1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS ONKOLOGIJOS INSTITUTAS
ONKOLOGIJOS IR HEMATOLOGIJOS KLINIKA
Magistro baigiamasis darbas
(Medicinos vientisųjų studijų programa)
„LĖTINE MIELOLEUKEMIJA SERGANČIŲ PACIENTŲ GYDYMO
TIROZINKINAZĖS INHIBITORIAIS YPATUMŲ IR
EFEKTYVUMO TYRIMAS”
Darbo autorius: Ernesta Kastanjeda - Martines Mokslinis vadovas: gyd. Eglė Simaškienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 2 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
10.1 Lėtinės mieloleukemijos gydymas tirozinkinazės inhibitoriais...10
10.2 Lėtine mieloleukemija sergančių pacientų rizikos įvertinimas...12
10.3 Lėtinės mieloleukemijos gydymo tirozinkinaės inhibitoriais efektyvumo vertinimas………...14
11. TYRIMO METODIKA ... 17
12. REZULTATAI ... 19
12.1 Tiriamųjų demografiniai rodikliai………..20
12.2 Tiriamųjų ELTS ir EUTOS balų įvertinimas………...…..20
12.3 Gydymo tirozinkinazės inhibitoriais ypatumai………21
12.4 Gydymo tirozikinazės inhibitoriais efektyvumas……….……….24
12.5 Išgyvenamumo analizė………..30 13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 33 14. IŠVADOS ... 35 15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 36 16. LITERATŪROS SARAŠAS ... 37 17. PRIEDAI ... 40
3
1. SANTRAUKA
Darbo autorius: Ernesta Kastanjeda - Martines
Darbo pavadinimas: „Lėtine mieloleukemija sergančių pacientų gydymo tirozinkinazės inhibitoriais
ypatumų ir efektyvumo tyrimas”.
Tikslas: įvertinti lėtine mieloleukemija sergančių pacientų gydymo tirozinkinazės inhibitoriais ypatumus,
efektyvumą ir įtaką prognozei.
Uždaviniai: 1. Įvertinti lėtine mieloleukemija sergančių pacientų demografinius rodiklius, EUTOS ir
ELTS balą ir gydymo tirozinkinazės inhibitoriais ypatumus. 2. Įvertinti ir palyginti tirozinkinazės inhibitorių efektyvumą gydant sergančiuosius lėtine mieloleukemija remiantis molekulinių tyrimų duomenimis. 3. Įvertinti lėtine mieloleukemija sergančių ir gydytų tirozinkinazės inhibitoriais pacientų išgyvenamumą, ryšį su pasiektu atsaku ir ELTS balu.
Tyrimo metodai: retrospektyviai surinkta ir analizuota pacientų medicininė dokumentacija. Statistinė
duomenų analizė atlikta „SPSS 20.0“ ir „MS Excel 2010“ programomis.
Dalyviai: 69 pacientai, kuriems 2001 - 2016 metais LSMUL KK diagnozuota lėtinė mieloleukemija. Visi
pacientai gydyti tirozinkinazės inhibitoriais. Į tyrimą neįtraukti pacientai, kuriems nustatyta akceleracijos fazė ar blastinė krizė; pacientai, kuriems po 3 mėnesių nuo gydymo pradžios nebuvo atlikti bent 3 kiekybiniai molekuliniai tyrimai; pacientai, kurių statusas tyrimo pabaigoje nebuvo žinomas.
Rezultatai: analizuoti 69 pacientų duomenys - 55,5% moterų ir 44,9% vyrų. Amžiaus vidurkis -
64,11±9,7. 84,0% tiriamųjų skirtas pirmos, 11,6% - antros, 4,3% - trečios eilės gydymas tirozinkinazės inhibitoriais. 59,4% tiriamųjų skirtas imatinibas 400mg/p., 5,8% - imatinibas 600mg/p., 29,0% - imatinibas 800mg/p., 17,4% - nilotinibas 800mg/p., 11,6% - nilotinibas 800mg/p., 4,3% - dasatinibas 100mg/p. BCR-ABL ≤ 10% per 3mėn. nuo gydymo pradžios nustatytas 72,5% tiriamųjų, BCR-ABL < 1% per 6mėn. - 73,9%, BCR-ABL ≤ 0,1% per 12mėn. - 71,0% tiriamųjų.
Išvados: lyginant skirtingų tirozinkinazės inhibitorių efektyvumą, statistiškai reikšmingas skirtumas tarp
skirtingų tiriamųjų grupių nenustatytas. 5 metų bendras išgyvenamumas buvo 97,7%. 5 metų išgyvenamumas BCR-ABL ≤ 0,1% per 12mėn. nuo gydymo pradžios pasiekusių tiriamųjų grupėje buvo 99,9%, atsako nepasiekusiųjų grupėje - 96,9% (p > 0,05).
Rekomendacijos: pasiektas optimalus atsakas gali turėti įtakos vidutinei gyvenimo trukmei, todėl
tinkamai parinktas ir eigoje koreguojamas gydymas yra tikslingas siekiant optimaliausių rezultatų.
4
2. SUMMARY
Author: Ernesta Kastanjeda - Martines
Title: „Analysis of treatment characteristics and effectiveness in patients with chronic myeloid leukemia
treated by tyrosine kinase inhibitors“.
Aim: evaluate characteristics, effectiveness and influence on the prognosis of treatment of tyrosine kinase
inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia.
Objetives: 1. Evaluate the epidemiological characteristics and treatment of tyrosine kinases inhibitors
characteristics, EUTOS and ELTS score. 2. Evaluate and compare the effectiveness of tyrosine kinase inhibitors. 3. Evaluate overall survival, achieved response and ELTS score correlation with survival rate.
Methodology: patients medical documentation was collected retrospectively and analyzed. Statistical data
analysis was performed using SPSS 22.0 and MS Excel 2010 programs.
Participants: 69 patients diagnosed with chronic myeloid leukemia in 2001 - 2016 at Lithuanian
University of Health Sciences hospital, Kaunas Clinics. All patients were treated with tyrosine kinase inhibitors. The study excluded patients with accelerated phase or blast crisis; patients who after 3 months of treatment was not carried out at least 3 quantitative molecular tests; patients whose status at the end of the study was unknown.
Results: the study included 69 patients of which 55,5% were female and 44,9% male. The average age
was 64,11±9,7. 84,0% patients were treated with first-line therapy, 11,6% - second-line, 4,3% - third-line therapy of tyrosine kinase inhibitors. 59,4% were treated with imatinib 400mg/day, 5,8% - imatinib 600mg/day, 29,0% - imatinib 800mg/day, 17,4% - nilotinib 800mg/day, 11,6% - nilotinib 800mg/day, 4,3% - dasatinib 100mg/day. BCR-ABL ≤ 10% within 3 months of starting treatment was estimated for 72,5% patients, BCR-ABL < 1% within 6 months - 73,9%, BCR-ABL ≤ 0,1% within 12 months - 71,0% patients.
Conclusions: statistically significant difference comparing the effectiveness of different tyrosine kinase
inhibitors has not been established. Overall 5 year survival rate was 97,7%. 5 year survival rate of patients with BCR-ABL ≤ 0,1% within 12 months was 99,9%, patients who did not estimated BCR-ABL ≤ 0,1% within 12 months 5 year survival rate was 96,9% (p > 0,05).
Recommendations: reached optimal response may affect the life expectancy and therefore appropriately
selected and adjusted treatment is advisable for optimal results.
5
3. PADĖKA
Norėčiau padėkoti gyd. Eglei Simaškienei už skirtą laiką ir kantrybę konsultuojant viso magistrinio darbo rašymo metu.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS CENTRO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti buvo gautas LSMU Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF-31, leidimo suteikimo data – 2016 09 28 d. (1 priedas).
6
6. SANTRUMPOS
LML – lėtinė mieloleukemija TKI – tirozinkinazės inhibitoriai Ph – Filadelfijos chromosoma
ELN – (angl. European LeukemiaNet) Europos Leukemijos tinklas ATP – adenozino trifosfatas
CBA – (angl. chromosome banding analysis) kariotipo analizė
CHR – (angl. complete hematologic response) visiškas hematologinis atsakas CCyR – (angl. complete cytogenetic remission) visiška citogenetinė remisija PCyR – (angl. partial cytogenetic response) dalinis citogenetinis atsakas CMR – (angl. complete molecular remission) pilna molekulinė remisija MMR – (angl. major molecular response) didysis molekulinis atsaks
CCA – (clonal chromosome abnormalities) kloninės chromosomų anomalijos CCA/Ph+ – naujos kloninės chromosomų anomalijos Ph teigiamose ląstelėse FISH – fluorescencinė in situ hibridizacija
PGR – polimerazių grandininė reakcija
IS – (angl. International Scale) tarptautinė skalė p – paklaidos tikimybės reikšmė
n – tiriamųjų skaičius sn – standartinis nuokrypis
7
7. SĄVOKOS
Lėtinė mieloleukemija - piktybinė kraujo liga, mieloproliferacinė neoplazija, kuriai būdingas
didelis mieloidinės kilmės leukocitų, ypač neutrofilų, bazofilų ir jaunų tarpinių formų skaičiaus padidėjimas periferiniame kraujyje ir kaulų čiulpuose.
Filadelfijos chromosoma - sutrumpėjusi 22 chromosoma, susidaranti įvykus translokacijai tarp 9
ir 22 chromosomų, citogenetiškai aprašoma kaip t(9;22)(q34;q11). Filadelfijos chromosoma būdinga lėtinei mieloleukemijai, taip pat kai kurioms ūminės limfogeninės leukemijos formoms ir labai retai nustatoma ūminei mielogeninei leukemijai. Translokacijos metu susiformuoja BCR-ABL genas, pagal kurį sintetinamas baltymas įgalina nekontroliuojamą ląstelių proliferaciją.
Imatinibas - baltymo tirozinkinazės inhibitorius, priklausantis pirmai tirozinkinazės inhibitorių
kartai. Imatinibas stipriai slopina BCR-ABL tirozino kinazės (TK) aktyvumą, taip pat keleto TK receptorių aktyvumą: Kit, c-Kit proto-onkogeną koduojančio kamieninių ląstelių faktoriaus (angl. stem cell factor – SCF) receptorių, diskoidino domeno receptorius (DDR1 ir DDR2), kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorių (angl. colony stimulating factor receptor – CSF-1R) bei trombocituose esančius augimo faktoriaus receptorius alfa ir beta (angl. platelet derived growth factor receptors – PDGFR -alpha, PDGFR - beta).
Nilotinibas ir dasatinibas – antros kartos baltymo tirozinkinazės inhibitoriai.
Europos Leukemijos tinklas (angl. European LeukemiaNet, ELN) – viešai finansuojamų
mokslinių tyrimų kompetencijos tinklas, kurio tikslas yra integruoti Europos leukemijos tyrimų duomenis, siekiant optimaliausio leukemijos gydymo standarto.
8
8. ĮVADAS
Lėtinė mieloleukemija (LML) yra piktybinė mieloproliferacinė liga, kuriai būdingas didelis mieloidinės kilmės leukocitų, ypač neutrofilų, bazofilų ir jaunų tarpinių formų skaičiaus padidėjimas periferiniame kraujyje ir kaulų čiulpuose [1]. LML yra dažniausia mieloproliferacinė liga, sudaranti 15 – 20% visų naujų suaugusiųjų leukemijų atvejų. Sergamumas šia liga siekia 1,0 – 1,5 atvejo 100 000 gyventojų, Lietuvoje – 1,39 atvejo 100 000 gyventojų [2]. LML dažniausiai susergama vidutiniame ir vyresniame amžiuje, amžiaus mediana diagnozuojant ligą yra 67 metai. [2]. Liga dažniausiai nustatoma atsitiktinai (30% atvejų liga yra besimptomė), atlikus rutininį kraujo tyrimą ir / ar klinikinio ištyrimo metu čiuopiant padidėjusią blužnį (60 - 80% atvejų). LML nustatoma remiantis periferiniame kraujyje esančia leukocitoze su nuokrypiu į kairę, bazofilija bei splenomegalija, diagnozė patvirtininama BCR-ABL tranksripto ir / ar Filadelfijos chromosomos nustatymu, atlikus molekulinius ir genetinius tyrimus [3].
LML atsiradimą lemia kamieninės ląstelės mutacija, sukelianti Filadelfijos chromosomos (Ph) susiformavimą [4]. Filadelfijos chromosomos atsiradimą lemia 9 ir 22 chromosomos ilgųjų pečių translokacija (t9; 22), kai dalis 9 chromosomos ilgojo peties proonkogeno c-ABL pernešama į 22 chromosomos specifinį BCR regioną, tuo tarpu dalis BCR regiono lieka 22 chromosomoje, o kita dalis pernešama į 9 chromosomą. Šios translokacijos pasėkmė – BCR-ABL transkriptas 22 chromosomoje, koduojantis aberantinį baltymą, turintį stipresnį tirozinkinazės aktyvumą nei c-ABL genas [5]. BCR-ABL koduojamas baltymas skatina ląstelių proliferaciją, slopina apoptozę, sukelia pakitusį signalo perdavimą bei lemia genetinį nestabilumą [6].
Atradus BCR-ABL molekulinį žymenį, atsirado galimybė sukurti itin specifinius vaistus – tirozinkinazės inhibitorius (TKI) ir stebėti gydymo efektyvumą molekuliniame lygyje [4]. Konkuruodami su adenozino trifosfato (ATP) prisijungimu, TKI blokuoja BCR-ABL baltymo aktyvumą - neprisijungus ATP, BCR-ABL veikimas sustabdomas, indukuojama navikinių ląstelių apoptozė [7]. Naujai atrasti TKI reikšmingai pagerino atsako į gydymą efektyvumą ir bendrą pacientų sergančių LML išgyvenamumą lyginant su anksčiau taikytais gydymo metodais bei iš esmės pakeitė LML gydymą [8]. Nors šia tema atlikta daug klinikinių tyrimų, vis dėlto LML gydymo rekomendacijos nuolat koreguojamos ir atnaujinamos dėl sąlyginai trumpos LML gydymo TKI patirties bei ilgalaikių rezultatų trūkumo, taip pat yra duomenų, kad antros kartos TKI yra efektyvesni, lyginant su pirmos kartos TKI.
Šio magistrinio darbo tikslas yra įvertinti lėtine mieloleukemija sergančių pacientų gydymo tirozinkinazės inhibitoriais ypatumus, efektyvumą ir įtaką prognozei.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas: įvertinti lėtine mieloleukemija sergančių pacientų gydymo tirozinkinazės inhibitoriais
ypatumus, efektyvumą ir įtaką prognozei.
Tyrimo uždaviniai:
1) Įvertinti lėtine mieloleukemija sergančių pacientų demografinius rodiklius, EUTOS ir ELTS balą ir gydymo tirozinkinazės inhibitoriais ypatumus.
2) Įvertinti ir palyginti tirozinkinazės inhibitorių efektyvumą gydant sergančiuosius lėtine mieloleukemija remiantis molekulinių tyrimų duomenimis.
3) Įvertinti lėtine mieloleukemija sergančių ir gydytų tirozinkinazės inhibitoriais pacientų išgyvenamumą, ryšį su pasiektu atsaku ir ELTS balu.
10
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Lėtinės mieloleukemijos gydymas tirozinkinazės inhibitoriais
Atradus tirozinkinazės inhibitorius (TKI), lėtinės mieloleukemijos (LML) gydymas per pastaruosius penkioliką metų reikšmingai pakito. Anksčiau LML gydyti taikytas busulfanas dabar nebenaudojamas, vėliau liga gydyta hidroksikarbamidu, kuris dabar skiriamas tik tam tikrais atvejais (trumpalaikiam gydymui, kol LML nėra patvirtinta), 1990 auksiniu standartu gydant LML tapo interferonas alfa (IFN–α) [9].
2000 metais inicijuotas tarptautinis atsitiktinių imčių tyrimas IRIS (An International Randomized Study of Interferon and STI57) tapo svarbiausiu tyrimu LML istorijoje [6]. Tyrime buvo lyginamas gydymas pirmos kartos TKI imatinibu ir gydymas IFN-α su citarabinu (Ara-C). Tyrime dalyvavo 1106 pacientai, po 553 kiekvienoje grupėje. Imatinibo grupės pacientai vartojo 400mg vaisto per parą. IFN-α grupės tiriamieji buvo gydomi 5mln. TV/m2
IFN-α per parą į poodį kartu su poodiniu Ara-C po 20 mg/m2/p. 10 dienų per mėnesį. Šio tyrimo rezultatai atskleidė imatinibo pranašumą lyginant su IFN-α ir citarabinu. Per 18 mėnesių nuo gydymo pradžios, CCyR (angl. complete cytogenetic remission, visiška citogenetinė remisija) buvo nustatyta 76% pacientų, gydomų imatinibu, lyginant su 15% pacientų, gydomų IFN-α kartu su citarabinu. Per 24 mėnesius nuo gydymo pradžios, MMR (angl. major molecular response, didysis molekulinis atsakas) buvo stebimas 70% pacientų gydant imatinibu, lyginant su 25% pacientais, skiriant gydymą IFN-α su citarabinu. Nustatyta, kad imatinibas yra geriau toleruojamas – dėl imatinibo nepageidaujamų reakcijų gydymas pakeistas arba nutrauktas 3% pacientų, lyginant su 30% pacientų gydomų IFN-α kartu su citarabinu (p < 0.001) [10].
Remiantis IRIS tyrimo rezultatais, 2002 metais JAV Maisto ir vaistų administracija patvirtino imatinibą, kaip pirmo pasirinkimo vaistą naujai diagnozuotai LML gydyti [7]. Pacientai toliau stebėti 8 metus - CCyR praėjus 8 metams nustatytas 83%, MMR - 86% atvejų. Taip pat nustatyta pacientų dalis, kuriems liga neprogresavo iki akceleracijos fazės ar blastinės krizės praėjus 84 mėnesiams, buvo statistiškai reikšmingai didesnė skiriant gydymą imatinibu, lyginant su gydymu IFN-α kartu su citarabinu (atitinkamai 92,5 % ir 85,1 %,). Gydymo laikui ilgėjant, kasmet nustatomas ligos progresavimo iki akceleracijos fazės arba blastų krizės dažnis mažėjo ir buvo mažesnis nei 1% ketvirtaisiais ir penktaisiais metais. Praėjus 84 mėnesiams, išgyvenusiųjų be ligos progresavimo dalis siekė 81,2 % gydant imatinibu ir 60,6 % gydant IFN-α kartu su citarabinu. Ligos bet kokio progresavimo dažnis gydant imatinibu taip pat
11 mažėjo visą laiką [11]. Rezultatai buvo patvirtinti ir kituose, vėliau atliktuose asitiktinių imčių tyrimuose, tokiuose kaip SPIRIT (Preudhomme et al. 2010) [12], German Study Group IV (Hehlmann et al. 2011) [13], CAMELIA (Faber et al. 2011) [14], GIMENA (Gugliotta et L., 2011) [15].
Remiantis atliktų tyrimų ir tolimesnio stebėjimo rezultatais, 2006 metais European LeukemiaNet (ELN) pristatė LML gydymo rekomendacijas. Rekomendacijos buvo koreguojamos ir atnaujintos 2009 ir 2013 metais [16]. Šiandien Lietuvoje pirmos kartos TKI imatinibas yra standartinis pirmos eilės vaistas lėtinės arba akceleracijos fazės LML gydyti [17]. Remiantis naujausiomis 2013 metų ELN rekomendacijomis, standartinė pirmos kartos TKI imatinibo dozė suaugusiesiems pacientams, sergantiems naujai nustatyta lėtinės fazės LML, yra 400mg per parą. Lėtinė LML fazė diagnozuojama, kai yra visi šie kriterijai: blastų kiekis kraujyje ir kaulų čiulpuose < 15%, bazofilų periferiniame kraujyje < 20%, trombocitų > 100 x 109
/l [18]. Nustačius akceleracijos fazės LML rekomenduojama imatinibo dozė suaugusiems pacientams yra 800mg per parą. Akceleracijos fazė diagnozuojama, kai yra bet kuris iš šių požymių: blastų kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 15%, bet < 30%, blastų su promielocitais kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 30%, bazofilų periferiniame kraujyje ≥ 20%, trombocitų < 100 x 109
/l [19]. Standartinė imatinibo dozė suaugusiesiems pacientams, kuriems nustatyta blastinė krizė, yra 800mg per parą. Blastinė krizė diagnozuojama, kai blastų kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 30% ar yra kitokia negu hepatosplenomegalija ekstramedulinė liga [19]. Gydymo metu imatinibo dozė koreguojama pagal atsaką ir toleranciją. Dozę galima didinti nuo 400mg iki 600mg ar 800mg, kai yra lėtinė ligos fazė ir nėra sunkių nepageidaujamų vaisto reakcijų ar sunkios su leukemija susijusios neutropenijos ar trombocitopenijos šiais atvejais: ligai progresuojant (bet kuriuo metu); po 3 mėnesių gydymo negavus reikiamo hematologinio atsako (trombocitų ≥ 450 x 109/l, leukocitų ≥ 10 x 109/l, bazofilų ≥ 5%, yra nesubrendusių granuliocitų ir splenomegalija); po 12 mėnesių gydymo negavus citogenetinio atsako (nustatomos Ph+ metafazės); išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir / ar citogenetiniam atsakui [20]. Pirmos eilės LML gydymui taip pat skiriamas antros kartos TKI nilotinibas 400mg 2 kartus per parą. Šis vaistas skiriamas tiems pacientams, kuriems TKI netaikyti, kai gydymas imatinibu yra neoptimalus ar kontraindikuotinas. Gydymas imatinibu yra neoptimalus, kai prieš paskiriant vaistinį preparatą nustatyta lėtinės mieloleukemijos didelės EUTOS rizikos lėtinė fazė ar akceleracijos fazė ar ekstramedulinė liga; prieš paskiriant vaistinį preparatą nustatyta atsparumą šiam vaistiniam preparatui rodanti BCR-ABL geno mutacija [17].
Jei lėtinės fazės gydymas pirmos kartos TKI imatinibu yra kontraindikuotinas, neefektyvus arba vaistas yra netoleruojamas, LML gydymui skiriamas antros eilės gydymas antros kartos TKI nilotinibu.
12 Trečios eilės gydymas dasatinibu skiriamas pacientams, kuriems vaistiniai preparatai imatinibu ir nilotinibu yra neveiksmingi arba pacientams, kurie jų netoleruoja, ar kuriems jie yra kontraindikuotini [17]. Standartinė nilotinibo dozė esant lėtinės fazės LML yra 400mg 2 kartus per parą, dasatinibo – 100 mg per parą. Taip pat nilotinibo 400mg 2 kartus per parą ar dasatinibo – 70mg 2 kartus per parą arba 140mg per parą, skiriama esant akceleracijos fazės ar blastinės krizės LML, kai gydymas didžiausia imatinibo doze (800mg per parą) yra neefektyvus [19].
Remiantis ELN 2013 metų rekomendacijomis, antros kartos TKI gali būti skiriami gydyti ir naujai susirgusius LML pacientus kaip pirmo pasirinkimo vaistai. Taigi, lėtinės fazės LML gali būti pradėtas tiek nuo imatinibo tiek nuo nilotinibo ar dasatinibo. Gydymui esant neefektyviam, rekomenduojama keisti vaistą į bet kurį anksčiau neskirtą TKI [19]. ENEST ir DASISION atsitiktinių imčių tyrimų rezultatai atskleidė antros kartos TKI pranašumą lyginant su imatinibu, gydant sergančiuosius naujai nustatyta LML. Remiantis ENEST tyrimo, kuriame lyginamas nilotinibo 300mg 2 kartus per parą ir imatinibo 400mg per parą efektyvumas, duomenimis, gydant naujai susirgusius LML, skiriant nilotinibą buvo nustatyta greitesnė CCyR po pirmų (80% lyginant su 65%) ir antrų (80% lyginant su 77%) metų, MMR po pirmų metų siekė 50%, lyginant su 27%, po trijų metų – 73%, lyginant su 53% atvejų [21]. DASISION tyrime buvo lyginamas dasatinibo 100mg per parą ir imatinibo 400mg per parą efektyvumas [22]. CCyR po pirmų metų nustatyta 83% atvejų, lyginant su 72% atvejų, kai buvo skiriamas imatinibas, po dvejų metų CCyR nustatyta 85% atvejų, lyginant su 82%, MMR po pirmų gydymo metų siekė 46% lyginant su 23%, po trijų metų – 68% lyginant su 55% atvejų [23]. Abiejų tyrimų metu įrodytas greitesnis ir geresnis molekulinis atsakas taikant gydymą antros kartos TKI, LML rečiau progresavo į akceleracijos fazę ir blastinę krizę. Bendras išgyvenamumas stebint pacientus trejus metus ir skiriant abiejų kartų TKI ENEST ir DASISION tyrimuose buvo panašus. Taigi, remiantis klinikinių tyrimų duomenims, antros kartos TKI, gali tapti pirmojo pasirinkimo vaistais lėtinės fazės LML gydyti [19].
10.2 Lėtine mieloleukemija sergančių pacientų rizikos įvertinimas
Prieš gydymą TKI rekomenduojama įvertinti LML sergančių pacientų atsako į gydymą TKI prognostinę reikšmę [19]. Pagal ELN 2013 rekomendacijas, pradinio atsako į LML gydymą TKI prognozei nustatyti naudojami SOKAL, EURO ir EUTOS kriterijai (1 lentelė). Pacientai skirstomi į mažos, vidutinės ir didelės rizikos grupes. Nėra įrodymų, kad vieni kriterijai būtų geresni už kitus, todėl jų
13 pasirinkimas priklauso nuo ligoninės nuostatų [6]. Klasifikacija į rizikos grupes prieš gydymą yra ypač svarbi, nes tai leidžia skirti tinkamiausią gydymą bei prognozuoti pradinio gydymo TKI rezultatus.
1 lentelė. LML rizikos nustatymas
KRITERIJAI FORMULĖ RIZIKOS
VERTINIMAS SOKAL (Sokal et al. 1984) 1. Amžius (metais) 2. Blužnies dydis (cm žemiau šonkaulių lanko) 3. Trombocitų skaičius kraujyje (109/l) 4. Mieloblastai kraujyje (%) (0.0116 × (amžius – 43.4) + 0.0345 × (blužnies dydis – 7.51) + 0.1880 × ((trombocitai / 700)2 - 0.563)) + 0.0887 × (mieloblastai - 2.10) Didelė: < 0.80 Vidutinė: ≥ 0.80 Maža: > 1.20 EURO (Hasford et al. 1998) 1. Amžius (metais) 2. Blužnies dydis (cm žemiau šonkaulių lanko) 3. Trombocitų skaičius kraujyje (109/l) 4. Bazofilai kraujyje (%) 5. Eozinofilai kraujyje (%) 6. Mieloblastai kraujyje (%) 0.6666, kai amžius ≥ 50 + (0.0420 × blužnies dydis) + 1.0956, kai trombocitų > 1500 x 109/l + (0.0584 × mieloblastai) + 0.20399, kai bazofilų > 3% + (0.0413 × eozinofilai) × 100 Didelė: ≤ 780 Vidutinė: > 780 Maža: > 1,480 EUTOS (Hasford et al. 2011) 1. Blužnies dydis (cm žemiau šonkaulių lanko) 2. Bazofilai kraujyje (%)
Blužnies dydis x 4 + bazofilai x 7 Didelė : ≤ 87 Maža: > 87
EUTOS yra naujausias LML rizikos įvertinimo metodas, numatantis CCyR galimybę per 18 mėnesių nuo gydymo pradžios. Jei pagal formulę apskaičiuojama balų suma ≤ 87, rizika, kad per 18 mėnesių nuo gydymo pradžios pacientas nepasieks CCyR yra maža, tuo tarpu jei balų suma > 87 – rizika didelė [24].
IRIS tyrimo metu pastebėta statistiškai reikšminga korealiacija tarp atitinkamų kriterijų ir ilgalaikių gydymo rezultatų. Remiantis SOKAL kriterijais, nustatyta, kad pacientų, priklausančių mažos
14 rizikos grupei, išgyvenamumas be ligos progresavimo 5 metus nuo gydymo pradžios yra didesnis ir siekia 90,8% lyginant su vidutinės ir didelės rizikos pacientais (atitinkamai 81,3% ir 67,3%). Bendras 5 metų išgyvenamumas esant mažai rizikai siekė 93,9%, vidutinei rizikai – 86,9%, didelei rizikai – 76,3% [11].
Kitas svarbus veiksnys, kuris turi būti įvertintas prieš skiriant gydymą TKI yra ELTS balas, apibūdinantis ilgalaikį išgyvenamumą (EUTOS long-term survival score). ELTS balo skaičiavimas paremtas tam tikrų potencialių veiksnių, galinčių sąlygoti mirštamumą dėl LML, įtaka (2 lentelė) [19]. Nustatyta, kad išgyvenamumas ir mirštamumas dėl LML koreliuoja su vyresniu amžiumi, splenomegalija, padidėjusiu blastų ir sumažėjusiu trombocitų skaičiumi kraujyje. Remiantis apskaičiuoto ELTS balo rezultatais, pacientai skirtomi į tris rizikos grupes. Kai balas > 2,2185, mirtštamumo rizika yra didelė, kai balas > 1,5680 – rizika vidutinė, kai balas ≤ 1,5680 – mirštamumo dėl LML rizika maža [25]. Remiantis ELTS balo kriterijais, IRIS tyrime nustatyta, kad pacientų, priklausančių mažos rizikos grupei, bendras 5 metų išgyvenamumas yra didesnis ir siekia 91,3% lyginant su vidutinės ir didelės rizikos pacientais (71,4% ir 63,1%) [11].
2 lentelė. Ilgalaikis išgyvenamumas (ELTS balas)
KRITERIJAI 1. Amžius (metais)
2. Blužnies dydis (cm žemiau šonkaulių lanko) 3. Blastai kraujyje (%)
4. Trombocitų skaičius kraujyje (109/l)
FORMULĖ 0,0025 x (amžius/10)3 + (0,0615 x blužnies dydis) + (0,1052 x
blastai) + (0,4104 x (trombocitai/1000)-0.5 RIZIKA > 2,2185 - didelė
> 1,5680 - vidutinė ≤ 1,5680 - maža
10.3 Lėtinės mieloleukemijos gydymo tirozinkinaės inhibitoriais efektyvumo
vertinimas
Atsakas į gydymą TKI yra svarbiausias LML sergančių pacientų prognostinis veiksnys [6]. Remiantis 2013 metų ELN rekomendacijomis, priklausomai nuo ligoninėje esančios įrangos, atsakas gali būti vertinamas atliekant molekulinius ir citogenetinius tyrimus arba bent vieną iš jų [19].
15 Citogenetinis atsakas vertinamas remiantis Filadelfijos chromosomos kiekybinu tyrimu atliekant kariotipo analizę (angl. chromosome banding analysis, CBA). Būtina ištirti bent 20 metafazių [19]. Atsižvelgiant į Filadelfijos chromosomos procentinę išraišką, atsakas skirstomas į visišką citogenetinę remisiją (angl. complete cytogenetic remission, CCyR), kai nustatoma 0% Ph+ metafazių, dalinį citogenetinį atsaką (angl. partial cytogenetic response, PCyR), kai nustatoma 1-35% Ph+ metafazių, mažąjį citogenetinį atsaką, kai nustatoma ≤ 35% Ph+ metafazių ir minimalų citogenetinį atsaką, kai nustatoma 36-95 % Ph+ metafazių, jei Ph+ metafazių > 95%, nustatoma, jog citogenetinio atsako nėra [26].Tyrimas atliekamas po 3, 6 ir 12 mėnesių nuo gydymo pradžios, kol bus pasiekta visiška citogenetinė remisija, tuomet kartojamas kas 12 mėnesių. Pasiekus visišką citogenetinę remisiją, CBA galima pakeisti kraujo ląstelių FISH tyrimu [6].
Molekulinis atsakas vertinamas remiantis BCR-ABL transkriptų periferiniame kraujyje procentine išraiška tarptautinėje skalėje, atliekant kiekybinį realaus laiko PGR tyrimą. Tyrimas atliekamas ne rečiau nei kas 3 mėnesius nuo gydymo pradžios, kol bus pasiektas MMR, tuomet kartojamas kas 3 – 6 mėnesius. Remiantis BCR-ABL transkriptų periferiniame kraujyje procentine išraiška, atsakas skirstomas į didįjį molekulinį atsaką (angl. major molecular response, MMR), kai BCR-ABL ≤ 0,1% pagal IS skalę ir visišką molekulinę remisija (angl. complete molecular remission, CMR), kai realaus laiko kiekybiniu PGR nenustatomas BCR-ABL transkriptų kiekis ir / arba neigiamas kokybinis lizdinis molekulinis tyrimas dviejuose kartotiniuose tyrimuose [27].
Pagal 2013 metų ELN rekomendacijas, atsakas į gydymą TKI remiantis citogenetiniais ir molekuliniais tyrimais skirstomas į optimalų atsaką, įspėjimą ir nesėkmę (3 lentelė) [19].
3 lentelė. Atsako vertinimas skiriant tirozinkinazės inhibitorius
Gydymo trukmė Optimalus atsakas Įspėjimas Nesėkmė
3 mėn. BCR-ABL ≤ 10%* Ph+ ≤ 35% (PCyR) BCR-ABL > 10%* Ph + 36-95% Nepasiektas CHR* Ph > 95% 6 mėn. BCR-ABL < 1%* Ph+ 0% (CCyR) BCR-ABL 1-10% BCR-ABL >10%* Ph > 35% 12 mėn. BCR-ABL ≤ 0,1% (MMR) BCR-ABL 0,1-1% BCR-ABL > 1%* Ph > 0% Vėliau bet kuriuo
metu
MMR ar geriau 7q del** Prarandamas
CHR/CCyR/ MMR
16 ** - 7q del – delecija 7 – os chromosomos ilgąjame petyje
Optimalus atsakas siejamas su geriausiais ilgalaikiais gydymo TKI rezultatais, geriausia pacientų gyvenimo trukme ir kokybe, jį pasiekus rekomenduojama tęsti paskirtą gydymą [28]. Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, skiriant imatinibą 400 mg per parą lėtinės fazės LML gydyti, CCyR per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatoma 49 - 77%, MMR – 18 - 58% atvejų. Skiriant imatinibą 600 arba 800mg/p., CCyR nustatoma 63 - 88%, MMR – 43 - 47% atvejų [29]. Per 3 ir 6 mėnesius nepasiekus optimalaus atsako, tikimybė pasiekti MMR per 24 mėnesius yra ženkliai mažesė, lyginant su atsaką po 3 ir 6 mėnesių pasiekusiais pacientais. Pasiektas CCyR ir MMR per 18 mėnesių nuo gydymo pradžios siejami su mažiausia ligos progresavimo rizika ir geriausiais 7 metų išgyvenamumo rodikliais lyginant su tais, kurie atsako nepasiekė [11].
Įspėjimas charakterizuojamas kaip atsakas į gydymą, kuomet reikalingas dažnesnis ir detalesnis paciento ištyrimas dėl galimo gydymo keitimo. Rekomenduojama kartoti molekulinius ir genetinius tyrimus, esant mielodisplazijai arba CCA/Ph- atlikti CBA, kad būtų laiku koreguotas gydymas [19].
Nesėkmė nustatoma atsižvelgiant į citogenetinio tyrimo duomenis arba atlikus tyrimus, reikalingus visiškam hematologiniam atsakui nustatyti (CHR). CHR laikomas nepasiektas, kai periferiniame kraujyje trombocitų > 450 x 109/l,leukocitų > 10 x 109/l, bazofilų > 5%, periferinio kraujo ar kaulų čiulpų tepinėlyje yra nesubrendusių granuliocitų ir echoskopiškai nustatoma padidėjusi blužnis. Siekiant išvengti tolimesnio LML progresavimo ir sumažinti mirtingumą, patyrus nesėkmę, rekomenduojama atlikti kiekybinį realaus laiko PGR tyrimą, mutacijų analizę ir CBA, esant blastinei krizei - imunofenotipavimą ir, esant indikacijoms, gydymą keisti [19].
Remiantis IRIS tyrimo duomenimis, nustatyta, kad citogenetinio ir molekulinio atsako laipsnis turi akivaizdų poveikį ilgalaikiams gydymo imatinibu rezultatams [8]. Pacientams, kuriems buvo nustatytas BCR-ABL ≤ 1% per 12 mėnesių, ≥ 5 metų bendras išgyvenamumas svyravo nuo 83 iki 97%, išgyvenamumas be ligos progresavimo buvo stebimas 83-94% atvejų [30]. 96% pacientų, kuriems po 12 mėnesių buvo nustatytas BCR-ABL ≤ 1% per 12 mėnesių, liga neprogresavo į akceleracijos fazę ar blastinę krizę bent 7 metus [29]. Tuo tarpu optimalaus atsako nebuvimas IRIS tyrime siejamas su padidėjusia atkryčio bei ligos progresavimo rizika bei didesniu mirtingumu. Pacientams, kuriems per 18 mėnesių nebuvo nustatytas didysis molekulinis atsakas, ligos progresavimo per 7 metus rizika siekė 95% [31].
17
11. TYRIMO METODIKA
Tai retrospektyvus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Onkologijos ir hematologijos klinikoje atliktas tyrimas.
Tyrimo objektas: pacientai, kuriems 2001 - 2016 metais LSMUL KK diagnozuota lėtinė mieloleukemija. Į tyrimą įtraukti 69 pacientai, kuriems lėtinės mieloleukemijos diagnozė (TLK-10: C92.1) patvirtinta kokybiniu citogenetiniu tyrimu, nustatant Filadelfijos chromosomą (Ph+) ir / ar kokybiniu ar kiekybiniu molekuliniu tyrimu, nustatant BCR – ABL transkriptą. Pacientai buvo gydyti LSMUL Onkologijos ir hematologijos klinikoje. Visi duomenys apie šiuos pacientus surinkti analizuojant jų medicininę dokumentaciją (ambulatorines medicinines korteles). Visiems tiriamiesiems skirtas gydymas tirozinkinazės inhibitoriais (TKI). Visiems tiriamiesiems gydymo tirozinkinazės inhibitoriais efektyvumas buvo vertinamas pagal kiekybinį molekulinį BCR-ABL transkriptų periferiniame kraujyje tyrimą, išreikštą procentine išraiška tarptautinėje skalėje (IS), atliekant realaus laiko PGR tyrimą. Tyrimas atliktas ne rečiau nei kas 3 - 6 mėnesius nuo gydymo pradžios. Vertintas BCR-ABL transkriptų kiekis po 3, 6 ir 12 mėnesių nuo gydymo TKI pradžios. Laikyta, kad optimalus atsakas pasiektas, kai po 3 mėnesių BCR-ABL ≤ 10%, po 6 mėnesių - < 1%, po 12 mėnesių - ≤ 0,1%. EUTOS ir ELTS balai buvo skaičiuojami naudojant internetines European LeukemiaNet skaičiuokles. Į tyrimą neįtraukti tiriamieji, kuriems diagnozės metu nustatyta akceleracijos fazė ar blastinė krizė; pacientai, kuriems po trijų mėnesių nuo gydymo pradžios nebuvo atlikti bent 3 kiekybiniai molekuliniai tyrimai; pacientai, kurių statusas (gyvas / miręs) tyrimo pabaigoje (2017 m. gegužės 10d.) nebuvo žinomas.
Tarp tiriamųjų buvo 55,5% (n = 38) moterų ir 44,9% (n = 31) vyrų. Moterų amžiaus vidurkis buvo 63 metai, vyrų 66 metai. Bendras tiriamųjų amžiaus vidurkis 64,11±9,7. Jauniausias pacientas, sirgęs LML, buvo 40 metų, vyriausias – 92 metų. Daugiausiai tiriamųjų - 44,5% (n = 3) buvo 60 – 69 metų grupėje. Analizuojant pacientų atsako į gydymą TKI prognostinę reikšmę (EUTOS balą), daugiausiai tiriamųjų priklausė mažos rizikos grupei - 81,2% (n = 56). Analizuojant pacientų ilgalaikio išgyvenamumo riziką (ELTS balą), daugiausiai tiriamųjų priklausė vidutinės rizikos grupei – 39,1% (n = 27). Taikant pirmos eilės LML gydymą, 59,4% (n = 41) tiriamųjų skirtas imatinibas 400mg/p., 5,8% (n = 4) - imatinibas 600mg/p., 1,5% (n = 1) - imatinibas 800mg/p., 17,4% (n = 12) - nilotinibas 800mg/p. Taikant antros eilės LML gydymą, 11,6% (n = 8) tiriamųjų skirtas nilotinibas 800mg/p. Taikant trečios eilės LML gydymą, 4,3% (n = 3) tiriamųjų skirtas dasatinibas 100mg/p. Tyrimo pabaigoje gyvi buvo 66 (95,6%) pacientai, mirę – 3 (4,3%).
18 Statistinė tyrimo duomenų analizė atlikta „SPSS 20.0“ (angl. Statistical Package for the Social Sciences) ir „Microsoft Office Excel 2010“ programomis. Nagrinėjamų požymių pasiskirstymo imtyje vertinimui taikyta aprašomoji duomenų statistika - absoliutūs (n) ir procentiniai dažniai (%). Kiekybiniai duomenys pateikti, kaip aritmetiniai vidurkiai (m) su standartiniu nuokrypiu (sn). Kiekybinių duomenų skirstinio normalumas vertintas Kolmogorovo - Smirnovo testu. Kokybinių požymių ryšiams vertinti, sudarytos susijusių požymių lentelės, požymių priklausomybei nustatyti skaičiuotas Chi - Square (χ2) kriterijus. Hipotezei apie dviejų nepriklausomų imčių vidurkių lygybę tikrinti taikytas Mann - Whitney kriterijus. Ryšiui tarp dviejų kiekybinių požymių, netenkinančių normalumo skirstinio sąlygų, taikytas Spirmeno korealiacijos koeficientas. Gyvenimo trukmės vertinimui naudotas Kaplan - Meyer metodas, skirtumui tarp grupių vertinti – Log Rank testas. Reikšmingumo lygmeniui p apskaičiuoti buvo taikomas Stjudento t - kriterijus. Vertinant rezultatų statistinį patikimumą, buvo pasirinktas reikšmingumo lygmuo p = 0,05 (95% patikimumas). Jei p > 0,05, skirtumas tarp skirtingų tiriamųjų grupėse laikytas statistiškai nepatikimu, jei p ≤ 0,05, skirtumas tiriamųjų grupėse laikytas statistiškai reikšmingu. Rezultatai pateikti diagramose ir lentelėse.
19
12. REZULTATAI
12.1 Tiriamųjų demografiniai rodikliai
Retrospektyviai išanalizavus visų pacientų (n = 69) duomenis, nustatyta, kad tarp tiriamųjų buvo daugiau moterų nei vyrų - atitinkamai 55,5% (n = 38) ir 44,9% (n = 31).
1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį (n = 69)
Bendras tiriamųjų amžiaus vidurkis 64,11±9,7 metai. Moterų amžiaus vidurkis buvo 63 metai, vyrų - 66 metai. Jauniausias pacientas sirgęs LML buvo 40 metų, vyriausias – 92 metų.
4 lentelė. Tiriamųjų amžiaus charakteristikos ( n = 69)
Suskirsčius pacientus į skirtingas amžiaus grupes, nustatyta, kad daugiausiai tiriamųjų - 44,5% (n – 3) yra 60 – 69 metų grupėje. 40 – 49 metų amžiaus grupėje buvo 14,5% (n = 10), 50 – 59 metų amžiaus grupėje buvo 20,3% (n = 14), ≥ 70 metų amžiaus grupėje buvo 20,3% pacientų (n = 14).
55,5%
44,9%
Moterys Vyrai
Amžius (metais) Moterys Vyrai Iš viso p
m ± sn 62,78±10,6 65,89±9,8 64,11±9,7 0,184
Minimalus amžius 40 41 40
20
2 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal skirtingas amžiaus grupes (n = 69)
12.2 Tiriamųjų ELTS ir EUTOS balų įvertinimas
EUTOS ir ELTS balai buvo skaičiuojami naudojant internetines European LeukemiaNet skaičiuokles. Skaičiuojant EUTOS balą buvo naudojami tokie kriterijai, kaip blužnies dydis (cm žemiau šonkaulių lanko) ir bazofilų kiekis kraujyje (%), ELTS balui – amžius (metais), blužnies dydis (cm žemiau šonkaulių lanko), blastų (%) ir trombocitų kiekis kraujyje (109
/l).
Vertinant pacientų atsako į gydymą TKI prognostinę reikšmę (EUTOS balą), daugiausiai tiriamųjų priklausė mažos rizikos grupei - 81,2% (n = 56). Didelės rizikos grupėje buvo 18,8% (n = 13) tiriamųjų.
3 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal atsako į gydymą TKI prognostinę reikšmę (n = 69)
14,5% 20,3% 44,5% 20,3% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 40 - 49m. 50 - 59m. 60 - 69m. ≥70m.
Amžiaus grupės
81,2% 18,8%EUTOS balas
21 Vertinanant pacientų ilgalaikio išgyvenamumo riziką (ELTS balą), daugiausiai tiriamųjų priklausė vidutinės rizikos grupei – 39,1% (n = 27). Mažos rizikos grupėje buvo 31,9% (n = 22), didelės rizikos grupėje – 29,0% (n = 20) tiriamųjų.
4 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal ilgalaikio išgyvenamumo riziką (n = 69)
12.3 Tiriamųjų gydymo tirozinkinazės inhibitoriais ypatumai
Daugumai tiriamųjų gydymo trukmė buvo ilgesnė nei 5 metai. Gydymas TKI ≥ 5 metus taikytas 71% (n = 49) tiriamųjų, < 5 metus - 28,9% (n = 20).
5 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal gydymo trukmę (n = 69)
31,9%
39,1% 29,0%
ELTS balas
Maža rizika Vidutinė rizika Didelė rizika
71,0% 28.9% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
22 Daugiausiai pacientų buvo gydomi pirmos kartos TKI – 66,6% ( n = 46). Antros kartos TKI buvo gydomi 33,3% (n = 23) pacientų.
6 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal TKI kartas (n = 69)
Daugiausiai pacientų buvo gydomi imatinibu - 66,6% (n = 46). Nilotinibu buvo gydyti 29,0% (n = 20), dasatinibu – 4,3% (n = 3) pacientų.
7 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal TKI (n = 69)
Daugiausiai tiriamųjų – 84,0% (n = 58) taikytas pirmos eilės LML gydymas. 11,6% (n = 8) tiriamųjų taikytas antros eilės, 4,3% (n = 3) – trečios eilės gydymas.
0 10 20 30 40 50 60 70
Pirmos kartos TKI Antros kartos TKI
Pr o ce n tai 66,6% 33,3% 0 10 20 30 40 50 60 70
Imatinibas Nilotinibas Dasatinibas
Pr o ce n tai 66,6% 29,0% 4,3%
23
8 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal LML gydymo eilę (n = 69)
Taikant pirmos eilės LML gydymą, daugiausiai tiriamųjų - 59,4% (n = 41) skirtas imatinibas 400mg/p., 5,8% (n = 4) tiriamųjų skirtas imatinibas 600mg/p., 1,5% (n = 1) - imatinibas 800mg/p., kai atitinkamai, imatinibo 400mg/p. ir 600mg/p. dozė buvo neefektyvi. 17,4% (n = 12) tiriamųjų pirmos eilės gydymui skirtas nilotinibas 800mg/p. Antros eilės LML gydymas skirtas, kai gydymas imatinibu buvo neefektyvus, kontraindikuotinas arba imatinibas buvo netoleruojamas - 11,6% (n = 8) tiriamųjų skirtas nilotinibas 800mg/p. Trečios eilės LML gydymas skirtas, kai gydymas imatinibu ir nilotinibu buvo neefektyvus, kontraindikuotinas ar pacientai netoleravo šių vaistų - 4,3% (n = 3) tiriamųjų skirtas dasatinibas 100mg/p.
5 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal gydymo eilę, TKI ir jų dozę
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Pirmos eilės gydymas Antros eilės gydymas Trečios eilės gydymas
Pr o ce n tai 84,0% 11,6% 4,3%
Gydymo eilė TKI Tiriamųjų skaičius
(n = 69) Procentai
Pirmos eilės gydymas (n = 58) Imatinibas 400mg/p. 41 59,4
Imatinibas 600mg/p. 4 5,8
Imatinibas 800mg/p. 1 1,5
Nilotinibas 800mg/p. 12 17,4
Antros eilės gydymas (n = 8) Nilotinibas 800mg/p. 8 11,6
24
12.4 Gydymo tirozikinazės inhibitoriais efektyvumo tyrimas
Visiems tiriamiesiems gydymo tirozinkinazės inhibitoriais efektyvumas buvo vertinamas pagal kiekybinį molekulinį BCR-ABL transkriptų periferiniame kraujyje tyrimą, atliekant realaus laiko PGR tyrimą. Tyrimas po trijų mėnesių nuo gydymo pradžios atliktas bent 3 kartus, ne rečiau nei kas 3 - 6 mėnesius nuo gydymo pradžios. Vertintas BCR-ABL transkriptų kiekis po 3, 6 ir 12 mėnesių. Gydymas laikytas efektyviu, kai per atitinkamai 3, 6 ir 12 mėnesių buvo pasiektas optimalus atsakas. Atsakas po 3 mėnesių laikytas optimaliu, kai BCR-ABL ≤ 10%, po 6 mėnesių – kai BCR-ABL < 1%, po 12 mėnesių – kai BCR-ABL ≤ 0,1%.
ABL ≤ 10% per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios pasiekė 72,5% (n = 50) tiriamųjų, BCR-ABL < 1% per 6 mėnesius – 73,9% (n = 51), BCR-BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių – 71,0% (n = 49). Vertinant gydymo trukmę ir efektyvumą, statistiškai reikšmingos korealiacijos, rodančios, kad TKI efektyvumas didėja ilgėjant gydymo trukmei, nenustatyta (r = -0,058, p > 0,05).
9 pav. Optimalų atsaką pasiekusių tiriamųjų pasiskirstymas (n = 69)
Skiriant pirmos eilės gydymą, BCR-ABL ≤ 10% per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios nustatytas 73,2% (n = 30) tiriamųjų, kuriems buvo skirtas imatinibas 400mg/p., 100% (n = 4) tiriamųjų, kuriems buvo skirtas imatinibas 600mg/p., 100% (n = 1) tiriamųjų, kuriems buvo skirtas imatinibas 800mg/p., 58,3% (n = 7) tiriamųjų, kuriems buvo skirtas nilotinibas 800mg/p. BCR-ABL < 1% per 6 mėnesius nuo
72,5% 73,9% 71,0% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Per 3 mėnesius Per 6 mėnesius Per 12 mėnesių
Optimalus atsakas
25 gydymo pradžios nustatytas 73,2% (n = 30) tiriamųjų, kuriems buvo skirtas imatinibas 400mg/p., 100% (n = 4) tiriamųjų, kuriems buvo skirtas imatinibas 600mg/p., 75,0% (n = 9) tiriamųjų, kuriems buvo skirtas nilotinibas 800mg/p. Vienas tiriamasis, kuriam buvo skirtas imatinibas 800mg/p., prarado optimalų atsaką. BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas 68,3% (n = 28) tiriamųjų, kuriems buvo skirtas imatinibas 400mg/p., 100% (n = 4) tiriamųjų, kuriems buvo skirtas imatinibas 600mg/p., 75% (n = 9) tiriamųjų, kuriems buvo skirtas nilotinibas 800mg/p. Optimalų atsaką po 6 mėnesių praradęs tiriamasis, kuriam buvo skirtas imatinibas 800mg/p., optimalaus atsako nepasiekė.
10 pav. Optimalų atsaką per 3, 6, 12 mėnesių pasiekusių tiriamųjų pasiskirstymas pagal skiriamą TKI skiriant pirmos eilės gydymą (n = 69).
Skiriant antros eilės gydymą nilotinibu 800mg/p., BCR-ABL ≤ 10% per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios nustatytas 58,3% (n = 7), BCR-ABL < 1% per 6 ir BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių - 75,0% (n = 30) tiriamųjų. 73,2% 73,2% 68,3% 100% 100% 100% 100% 0% 0% 58,3% 75,0% 75,0% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Per 3 mėnesius Per 6 mėnesius Per 12 mėnesių
Imatinibas 400mg/p. Imatinibas 600mg/p. Imatinibas 800mg/p. Nilotinibas 800mg/p.
Optimalus atsakas skiriant pirmos eilės gydymą
26
11 pav. Optimalų atsaką per 3, 6, 12 mėnesių pasiekusių tiriamųjų pasiskirstymas skiriant antros eilės gydymą (n = 69).
Skiriant trečios eilės gydymą dasatinibu 100mg/p., BCR-ABL ≤ 10% per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios, BCR-ABL < 1% per 6 mėnesius ir BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nustatytas 66,6% (n = 2).
12 pav. Optimalų atsaką per 3, 6, 12 mėnesių pasiekusių tiriamųjų pasiskirstymas skiriant trečios eilės gydymą (n = 69)
58,3% 75,0% 75,0% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Per 3 mėnesius Per 6 mėnesius Per 12 mėnesių
Nilotinibas 800mg/p.
Optimalus atsakas skiriant antros eilės gydymą
66,6% 66,6% 66,6% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Per 3 mėnesius Per 6 mėnesius Per 12 mėnesių
Dasatinibas 100mg/p.
27 Lyginant pirmos eilės gydymo imatinibu 400mg/p. ir nilotinibu 800mg/p. efektyvumą pacientams, kuriems TKI anksčiau netaikyti, nustatyta, kad daugiau tiriamųjų BCR-ABL ≤ 10% per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios nustatytas tiriamųjų, gydytų imatinibu grupėje, lyginant su tais, kuriems skirtas nilotinibas (atitinkamai 73,2% ir 58,3%). Daugiau tiriamųjų BCR-ABL < 1% per 6 mėnesius nuo gydymo pradžios nustatytas tiriamųjų, gydytų nilotinibu grupėje, lyginant su tais, kuriems skirtas imatinibas (atitinkamai 75,0% ir 73,2%). Daugiau tiriamųjų BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas tiriamųjų, gydytų nilotinibu grupėje, lyginant su tais, kuriems skirtas gydymas imatinibas (75,0% lyginant su 68,3%). Skirtumas tarp skirtingų tiriamųjų grupių laikytas statistiškai nepatikimu, nes p > 0,05.
13 pav. Pirmos eilės gydymo imatinibu 400mg/p. ir nilotinibu 800mg/p. efektyvumo palyginimas
Lyginant gydymo imatinibu 400mg/p. ir dasatinibu 100mg/p. efektyvumą, nustatyta, kad daugiau tiriamųjų BCR-ABL ≤ 10% per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios nustatytas tiriamųjų, gydytų imatinibu grupėje, lyginant su tais, kuriems skirtas s dasatinibas (atitinkamai 73,2% ir 66,6%). Daugiau tiriamųjų BCR-ABL < 1% per 6 mėnesius nuo gydymo pradžios nustatytas tiriamųjų, gydytų imatinibu grupėje, lyginant su tais, kuriems skirtas dasatinibas (atitinkamai 73,2% ir 66,6%). Daugiau tiriamųjų BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas tiriamųjų, gydytų imatinibu grupėje, lyginant su tais, kuriems skirtas dasatinibas (atitinkamai 68,3% ir 66,6%). Skirtumas tarp skirtingų tiriamųjų grupių laikytas statistiškai nepatikimu, nes p > 0,05.
73,2% 73,2% 68,3% 58,3% 75,0% 75,0% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Per 3 mėnesius Per 6 mėnesius Per 12 mėnesių
Imatinibas 400mg/p. (n = 30) Nilotinibas 800mg/p. (n = 7)
p > 0,05 Optimalus atsakas
28
14 pav. Gydymo imatinibu 400mg/p. ir dasatinibu 100mg/p. efektyvumo palyginimas
Lyginant gydymo imatinibu (400mg/p., 600mg/p., 800mg/p.), nilotinibu 800mg/p. (pirma ir antra gydymo eilė) ir dasatinibu 100mg/p. efektyvumą, nustatyta, kad daugiau tiriamųjų BCR-ABL ≤ 10% per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios nustatytas tiriamųjų, gydytų imatinibu grupėje, lyginant su tais, kuriems skirtas nilotinibas ar dasatinibas (atitinkamai 76,1%, 65,0%, 66,6%). Daugiau tiriamųjų BCR-ABL < 1% per 6 mėnesius nuo gydymo pradžios nustatytas tiriamųjų, gydytų nilotinibu grupėje, lyginant su tais, kuriems skirtas imatinibas ar dasatinibas (atitinkamai 75,0p%, 73,9%, 66,6). Daugiau tiriamųjų BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas tiriamųjų, gydytų nilotinibu grupėje, lyginant su tais, kuriems skirtas imatinibas ar dasatinibas (atitinkamai 75,0%, 69,6%, 66,6%). Skirtumas tarp skirtingų tiriamųjų grupių laikytas statistiškai nepatikimu, nes p > 0,05.
73,2% 73,2% 68,3% 66,6% 66,6% 66,6% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Per 3 mėnesius Per 6 mėnesius Per 12 mėnesių
Imatinibas 400mg/p. Dasatinibas 100mg/p.
29
15 pav. Gydymo imatinibu, nilotinibu ir dasatinibu efektyvumo palyginimas (n = 69)
Lyginant pirmos (imatinibas 400mg/p., 600mg/p., 800mg/p., nilotinibas 800mg/p.), antros (nilotinibas 800mg/p.) ir trečios eilės (dasatinibas 100mg/p.) gydymo efektyvumą, nustatyta, kad daugiau tiriamųjų BCR-ABL ≤ 10% per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios nustatytas skiriant pirmos eilės gydymą, lyginant su tais, kuriems skirtas antros ir trečios eilės gydymas (atitinkamai 76,1%, 58,3%, 66,6%). Daugiau tiriamųjų BCR-ABL < 1% per 6 mėnesius nuo gydymo pradžios nustatytas skiriant antros eilės gydymą, lyginant su tais, kuriems skirtas pirmos ir antros eilės gydymas (atitinkamai 75,0%, 73,1%, 66,6%). Daugiau tiriamųjų BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas skiriant antros eilės gydymą, lyginant su tais, kuriems skirtas pirmos ir trečios eilės gydymas (atitinkamai 75,0%, 69,7%, 66,6%). Skirtumas tarp skirtingų tiriamųjų grupių laikytas statistiškai nepatikimu, nes p > 0,05.
76,1% 73,9% 69,6% 65,0% 75,0% 75,0% 66,6% 66,6% 66,6% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Per 3 mėnesius Per 6 mėnesius Per 12 mėnesių
Imatinibas (400mg/p., 600mg/p., 800mg/p.)
Nilotinibas 800mg/p. (pirma ir antra gydymo eilė)
Dasatinibas 100mg/p.
30
16 pav. Pirmos, antros ir trečios eilės gydymo efektyvumo palyginimas (n = 69)
12.5 Išgyvenamumo analizė
Gyvenimo trukmei įvertinti taikytas Kaplan Mayer metodas. Skirtumas tarp grupių vertintas naudojant Log Rank testą.
Tiriamųjų 5 metų bendras išgyvenamumas buvo 97,7%, gyvenimo trukmės mediana – 98,3 mėnesio.
17 pav. Bendras tiriamųjų išgyvenamumas
76,1% 73,1% 69,7% 58,3% 75,0% 75,0% 66,6% 66,6% 66,6% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Per 3 mėnesius Per 6 mėnesius Per 12 mėnesių
Pirmos eilės gydymas Antros eilės gydymas Trečios eilės gydymas
p > 0,05 Iš gy ve n am u m o tiki m yb ė
31 5 metų išgyvenamumas BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 menėsių nuo gydymo pradžios pasiekusių tiriamųjų grupėje buvo didesnis - 99,9%, gyvenimo trukmės mediana – 97,8 mėnesio, lyginant su atsako nepasiekusiųjų 5 metų išgyvenamumu – 96,9%, gyvenimo trukmės mediana – 65,9 mėnesio., tačiau skirtumas tarp skirtingų tiriamųjų grupių laikytas statistiškai nepatikimu, nes Log Rank > 0,05.
18 pav. Optimalų atsaką per 12 mėnesių pasiekusių ir nepasiekusių tiriamųjų 5 metų išgyvenamumas
Vertinant tiriamųjų išgyvenamumą pagal ilgalaikio išgyvenamumo riziką (ELTS balą), nustatyta, kad mažos ir vidutinės rizikos grupei priklausančių tiriamųjų 5 metų bendras išgyvenamumas buvo didžiausias (atitinkamai 99,9% ir 98,2%, gyvenimo trukmės mediana – 97,0 ir 96,8 mėnesio), tuo tarpu didelės rizikos grupei priklausančių tiriamųjų 5 metų bendras išgyvenamumas buvo 92,7%, gyvenimo trukmės mediana – 96,3 mėnesio, tačiau skirtumas tarp skirtingų tiriamųjų grupių laikytas statistiškai nepatikimu, nes Log Rank > 0,05.
Iš gy ve n am u m o tiki m yb ė
32
19 pav. ELTS ryšys su 5 metų išgyvenamumu
Iš gy ve n am u m o tiki m yb ė
33
13. REZULTATŲ APTARIMAS
LML yra dažniausia mieloproliferacinė liga, sudaranti 15 – 20% visų naujų suaugusiųjų leukemijų atvejų. LML dažniausiai susergama vidutiniame ir vyresniame amžiuje, amžiaus mediana diagnozuojant ligą siekia 67 metus [2]. Į mūsų tyrimą buvo įtraukti 69 pacientai, kuriems 2001 - 2016 metais LSMUL KK diagnozuota lėtinė mieloleukemija. Mūsų tyrimo duomenimis, bendras tiriamųjų amžiaus vidurkis 64,11±9,7 metai. Moterų amžiaus vidurkis buvo 63 metai, vyrų - 66 metai. Suskirsčius pacientus į skirtingas amžiaus grupes, nustatyta, kad daugiausia tiriamųjų - 44,5% yra 60 – 69 metų grupėje, 40 – 49 metų amžiaus grupėje buvo 14,5%, 50 – 59 metų amžiaus grupėje - 20,3%, ≥ 70 metų amžiaus grupėje - 20,3% pacientų. Literatūros duomenimis, didesnis sergamumas moterų ar vyrų tarpe nestebimas [2]. Mūsų atliktame tyrime LML sergančių moterų buvo daugiau nei vyrų - atitinkamai 55,5% ir 44,9%.
Lietuvoje imatinibas yra pirmo pasirinkimo vaistais, gydant LML. Mūsų tyrime daugumai pacientų (66,6%) skirtas būtent šis vaistais. Nilotinibu buvo gydyti 29,0%, dasatinibu – 4,3% pacientų. Daugiausiai tiriamųjų – 84,0% taikytas pirmos eilės LML gydymas. Taikant pirmos eilės LML gydymą, daugiausiai tiriamųjų - 59,4% skirtas imatinibas 400mg/p., 5,8% tiriamųjų skirtas imatinibas 600mg/p., 1,4% - imatinibas 800mg/p. Antros eilės LML gydymas nilotinibu 800mg/p skirtas 11,6% tiriamųjų. Trečios eilės LML gydymas dasatinibu 100mg/p. skirtas 4,3% tiriamųjų.
BCR-ABL ≤ 10% per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios nustatytas 72,5% tiriamųjų, BCR-ABL < 1% per 6 mėnesius - 73,9%, BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių - 71,0% tiriamųjų. Vertinant gydymo trukmę ir efektyvumą, statistiškai reikšmingos korealiacijos, rodančios, kad TKI efektyvumas didėja ilgėjant gydymo trukmei, nenustatyta.
Remiantis H.Kantarjian ir bendraautorių tyrimo duomenimis, skiriant imatinibą 400mg/p. lėtinės fazės LML gydyti, BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatomas 18 - 58% atvejų, skiriant imatinibą 600 arba 800mg/p. - 43 - 47% atvejų [29]. Mūsų atliktame tyrime skiriant imatinibą 400mg/p. lėtinės fazės LML gydyti, BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas 68,3% tiriamųjų, skiriant imatinibą 600mg/p. –100% tiriamųjų, vis dėlto, reikėtų paminėti, kad tiriamųjų, gydomu imatinibu 600mg/p. buvo tik 4 (p > 0,05). Vienas tiriamasis buvo gydomas imatinibu 800mg./p. Jis pasiekė optimalų atsaką, tačiau jį prarado po 6 mėnesių ir per 12 mėnesių optimalaus atsako nepasiekė. Remiantis ENEST tyrimo duomenimis, gydant naujai susirgusius LML pacientus, skiriant nilotinibą 800mg./p., BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatomas 80% atvejų [21]. Mūsų atliktame tyrime skiriant nilotinibą 800mg/p. gydant naujai susirgusius lėtinės fazės LML pacientus,
34 ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas 68,3% tiriamųjų (p > 0,05). Skiriant antros eilės gydymą nilotinibu 800mg/p., per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios BCR-ABL ≤ 0,1% ENEST tyrime nustatytas 79% tiriamųjų, mūsų tyrime buvo gauti panašūs rezultatai - BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas 75,0% tiriamųjų (p > 0,05). ENEST tyrime buvo lyginamas imatinibo 400mg/p. ir nilotinibo 800mg/p. efektyvumas. Nustatyta, kad BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas atitinkamai 65% ir 80% [21]. Mūsų tyrime taip pat nustatytas gydymo nilotinibu pranašumas - BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios dažniau nustatytas tiriamųjų, gydytų nilotinibu grupėje, lyginant su tais, kuriems skirtas gydymas imatinibu (atitinkamai 75,0% ir 68,3%) (p > 0,05).
Remiantis DASISION tyrimo duomenimis, LML gydymui skiriant dasatinibą 100mg/p., BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatomas 83% atvejų [23]. Mūsų atliktame tyrime skiriant dasatinibą 100mg/p. BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas 66,6% tiriamųjų (p > 0,05). DASISION tyrime buvo lyginamas dasatinibo 100mg/p ir imatinibo 400mg/p. efektyvumas. Nustatyta, kad BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas atitinkamai 83% ir 72% atvejų [22]. Vis dėlto, mūsų tyrime nustatytas gydymo imatinibu pranašumas lyginant su dasatinibu - BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas atitinkamai 68,3% ir 66,6% (p > 0,05).
Remiantis IRIS tyrimo duomenimis, bendras 5 metų išgyvenamumas per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustačius BCR-ABL ≤ 0,1% svyruoja nuo 83% iki 97% [30]. Mūsų tyrime nustatytas 5 metų bendras išgyvenamumas buvo 97,7%. 5 metų išgyvenamumas BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios pasiekusių tiriamųjų grupėje buvo didesnis - 99,9%, lyginant atsako nepasiekusiųjų grupėje - 96,9% tiriamųjų.
Remiantis ELTS balo kriterijais, IRIS tyrime nustatyta, kad pacientų, priklausančių mažos rizikos grupei, 5 metų bendras išgyvenamumas yra didžiausias ir siekia 91,3% lyginant su vidutinės ir didelės rizikos pacientais – atitinkamai 71,4% ir 63,1% [11]. Mūsų tyrime taip pat nustatyta, kad mažos rizikos grupei priklausančių tiriamųjų 5 metų bendras išgyvenamumas yra didžiausias – 99,9%. Panašus 5 metų bendras išgyvenamumas buvo ir vidutinei rizikos grupei priklausančių tiriamųjų grupėje - 98,2%, tuo tarpu didelės rizikos grupei priklausančių tiriamųjų 5 metų bendras išgyvenamumas buvo mažiausias - 92,7%.
35
14. IŠVADOS
1. 2001 - 2016 metais LSMUL KK tirozinkinazės inhibitoriais gydyti 69 lėtinės fazės lėtine mieloleukemija sergantys pacientai, tarp kurių buvo 55,5% moterų ir 44,9% vyrų. Tiriamųjų amžiaus vidurkis - 64,11±9,7.
2. Pagal EUTOS balą, daugiausiai tiriamųjų priklausė mažos rizikos grupei - 81,2%, didelės rizikos grupėje buvo 18,8% tiriamųjų. Pagal ELTS balą, daugiausiai tiriamųjų priklausė vidutinės rizikos grupei – 39,1%, mažos rizikos grupėje buvo 31,9%, didelės - 29,0% tiriamųjų.
3. Taikant pirmos eilės LML gydymą, 59,4% tiriamųjų skirtas imatinibas 400mg/p., 5,8% - imatinibas 600mg/p., 29,0% - imatinibas 800mg/p., 17,4% - nilotinibas 800mg/p. Taikant antros eilės LML gydymą, 11,6% tiriamųjų skirtas nilotinibas 800mg/p. Taikant trečios eilės LML gydymą, 4,3% tiriamųjų skirtas dasatinibas 100mg/p.
4. BCR-ABL ≤ 10% per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios nustatytas 72,5% tiriamųjų, BCR-ABL < 1% per 6 mėnesius - 73,9%, BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių - 71,0% tiriamųjų. Skiriant pirmos eilės gydymą, BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas 68,3% tiriamųjų, kuriems buvo skirtas imatinibas 400mg/p., 100% - skiriant imatinibą 600mg/p., 75% - skiriant nilotinibą 800mg/p. Atsaką po 6 mėnesių praradusiam tiriamąjam, kuriam buvo skirtas imatinibas 800mg/p., per 12 mėnesių BCR-ABL ≤ 0,1% nenustatytas. Skiriant antros eilės gydymą nilotinibu 800mg/p., BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas 75,0% tiriamųjų. Skiriant trečios eilės gydymą dasatinibu 100mg/p., per 12 mėnesių nuo gydymo pradžios nustatytas 66,6% tiriamųjų. Lyginant skirtingų tirozinkinazės inhibitorių efektyvumą, statistiškai reikšmingas skirtumas nebuvo nustatytas.
5. Tiriamųjų 5 metų bendras išgyvenamumas buvo 97,7%. 5 metų išgyvenamumas BCR-ABL ≤ 0,1% per 12 menėsių nuo gydymo pradžios pasiekusių tiriamųjų grupėje buvo 99,9%, atsako nepasiekusiųjų grupėje – 96,9% (Log Rank > 0,05). Vertinant ELTS balą, nustatyta, kad mažos rizikos grupei priklausančių tiriamųjų 5 metų bendras išgyvenamumas yra 99,9%, vidutinės - 98,2%, didelės - 92,7% (Log Rank > 0,05).
36
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Mūsų tyrimas parodė, kad po atitinkamo laiko pasiektas optimalus atsakas gali turėti įtakos pacientų vidutinei gyvenimo trukmei, todėl tinkamai parinktas ir eigoje koreguojamas gydymas yra tikslingas siekiant optimaliausių rezultatų.
37
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127:2391.
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017; 67:7.
3. Torgerson SR, Haddad RY, Atallah E. Chronic myelogenous leukemia for primary care physicians. Dis Mon. 2012; 58(4): 168–176.
4. Chen Y, Peng C, Sullivan C, et al. Critical molecular pathways in cancer stem cells of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2010; 24:1545.
5. Minami Y, Stuart SA, Ikawa T, et al. BCR-ABL-transformed GMP as myeloid leukemic stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105:17967.
6. Chandra HS, Heistekamp NC, Hungerford A, et al. Philadelphia Chromosome Symposium: commemoration of the 50th anniversary of the discovery of the Ph chromosome. Cancer Genet. 2011; 204(4):171–179.
7. Corbin AS, Agarwal A, Loriaux M, et al. Human chronic myeloid leukemia stem cells are insensitive to imatinib despite inhibition of BCR-ABL activity. J Clin Invest 2011; 121:396.
8. Kantarjian H, O'Brien S, Jabbour E, et al. Improved survival in chronic myeloid leukemia since the introduction of imatinib therapy: a single-institution historical experience. Blood 2012; 119:1981. 9. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. European LeukemiaNet. Chronic myeloid leukaemia.
Lancet 2007; 370:342–350.
10. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003; 348:994–1004.
11. Kantarjian H, O’Brien S, Garcia-Manero G, et al. Very long-term follow-up results of imatinib mesylate therapy in chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of interferon alpha therapy. Cancer. 2012; 118(12):3116–3122.
12. Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE, Guerci-Bresler A, Rigal - Huguet F, Maloisel F et al. Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010; 363 (26):2511-2521.
38 13. Hehlmann R, Lauseker M, Jung-Munkwitz S, Leitner A, Muller MC, Pletsch N et al.
Tolerability-Adapted Imatinib 800 mg/d Versus 400 mg/d Versus 400 mg/d Plus Interferon-alpha in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2011 Apr 20; 29(12):1634-42.
14. Faber E, Muzik J, Koza V, et al. Treatment of consecutive patients with chronic myeloid leukaemia in the cooperating centres from the Czech Republic and the whole of Slovakia after 2002 - a report from the population-based CAMELIA registry. Eur J Haematol. 2011; 87(2):157-168.
15. Gugliotta G, Castagnetti F, Palandri F, et al. Frontline imatinib treatment of chronic myeloid leukemia: no impact of age on outcome, a survey by the GIMEMA CML Working Party. Blood. 2011; 117(21):5591-5599.
16. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009; 27(35):6041-6051. 17. Lietuvos Respublikos Vyriausybės 2015 m. gegužės 25 d. Nr. V-638 įsakymas „Dėl Lietuvos
Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2000 m. sausio 28 d. įsakymo nr. 49 „Dėl kompensuojamųjų vaistų sąrašų patvirtinimo“ pakeitimo“// TAR, 2015-05-29, Nr. 8272.
18. de Lavallade H, Apperley JF, Khorashad JS, et al. Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis. J Clin Oncol. 2008; 26(20):3358–3363.
19. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122:872.
20. Baccarani M, Rosti G, Castagnetti F, et al. Comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the front-line treatment of high-risk, Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia: a European LeukemiaNet Study. Blood. 2009; 113(19):4497–4504.
21. Larson RA, Hochhaus A, Hughes TP, et al. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia. 2012; 26(10):2197-203.
22. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012; 119(5):1123-1129.
39 23. Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, et al. Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2014; 123:494.
24. Hoffmann VS, Baccarani M, Lindoerfer D, et al. The EUTOS prognostic score: review and validation in 1288 patients with CML treated frontline with imatinib. Leukemia 2013; 27:2016. 25. Bower H, Björkholm M, Dickman PW, et al. Life Expectancy of Patients With Chronic Myeloid
Leukemia Approaches the Life Expectancy of the General Population. J Clin Oncol 2016; 34:2851.
26. Churpek JE, Pyrtel K, Kanchi KL, et al. Genomic analysis of germ line and somatic variants in familial myelodysplasia/acute myeloid leukemia. Blood 2015; 126:2484.
27. Cross NC, White HE, Müller MC, et al. Standardized definitions of molecular response in chronic myeloid leukemia. Leukemia 2012; 26:2172.
28. Jain P, Kantarjian H, Nazha A, et al. Early responses predict better outcomes in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia: results with four tyrosine kinase inhibitor modalities. Blood 2013; 121:4867.
29. Hanfstein B, Shlyakhto V, Lauseker M, et al. Velocity of early BCR-ABL transcript elimination as an optimized predictor of outcome in chronic myeloid leukemia (CML) patients in chronic phase on treatment with imatinib. Leukemia 2014; 28:1988.
30. Hehlmann R, Müller MC, Lauseker M, et al. Deep molecular response is reached by the majority of patients treated with imatinib, predicts survival, and is achieved more quickly by optimized high-dose imatinib: results from the randomized CML-study IV. J Clin Oncol 2014; 32:415.
31. Brunner AM, Campigotto F, Sadrzadeh H, et al. Trends in all-cause mortality among patients with chronic myeloid leukemia: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis. Cancer 2013; 119:2620.
40
