR tiriamieji suskirstyti į grupes: TTR ≥ 70 % – 16,3 %, TTR 30 – 70 % – 52,5 %, TTR < 30 % – 31,3 % tiriamųjų. Pagal gyvenamosios vietos atstumą iki gydymo įstaigos suskirstyti: gyvenantys < 3 km – 61,4 %, ≥ 3 km – 38,6 %. Gydymo veiksmingumas statistiškai reikšmingai nesiskyrė tarp gyvenančių < 3 km ir ≥ 3 km iki gydymo įstaigos; p = 0,914. Naudojant Pearson koreliacijos koeficientą nustatyta: didėjant atstumui iki gydymo įstaigos, TTR turi tendenciją maţėti vyrų grupėje, skirtumas statistiškai nereikšmingas (r = -0,13; p = 0,08). Gydymo veiksmingumas < 65 m. amţiaus grupėje statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp gyvenančių iki 3 km ir toliau (p < 0,05). < 65 m. amţiaus grupėje, 30,8 % gyvenančių < 3 km iki gydymo įstaigos, 7,4 % – ≥ 3 km, TTR buvo ≥ 70 %. Vidutinis TTR mieste 39,4 %, kaime 42,9 %, skirtumas statistiškai nereikšmingas (p = 0,222).
Išvados. Sąsajų tarp gydymo varfarinu veiksmingumo ir atstumo iki gydymo įstaigos nerasta. Sąsajų tarp gydymo varfarinu veiksmingumo ir gyvenamosios vietos atstumo iki gydymo įstaigos skirtingose lyčių grupėse nenustatyta. < 65 m. amţiaus grupėje, gyvenančių < 3 km iki gydymo įstaigos krešumo rodikliai buvo daţniau palaikomi siektinose ribose, nei gyvenančių ≥ 3 km iki gydymo įstaigos. Sąsajų tarp gydymo veiksmingumo ir paciento gyvenamosios vietos nenustatyta.
4
2. SUMMARY
Master‘s thesis: ‘Dependency of warfarin therapy efficiency among patients with chronic atrial fibrillation on the distance to medical institution‘, by V. Medzevičiūtė. Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, 2017.
The aim: to determine the dependency of warfarin therapy efficiency among patients with chronic atrial fibrillation (AF) on the distance to medical institution in in different gender or age groups and between urban and rural residents.
The tasks: to evaluate relations between warfarin therapy efficiency and the distance to medical institution among patients with chronic AF; to compare relations between warfarin therapy efficiency and the distance to medical institution in different gender groups; to compare relations between warfarin therapy efficiency and the distance to medical institution in different age groups; evaluate relations between warfarin therapy efficiency and the distance to medical institution between urban and rural residents.
Methodology. Cross-section study was carried out. The study analysed outpatient charts who were diagnosed with chronic AF, using warfarin and coming to family physician to do INR tests. Age, place of residence, distance to medical institution, INR test results are assessed. Analysis was carried out using SPSS 23.0, Excel programs. Statistically significant differences, when p ≤ 0.05.
Results. 406 cases have been analysed, age average is 75 yrs. (± 9 yrs). TTR average is 42.1 % (± 24.69 %). Allocation by TTR: TTR ≥ 70 % – 16.3 %; TTR 30 – 70 % – 52.5 %; TTR < 30 % – 31.3 % of the subjects. Allocation by distance to medical institution: < 3 km – 61.4 %, ≥ 3 km – 38.6 %. Therapy effectiveness is not significantly differ between patients residing < 3 km and ≥ 3 km to medical institution; p = 0.914. Pearson correlation coefficient implies that as the distance to medical institution increases, TTR tends to decrease in men’s group; the difference is not statistically significant (r = -0.13; p = 0.08). Therapy effectiveness for the < 65 yrs. age group is statistically significantly different between subjects residing < 3 km and ≥ 3 km (p < 0.05). In the age group of < 65 yrs., for 30.8 % of patients residing < 3 km and for 7.4 % residing ≥ 3 km to medical institution TTR is ≥ 70 %. Average TTR for urban residents – 39.4 %, 42.9 % for rural; the difference is not statistically significant (p = 0.222).
Conclusions. Relation between effectiveness of warfarin therapy and distance to medical institution is not detected. Relation between effectiveness of warfarin therapy and distance to medical institution in different gender groups is not detected. Effectiveness of treatment significantly differed in the age group of < 65 yrs. between residing < 3 km and ≥ 3 km; For those residing < 3 km INR was more often in therapeutic range. No relations between effectiveness of treatment and patient’s place of residency is found.
5
3. PADĖKA
Esu labai dėkinga gerb. dr. Gediminui Urbonui, baigiamojo magistrinio darbo vadovui, uţ suteiktą galimybę atlikti mokslinį darbą, paramą bei pagalbą iškilus sunkumams.
Ačiū Šeimos medicinos klinikos vadovui prof. Leonui Valiui uţ suteiktą galimybę atliktį mokslinį darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriai patvirtina, kad interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti 2016 – 10 – 03 buvo suteiktas LSMU bioetikos centro komisijos leidimas Nr. BEC – MF – 40.
6
6. SANTRUMPOS
BAB – beta adrenoblokatoriai; CD – cukrinis diabetas;
ES – Europos Sąjunga;
INR – tarptautinis normalizuotas santykis;
i-TTR – individualus TTR (laikas terapiniame intervale);
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos; MMMH – maţos molekulinės masės heparinas;
NGAK – ne vitamino K geriamieji antikoaguliantai.
NT-proBNP - N – terminalinis pro-B-tipo natriuretinis peptidas; NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uţdegimo;
P – reikšmingumo lygmuo;
PSIP – praeinantis smegenų išemijos priepuolis; PSPC – pirminės sveikatos prieţiūros centras;
PV – Prieširdţių virpėjimas (angl. AF – atrial fibrillation); SN – standartinis nuokrypis;
7
7. SĄVOKOS
ABC – skalė, padedanti numatyti galimą kraujavimo riziką, taikant antikoaguliacinę terapiją sergantiems prieširdţių virpėjimu (vertinami rizikos veiksniai: amţius, biomarkeriai, ligos istorija).
Anemija – tai patologinė organizmo būklė, kai periferiniame kraujyje sumaţėja eritrocitų ir/ar hemoglobino kiekis, dėl ko pablogėja deguonies transportas iš plaučių į audinius.
Antiagregantai – grupė vaistų, slopinančių trombocitų agregaciją.
Arterinė hipertenzija – nuolatinis arterinio kraujospūdţio padidėjimas ramybės metu, kai sistolinis arterinis kraujo spaudinas 140 mmHg ir didesnis bei 90 mmHg ir didesnis diastolinis arterinis kraujo spaudimas, nustatyti trijų skirtingu laiku atliktų matavimų metu.
Bilirubinas – hemoproteinų prostetinės hemo grupės skilimo produktas.
CHA2DS2 – VASc skalė – kardioembolinio insulto rizikos vertinimo skalė (angl.
Congestive Heart failure, hypertension, Age ≥75, Diabetes, Stroke, Vascular disease, Age 65 – 74, and Sex (female)).
Cukrinis diabetas – daugiaetiologinis metabolinis sutrikimas, kurio metu stebima lėtinė hiperkalemija su angliavandenių, riebalų ir baltymų apykaitos sutrikimu, atsirandančiu dėl sutrikusio insulino išskyrimo, veikimo ar jų abiejų.
Elektrinė kardioversija – tai širdies paveikimas vienkarčiu trumpu elektros impulsu siekiant grąţinti sinusinį ritmą, energijos perdavimas sinchronizuojamas su QRS kompleksu, norint išvengti skilvelių virpėjimo išsivystymo.
HAS BLED skalė – kraujavimo rizikos vertinimo skalė (angl. Hypertension (>160 mmHg), Age ≥65, Stroke history, prior major bleeding or predisposition to bleeding, Liver disease, Renal disease, Medication, Alcohol or drug usage history).
Hematokritas – procentais išreikštas kraujo forminių elementų iš plazmos tūrio santykis. Hemoglobinas – baltymas, esantis raudonuosiuose kraujo kūneliuose, savo sudėtyje turintis geleţies molekulę. Pagrindinė hemoglobino funkcija yra pernešti deguonį iš plaučių į audinius ir anglies dioksidą grąţinti atgal į plaučius.
Hipokalemija – elektrolitų sutrikimas, nustatomas, kai atlikus kraujo tyrimą, kalio yra maţiau nei 3,5 mmol/l kraujo serumo, dėl nepakankamo kalio patekimo į organizmą, padidėjus kalio išsiskyrimui ar persiskirstant kaliui ląstelėje ir uţląsteliniame tarpe.
Insultas – ūminis galvos smegenų kraujotakos sutrikimas apibūdinamas kaip klinikinis sindromas, pasireiškiantis greitai besivystančiais klinikiniais simptomais ir/ar ţidininiais poţymiais, galvos smegenų funkcijos sutrikimais, trunkantis ilgiau nei 24 val. ir kraujagyslinės kilmės.
8 Išeminė širdies liga – ūminė ar lėtinė miokardo disfunkcija dėl reliatyviai ar absoliučiai sumaţėjusio miokardo aprūpinimo krauju.
Kepenų cirozė – lėtinė kepenų liga, kuriai būdingas normalios kepenų architektonikos suardymas, susidarant regeneraciniams jungiamojo audinio mazgams.
Kolapsas – tai staigus trumpalaikis, praeinantis sąmonės netekimas, susijęs su posturalinio tonuso nebuvimu, pasireiškiantis nukritus sisteminiam kraujospūdţiui, dėl ko sumaţėja galvos smegenų kraujotaka.
Miokardo infarktas – neišnykstamas miokardo ląstelių paţeidimas ir nekrozė, kuriuos sukelia ilgai uţtrukusi miokardo išemija.
ORBIT – gydymo rezultatų registras, kuriame vertinami rizikos veiksniai: vyresnis amţius (>75m.), sumaţėjęs hemoglobinas/hepatokritas ar anemija anamnezėje, kraujavimas anamnezėje, inkstų funkcijos nepakankamumas, gydymas antiagregantais (angl. Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation).
Prieširdţių virpėjimas – nuolatinis širdies ritmo sutrikimas ar širdies ritmo sutrikimo priepuoliai, kuriems būdinga daţna ir chaotiška elektrinė prieširdţių veikla.
QRS kompleksas – elektrokardiogramos bangos, atspindinčios skilvelių depoliarizaciją. SAMe – TT2R2 – skaičiuoklė, padėsianti nustatyti pacientus, turinčius blogesnę INR
kontrolės tikimybę (angl. sex (female), age (>60 years), medical history, treatment, tobacco use (> 2 years, scores double), race (non – Caucasian, scores double)).
Širdies nepakankamumas – sindromas, kuriam būdingi tipiniai simptomai (pavyzdţiui, dusulys, kulkšnių edema ir nuovargis) ir poţymiai (pavyzdţiui, padidėjęs jungo venos spaudimas, drėgni karkalai plaučiuose ir pasislinkęs širdies viršūnės trinksnis), išsivystantis dėl širdies struktūros ar funkcijos pakitimų.
9
8. ĮVADAS
Nepaisant vis tobulėjančios prieširdţių virpėjimo (PV) gydymo kontrolės bei valdymo, ši aritmija išlieka viena pagrindinių prieţasčių, galinčių sukelti insultą, širdies funkcijos nepakankamumą ar staigią mirtį [1]. 2010 metais pasaulyje buvo registruota apie 33,5 milijonai sergančiųjų PV, iš kurių – 20,9 milijonai vyrų bei 12,6 milijonai moterų [1, 2]. Manoma, kad PV per likusį gyvenimą gali išsivystyti vienam iš keturių vidutinio amţiaus suaugusiųjų. Manoma, kad iki 2030 metų Europos Sąjungoje (ES) PV sergančiųjų skaičius gali siekti 14 – 17 milijonų [1].
Sergant PV moterims mirtingumo rizika padidėja du kartus, vyrams – 1,5 karto [1]. Nepriklausomai nuo pasirinktos gydymo strategijos, norint išvengti trombembolinių komplikacijų, reikalinga adekvati antikoaguliacija. Manoma, jog veiksminga insulto prevencija esti tuomet, kai laikas terapiniame intervale (TTR) siekia 70 % ir daugiau [3, 4]. Atliktų studijų duomenimis, taikant gydymą vitamino K antagonistais insulto pasireiškimo rizika sumaţėja 64 %, o bendras mirtingumas 26 % [5]. Tačiau ilgalaikis varfarino vartojimas siejamas su didesne kraujavimų rizika [5, 6, 7]. Varfarinas pasiţymi siauru terapiniu spektru: nuolatinis laboratorinis monitoravimas ir grieţta varfarino vartojimo kontrolė palaikant INR tarp 2.0 – 3.0, sumaţina trombozės bei kraujavimo riziką [8, 9, 10]. TTR ir INR rodikliai atspindi gydymo varfarinu kontrolę: didėjant TTR reikšmei, maţėja trombozės ar kraujavimų rizika. INR vertės pokyčiai padeda įvertinti gydymo varfarinu stabilumą [11]. Remiantis atliktomis studijomis, nustatyta, kad daţnai nepavyksta pasiekti bei išlaikyti krešumo rodiklių reikšmių rekomenduojamose ribose [12]. Pastebėta, kad INR reikšmės palaikomos siektinose ribose tik apie 50 % gydymo trukmės [12, 13].
Šio darbo tikslas išsiaiškinti lėtiniu PV sergančių pacientų gydymo varfarinu kokybės priklausomybę nuo atstumo iki gydymo įstaigos, įvertinti gydymo varfarinu veiksmingumo priklausomybę skirtingose lyčių bei amţiaus grupėse, nustatyti gydymo varfarinu kokybės priklausomybę nuo atstumo iki gydymo įstaigos miesto bei kaimo gyventojams.
10
9. TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Tikslas. Nustatyti lėtiniu prieširdţių virpėjimu (PV) sergančių pacientų gydymo varfarinu veiksmingumo priklausomybę nuo atstumo iki gydymo įstaigos skirtingų lyčių ir amţiaus grupėse bei tarp miesto ir kaimo gyventojų.
Uţdaviniai.
1. Įvertinti lėtiniu prieširdţių virpėjimu sergančių pacientų gydymo varfarinu veiksmingumo sąsajas nuo atstumo iki gydymo įstaigos.
2. Palyginti lėtiniu prieširdţių virpėjimu sergančių pacientų gydymo varfarinu veiksmingumo sąsajas nuo atstumo iki gydymo įstaigos skirtingose lyčių grupėse.
3. Palyginti lėtiniu prieširdţių virpėjimu sergančių pacientų gydymo varfarinu veiksmingumo sąsajas nuo atstumo iki gydymo įstaigos skirtingose amţiaus grupėse.
4. Įvertinti lėtiniu prieširdţių virpėjimu sergančių pacientų gydymo varfarinu veiksmingumo sąsajas nuo atstumo iki gydymo įstaigos tarp miesto ir kaimo gyventojų.
11
10.
LITERATŪROS APŢVALGA
10.1 Prieširdţių virpėjimo apibrėţimas, epidemiologija.
Prieširdţių virpėjimas (PV) yra viena daţniausių širdies aritmijų formų klinikinėje praktikoje, didinančių mirties, širdies nepakankamumo, hospitalizacijų bei trombembolinių komplikacijų riziką [14]. 2010 metais Europos sąjungoje (ES) buvo registruota apie 8,8 milijonai sergančiųjų PV [7], o pasaulyje – 33,5 milijonai sergančiųjų PV, iš kurių – 20,9 milijonai vyrų, bei 12,6 milijonai moterų [2]. Literatūros duomenimis, vienas iš keturių asmenų vyresnių nei 40 m. per likusį gyvenimą patirs PV [15]. Senstant visuomenei, ši problema tampa vis aktualesnė, nes rizika susirgti PV didėja su paciento amţiumi [14, 16].Šis širdies ritmo sutrikimas nustatomas iki 0,5 % jaunesnių nei 40 m. ir iki 6 – 12 % 85 m. ir vyresnių pacientų [3]. Su kiekvienu dešimtmečiu rizika pasireikšti PV padvigubėja [17]. Spėjama, kad ES sergančiųjų PV suaugusiųjų skaičius gerokai padidės per ateinančius dešimtmečius, nuo 2010 m. iki 2060 m. sergančiųjų skaičius gali išaugti dvigubai [18].
Nepaisant tobulėjančios PV gydymo kontrolės bei valdymo, ši aritmija išlieka viena pagrindinių prieţasčių, sukeliančių insultą, širdies funkcijos nepakankamumą ar staigią mirtį [1, 19]. Atlikti epidemiologiniai tyrimai nurodo, kad pacientams, su implantuotais širdies stimuliatoriais ar Holterio monitoriumi, patiriantiems net ir trumpus besimptomius PV epizodus padidėja rizika patirti insultą [4].
10.2 Prieširdţių virpėjimo klinika bei gydymo principai.
Gydant PV siekiama sumaţinti simptomus bei išvengti galimų sunkių komplikacijų. PV sukelti klinikiniai simptomai gali būti labai įvairūs. Simptomai nėra specifiški, daţniausiai pacientai jaučia širdies plakimą, skundţiasi dusuliu, nuovargiu, kartais svaigsta galva, galimas krūtinės skausmas. Tačiau kartais PV eiga gali būti asimptominė. PV gali pasireikšti komplikacijomis: insultu, ūminiu širdies nepakankamumu ar kolapsu [20, 21]. Naujausių tyrimų metu, pastebėti tam tikri klinikinių simptomų pasireiškimo skirtumai tarp lyčių. Manoma, kad moterys, sergančios PV, paprastai jaučia daugiau simptomų bei joms būdinga blogesnė gyvenimo kokybė, lyginant su vyrais. 2016 m. atlikto tyrimo metu, nustatyta, kad 40 % moterų jautė širdies plakimus, ir tik maţiau nei trečdalis vyrų. Moterys taip pat daţniau skundėsi galvos svaigimu bei bendru silpnumu ar nuovargiu [22].
12 10.2.1 Sinusinio ritmo grąţinimas.
Yra dvi pagrindinės PV gydymo strategijos: sinusinio ritmo grąţinimas bei širdies susitraukimų daţnio kontrolė. Norint išvengti sunkių komplikacijų skiriamas antitrombozinis gydymas, koreguojamos gretutinės širdies patologijos, bei taikoma širdies ritmo kontrolė [11, 21].
Sinusinis ritmas gali būti atnaujinamas skiriant medikamentus ar taikant elektrinę kardioversiją [21]. Jeigu PV epizodas trunka ilgiau nei 48 valandas arba jo trukmė nėra ţinoma, siekiant išvengti trombembolinių komplikacijų, prieš kardioversiją, taikoma antitrombozinė terapija [6]. Medikamentai parenkami, atsiţvelgiant į paciento širdies bei kraujagyslių būklę, širdies sistolinę bei diastolinę funkcijas, PV išsivystymo aplinkybes, trukmę bei atkryčių daţnumą. Jei paciento būklė nėra stabili (pavyzdţiui, išsivysčius šokui, esant miokardo infarktui ar plaučių edemai), kardioversija turėtų būti atliekama nedelsiant, prieš tai paskyrus nefrakcionuoto heparino ar maţos molekulinės masės heparino (MMMH). Po sinusinio ritmo atnaujinimo pradedamas gydymas peroraliniais antikoaguliantais, o heparinas tęsiamas tol, kol INR pasiekia terapinį lygį [11]. Taikant elektrinę kardioversiją, siekiant grąţinti sinusinį ritmą, širdis yra paveikiama elektros impulsu, energijos perdavimas sinchronizuojamas su QRS kompleksu, norint išvengti skilvelių virpėjimo išsivystymo. Elektrinė kardioversija negalima pasireiškus toksiniam digoksino poveikiui, esant ryškiai hipokalemijai ar kitiems elektrolitų pusiausvyros sutrikimams. Prieš kardioversiją būtina šių būklių korekcija [15].
10.2.2 Širdies susitraukimų daţnio kontrolė.
Palaikant širdies susitraukimų daţnį maţiau nei 110 k./min., pagerėja diastolinis širdies prisipildymas, vainikinių arterijų kraujotaka, sumaţėja miokardo energijos poreikis bei rečiau vystosi kardiomiopatija [11, 21]. Norint suretinti skilvelių susitraukimų daţnį daţniausiai pasirenkami beta adrenoblokatoriai (BAB) (metoprololis, propranololis bei kiti) ir nedihidropiridininiai kalcio kanalų blokatoriai (diltiazemas, verapamilis). Pirmo pasirinkimo medikamentai – BAB. Digoksinas, amiodaronas, dronedaronas vartojami rečiau. Manoma, kad digoksinas yra maţai veiksmingas fizinio aktyvumo metu, todėl jis daţniau skiriamas kartu su BAB [20, 21].
13 Nepriklausomai nuo pasirinktos gydymo strategijos, norint išvengti trombembolinių komplikacijų, reikalinga adekvati antikoaguliacija. Manoma, jog veiksminga insulto prevencija esti tuomet, kai laikas terapiniame intervale (TTR) siekia 70 % ir daugiau [3, 4]. 2011 metais Didţiojoje Britanijoje atliktame tyrime teigiama, kad pacientams, kurių TTR siekė bent 70 %, net 79 % sumaţėjo rizika patirti insultą, lyginant su pacientais, kurių TTR rodiklis buvo 30 % ir maţiau [4]. Yra ţinoma, jog neskiriant antikoaguliacinio gydymo, insulto pasireiškimo rizika siekia 5 % per metus sergantiesiems PV bei priklauso nuo rizikos pagal CHA2DS2 – VASc skalę [20, 23]. Varfarinas yra
veiksmingesnis, nei aspirinas (monoterapija), tačiau vartojant varfariną stebima didesnė kraujavimų rizika. Varfarinui veiksmingumu nusileidţia ir aspirino bei klopidogrelio derinys, nors kraujavimų pasireiškimo daţnis išlieka panašus [24, 25]. 2007-aisiais metais atliktos metaanalizės metu, pastebėta, jog vitamino K antagonistai yra labai veiksmingi insulto prevencijoje, skiriant varfariną insulto rizika sumaţėja 64 %, tuo tarpu taikant antitrombocitinę terapiją rizika sumaţėja 37 % [6]. Iki 2009 – ųjų metų, varfarinas ilgus dešimtmečius buvo vienas pagrindinių skiriamų antikoaguliantų [26, 21, 22]. Pastaraisiais metais buvo sukurti ne vitamino K geriamieji antikoaguliantai (NGAK) (tiesioginiai trombino inhibitoriai, Xa faktoriaus inhibitoriai). Skiriant šiuos medikamentus taikomas fiksuotas dozavimas, dėl šios prieţasties nėra reikalingas nuolatinis laboratorinis monitoravimas, priešingai nei vartojant varfariną. Taip pat stebima maţiau sąveikos reakcijų su kitais medikamentais ar maisto produktais [27]. Kraujavimo metu, priešingai nei vartojant vitamino K antagonistus, ne vitamino K geriamieji antikoaguliantai neturi antidoto [11]. NGAK pasiţymi trumpesniu pusinės eliminacijos laiku, jų vartojimą galima saugiai nutraukti vieną ar kelias dienas prieš numatomą operaciją ar kitą procedūrą. Tačiau netyčia praleidus dienos dozę, antikoaguliacija nėra pakankama ir padidėja trombembolinių komplikacijų rizika, tuo tarpu vartojant varfariną, antikoaguliacinis poveikis tęsiasi dar keletą dienų [11, 27]. Europos kardiologų draugija kaip pirmojo pasirinkimo medikamentus rekomenduoja skirti NGAK, tačiau dėl gana didelės savo kainos, varfarinas vis dar plačiai naudojamas [11, 28].
10.3 Insulto bei kraujavimo tikimybės įvertinimas.
Norint prognozuoti insulto, praeinančio smegenų išemijos priepuolio bei kitų sisteminių trombembolinių komplikacijų pasireiškimo riziką sergantiems PV, klinikinėje praktikoje (nuo 2010 m. pasirodţius Europos kardiologų draugijos gairėms) plačiai naudojama CHA 2 DS 2 –VASc skalė.
CHA2DS2 – VASc skalėje vertinami rizikos veiksniai pateikti 1 lentelėje. Antitrombozinis gydymas
14 moterims [1, 23]. Kiti veiksniai, didinantys trombozės riziką, yra buvęs kraujavimas ar anemija, alkoholio vartojimas, gydymo reţimo nesilaikymas bei lėtinė inkstų liga [1]. Padidėjęs miokardo paţaidos ţymenų (troponino I ar T) ar N – terminalinio pro-B-tipo natriuretinio peptido (NT-proBNP) kiekis taip pat gali turėti įtakos prognozei [29, 20].
1 lentelė. CHA2DS2 – VASc skalė (kardioembolinio insulto rizikos vertinimo skalė).
CHA2DS2 – VASc rizikos veiksnys Balai
1. Širdies funkcijos nepakankamumas (Širdies funkcijos nepakankamumo simptomai, poţymiai ar sumaţėjusi kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija.)
+1
2. Arterinė hipertenzija (Bent du kartus išmatuojamas spaudimas ramybėje >140/90 mmHg.)
+1
3. Amţius 75 m. ir daugiau +2
4. Cukrinis diabetas (Gliukozės kiekis nevalgius >7 mmol/l arba taikomas gydymas geriamaisiais vaistais nuo diabeto ar insulinu.)
+1
5. Išeminis insultas, praeinantis smegenų
išemijos priepuolis ar kita
trombembolinė komplikacija
anamnezėje
+2
6. Kraujagyslinė liga (Miokardo infarktas, periferinių arterijų liga ar aortos plokštelės)
+1
7. Amţius 65 – 74 m. +1
8. Lytis (moteriška) +1
Klinikinėje praktikoje gali būti naudojamos tam tikros skalės, norint numatyti galimą kraujavimo riziką, taikant antikoaguliacinę terapiją sergantiems PV. Tam naudojamos HAS-BLED, gydymo rezultatų registras ORBIT (vertinami rizikos veiksniai: vyresnis amţius (> 75 m.), sumaţėjęs
15 hemoglobinas/hepatokritas ar anemija anamnezėje, kraujavimas anamnezėje, inkstų funkcijos nepakankamumas, gydymas antiagregantais), ABC (amţius, biomarkeriai, ligos istorija) skalės [1, 30, 31]. HAS – BLED skalėje vertinami rizikos veiksniai pateikti 2 lentelėje. Yra duomenų, kad HAS-BLED skalė gali būti naudinga ne tik prognozuojant kraujavimo riziką, taip pat pastebimas ryšys tarp kardiovaskulinių ligų išsivystymo bei mirtingumo [32].
2 lentelė. HAS – BLED skalė (kraujavimo rizikos vertinimo skalė).
HAS – BLED rizikos veiksnys Balai
Arterinė hipertenzija (sistolinis arterinis kraujo spaudimas > 160 mmHg)
+1
Inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas (Taikoma dializė, atlikta inkstų transplantacija ar kreatininas >200 µmol/l. Nustatyta kepenų cirozė, bilirubino kiekis du kartus didesnis uţ normą, kepenų fermentų kiekis tris kartus didesnis uţ normą) – 1 balas uţ kiekvieną.
+1 arba +2
Insultas anamnezėje +1
Kraujavimas anamnezėje +1
Labilus INR (<60 % Terapiniame lange) +1
Amţius (65 m. ir daugiau) +1
Piktnaudţiavimas alkoholiu (> 8 alkoholio vnt./sav.) ar kitų vaistų vartojimas (antiagregantai, nesteroidiniai vaistai nuo uţdegimo) – 1 balas uţ kiekvieną.
+1 arba +2
10.4 Gydymas vitamino K antagonistais. Siektina hipokoaguliacija.
Atliktų studijų duomenimis, taikant gydymą vitamino K antagonistais insulto pasireiškimo rizika sumaţėja 64 %, o bendras mirtingumas 26 % [5]. Tačiau ilgalaikis varfarino vartojimas siejamas
16 su didesne kraujavimų rizika, sunkiausiu atveju su intrakranijiniu kraujavimu [5, 6, 7]. Manoma, jog vartojant varfariną, reikšmingo kraujavimo pasireiškimo daţnis svyruoja tarp 1 – 3 % asmeniui per metus [8], tačiau tam tikrų studijų duomenimis kraujavimas gali pasireikšti daţniau, iki 7 % asmeniui per metus, o intrakranijinis kraujavimas gali siekti 2,5 % [33]. Rizika patirti išeminį insultą padidėja, kai tarptautinis normalizuotas santykis (INR) <1,8, tuo tarpu INR reikšmei pasiekus 3,5 ir daugiau, ryškiai išauga kraujavimo į galvos smegenis tikimybė [34]. Varfarinas pasiţymi siauru terapiniu spektru: nuolatinis laboratorinis monitoravimas ir grieţta varfarino vartojimo kontrolė palaikant INR tarp 2.0 – 3.0, sumaţina trombozės bei kraujavimo riziką [8, 9, 10]. TTR ir INR rodikliai atspindi gydymo varfarinu kontrolę: didėjant TTR reikšmei, maţėja trombozės ar kraujavimų rizika. INR vertės pokyčiai padeda įvertinti gydymo varfarinu stabilumą [11]. Remiantis atliktomis studijomis, nustatyta, kad daţnai nepavyksta pasiekti bei išlaikyti krešumo rodiklių reikšmių rekomenduojamose ribose [4, 12]. Pastebėta, kad INR reikšmės palaikomos siektinose ribose tik apie 50 % gydymo trukmės [4, 12, 13]. 2013 metais Didţiojoje Britanijoje AM Gallagher su kolegomis įvertino 37907 pacientų, sirgusių lėtiniu PV, atvejus, iš kurių 27458 buvo gydomi varfarinu ir apskaičiavo, kad tik 63,1 % visų tirtųjų INR reikšmės buvo terapinėse ribose [4]. LSMUL Kauno Klinikose 2015 metais išanalizuota 140 gydymo varfarinu atvejų. Tyrimas atskleidė, kad tik 48,6 % atvejų ilgiau nei 70 % laiko per tirtuosius metus buvo uţtikrinama siektina (INR > 2) hipokoaguliacija, o 73,56 % tiriamųjų bent kartą per metus viršijo rekomenduojamos hipokoaguliacijos ribas (INR > 3) [35]. Tuo tarpu, 2011 – aisiais metais Švedijoje, Wieloch M. su kolegomis, iš nacionalinio AuriculA registro išanalizavo 18391 pacientus, vartojančius varfariną (pagrindinės vartojimo indikacijos: prieširdţių virpėjimas – 64 %, venų trombembolija – 19 %, širdies voţtuvų disfunkcija – 13 %), kurių TTR siekė 76,2 %. Pastebėtas ryšys tarp vidutinės savaitinės varfarino dozės ir amţiaus – didėjant amţiui, varfarino dozė maţėja, taip pat didėja TTR reikšmė [36].
10.5 Nepakankama krešumo kontrolė.
2013 metais pasiūlyta nauja skaičiuoklė (SAMe – TT2R2), padedanti išaiškinti pacientus,
turinčius blogesnę INR kontrolės tikimybę (kai TTR < 65 %). SAMe – TT2R2 įvertinimas remiasi
paprastais klinikiniais poţymiais (vertinami rizikos veksniai: moteriška lytis, amţius > 60 m., medicininė istorija (dvi ar daugiau šių būklių: arterinė hipertenzija, cukrinis diabetas, išeminė širdies liga ar miokardo infarktas, periferinių kraujagyslių patologija, širdies funkcijos nepakankamumas, buvęs insultas, plaučių ligos, kepenų ar inkstų ligos), tabako rūkymas (> 2 m.), ne kaukaziečių rasė.). Tikėtinos geros krešumo kontrolės grupę apibrėţia 0 – 2 balai, tuo tarpu pacientams surinkusiems daugiau nei 2 balus, galima tikėtis sunkiau pasiekti ir išlaikyti INR terapinėse ribose. Taigi atrodytų
17 logiška, pacientams, surinkusiems aukštą SAMe – TT2R2 balą, skirti naujuosius antikoaguliantus,
tačiau iki šiol tokios gydymo strategijos nauda nebuvo įrodyta bei nėra siūloma dabartinėse gairėse [37, 38].
Nepakankamą krešumo kontrolę bei nevienodą atsaką į varfariną gali lemti keletas veiksnių: subjektyvūs faktoriai, tokie kaip gydymo reţimo laikymasis, paciento amţius, kūno masė, genetinis polinkis, varfarino sąveika su kitais medikamentais ar maisto produktais, gretutinės ligos bei jų paūmėjimai ir atstumas nuo gydymo įstaigos [2, 12, 35, 39]. Taip pat vertinant kraujo krešumo kontrolę, stebimas ryšys tarp pacientų geografinės padėties ir skirtingų šalies rekomendacijų, palaikant INR terapinėse ribose bei nevienodo INR atliekamų tyrimų daţnumo. 2013 metais Daniel E. Singer su kolegomis įvertino 6983 pacientų, vartojusių varfariną, atvejus. Tiriamieji buvo iš 45 šalių, suskirstytų į 7 regionus (Rytų Azija, Indija, Rytų Europa, Vakarų Europa/kitos, Pietų Afrika, Lotynų Amerika, Kanada/Jungtinės Valstijos). TTR vidurkis buvo 55,2 %. Vidutinis laikas, kai INR < 2 buvo 29,1 %, vidutinis laikas kai INR > 3 buvo 15,7 %. Nustatyta, kad jaunesnio amţiaus, moteriškos lyties, pacientams, sergantiems širdies funkcijos nepakankamumu ar turintiems aukštesnius CHADS2 balus, būdingos maţesnės i-TTR reikšmės. Azijiečiams pacientams, lyginant su baltaodţiais, buvo stebimos 8 % maţesnės i-TTR reikšmės. i-TTR reikšmės taip pat skyrėsi tarp pacientų vartojančių alkoholį bei abstinentų, saikingai vartojantiems alkoholį stebimos didesnės i-TTR reikšmės. Pastebėti krešumo kontrolės skirtumai skirtinguose regionuose, pavyzdţiui: Kanados/Jungtinių valstijų tiriamųjų INR rodiklio reikšmės < 2 buvo stebimos vidutiniškai 19,9 % laiko, tuo tarpu, pacientų iš rytų Europos INR < 2 vidutiniškai siekė 35,2 % laiko, o rytų Azijos pacientams – vidutiniškai 37,1 % laiko. Taip pat buvo palygintas vidutinis dienų skaičius tarp INR matavimų skirtinguose regionuose: tiriamiesiems iš Kanados/Jungtinių valstijų bei vakarų Europos krešumo vertinimai buvo atliekami daţniausiai, nustatytas vidutinis intervalas 19 – 20 dienų. Tyrimai krešumui nustatyti rečiausiai buvo atliekami rytų Europoje bei rytų Azijoje, vidutinis intervalas buvo 23 dienos [34].
Norima, kad sveikatos prieţiūra būtų lengvai pasiekiama visiems. Tačiau atliekant įvairius tyrimus, gana retai atsiţvelgiama į atstumą nuo paciento gyvenamosios vietos iki gydymo įstaigos. Didesnis atstumas iki gydymo įstaigos gali būti siejamas su ekonominiais nepatogumais; taip pat sugaištama daugiau laiko, kol pasiekiama sveikatos prieţiūros įstaiga. Atliktų tyrimų duomenimis, didėjant atstumui iki gydymo įstaigos, maţėja naudojimasis pirminio ir antrinio lygio sveikatos paslaugomis [40]. Tuo tarpu, Lietuvoje tyrimų, analizuojančių gydymo varfarinu veiksmingumo ir gyvenamosios vietos atstumo iki gydymo įstaigos sąsajas nebuvo atlikta.
18
11.
TYRIMO METODIKA IR METODAI
Skrespjūvio tyrimas vyko 2016 m. rugsėjo – 2017 m. spalio mėnesiais Kauno mieste (LSMUL KK Šeimos medicinos klinikoje, Saulės šeimos medicinos centre, Šeimos klinikoje Vita longa, VšĮ Kauno Dainavos poliklinikoje), VšĮ Kaltinėnų pirminės sveikatos prieţiūros centre (PSPC), Šiaulių poliklinikoje, VšĮ Rekyvos ambulatorijoje, Kėdainių PSPC, Babtų šeimos medicinos centre. Tyrimo metu buvo perţiūrėtos, vienerius ir daugiau metų sergančių lėtiniu prieširdţių virpėjimu, gydymui vartojančių varfariną ir atvykstančių pas šeimos gydytoją atlikti INR tyrimų pacientų ambulatorinės kortelės. Ruošiamų širdies ritmo atstatymui bei maţiau nei keturis kartus per metus INR besitiriančių pacientų ambulatorinių kortelių duomenys nebuvo analizuojami. Išanalizuoti 406 ilgalaikio gydymo varfarinu atvejai. Duomenys surinkti į anketą, sudarytą iš 15 klausimų. Vertintas tiriamojo amţius, gyvenamoji vieta bei gyvenamosios vietos atstumas iki gydymo įstaigos, tiriamojo socialinė padėtis. Uţpildydos HAS – BLED, CHA2DS2 –VASc skalės. Taip pat buvo surinkti ir
išanalizuoti visi pacientui atlikti kraujo krešumo tyrimai per vienerius metus iki tyrimo momento. Tyrimo metu pacientams vertintas individualus TTR – laikas, kai INR reikšmės palaikomos terapiniame intervale. TTR dydis išreiškiamas procentais (pavyzdţiui, jei pacientas buvo atvykęs 10 kartų atlikti INR tyrimų, iš jų tik 8 kartus INR reikšmės buvo tarp 2.0 – 3.0, vadinasi individualus TTR siekia 80 %.). Pagal TTR reikšmes pacientai buvo suskirstyti į 3 grupes: kai individualus TTR ≥ 70 %, TTR 70 – 30 %, TTR < 30 %. Tyrimo metu, pacientai pagal atstumą iki gydymo įstaigos buvo suskirstyti į dvi grupes: gyvenantys < 3 km ir ≥ 3 km iki gydymo įstaigos.
Statistinė tyrimo duomenų analizė atlikta naudojant SPSS 23.0 ir Excel 2013 programas. Nagrinėjamų poţymių pasiskirstymui pasirinktoje imtyje įvertinti taikyta aprašomoji duomenų statistika – absoliutūs (n) ir procentiniai daţniai (%). Kiekybiniai duomenys pateikiami kaip aritmetiniai vidurkiai (m) su standartiniu nuokrypiu (SN), maţiausios ir didţiausios reikšmės. Poţymių priklausomybei nustatyti skaičiuotas chi-kvadrat (χ2) kriterijus. Poţymių ryšio stiprumui vertinti skaičiuotas Pearson koreliacijos koeficientas (r). Jei 0<|r|≤0,3, dydţiai silpnai priklausomi, jei 0,3 < |r| ≤ 0,8, vidutiniškai priklausomi, jei 0,8 < |r| ≤ 1, stipriai priklausomi. Jei koreliacijos koeficientas yra teigiamas, vienam dydţiui didėjant, didėja ir kitas, jei neigiamas – vienam dydţiui didėjant, kitas maţėja. Kiekybinių kintamųjų, netenkinusių normalinio skirstinio sąlygų, reikšmės dviejose nepriklausomose grupėse lygintos taikant neparametrinį Mano Vitnio kriterijų.
Kai reikšmingumo lygmuo p ≤ 0,05, poţymių skirtumas tiriamųjų grupėse laikytas statistiškai reikšmingu.
19
12.
REZULTATAI
12.1 Pacientų klinikinė charakteristika.
Išanalizuoti 406 gydymo varfarinu atvejai, iš kurių 177 (43,9 %) buvo vyrai ir 226 (56,1 %) tiriamųjų – moterys. Pacientų amţiaus intervalas nuo 44 ir 99 metų, amţiaus vidurkis 75 ± 9 metų. Moterų vidutinis amţius 76 m. (±8 m.), vyrų vidutinis amţius 72 m. (±10 m.). Tiriamieji pagal amţių buvo suskirstyti į 3 grupes: jaunesni nei 65 m., kuriuos sudarė 52 pacientai (12,9 %), 65 – 74 m. amţiaus – 112 pacientų (27,9 %) ir ≥ 75 m. – 238 pacientai (59,2 %).
12.2 Gydymo varfarinu veiksmingumo ir atstumo iki gydymo įstaigos sąsajos.
Nustatytas TTR vidurkis 42,1 % (± 24,69 %), moterų 43,39 % (± 24,43 %), vyrų 40,8 % (± 24,95 %). Pacientai pagal TTR reikšmes buvo suskirstyti i tris grupes: TTR ≥ 70 %, TTR tarp 30 ir 70 % ir TTR < 30 %. Pacientai, kurių TTR buvo ≥ 70 % sudarė 16,3 % (66) tiriamųjų, TTR reikšmė 30 – 70 % buvo nustatyta 52,5 % (213) tiriamųjų ir 31,3 % (127) tiriamųjų nustatytas TTR buvo maţiau nei 30 %.
Vidutinis pacientų gyvenamosios vietos atstumas iki gydymo įstaigos buvo 3,5 km (± 4,6 km). Tiriamieji pagal atstumą iki gydymo įstaigos buvo suskirstyti į dvi grupes: gyvenantys < 3 km, kuriuos sudarė 247 (61,4 %) pacientai ir gyvenantys ≥ 3 km – 155 (38,6 %) pacientai. Tyrimo metu nustatėme, kad gydymo varfarinu veiksmingumas statistiškai reikšmingai nesiskyrė tarp pacientų, gyvenančių iki 3 km nuo gydymo įstaigos ir gyvenančių toliau, pagal TTR intervalus: < 30 %, 30 – 70 %, ≥ 70 %; p = 0,914. Duomenys pateikiami 1 paveiksle.
12.3 Gydymo varfarinu veiksmingumo ir atstumo iki gydymo įstaigos sąsajų pasiskirstymas pagal lytį.
Gydymo veiksmingumo sąsajos su atstumu iki gydymo įstaigos buvo vertinamos skaičiuojant koreliacijos koeficientą. Stebima tendencija, kad didėjant atstumui iki gydymo įstaigos, vyrams maţėja TTR. Tačiau statistiškai reikšmingas skirtumas nenustatytas (r = -0,13; p = 0,08). Moterims tokia priklausomybė nebuvo stebėta (r = 0,02; p > 0,05.). TTR priklausomybė nuo atstumo iki gydymo įstaigos skirtingose lyčių grupėse pateikta 2 paveiksle.
20 1 pav. Tiriamųjų TTR pasiskirstymas pagal atstumą iki gydymo įstaigos
12.4 Gydymo varfarinu veiksmingumo sąsajos su astumu iki gydymo įstaigos skirtingose amţiaus grupėse.
Tiriamieji pagal amţių buvo suskirstyti į 3 grupes: jaunesni nei 65 m. – 52 pacientai (12,9 %), 65 – 74 m. amţiaus – 112 pacientų (27,9 %) ir 75 m. ir vyresni – 238 pacientai (59,2 %). Gydymo varfarinu veiksmingumas < 65 m. amţiaus grupėje statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp pacientų, gyvenančių iki 3 km ir >3 km iki gydymo įstaigos lyginant pagal TTR grupes: < 30 %; 30 – 70 %; ≥ 70 %. < 65 m. amţiaus grupėje, 30,8 % gyvenančių arčiau nei 3 km iki gydymo įstaigos bei 7,4 % gyvenančių toliau nei 3 km iki gydymo įstaigos TTR buvo ≥ 70 %. Vyresniems pacientams tokių sąsajų nenustatyta. Gydymo varfarinu veiksmingumo ir atstumo iki gydymo įstaigos sąsajos jaunesniems nei 65 m. pacientams pateikta 3 paveiksle.
12.5 Gydymo varfarinu veiksmingumo ir atstumo iki gydymo įstaigos sąsajos tarp miesto ir kaimo gyventojų.
Iš visų tiriamųjų 312 pacientų (77 %) buvo miesto gyventojai, 94 pacientai (23 %) – gyveno kaime. Vidutinis atstumas iki gydymo įstaigos gyvenantiems mieste buvo 2,77 km (± 3,69 km), gyvenantiems kaime – 5,93 km (± 6,30 km). Nustatyta, kad kaimuose atstumas iki gydymo įstaigos
21 buvo didesnis lyginant su atstumu iki gydymo įstaigos miestuose (p = 0,005). Vidutinis TTR miestuose buvo 39,4 %, kaimuose 42,9 %, tačiau nustatytas skirtumas statistiškai nereikšmingas (p = 0,222).
2 pav. TTR ir atstumo iki gydymo įstaigos sąsajos skirtingose lyčių grupėse
* – lyginant su gyvenančiais toliau nei 3 km iki gydymo įstaigos (p < 0,05).
22
13.
REZULTATŲ APTARIMAS
Mūsų tyrimo metu, išanalizuoti 406 gydymo varfarinu atvejai, iš kurių 177 (43,9 %) buvo vyrai ir 226 (56,1 %) tiriamųjų – moterys. Pacientų amţiaus intervalas nuo 44 ir 99 metų, amţiaus vidurkis 75 ± 9 metų. Kituose tyrimuose tiriamųjų amţiaus vidurkis buvo panašus – 73 ± 10 metų [12]. Atliktame tyrime nustatytas TTR vidurkis buvo 42,1 % (± 24,69 %), moterų 43,39 % (± 24,43 %), vyrų 40,8 % (± 24,95 %). Pacientai pagal TTR reikšmes buvo suskirstyti i tris grupes: TTR ≥ 70 %, TTR tarp 30 ir 70 % ir TTR < 30 %. TTR reikšmė tarp 30 – 70 % buvo nustatoma daţniausiai – 52,5 % (213) atvejų. Panašūs rezultatai pateikiami ir kitose publikacijose. LSMUL Kauno Klinikose 2015 metais išanalizuota 140 gydymo varfarinu atvejų, 87 (62,14 %) tirtų atvejų INR rekomenduojamose ribose buvo 31 – 70 % laiko [35]. Švedijoje, Wieloch M. su kolegomis, atlikto tyrimo metu TTR vidurkis siekė 76,2 % [36]. TTR vidurkių skirtumas taip pat pastebimas 2013 metais Didţiojoje Britanijoje atliktame tyrime, kuriame nustatyta, kad INR siektinose ribose buvo 61,3 % atvejų [4]. Jungtinėse Amerikos Valstijose aštuonių studijų metaanalizės metu buvo išanalizuoti 22237 varfarinu gydymo atvejai, nustatytas TTR vidurkis buvo 55 %, tačiau tyrimo metu pastebėta, kad paprastai klinikinėje praktikoje TTR vidurkis būna maţesnis lyginant su klinikinių tyrimų metu nustatomu TTR vidurkiu [43]. Taigi gydymo varfarinu veiksmingumas gali priklausyti nuo gydytojo aktyvumo (kaip daţnai paskiriamas INR monitoravimas, kaip koreguojama varfarino dozė esant ribiniams INR rodikliams ar paskyrus medikamentus, galinčius turėti įtakos varfarino veiksmingumui). Mūsų atliktame tyrime, kaip ir kitų autorių darbuose, nustatytas TTR skirtumas, tarp gyvenančių mieste ir kaime, buvo statistiškai nereikšmingas. 2015 metais Kanadoje Cynthia Wu su kolegomis išanalizavo 25284 pacientų, sirgusių PV atvejus. Atlikto tyrimo metu buvo siekiama nustatyti, ar kaime gyvenantiems pacientams yra būdinga prastesnė antikoaguliacinė kontrolė, didesnė trombembolinių komplikacijų, kraujavimo ar mirtingumo rizika. Tačiau varfarino gydymo veiksmingumo, mirtingumo, trombembolinių komplikacijų ar kraujavimo pasireiškimo skirtumai tarp pacientų gyvenančių kaime ir mieste nebuvo nustatyti [41]. Meytal Avgil Tsadok su kolegomis ištyrė 83513 pacientus, sergančius PV, iš kurių 18198 (21,8 %) buvo kaimo gyventojai bei 65315 (78,2 %) gyvenantys mieste. Tyrimo metu taip pat nepavyko nustatyti gydymo varfarinu veiksmingumo bei komplikacijų išsivystymo skirtumų tarp gyvenančių mieste ir kaime [42]. Didesnis atstumas iki gydymo įstaigos gali būti siejamas su ekonominiais nepatogumais; taip pat sugaištama daugiau laiko, kol pasiekiama sveikatos prieţiūros įstaiga [40]. Mūsų atliktame tyrime nustatytas vidutinis pacientų gyvenamosios vietos atstumas iki gydymo įstaigos buvo 3,5 km. Galime teigti, kad gyvenamosios vietos atstumas iki gydymo įstaigos nėra didelis, sveikatos prieţiūros įstaigos yra gana lengvai pasiekiamos, todėl sąsajų tarp gydymo varfarinu veiksmingumo ir paciento gyvenamosios vietos nenustatyta.
23 2013 m. Daniel E. Singer su kolegomis įvertino 6983 pacientų, vartojusių varfariną, atvejus. Tiriamieji buvo iš 45 šalių, suskirstytų į 7 regionus (Rytų Azija, Indija, rytų Europa, vakarų Europa/kitos, pietų Afrika, Lotynų Amerika, Kanada/Jungtinės Valstijos). Nustatytas TTR vidurkis – 55,2 %. Tyrimo metu pastebėti kraujo krešumo kontrolės skirtumai skirtinguose regionuose: Indijoje nustatytas TTR vidurkis buvo 36 %, 50 % – TTR vidurkis rytų Europoje, 63 % - rytų Azijoje, 64 % - vakarų Europoje bei Kanadoje ar Jungtinėse Valstijose [34]. Mūsų tyrimo metu nustatytas TTR vidurkis (42,1 % ± 24,69 %) ţemesnis, negu kitose Vakarų Europos šalyse, Jungtinėse Amerikos Valstijose ar Kanadoje; panašus į kitų Rytų Europos šalių TTR. Tai rodo, kad tiek miestuose, tiek kaimuose Lietuvoje pakankamas veiksmingumas gydant varfarinu nepasiekiamas ir neretai gydymas varfarinu gali būti nesaugus. Tai greičiausiai priklauso nuo gydytojų ir pacientų įpročių, bet ne nuo atstumo iki gydymo įstaigos.
24
14.
IŠVADOS
1. Sąsajų tarp gydymo varfarinu veiksmingumo ir gyvenamosios vietos atstumo iki gydymo įstaigos nenustatyta.
2. Sąsajų tarp gydymo varfarinu veiksmingumo ir gyvenamosios vietos atstumo iki gydymo įstaigos skirtingose lyčių grupėse nenustatyta.
3. < 65 m. amţiaus grupėje, gyvenančių < 3 km iki gydymo įstaigos krešumo rodikliai buvo daţniau palaikomi siektinose ribose, nei gyvenančių ≥ 3 km iki gydymo įstaigos.
4. Sąsajų tarp gydymo varfarinu veiksmingumo ir paciento gyvenamosios vietos nenustatyta.
25
15.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016 Oct 7; 37(38):2893-2962.
2. Chugh SS, Havmoeller R, Narayanan K, Singh D, Rienstra M, Benjamin EJ, et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation. 2014 Feb 25;129(8):837-47.
3. Morgan CL, Mcewan P, Tukiendorf A, Robinson PA, Clemens A, Plumb JM. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: observing outcomes associated with varying levels of INR control. Thromb Res. 2009 May;124(1):37-41.
4. Gallagher AM, Setakis E, Plumb JM, Clemens A, van Staa TP. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients. Thromb Haemost. 2011 Nov;106(5):968-77.
5. Björck F, Renlund H, Lip GY, Wester P, Svensson PJ, Själander A. Outcomes in a Warfarin-Treated Population With Atrial Fibrillation. JAMA Cardiol. 2016 May 1;1(2):172-80.
6. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67.
7. Fang MC, Go AS, Chang Y, Hylek EM, Henault LE, Jensvold NG, et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages. Am J Med. 2007 Aug;120(8):700-5.
8. Razouki Z, Ozonoff A, Zhao S, Jasuja GK, Rose AJ. Improving quality measurement for anticoagulation: adding international normalized ratio variability to percent time in therapeutic range. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2014 Sep;7(5):664-9.
9. Lind M, Fahlén M, Kosiborod M, Eliasson B, Odén A. Variability of INR and its relationship with mortality, stroke, bleeding and hospitalisations in patients with atrial fibrillation. Thromb Res. 2012 Jan;129(1):32-5.
10. Halvorsen S, Atar D, Yang H, De Caterina R, Erol C, Garcia D, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J. 2014 Jul 21;35(28):1864-72.
11. Wadhera RK, Russell CE, Piazza G. Cardiology patient page. Warfarin versus novel oral anticoagulants: how to choose? Circulation. 2014 Nov 25;130(22):191-3.
12. Van den ham HA, Klungel OH, Leufkens HG, Van staa TP. The patterns of anticoagulation control and the risk of stroke, bleeding and mortality in patients with non-valvular atrial fibrillation. J Thromb Haemost. 2013 Jan;11(1):107-15.
26 13. Samsa GP, Matchar DB, Goldstein LB, Bonito AJ, Lux LJ, Witter DM, et al. Quality of anticoagulation management among patients with atrial fibrillation: results of a review of medical records from 2 communities. Arch Intern Med. 2000 Apr 10;160(7):967-73.
14. Chugh SS, Roth GA, Gillum RF, Mensah GA. Global burden of atrial fibrillation in developed and developing nations. Glob Heart. 2014 Mar;9(1):113-9.
15. Ball J, Carrington MJ, Mcmurray JJ, Stewart S. Atrial fibrillation: profile and burden of an evolving epidemic in the 21st century. Int J Cardiol. 2013 Sep 1;167(5):1807-24.
16. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace. 2010 Oct;12(10):1360-420.
17. Andrade J, Khairy P, Dobrev D, Nattel S. The clinical profile and pathophysiology of atrial fibrillation: relationships among clinical features, epidemiology, and mechanisms. Circ Res. 2014 Apr 25;114(9):1453-68.
18. Krijthe BP, Kunst A, Benjamin EJ, Lip GY, Franco OH, Hofman A, et al. Projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the European Union, from 2000 to 2060. Eur Heart J. 2013 Sep;34(35):2746-51.
19. Ganz LI, Spragg D. Epidemiology of and risk factors for fibrillation. Uptodate [Internet].
2016 Jul 06 [cited 2017 Feb]. Available from:
https://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/epidemiology-of-and-risk-factors-for-
atrial-fibrillation?source=search_result&search=atrial%20fibrilation%20chronic&selectedTitle=3~150#H1 20. Hijazi Z, Oldgren J, Andersson U, Connolly SJ, Ezekowiz MD, Hohnloser SH, et al. Cardiac biomarkers are associated with an increased risk of stroke and death in patients with atrial fibrillation: a Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY) substudy. Circulation. 2012 Apr 3;125(13):1605-16.
21. Hanley CM, Kowey PR. Are the novel anticoagulants better than warfarin for patients with atrial fibrillation?. J Thorac Dis. 2015 Feb;7(2):165-71.
22. De caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann F, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes: ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol. 2012 Apr 17;59(16):1413-25.
23. Kirchhof P, Curtis AB, Skanes AC, Gillis AM, Samuel Wann L, John Camm A. Atrial fibrillation guidelines across the Atlantic: a comparison of the current recommendations of the European Society of Cardiology/European Heart Rhythm Association/European Association of Cardiothoracic Surgeons, the American College of Cardiology Foundation/American Heart
27 Association/Heart Rhythm Society, and the Canadian Cardiovascular Society. Eur Heart J. 2013 May;34(20):1471-4.
24. Gutierrez C, Blanchard DG. Atrial Fibrillation: Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician. 2011 Jan 1; 83(1):61-8.
25. Rietbrock S, Plumb JM, Gallagher AM, Van staa TP. How effective are dose-adjusted warfarin and aspirin for the prevention of stroke in patients with chronic atrial fibrillation? An analysis of the UK General Practice Research Database. Thromb Haemost. 2009 Mar;101(3):527-34.
26. Lauffenburger JC, Farley JF, Gehi AK, Rhoney DH, Brookhart MA, Fang G. Effectiveness and safety of dabigatran and warfarin in real-world US patients with non-valvular atrial fibrillation: a retrospective cohort study. J Am Heart Assoc. 2015 Apr 10;4(4).
27. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J. 2013 Jul;34(27):2094-106.
28. Dallalzadeh LO, Go AS, Chang Y, Borowsky LH, Fang MC, Singer DE. Stability of High-Quality Warfarin Anticoagulation in a Community-Based Atrial Fibrillation Cohort: The Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. J Am Heart Assoc. 2016 Jul 22;5(7):1-14.
29. Hijazi Z, Wallentin L, Siegbahn A, Andersson U, Christersson C, Ezekowitz J, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide for risk assessment in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE Trial (Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2013 Jun 4;61(22):2274-84.
30. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, De vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 Nov;138(5):1093-100.
31. O'brien EC, Simon DN, Thomas LE, Hylek EM, Gersh BJ, Ansell JE, et al. The ORBIT bleeding score: a simple bedside score to assess bleeding risk in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2015 Dec 7;36(46):3258-64.
32. Gallego P, Roldán V, Torregrosa JM, Galvez J, Valdes M, Vicente V, et al. Relation of the HAS-BLED bleeding risk score to major bleeding, cardiovascular events, and mortality in anticoagulated patients with atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012 Apr;5(2):312-8.
33. Hylek EM, Evans-molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation. 2007 May 29;115(21):2689-96.
28 34. Singer DE, Hellkamp AS, Piccini JP, Mahaffey KW, Lokhnygina Y, Pan G, et al. Impact of global geographic region on time in therapeutic range on warfarin anticoagulant therapy: data from the ROCKET AF clinical trial. J Am Heart Assoc. 2013 Feb 19;2(1): 1-15.
35. Dragūnas G, Raţukas P, Urbonas G, Zutkis M. Lėtiniu prieširdţių virpėjimu sergančių pacientų gydymas varfarinu. Ar pasiekiame tikslą? Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas. 2015; p. 297-301.
36. Wieloch M, Själander A, Frykman V, Rosenqvist M, Eriksson N, Svensson PJ. Anticoagulation control in Sweden: reports of time in therapeutic range, major bleeding, and thrombo-embolic complications from the national quality registry AuriculA. Eur Heart J. 2011 Sep;32(18):2282-9.
37. Abumuaileq RR, Abu-assi E, Raposeiras-roubin S, Lopez-Lopez A, Redondo-Diequez A, Alvarez-Iglesias D, et al. Evaluation of SAMe-TT2R2 risk score for predicting the quality of anticoagulation control in a real-world cohort of patients with non-valvular atrial fibrillation on vitamin-K antagonists. Europace. 2015 May;17(5):711-7.
38. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012 Oct;14(10):1385-413.
39. Fauchier L, Angoulvant D, Lip GY. The SAMe-TT2R2 score and quality of anticoagulation in atrial fibrillation: a simple aid to decision-making on who is suitable (or not) for vitamin K antagonists. Europace. 2015 May;17(5):671-3.
40. Jordan H, Roderick P, Martin D, Barnett S. Distance, rurality and the need for care: access to health services in South West England. Int J Health Geogr. 2004 Sep 29;3(1):21.
41. Wu C, Mcmurtry MS, Sandhu RK, Youngson E, Ezekowitz JA, Kaul P, et al. Impact of Rural Residence on Warfarin Use and Clinical Events in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation: A Canadian Population Based Study. PLoS ONE. 2015 Oct 14;10(10):1-11.
42. Avgil Tsadok M, Jackevicius CA, Essebag V, Eisenberg MJ, Rahme E, Pilote L. Warfarin Treatment and Outcomes of Patients With Atrial Fibrillation in Rural and Urban Settings. J Rural Health. 2015 Summer;31(3):310-5.
43. Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman Cl. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm, 2009 Apr;15(3):244-52.
29
16.
PRIEDAI
16.1 Priedas nr. 1
Tyrimo anketa. Lėtiniu prieširdţių virpėjimu sergančių pacientų gydymas varfarinu. 1. Anketos numeris
2. Gydymo įstaiga 1 – Privati
2 – Poliklinika 3. Apylinkėje prisirašiusių pacientų
skaičius
4. Šeimos gydytojo amţius (metais)
5. Tiriamojo lytis 1 – Vyras
2 – Moteris 6. Tiriamojo amţius (metais)
7. Tiriamojo gyvenamoji vieta 1 – Kaimas 2 – Miestas 8. Atstumas iki gydymo įstaigos (km)
9. Tiriamojo socialinė padėtis 1 – Darbingas 2 – Pensininkas 3 – Neįgalusis 4 – Slaugomas 10. Duomenų analizavimo laikotarpis
(metai)
11. Kiek metų tiriamasis vartoja varfariną lėtinio PV gydymui?
12. INR tyrimo atlikimo data 13. Vartota varfarino dozė (mg/sav.) 14. INR įvertinimas
15. Dozės korekcija po INR tyrimo įvertinimo
Tiriamojo vartojami kiti medikamentai ir jų galima sąveika su varfarinu Varfarino poveikį stiprinantys medikamentai Varfarino poveikį slopinantys medikamentai
PSI (omeprazolis) Antihistamininiai
30
Tiroksinas Kontraceptikai
Steroidiniai hormonai (anabolikai, androgenai)
Spironolaktonas
Statinai/fibratai (klofibratas, fenofibratas, fluvastatinas)
Imunosupresantai (azatioprinas, ciklosporinas)
A/B (amoksicilinas, azitromicinas, cefuroksimas, ciprofloksacinas,
klaritromicinas, doksiciklinas, eritromicinas, izoniazidas)
A/B (rifampicinas)
Antiaritminiai (amjodaronas, propafenonas, digoksinas)
Vit. C
Vaistai nuo skausmo (paracetamolis, tramadolis) Klopidogrelis Imunosupresantai (ciklofosfamidas, etopozidas, fluorouracilas) Alopurinolis Propranololis
HAS – BLED SKALĖ (kraujavimo rizikos vertinimo skalė)
Rodiklis Įvertinimas Balai
1. Arterinė hipertenzija (sistolinis AKS ≥ 160 mmHg) Nėra 0
Yra 1
2. Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas Dializė,Transplantacija, Kreatininas Cirozė, ALT, AST, Bilirubinas
Nėra 0
Tik kepenų arba inkstų 1
Kepenų ir inkstų 2 3. Insultas anamnezėje Ne 0 Taip 1 4. Kraujavimas anamnezėje Iš nosies/gerklės/ausų Į smegenis Į virškinamąjį traktą Iš šlapimo takų
Ne 0
Taip 1
5. Labilus INR (< 60 % terapiniame lange) Ne 0
31
6. Amţius < 65 m 0
≥ 65 m 1
7. Piknaudţiavimas alkoholiu (> 8 alkoholio vnt/sav) arba kitų vaistų vartojimas (antiagregantai, NVNU)
Nėra 0
Tik alkoholis arba vaistai 1 Alkoholis ir vaistai 2
BALŲ SUMA
maţa rizika (≥ 2 balai) – 1 didelė rizika (≥ 3 balai) – 2
CHA2DS2-VASc skalė (kardioembolinio insulto rizikos vertinimo skalė)
Rodiklis Poţymis Balai
1. Širdies nepakankamumas Nėra 0
Yra 1
2. Arterinė hipertenzija Nėra 0
Yra 1
3. Amţius < 65 metai 0
65-74 metai 1
75 metai 2
4. Cukrinis diabetas (CD) Nėra 0
Yra 1
5. Išeminis insultas arba praeinantis smegenų išemijos priepuolis (PSIP) anamnezėje
Ne 0
Taip 2
6. Kraujagyslinė liga (PAL, miokardo infarktas (MI), aortos plokštelės)
Nėra 0 Yra 1 7. Lytis Vyras 0 Moteris 1 BALŲ SUMA 1- maţa rizika (0-1) 2 - vidutinė rizika (2-3) 3 - didelė rizika (4-9)
