VAISTŲ TARPUSAVIO SĄVEIKOS RIZIKOS IDENTIFIKAVIMAS IR VERTINIMAS TARP LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETO LIGONINĖS

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETO MEDICINOS AKADEMIJOS MEDICINOS FAKULTETO

„MEDICINOS“ VIENTISŲJŲ STUDIJŲ PROGRAMOS BAIGIAMASIS MAGISTRO DARBAS

LSMU FARMACIJOS FAKULTETAS KLINIKINĖS FARMACIJOS KATEDRA

Eglė Zelenkaitė

VAISTŲ TARPUSAVIO SĄVEIKOS RIZIKOS IDENTIFIKAVIMAS IR VERTINIMAS TARP LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETO LIGONINĖS

KAUNO KLINIKŲ GYDYTOJŲ REZIDENTŲ

Darbo vadovas: prof. dr. Vitalis Briedis

Kaunas, 2018

2

TURINYS

1. SANTRAUKA ... 4

2. SUMMARY ... 5

3. PADĖKA... 6

4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS... 6

6. SANTRUMPOS ... 7

7. SĄVOKOS ... 8

8. ĮVADAS ... 9

9. DARBO TIKSLAS ... 10

10. DARBO UŽDAVINIAI ... 10

11. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11

11.1 Rizikos faktoriai ... 11

11.2 Gydytojų žinios ... 12

11.3 Stacionarizavimas ir apsilankymai SPS ... 12

11.4 Dažniausi vaistai, sukeliantys sąveikas ... 13

11.5 Simptomai... 13

11.6 Informacijos šaltiniai apie galimas VTS bei galimos išvengimo priemonės ... 14

11.8 Pranešimai ir situacija Lietuvoje ... 15

11.9 Apibendrinimas ... 15

12. TYRIMO METODIKA ... 17

12.1 Tyrimo planavimas ... 17

12.2 Tyrimo vieta ir tiriamųjų atranka ... 17

12.3 Ištyrimo metodika ... 18

12.4 Statistinė analizė ... 18

13. REZULTATAI ... 20

3

13.1 Respondentų grupių aprašymas ... 20

13.2 Gydytojų požiūris į vaistų pasirinkimą ir informacijos šaltiniai pasitikrinimui ... 21

13.3 Vaistų tarpusavio sąveikų identifikacija ... 23

13.4 Veiksmai paskyrus vaistus su galima tarpusavio sąveika ... 24

14. REZULTATŲ APTARIMAS ... 26

15. IŠVADOS ... 29

16. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS... 30

17. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 31

18. PRIEDAI ... 35

4

1. SANTRAUKA

Autorė: Eglė Zelenkaitė

Darbo pavadinimas: Vaistų tarpusavio sąveikos rizikos identifikavimas ir vertinimas tarp Lietuvos sveikatos mokslų ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) gydytojų rezidentų

Tyrimo tikslas: nustatyti gydytojų požiūrį į galimas vaistų tarpusavio sąveikas (VTS) bei pateikti praktines rekomendacijas, kaip sumažinti jų pasireiškimo dažnį.

Uždaviniai: ištirti įvairių vaistų skyrimo praktiką ir jų galimas sąveikas su kitais tuo metu paciento vartojamais vaistais; nustatyti faktorius, lemiančius paciento vartojamų vaistų sąveikos rizikos galimybę bei gydytojų požiūrį į vaistų sąveikų valdymą.

Metodai: atliktas momentinis stebėjimo aprašomasis tyrimas. Remiantis literatūros analize, sudaryta apklausos anketa, kurią sudarė 7 demografiniai klausimai, 8 – apie gydytojo veiksmus prieš skiriant vaistus pacientui, 19 vaistų porų tarpusavio sąveikos testas ir 2 klausimai apie gydytojo galimus veiksmus, paskyrus tarpusavyje galimai sąveikaujančius vaistus. Tyrimo dalyviai – LSMUL KK gydytojai rezidentai, dirbantys ir studijuojantys terapinio profilio klinikose.

Tyrimo rezultatai: išanalizuotos 39 anketos. 94,9% gydytojų prieš skirdami vaistus atsižvelgia į kitus paciento vartojamus vaistus, o 92,3% į gretutines ligas. 51,3% gydytojų tikrina tik spontaniškai atsimintas VTS. Informaciją apie galimas VTS gydytojai dažniausiai gauna iš internetinių šaltinių (97,4%), kolegų patarimais naudojasi 51,3%, o vaisto informaciniu lapeliu 53,8% Vidutinis teisingai identifikuotų VTS skaičius buvo 5,5385 (st. nuokr. 2,93658) iš 19 – šis skaičius nepriklauso nuo rezidentūros studijų programos, laiko po bendrosios medicinos studijų baigimo ar darbo vietos.

Dažniausiai teisingai identifikuota VTS: amoksicilinas ir paracetamolis – 64,1 proc, rečiausiai – sildenafilis su bupropionu, alprazolamas su ketokonazoliu ir sildenafilis su izosorbido dinitratu – po 7,7% (p<0,001). 64,1% gydytojų ne visada seka specifinius pokyčius, galinčius parodyti VTS. 87,2%

gydytojų nutrauktų VTS sukėlusius vaistus, o VVKT praneštų 51,3%

Išvados: Gydytojų žinios apie VTS yra nepakankamos, teisingai identifikuojama trečdalis VTS, tačiau gydytojai rezidentai ne visada pasitikrina galimas sąveikas. Prieš skirdami vaistus gydytojai paprastai atsižvelgia į gretutines ligas, kitus vaistus, alergijas ir buvusias nepageidaujamas reakcijas į vaistą. Rezidentūros studijų programa, laikas nuo bendrosios medicinos studijų baigimo, gydytojų darbo vieta bei informacijos šaltinių pobūdis apie vaistus neturi įtakos VTS žinioms. Dauguma gydytojų tikslingai neseka specifinių požymių, galinčių parodyti atsiradusią nepageidaujamą VTS. Dauguma gydytojų, pastebėję atsiradusią VTS, nutrauktų vaistus, sukėlusius simptomus, apie pusė praneštų VVKT.

Praktinės rekomendacijos: atkreipti rezidentų dėmesį į galimas VTS, skatinti domėjimąsi

studijų metu, įdiegti elektroninius pranešimus e-sveikata sistemoje.

5

2. SUMMARY

Author: Eglė Zelenkaitė

Title: Identification and evaluation of drug-drug interactions among residents in Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics (LSMUL KK)

Aim of the study: to identify physicians’ attitudes towards the most common drug-drug interactions (DDIs) that might occur in daily clinical practice.

Objectives: to explore: features of prescriptions, possible DDIs with other drugs currently used by patients; factors that might affect safe medication choice; physicians‘attitudes towards management of existing DDIs.

Material and methods: a descriptive survey research was performed. The questionnaire, that was created according to a literature review, included: 7 demographic questions, 8 questions related to physicians’ actions prior to prescription, 19 drug pairs to evaluate their DDIs, and 2 questions about resident’s actions after a DDI occurred. Residents of LSMUL KK were asked to participate in the survey.

Results: In total 39 questionnaires were analysed. 94,9% of residents relate to other medications used by a patient, 92,3% relate to concomitant diseases. 51,3% reported to check only spontaneously remembered DDIs. The Internet (97,4%), colleagues (51,3%) and package leaflets (53,8%) were the most common sources of information. The average amount of correctly identified DDIs were 5,5385 (s

= 2,93658) out of 19. It is not affected by residency programme, time after medicine studies or the workplace. The most commonly correctly identified DDI was amoxicillin and acetaminophen (64,1%), the least commonly – sildenafil and bupropion, alprazolam and ketoconazole, and sildenafil and isosorbide dinitrate – 7,7% each (p<0,001). 64,1% of respondents are not always observing specific changes that might reveal DDIs. In an accident of DDI 87,2% of residents would discontinue providing drugs that caused DDI and 51,3% would report to State Medicines Control Agency of Lithuania (VVKT).

Conclusions: The knowledge about DDIs is generally insufficient, since less than one third of them are identified correctly. Moreover, possible DDIs are checked rarely. Concomitant diseases, other medications, allergies and previous adverse drug reactions are factors affecting decisions to prescribe a drug. Neither residency programme, nor time after medicine studies or workplace has an effect on DDIs knowledge. A majority of residents do not follow specific indicators that might show DDIs. In case of an occurred interaction most physicians would discontinue drugs that caused DDI and half of the physicians would report to VVKT.

Practical recommendations: Increase medical students’ awareness and interest of possible

DDIs, deploy notifications about DDIs in e-health system.

6

3. PADĖKA

Dėkoju savo magistrinio darbo vadovui prof. dr. Vitaliui Briedžiui už pagalbą ir patarimus ruošiant šį magistrinį darbą. Taip pat dėkoju klinikinės farmakologijos gydytojai rezidentei Simonai Stankevičiūtei, padėjusiai sudaryti ir kritikavusiai apklausos anketą. Dėkoju visiems gydytojams, skyrusiems kelias minutes savo laiko ir atsakiusiems į užduotus klausimus.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

Autorei interesų konflikto nebuvo. Baigiamasis magistrinis darbas remtas nebuvo.

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

2017 lapkričio 28 d. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) Bioetikos centras pritarė

dėl mokslinio-tiriamojo darbo vykdymo (BEC-MF-103) (Priedas Nr.1).

7

6. SANTRUMPOS

AKFI – angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius CNS – centrinė nervų sistema

INR – tarptautinis normalizuotas santykis (International Normalized Ratio) LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas

LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos NRV – nepageidaujama reakcija į vaistą

NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo PSI – protonų siurblio inhibitorius

SPS – skubios pagalbos skyrius

VVKT – valstybinė vaistų kontrolės tarnyba VT – virškinamasis traktas

VTS – vaistų tarpusavio sąveika

8

7. SĄVOKOS

Farmakodinamika – farmakologijos mokslo dalis, tirianti vaisto poveikį žmogaus organizmui.

Farmakokinetika – farmakologijos mokslo dalis, tirianti vaisto absorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą ir šalinimą.

Farmakologinis budrumas – tai veikla, skirta nepageidaujamoms reakcijoms į vaistą (NRV) nustatyti, įvertinti ir stebėti bei perspėti apie galimą nepageidaujamą vaisto poveikį. (www.vvkt.lt).

Nepageidaujama reakcija į vaistą – nenorimas, neigiamas žmogaus organizmo atsakas į vaistinį preparatą. Sąvoka apima ne tik vaistinio preparato charakteristikų santraukoje nurodytomis indikacijomis bei dozėmis vartojamų vaistų sukeltus kenksmingus ir nenorimus poveikius, bet ir kilusius dėl klaidingo vartojimo bei nesilaikant patvirtintų vartojimo sąlygų, įskaitant piktnaudžiavimą.

Polifarmacija – nuolatinis vartojimas penkių ir daugiau vaistų.

9

8. ĮVADAS

Vaistų tarpusavio sąveika – situacija kai vienas vaistas pakeičia kito vaisto veikimą ar aktyvumą, t.y. jį padidina ar sumažina. Vaistų tarpusavio sąveikos – ne itin dažnai pasireiškiantis, tačiau dažnai galimai išvengiamas reiškinys. Nors dauguma vaistų tarpusavio sąveikų nesukelia jokių klinikinių požymių, vis dėlto jų pasitaiko ir dalis gali būti pavojingos gyvybei. Kadangi vaistų klinikinėje praktikoje vartojama vis daugiau, labai svarbu, kad gydytojai skirdami naują vaistą sužinotų kitus paciento vartojamus ir įvertintų galimas sąveikas tarp visų paciento vartojamų vaistų. Gydytojai dėl laiko stokos bei nežinojimo ne visada sužino visus paciento vartojamus vaistus ir įvertina jų sąveikas, priešingu atveju dalis pacientų galėtų išvengti nereikalingo stacionarizavimo į ligoninę.

Svarbu suprasti skirtumą tarp nepageidaujamos reakcijos į vaistą ir vaistų tarpusavio sąveikos – vaistų sąveika patenka į NRV apibrėžimą, tačiau pastarasis yra žymiai platesnis. Supratimas, kad NRV gali būti sukeltos VTS dėl panašaus metabolizmo, atsirado praėjusio amžiaus 7 – ajame dešimtmetyje [1]. VTS gali sukelti rimtas klinikines pasekmes ir sumažinant kito vaisto terapinį efektą, ir sukeliant vaisto toksiškumą. VTS yra viena iš priežasčių, kodėl kai kurie vaistai būna išimami iš rinkos [2,3]. VTS gali atsirasti dėl farmakodinaminių ir farmakokinetinių sąveikų. Farmakodinaminės priežastys gali lemti, kad vienas vaistas sustiprina arba susilpnina kito vaisto veikimą, taip darant įtaką efektyvumui ir šalutiniams poveikiams, pavyzdžiui, varfarinas ir NVNU vartojami kartu gali didinti kraujavimo riziką.

Farmakokinetinės sąveikos gali atsirasti dėl pasikeitusių absorbcijos (pavyzdžiui, rifampicinas padidina ciklosporino įsiurbimą žarnose), pasiskirstymo, metabolizmo ar išskyrimo (pvz., klaritromicinas sumažina digoksino išskyrimą) [1].

Nors Lietuvoje e-sveikata ir elektroniniai receptai yra jau įsibėgėjantis reiškinys, vis dėlto dar nėra sukurta kompiuterinė sistema, įspėjanti gydytojus apie kitus to paciento vartojamus vaistus ir galimas jų tarpusavio sąveikas. Dėl to aktyvus gydytojų domėjimasis VTS yra labai svarbus siekiant išvengti nereikalingo gydymo stacionare ir kitų su vaistų sąveika susijusių komplikacijų.

Šiuo tyrimu siekta išsiaiškinti dabartinį gydytojų rezidentų požiūrį į galimas vaistų tarpusavio

sąveikas, esamų žinių šaltinius ir galimas sprendimo taktikas, siekiant išvengti vaistų tarpusavio

sąveikos. Taip pat norėta išsiaiškinti, ar dabartiniai gydytojų atsakymai skiriasi tarp skirtingas medicinos

sritis pasirinkusių rezidentų bei įgytos patirties dirbant klinikinį darbą.

10

9. DARBO TIKSLAS

nustatyti gydytojų požiūrį į dažniausias galimas vaistų sąveikas bei pateikti praktines rekomendacijas, kaip sumažinti jų pasireiškimo dažnį.

10. DARBO UŽDAVINIAI

1. Ištirti įvairių vaistų skyrimo praktiką ir jų galimas sąveikas su kitais tuo metu paciento vartojamais vaistais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose.

2. Nustatyti gydytojo galimybes mažinant paciento vartojamų vaistų tarpusavio sąveikų riziką.

3. Ištirti gydytojų požiūrį į vaistų sąveikų valdymą bei veiksmus, susijusius su atsiradusia sąveika.

4. Teikti rekomendacijas dėl priemonių gydymo veiksmingumui bei saugumui užtikrinti.

11

11. LITERATŪROS APŽVALGA

11.1 Rizikos faktoriai

Sergamumas ne viena, o keliomis ligomis iš karto didėja senėjant populiacijai. Šie pacientai yra gydomi nebe vienu ar dviem vaistais, o gerokai daugiau. Polifarmacija lemia dažnesnes vaistų tarpusavio sąveikas, kurios tampa papildomų stacionarizavimų ir mirčių priežastimi [1,4]. Manoma, kad vartojamų vaistų skaičius yra stipriausias prognozuojantis veiksnys, ar atsiras galimų VTS [5]. Vis dėlto, nėra pakankamai tyrimų, kurie parodytų daugiau nei dviejų vaistų tarpusavio sąveiką [1].

Didžiausia VTS problema yra tarp vyresnio amžiaus pacientų, skirtingų autorių duomenimis nuo 26 iki 33% šių pacientų galimai vartoja vaistus su potencialia VTS [5,6]. Kanadoje atlikto tyrimo metu buvo nustatyta, kad 80% vyresnio amžiaus (>65 metų) pacientų, gydomų 5 ar daugiau vaistų, vartojo juos su galimomis VTS [1]. Brazilijoje Castilho su bendraautoriais [7] atlikto tyrimo metu (n=94) nustatyta, kad iki 80,8% 60 – 69 metų amžiaus pacientų, sergančių psichikos, širdies ir kraujagyslių bei kvėpavimo takų ligomis, iš ligoninės buvo išleidžiami su galimomis VTS. Vyresnio amžiaus žmonėms net ir nereceptinis preparatas – ibuprofenas gali turėti sąveiką su kitais jo vartojamais vaistais, pavyzdžiui, AKFI ar diuretikais [8]. Pagal Fasipe ir kiti [9] lėtine inkstų liga sergantys pacientai dažniausiai taip pat serga hipertenzija bei cukriniu diabetu, atitinkamai 91,1% ir 36,6% Tai lėmė 1851 potencialią VTS tarp 118 pacientų. Vidutinis paciento vartojamų vaistų skaičius – 10,28 (st. nuokr. 3,85) [9].

Skiriamų vaistų dozės taip pat yra svarbus veiksnys, sukeliantis VTS, didinant vaisto dozę, didėja VTS tikimybė, pavyzdžiui, didelės dozės aspirino slopina probenecido poveikį į šlapimo rūgšties išskyrimą, o įprastinės mažos dozės įtakos neturi [8,10]. Kiekvieno paciento gydymas turėtų būti individualizuotas, nes VTS pasireiškimui įtakos turi ir genų polimorfizmas, t.y. skirtingiems to paties amžiaus ir lytiems pacientams vienodos tų pačių vaistų dozės gali sukelti skirtingas reakcijas arba jų nesukelti [11, 12].

Dauguma gairių nurodo, kaip vartoti vaistus vienus, tačiau nebūna įtraukta nuorodų apie

galimas vaisto sąveikas su kitais vaistais [4]. Vien JAV per metus nustatoma apie 1,5 mln. NRV susijusių

su VTS, kurių būtų galima išvengti [10]. Somers ir kiti [14] Belgijoje atlikto tyrimo metu nustatė, kad

iš visų su netinkamu vaistų vartojimu susijusių priežasčių VTS sudaro 20%, kitos buvo – netinkama

dozė (31%) ir NRV (15%). Abbasinazari su bendraautoriais [15] 2012 metais atlikto tyrimo metu

(n=132) vaistų sąveikos sudarė 9,9% visų vaistų vartojimo klaidų.

12 11.2 Gydytojų žinios

Bendros gydytojų žinios apie vaistų sąveikas yra nepakankamos [13]. 2008 metais Ko su bendraautoriais [16] atliktas tyrimas parodė, kad gydytojai (n=950) teisingai įvertindavo 42,7% vaistų porų. 2010 metais JAV Warholak ir kiti [17] atliko tyrimą, siekdami patikrinti studentų, atliekančių praktiką ligoninėse, žinias apie vaistų sąveikas (n=165). Iš duotų 15 vaistų porų, studentai vidutiniškai teisingai įvertino tik 6,55 (st. nuokr. 3,85) [17]. Glassman su bendraautoriais [18] atlikto tyrimo metu buvo teisingai identifikuota 44% vaistų porų, tarp jų 53% sukeliančių stebėjimo reikalingą sąveiką ir 55% kontraindikuotinų porų. Pagal Cornu ir kitus [19] tik apie pusė gydytojų prieš skirdami vaistus sužino apie visus paciento tuo metu vartojamus vaistus. Nepakankamas gydytojų tarpusavio bendradarbiavimas skiriant vaistus tam pačiam pacientui taip pat lemia VTS atsiradimą [20].

Ko su bendraautoriais [16] 2008 metais atlikto tyrimo metu nustatyta, kad bendrosios praktikos gydytojai iš duotų 14 vaistų porų jų galimą tarpusavio sąveiką teisingai įvertindavo dažniau nei gydytojai specialistai. Mažiausiai teisingų VTS įvertinimų pasitaikė tarp psichiatrijos/neurologijos, chirurgijos, akušerijos ir ginekologijos specialybių. Remiantis paskelbtais duomenimis, galima teigti, kad mažesnę tikimybę teisingai identifikuoti VTS lėmė patirties, susidūrus su klinikiniais VTS atvejais, stoka [16].

Warholak ir kitų [17] tyrimas taip pat parodė, kad kai kurios VTS buvo daug sunkiau identifikuojamos studentų nei jau praktikuojančių gydytojų (pavyzdžiui, digoksinas su klaritromicinu).

Tuo metu, Glassman ir kiti [18] nurodo, kad jaunesni gydytojai dažniau teisingai įvertina galimas VTS nei vyresnieji kolegos.

Apibendrinant galima teigti, kad žinios apie VTS priklauso nuo kelių faktorių, tokių kaip gydytojo specialybė, tarpusavio bendradarbiavimas ar buvęs susidūrimas su VTS.

11.3 Stacionarizavimas ir apsilankymai SPS

Stacionarizavimai ir apsilankymai SPS yra retai pasitaikantis įvykis. Vis dėlto, skirtingų autorių

duomenimis, tai lemia nuo 0,57% iki 1,1 (0,4 – 2,4)% visų stacionarizavimų ir nuo 0, 054% iki 0,1 (0,0

– 0,3)% visų apsilankymų SPS, taip pat, VTS lemia apie 0,12% pakartotinų stacionarizavimų [21, 22,

23]. Papildomų stacionarizavimų dažnis dėl VTS yra dar didesnis tarp vyresnio amžiaus pacientų – iki

4,8% visų stacionarizavimų [23]. Vertinant VTS tarp visų NRV, jos lemia apie 22,2% stacionarizavimų

ir 8,9% apsilankymų SPS [21]. Daugiau nei 20% patvirtintų NRV būna susijusios su VTS. Didžioji dalis

jų būna sunkios, lemiančios didelį mirtingumą [10]. Gali būti, kad šie skaičiai turėtų būti didesni, nes

VTS būna neatpažintos, pagydomi tik simptomai [23].

13 11.4 Dažniausi vaistai, sukeliantys sąveikas

Dažniausiai VTS sukeliantys vaistai skiriasi pagal skirtingus autorius. Atskiruose literatūros šaltiniuose išskiriama nuo 25 iki 56 būtinų žinoti VTS [24]. NVNU yra dažniausi vaistai, susiję su naujais pacientų stacionarizavimais dėl pasireiškusios VTS, o varfarinas dažniau susijęs su VTS, nustatytomis apsilankymo pas ambulatorinį gydytoją ar SPS metu [10, 21, 23]. Taip pat gan dažnai vaistų sąveikas sukelia diuretikai, širdies glikozidai ir kalcio kanalų blokatoriai [10, 23]. Vis dėlto, reiktų nepamiršti ir gan dažnai VTS sukeliančių CNS veikiančių vaistų [5]. Priežastys, kodėl būtent minėti vaistai dažniausiai sukelia VTS greičiausiai yra susijusios su jų vartojimo paplitimu: senėjant populiacijai NVNU vis dažniau yra vartojami skausmo malšinimui, o aspirinas dėl kardioprotekcinio poveikio [25].

Suomijoje 2000 metais atlikto tyrimo metu 17% žmonių vartojo nereceptinius vaistus ar vitaminus per paskutines 2 dienas iki apklausos. 4% nereceptinių vaistų vartotojų kartu vartojo ir kitus vaistus, kurie turi galimą VTS. Šio tyrimo metu nustatyta, kad dažniausi nereceptiniai vaistai turėję potencialią riziką sukelti VTS buvo ketoprofenas (15%), ibuprofenas (10%) ir aspirinas (6%) [26].

Dažniau VTS sukelia vaistai, turintys siaurą terapinį langą, t.y. varfarinas, ciklosporinas, klozapinas, ličio preparatai, digoksinas, fenitoinas ir teofilinas [10]. Irane atlikto tyrimo metu sąveikos tarp ciprofloksacino ir kalcio preparatų sudarė 50% visų vaistų sąveikų, o galintis sukelti VTS omeprazolio ir klopidogrelio derinys buvo antra pagal dažnumą nustatyta klaida (t.y. 15%) [15]. Ko ir kitų [16] 2008 metais atliktas tyrimas nustatė, kad gydytojams sunkiausiai sekėsi įvertinti didelės tikimybės VTS tarp ciklosporino ir rifampicino.

Doucet ir kiti [27] nurodo, kad VTS pasitaikymo dažnis tarp kontraindikuotinų vaistų porų ir vaistų porų, reikalaujančių papildomo stebėjimo buvo panašus.

Taigi, galima teigti, kad dažniausi vaistai sukeliantys tarpusavio sąveikas yra plačiai vartojami, dalis jų – nereceptiniai vaistai, pritaikomi kasdienėje klinikinėje praktikoje, o ne siaurose ir atskirose srityse.

11.5 Simptomai

Dažniausios priežastys, dėl kurių pacientai kreipėsi į gydymo įstaigas ir buvo nustatyta VTS

buvo kraujavimas iš virškinamojo trakto (32,8 iki 77%), hiper- ar hipotenzija (18,0%) ir širdies ritmo

sutrikimai (18,0%), rečiau pasireiškė tokie simptomai kaip hiper- ar hipoglikemija (6,6%), hiper- ar

hipokalemija (6,6%) [6, 23]. Vieni dažniausiai kartu vartojamų vaistų, sukeliančių VTS yra aspirinas

14 kartu su NVNU. Šie vaistai sukelia gana dažnus virškinamojo trakto pažeidimus, pereinančius į kraujavimą. Atliktoje studijoje, siekiančioje nustatyti celekoksibo NRV ir VTS (Celecoxib Longterm Arthiritis Study (CLASS)) [25] (n=8059), apskaičiuotos celekoksibo NRV, pasireiškiančios kaip kraujavimas į VT, per metus buvo 0,44%, kitų NVNU 1,27% tuo tarpu kartu vartojant aspiriną šių NRV rizika padidėjo iki 2,01% ir 2,12% atitinkamai. Vis dėlto papildomai paskyrus PSI, ši rizika mažėja [25].

Duomenų bazėse (drugs.com, Micromedex) varfarino ir PSI (pavyzdžiui, omeprazolio) sąveikos dažnai pateikiamos kaip vidutinio sunkumo [28, 29]. Kai kurie tyrimai nerodo, kad pacientams, vartojantiems varfariną, pridėjus omeprazolį pasikeistų INR ir kraujavimo rizika. Pavyzdžiui, Danijoje atliktas tyrimas (n=305) parodė, kad 70 dienų iki PSI paskyrimo vidutinis pacientų INR buvo 2,6, lygiai toks pats jis buvo po 1 – 3 savaičių prie terapijos varfarinu pridėjus omeprazolį (p=0,67) [30]. Vis dėlto gydytojai turėtų būti atsargūs skirdami abu šiuos vaistus kartu.

11.6 Informacijos šaltiniai apie galimas VTS bei galimos išvengimo priemonės

JAV trečdalis gydytojų naudojo išmaniąsias programėles patikrinti galimas VTS. Ketvirtadalis gydytojų pirmenybę teikė spausdintai literatūrai. Vis dėlto didžioji dalis (68,4%) pasitiki vaistininko nurodymais dėl galimų sąveikų [13].

2017 metais Fung su bendraautoriais [31] atlikto tyrimo duomenimis, skirtingose vaistų bazėse skiriasi nurodomi vaistai ir galimos VTS, skiriasi duomenų bazių dydis. Vis dėl nurodytos VTS dažniausiai sutampa su esančiomis kitose duomenų bazėse. To paties tyrimo metu nustatyta, kad LSMUL KK prieinamoje duomenų bazėje Micromedex galima rasti 4,5 mln. vaistų porų, tai yra antra pagal dydį duomenų bazė [31].

Belgijoje atlikto tyrimo metu nustatyta, kad trečdalis gydytojų nesinaudoja jokiomis informacinėmis technologijomis, padedančiomis nustatyti VTS. Tarp gydytojų, tikrinančių galimas VTS, 42,6% patikrina sąveikas tik tarp naujai paskiriamų vaistų ir 57,4% tarp visų paciento vartojamų vaistų su naujai skiriamais [19]. Olson ir kiti [32] nurodo, kad jaunoji karta (18 – 28 metų) kasdieniame gyvenime ir darbe dažniau pritaiko įvairesnes informacines technologijas nei vyresnio amžiaus karta (65 – 90 metų), vis dėlto šis tyrimas nenustatė, kokios yra vidurinio amžiaus žmonių, kurie dažniausiai yra išrašantys vaistus gydytojai, informacinių technologijų žinios.

Šiuo metu pasaulyje yra taikomos įvairios vaistų sąveikos išvengimo strategijos, t.y. edukacinės intervencijos, lengvinamas priėjimas prie vaistų tarpusavio sąveikos informacinių šaltinių, pritaikomos įspėjančios programos išrašant elektroninius receptus, taip pat grįžtamojo ryšio priemonės [33].

Tam, kad būtų pritaikyta patogiausia strategija yra labai svarbu žinoti, koks yra dabartinis

supratimas apie vaistų sąveikas, taip pat įvairių šaltinių joms sužinoti naudojimą, gydytojų nuomonę

apie žinių apie šias sąveikas prasmę [33].

15 Automatiniai pranešimai apie vaistų sąveikas išrašant elektroninius receptus padidina gydytojų atidumą, vis dėlto kartais jie gali trukdyti paskirti efektyviausią gydymą [18]. Vokietijoje sukurta sistema KALIS – biomedicininė vaistų skyrimo rizikos programa, skirta sveikatos priežiūros profesionalams ir mokslininkams, galinti padėti sumažinti vaistų skyrimo klaidas. Programa paremta paieškomis pagal specifinius algoritmus įvairiose duomenų bazėse, viso aštuoniuose skirtinguose šaltiniuose [4].

Kompiuterinės sistemos yra dažnai laikomos vienu efektyviausių būdų išvengti VTS, vis dėlto gydytojai gan dažnai nepaiso įspėjimų [10, 34]. Taip pat trūksta galimybės individualizuotai įvertinti kiekvieno paciento vartojamus vaistus. Ideali sistema, pranešanti apie galimas VTS, turėtų integruoti visus to paciento medicininius įrašus ir paskyrimus [1]. Svarbiausia – individualus kiekvieno paciento rizikos ir naudos santykio įvertinimas [10].

Abbasinazari su bendraautoriais [15] atliktas tyrimas buvo nukreiptas patikrinti klinikinio farmacininko įtaką vaistų klaidų išvengimui. Manoma, kad šie specialistai, įtraukti į kasdienį klinikinį darbą, padėtų sumažinti vaistų skyrimo ir vartojimo klaidų. Fasipe ir kiti [9] taip pat aprašo klinikinio farmacininko svarbą konsultuojant pacientus, sergančius keliomis ligomis ir reikalaujančius polifarmacijos.

Apibendrinant galima sakyti, kad yra įvairių būdų sužinoti VTS, todėl kiekvienas gydytojas turėtų pasirinkti jam priimtiniausią ir į kiekvieną pacientą žiūrėti individualiai.

11.8 Pranešimai ir situacija Lietuvoje

Gydytojai Lietuvoje nepraneša apie pasireiškusias ar įtariamas vaistų sąveikas, nes nelaiko to savo darbo prioritetu [35]. Pagal Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2013 m. vasario 20 d. įsakymą Nr. V-185, sveikatos priežiūros specialistai apie NRV turi pranešti VVKT [36]. Lietuvoje gydytojai vis dar dažnai išrašo receptus nepasitikslinę priežasties, tuo labiau kitų vartojamų vaistų, tai gali lemti dažniau atsirandančias galimas VTS [37]. Kita problema – pacientai Lietuvoje dažnai vartoja nereceptinius NVNU nežinodami tikslios maksimalios dozės bei NRV [38]. Vis dėlto, iki šiol nėra atlikta tyrimų, leidžiančių suprasti, kaip dažnai VTS gali pasireikšti pacientams Lietuvoje.

11.9 Apibendrinimas

Bendraujant su pacientu turėtų būti išsiaiškinti visi jo vartojami vaistai: ir receptiniai, ir

nereceptiniai, taip pat vartojami žoliniai ir homeopatiniai preparatai, esamos alergijos. Gydytojai turėtų

16 aktyviai domėtis apie naujai nustatytas vaistų sąveikas. Reikia visada įvertinti, gal sąveika yra geriau nei neskirti tam tikro vaisto, taip pat būtina nepamiršti tinkamo pacientų stebėjimo dėl galimų VTS.

Taigi, galima išskirti šiuos veiksnius, keliančius VTS pavojų: susiję su pacientu – amžius, genetinis polimorfizmas, gretutinės ligos; susiję su vaistu – siauras terapinis langas, dozė ir kiti – polifarmacija, gydytojų, skiriančių vaistus vienam pacientui, skaičius ir savigyda [10].

Baigę studijas ir turintys kelis metus darbo patirties gydytojai geriausiai įvertina galimas VTS, lyginant su studentais ir vyresnio amžiaus gydytojais. Geriau vaistų sąveikas įvertina bendrosios praktikos gydytojai, lyginant su specialistais.

Dažniausiai ir daugiausiai problemų sukelia kasdienėje klinikinėje praktikoje sutinkami vaistai:

NVNU, varfarinas, digoksinas [10, 21].

Lietuvoje nėra atlikta pakankamai tyrimų, leidžiančių įvertinti, kaip dažnai gali atsirasti VTS.

17

12. TYRIMO METODIKA

12.1 Tyrimo planavimas

Aptarus probleminius temos aspektus buvo išsikelti darbo tikslas ir uždaviniai, internetinėse duomenų bazėse pradėta lietuvių ir užsienio autorių literatūros šaltinių analizė, kuri buvo vykdyta viso tyrimo metu. Paieškai buvo naudojama Medline (PubMed), UpToDate, Micromedex Solutions, Elaba duomenų bazės, www.drugs.com internetinis puslapis, lietuviški bei užsienio medicinos žurnalai.

Paieška vykdyta naudojant raktinius žodžius: vaistų sąveika (drug-drug interaction, DDIs), žinios apie vaistų sąveikas (drug-drug interaction knowledge), hospitalizacija dėl vaistų sąveikos (hospitalisation drug-drug interaction), nepageidaujamos reakcijos į vaistus (adverse drug reactions, ADRs) ir kt.

Rastuose moksliniuose straipsniuose buvo vykdyta sisteminė paieška, siekiant išsiaiškinti, kokie yra vaistų tarpusavio sąveikos pasireiškimo dažnis, simptomai, priežastys, lemiančios sąveikos atsiradimą, gydytojų požiūris į galimas vaistų sąveikas, veiksniai, susiję su gydytoju, lemiantys vaistų tarpusavio sąveikos atsiradimą, buvo gilintasi į atskiras vaistų poras, sukeliančias sąveikas. Taip pat buvo siekiama išsiaiškinti, kokie yra galimi šaltiniai, padedantys gydytojams pasitikrinti skiriamus vaistus bei galimos sąveikaujančių vaistų derinių išvengimo priemonės.

12.2 Tyrimo vieta ir tiriamųjų atranka

2017 – 2018 metais LSMUL KK atliktas momentinis stebėjimo aprašomasis tyrimas – anketinė

apklausa. Anketa buvo dalinama gydytojams profilinių klinikų gydytojų kambariuose bei susitarus iš

anksto siunčiamas internetinis jos variantas. Tyrimo imtis – paprastoji atsitiktinė, sudaryta iš gydytojų,

sutikusių dalyvauti tyrime ir užpildyti anketą. Tyrimo populiacija – LSMUL KK gydytojai rezidentai,

dirbantys ir studijuojantys terapinio profilio klinikose, t.y. šių specialybių gydytojai: alergologija ir

klinikinė imunologija, chemoterapinė onkologija, dermatovenerologija, endokrinologija, fizinė

medicina ir reabilitacija, gastroenterologija, geriatrija, genetika, hematologija, infekcinės ligos, klinikinė

farmakologija, nefrologija, psichiatrija, pulmonologija, radioterapinė onkologija, reumatologija,

skubioji medicina, šeimos medicina, vidaus ligos. Į tyrimą neįtraukti visi gydytojai specialistai, taip pat

gydytojai rezidentai, nedirbantys tiesioginio darbo su pacientais, pavyzdžiui, laboratorinės medicinos,

patologinės anatomijos bei gydytojai rezidentai, dirbantys chirurginio profilio klinikose, t.y. akušerijos

ir ginekologijos, chirurgijos, oftalmologijos, otorinolaringologijos.

18 12.3 Ištyrimo metodika

Remiantis anksčiau Nabovati ir kiti [16], Ko ir kiti [17], Warholak ir kiti [19] bei Cornu ir kiti [33] atliktais tyrimais buvo sudaryta apklausos anketa. Anketą sudarė: (a) 7 demografiniai klausimai apie gydytojus rezidentus bei jų praktikos vietą ir trukmę, (b) 8 klausimai apie gydytojo veiksmus prieš skiriant vaistus pacientui, (c) 19 vaistų porų tarpusavio sąveikos testas ir (d) 2 klausimai apie gydytojo galimus veiksmus, paskyrus tarpusavyje galimai sąveikaujančius vaistus. Žiūrėti 2 priedą.

Demografiniai klausimai buvo sudaryti tyrėjos būtent šio tyrimo tikslo įgyvendinimui, likę klausimai buvo pritaikyti iš seniau vykusių apklausų [16, 17, 19, 33]. Vaistų poros buvo atrinktos ir dar kartą peržiūrėtos klinikinių farmakologų, atsižvelgiant į dažniau kasdieniame gydytojo darbe pasitaikančius vaistų derinius. Kiekvieną vaistų porą buvo galima įvertinti: „negalima kartu vartoti (kontraindikuotini)“, „sąveika yra, tačiau kartu vartoti galima“, „nėra sąveikos“ arba „nežinau“.

Anketoje vaistų porų pasiskirstymas buvo toks: 3 buvo kontraindikuotinos, 8 turinčios sąveiką, tačiau kartu galima vartoti, ir 8 neturinčios sąveikos. Tarp vaistų porų, turinčių sąveiką, tačiau nekontraindikuotinų, 4 porų rizika buvo įvertinta kaip didelė, 3 – vidutinė ir 1 – maža. Vaistų poros, neturinčios sąveikos, ir pasirinkimo variantas „nežinau“ buvo įtraukti, siekiant išvengti spėliojimo.

Sąveikos tarp vaistų patikrintos ir įvertintos remiantis www.drugs.com [28] ir www.micromedexsolutions.com [29] internetiniais puslapiais. Šie puslapiai pasirinkti, nes www.drugs.com yra nemokamas visiems prieinamas puslapis, turintis mobiliąją programėlę, o internetinė duomenų bazė Micromedex buvo pasirinkta dėl galimybės ją pasiekti per LSMU ezproxy sistemą.

Privatumas buvo užtikrintas, anketos buvo anoniminės, jose neprašoma atskleisti jokių asmeninių duomenų. Gydytojų sutikimo formos surinktos atskirai nuo anketų, tyrėja taip pat nežinojo anketų respondentų tapatybės.

12.4 Statistinė analizė

Tyrimo duomenys sisteminti ir analizuoti naudojant Microsoft® Excel (Microsoft Co.,

Redmon, Jungtinės Amerikos Valstijos) ir IBM SPSS Statistics (International Business Machines

Corporation, Armonk, Jungtinės Amerikos Valstijos) 24.0 versijos statistinį duomenų analizės paketą,

skirtą Windows operacinei sistemai. Kiekybiniai kintamieji aprašyti pateikiant jų vidurkį ir standartinį

nuokrypį. Ranginiai kintamieji aprašyti pateikiant jų reikšmių medianą ir mažiausią bei didžiausią

reikšmes. Kokybiniai požymiai aprašyti, pateikiant reikšmių dažnį ir santykinį dažnį (%) lyginamosiose

imtyse. Kiekybinių kintamųjų skirstinys tikrintas Kolmogorov-Smirnov testu. Kiekybinių kintamųjų,

netenkinusių normaliojo skirstinio sąlygų (mažos imtys), reikšmės tarp dviejų nepriklausomų grupių

19

lygintos taikant Mann Whitney kriterijų, tarp kelių nepriklausomų grupių taikant Kruskall-Wallis

kriterijų. Kiekybinių ir ranginių požymių koreliacijai įvertinti taikytas Spearman‘o koreliacijos

koeficientas. Chi kvadrato (χ2) požymių nepriklausomumo (homogeniškumo) kriterijus ir Kramerio

požymių priklausomumo kriterijus taikyti norint įvertinti kokybinių požymių tarpusavio priklausomumą

arba homogeniškumą. Vienfaktorinė dispersinė analizė (ANOVA) buvo taikyta siekiant įvertinti vidutinį

atskirų faktorių, lemiančių vaisto pasirinkimą, skaičių. Rezultatai aprašyti pateikiant reikšmių dažnį ir

santykinį dažnį (%). Skirtumas tarp grupių laikytas statistiškai reikšmingu, jei apskaičiuotoji p reikšmė

buvo mažesnė už pasirinktąjį reikšmingumo lygmenį =0,05.

20

13. REZULTATAI

13.1 Respondentų grupių aprašymas

Iš viso buvo išdalintos ar išsiųstos 72 anketos, iš jų 49 atgautos užpildytos. Į tolimesnius skaičiavimus buvo įtrauktos 39 anketos (atsako dažnis 54,17%) atitikusios įtraukimo kriterijus:

gydytojas rezidentas (nebaigęs rezidentūros studijų), terapinio profilio gydytojai (atmesta chirurginio profilio, t.y. akušerija – ginekologija, oftalmologija). Pacientų imtį sudarė 8 vyrai (20,5%) ir 31 moteris (79,5%). Buvo galimi keli praktinio darbo vietos pasirinkimo variantai. Vis dėlto, dauguma rezidentų dirba stacionare ir dar papildomai poliklinikoje arba skubios pagalbos skyriuje. Gydytojai rezidentai taip pat buvo sugrupuoti į dvi grupes: bendro profilio rezidentūros programa (geriatrija, skubioji medicina, šeimos medicina, vidaus ligos) ir specializuota programa (likusios). Grupės pasiskirstė atitinkamai:

bendro profilio – 17 (43,59%) ir specializuoto profilio – 22 (56,41%) rezidentų. Respondentų praktikos charakteristikos pateikiamos pirmoje lentelėje:

1 lentelė. Respondentų praktikos charakteristikos

Respondentų skaičius (n=39)

Procentas

Rezidentūros programa

Chemoterapinė onkologija 1 2,6

Gastroenterologija 5 12,8

Geriatrija 2 5,1

Infekcinės ligos 2 5,1

Kardiologija 4 10,3

Neurologija 3 7,7

Psichiatrija 1 2,6

Pulmonologija 1 2,6

Reabilitacija 1 2,6

Reumatologija 4 10,3

Skubioji medicina 1 2,6

Šeimos medicina 9 23,1

Vidaus ligos 5 12,8

Laikas nuo bendrosios medicinos studijų baigimo (trukmė metais)

<1 13 33,3

1 – 2 11 28,2

3 – 4 9 23,1

4 – 10 6 15,4

Praktinio darbo patirtis (trukmė metais)

<1 15 38,5

1 – 3 20 51,3

4 – 10 4 10,3

21 Praktinio darbo vieta

Poliklinika 11 28,2

Stacionaras 34 87,2

Skubios pagalbos skyrius 8 20,5

13.2 Gydytojų požiūris į vaistų pasirinkimą ir informacijos šaltiniai pasitikrinimui

Prieš skirdami vaistus gydytojai beveik visada atsižvelgia į kitus paciento vartojamus vaistus ir gretutines ligas, atitinkamai 94,9% ir 92,3%, tuo tarpu į paciento pageidavimus būna atsižvelgta gana retai (23,1%), žiūrėti 2 lentelę. Dauguma gydytojų, rinkdami vaistus pacientams, atsižvelgdavo į daugiau nei vieną faktorių, t.y. į vidutiniškai bent 3 skirtingus (st. nuokr. 1,091).

2 lentelė. Faktoriai lemiantys vaistų pasirinkimą

Gydytojų skaičius (n=39) Procentas

Alergijos 24 61,5%

Buvusios NRV 26 66,7%

Gretutinės ligos 36 92,3%

Kiti vaistai 37 94,9%

Paciento pageidavimai 9 23,1%

Tik 6 (15,4%) gydytojai teigė visada patikrinantys galimas VTS, tik tada, kai turi laiko – 10 gydytojų (25,6%), niekada sąveikų netikrina tik nedidelė dalis respondentų (3; 7,7%), statistiškai reikšmingai dažniausiai gydytojai rinkosi atsakymą „Taip, bet tik tas sąveikas, kurias spontaniškai atsimenu“ (20; 51,3%) (p=0,001). Tarp gydytojų, patikrinančių vaistų sąveikas, dažniau tikrinama tarp naujų ir senų vaistų (26; 66,7%), nei tik tarp naujų vaistų (10; 25,6%). Pasiskirstymas gydytojų, tikrinančių sąveikas tarp visų vaistų bei naujai paskirtų vaistų, tarp grupių, patikrinančių sąveikas visada, spontaniškai atsimintas ir tada, kai turi laiko statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,212), žr. 3 lentelę.

Nepriklausomų imčių Kruskal-Wallis testu nustatyta, kad gydytojų galimų VTS patikrinimas ir teisingai

identifikuotų VTS skaičius nesiskyrė (p=0,961). Laboratorinių tyrimų duomenys ir skiriami vaistai

dažniausiai yra sutikrinami tik atsitiktinai prisiminti, t.y. 15 (38,5%) gydytojų nurodė šį variantą, visada

sutikrina 28,2% gydytojų, kai turi laiko 15,4%, o niekada į laboratorinių tyrimų atsakymus skirdami

vaistus neatsižvelgia beveik penktadalis apklaustų gydytojų rezidentų, t.y. 17,9%, laboratorinių tyrimų

įvertinimas prieš skiriant vaistus nepriklauso nuo gydytojų darbo vietos (p=0,405). Visi (100%)

apklausti gydytojai išsiaiškina apie galimas paciento alergijas.

22 3 lentelė. Vaistų tarpusavio sąveikos patikrinimas, atsižvelgiant į tikrinimo dažnį

Taip, visada Taip, bet tik tas, kurias

spontaniškai prisimenu

Taip, bet kai turiu laiko

Viso

Tarp naujų vaistų 3 (8,3%) ^a 6 (16,7%) ^a 1 (2,8%) ^a 10 (27,8%) Tarp naujų ir seniau

vartotų vaistų

3 (8,3%) ^a 14 (38,9%) ^a 9 (25,0%) ^a 26 (72,2%)

a – nurodo, kad pasirinkimų dažnis atskiruose stulpeliuose statistiškai reikšmingai nesiskiria.

Nepriklausomai, ar gydytojai dirbo poliklinikoje, ar stacionariniame skyriuje, jų galimos VTS patikrinimo dažnis nesiskyrė (atitinkamai p=0,786 ir p=0,768), gydytojai, dirbantys skubios pagalbos skyriuje statistiškai reikšmingai rečiau tikrino vaistų tarpusavio sąveikas nei gydytojai, dirbantys poliklinikoje ar stacionare, t.y. patikrino 75% (6) gydytojų, dirbančių SPS ir 96,8% (30) dirbančių poliklinikoje ar stacionare (p=0,039). Taip pat, nepriklausomai nuo gydytojų darbo vietos, vienodai dažnai būdavo sužinomi kiti paciento vartojami vaistai (p=0,601), t.y. 37 (94,87%) sužinodavo visada, 1 (2,56%) kartais ir 1 respondentas į šį klausimą neatsakė.

Informaciją apie galimas sąveikas gydytojai dažniausiai gauna iš internetinių šaltinių (38;

97,4%), apie pusė respondentų taip pat naudojasi kolegų patarimais bei vaisto informaciniu lapeliu (4 lentelė). Vaistininko ir slaugytojo patarimais nesivadovauja nei vienas apklaustas gydytojas rezidentas.

Informacijos apie vaistų sąveikas šaltinių pasirinkimai ir jų įtaka galimų VTS tikrinimo dažniui pavaizduota 4 lentelėje.

4 lentelė. Informacijos apie vaistų tarpusavio sąveikas šaltiniai ir jų įtaka sąveikų patikrinimo dažniui

Sąveikų patikrinimo dažnis (% pagal dažnius)

Taip, visada

Taip, bet tik spontaniškai atsimintas

Taip, bet kai

turiu laiko Ne, niekada

Viso (%

pagal šaltinius)

Inform ac ijos š al ti ni ai Internetas 6 (33,3%) 19 (33,9%) 10 (41,7%) 3 (37,5%) 38 (97,4%)

Knygos/va-

dovėliai 0 6 (10,7%) 3 (12,5%) 2 (25,0%) 11 (28,2%)

Praktika 4 (22,2%) 9 (16,1%) 2 (8,3%) 1 (12,5%) 16 (41,0%) Kolegos 5 (27,8%) 11 (19,6%) 3 (12,5%) 1 (12,5%) 20 (51,3%) Vaisto

informacinis lapelis

3 (16,7%) 11 (19,6%) 6 (25,0%) 1 (12,5%) 21 (53,8%)

23 13.3 Vaistų tarpusavio sąveikų identifikacija

Didžioji dalis gydytojų, t.y. 30 (76,9%), buvo susidūrę su įvairiais vaistų sąveikų sukeltais nepageidaujamais simptomais, 7 nesusidūrė (17,9%), o likę 2 nežino (5,1%). Ir tie gydytojai, kuriems teko susidurti su VTS, ir tie, kuriems neteko, arba nežino, vienodai dažnai patikrina galimas vaistų tarpusavio sąveikas prieš skirdami vaistus (p=0,533).

Vidutinis teisingai identifikuotų sąveikų skaičius buvo 5,5385 (st. nuokr. 2,93658) iš 19, t.y.

29,15% Vidutinis teisingų atsakymų skaičius, priklausomai nuo laiko po studijų baigimo, pasiskirstė atitinkamai: < 1 metai – 6,4615 (st. nuokr. 3,47887), 1 – 2 metai – 4,8182 (st. nuokr. 2,92637), 3 – 4 metai – 4,6667 (st. nuokr. 2,34521), 4 – 10 metų – 6,1667 (st. nuokr. 2,31661). Vienfaktorinė dispersinė analizė (ANOVA) parodė, kad nepriklausomai nuo laiko po bendrųjų medicinos studijų baigimo rezidentų vidutinis teisingų atsakymų skaičius yra panašus (t.y. statistiškai reikšmingai nesiskiria), p=0,402. Spearman’o koreliacijos koeficientas parodė, kad nei ilgesnis laikas po studijų baigimo, nei ilgesnė praktinio darbo trukmė nekoreliuoja su geresnėmis vaistų tarpusavio sąveikos žiniomis, (atitinkamai r=-0,086, p=0,604 ir r=-0,137, p=0,406).

Vidutinis teisingų atsakymų skaičius nepriklauso nuo sąveikos tikrinimo dažnio (niekada, kartais, spontaniškai atsiminus ar visada), Spearman’o koreliacijos koeficientas -0,032 (p=0,847).

Bendro ir specializuoto profilių rezidentų teisingai identifikuotų sąveikų skaičius skyrėsi ir buvo atitinkamai 4,7647 (st. nuokr. 2,30568) ir 6,1364 (st. nuokr. 3,27029), tačiau šis skirtumas nėra statistiškai reikšmingas (p=0,133).

Dažniausiai teisingai identifikuotos sąveikos: amoksicilinas ir paracetamolis – 25 kartus (64,1%) bei aspirinas su ibuprofenu – 20 (51,3%). Rečiausiai teisingai identifikuotos sąveikos:

sildenafilis su bupropionu, alprazolamas su ketokonazoliu ir sildenafilis su izosorbido dinitratu – po 3

kartus (7,7%). Žiūrėti 5 lentelę. Skirtumas tarp dažniausiai teisingai identifikuotų vaistų sąveikų ir

rečiausiai nustatytų yra statistiškai reikšmingas (p<0,001).

24 5 lentelė. Gydytojų atsakymai apie vaistų tarpusavio sąveikas ¹

Kontraindi- kuotina

Sąveika yra, tačiau kartu

vartoti galima

Nėra

sąveikos Nežinau Klopidogrelis ir

omeprazolis

16 (41%) 15 (38,5%) 5 (12,8%) 2 (5,1%) Sildenafilis ir bupropionas 3 (7,7%) 2 (5,1%) 3 (7,7%) 30 (76,9%) Ciprofloksacinas ir

teofilinas

8 (20,5%) 3 (7,7%) 1 (2,6%) 27 (69,2%) Ciklosporinas ir

rifampicinas

4 (10,3%) 5 (12,8%) 2 (5,1%) 28 (71,8%) Varfarinas ir verapamilis 3 (7,7%) 10 (25,6%) 12 (30,8%) 14 (35,9%) Aspirinas ir ibuprofenas 5 (12,8%) 20 (51,3%) 7 (17,9%) 7 (17,9%) Kaptoprilis ir simvastatinas 2 (5,1%) 4 (10,3%) 14 (35,9%) 18 (46,2%) Amoksicilinas ir

paracetamolis

0 7 (17,9%) 25 (64,1%) 7 (17,9%)

Atenololis ir ranitidinas 0 4 (10,3%) 18 (46,2%) 17 (43,6%) Digoksinas ir

klaritromicinas

2 (5,1%) 6 (15,4%) 4 (10,3%) 27 (69,2%) Amoksicilinas ir varfarinas 1 (2,6%) 12 (30,8%) 12 (30,8%) 13 (33,3%) Sildenafilis ir izosorbido

dinitratas

3 (7,7%) 6 (15,4%) 2 (5,1%) 28 (71,8%) Zolpidemas ir metforminas 1 (2,6%) 3 (7,7%) 9 (23,1%) 26 (66,7%) Losartanas ir izosorbido

dinitratas

0 8 (20,5%) 10 (25,6%) 21 (53,8%)

Alprazolamas ir ketokonazolis

3 (7,7%) 5 (12,8%) 4 (10,3%) 26 (66,7%) Digoksinas ir atorvastatinas 1 (2,6%) 8 (20,5%) 10 (25,6%) 19 (48,7%) Varfarinas ir paracetamolis 1 (2,6%) 14 (35,9%) 11 (28,2%) 13 (33,3%) Metforminas ir aspirinas 0 7 (17,9%) 17 (43,6%) 15 (38,5%) Celekoksibas ir aspirinas 6 (15,4%) 14 (35,9%) 1 (2,6%) 18 (46,2%)

1

Paryškintu šriftu vaizduojamos teisingai identifikuotos vaistų sąveikos

13.4 Veiksmai paskyrus vaistus su galima tarpusavio sąveika

Gydytojai rezidentai, paskyrę vaistus, ne visada seka klinikinius ar laboratorinius pokyčius,

galinčius parodyti atsiradusią vaistų sąveiką (6 lentelė), t.y. tik 12,8% jų visada tikslingai vertina

laboratorinių pokyčių dinamiką. Nėra statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp specifinių paciento

rodiklių dinamikos stebėjimo dažnio ir buvusio gydytojų susidūrimo su VTS (r Kramerio =0,180; p=0,533).

25 6 lentelė. Specifinių paciento rodiklių dinamikos stebėjimas, paskyrus vaistus su galima VTS Ar sekate specifinių paciento rodiklių dinamiką,

galinčią parodyti sąveiką? n=39 (%)

Taip 5 (12,8%)

Ne 4 (10,3%)

Ne visada 25 (64,1%)

Dažnai nežinau, kad yra sąveika 5 (12,8%)

Dar neteko susidurti 0 (0%)

Nustatę atsiradusią galimą vaistų tarpusavio sąveiką 87,2% LSMUL KK gydytojų rezidentų

nutrauktų galimai sąveiką sukėlusius vaistus, vis dėlto Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai praneštų

51,3% gydytojų. Visus tuo metu vartojamus vaistus nutrauktų 10,3% rezidentų, o gydytoją klinikinį

farmakologą kviestų 23,1% rezidentų. Viename iš galimo laukelio „kita“ variantų buvo iškeltas

klausimas, ką daryti tose ligoninėse, kuriose klinikinių farmakologų nėra.

26

14. REZULTATŲ APTARIMAS

Tiriamųjų grupės nebuvo homogeniškos ir skyrėsi lyties bei rezidentūros atžvilgiu, dėl to nei lyties, nei rezidentūros programos faktoriai nebuvo įtraukti į detalius skaičiavimus. Nedidelės imtys ir žemas atsako dažnis yra būdingas tokio pobūdžio tyrimams dėl gydytojų laiko trūkumo, dažnai ne puikių rezultatų bei siekio patikrinti jų žinias apie kasdieniame darbe skiriamus vaistus ir jų vartojimą [16 – 18]. Dauguma respondentų dirba stacionariniame skyriuje, kuriame visi vaistai būna žinomi, dėl to nereikia papildomai klausti apie paciento vartojamus vaistus, vis dėlto panašūs atsakymai buvo gauti ir gydytojų dirbančių poliklinikoje ar skubios pagalbos skyriuje imtyje.

Gydytojai, prieš skirdami vaistus, paprastai atsižvelgia ne į vieną, bet į kelis faktorius, dažniausiai gretutines ligas ir kitus paciento vartojamus vaistus, gerokai rečiau atsižvelgiama į paciento pageidavimus. Vaistų skyrimo įpročiai nesiskiria tarp gydytojų, dirbančių skirtingose darbo vietose (poliklinikoje, stacionare ar SPS).

Informaciją apie vaistus ir galimas jų sąveikas gydytojai dažniausiai randa internetiniuose šaltiniuose, kiek rečiau vaisto informaciniame lapelyje ar pasiklausia kolegų, rečiausiai šios informacijos yra ieškoma knygose ar vadovėliuose. Tokie rezultatai gali būti dėl to, kad didžioji dalis dokumentų yra pildoma kompiuteriu, dėl to internetas yra greičiau pasiekiamas, nereikia versti knygos puslapių ir ieškoti. Gydytojai dažnai neturi pakankamai laiko įsigilinti į kiekvieną vaistą, dėl to paprastos programos leidžia tą padaryti greitai ir efektyviai. Taip pat gydytojai rezidentai dažnai dirba ne vieni, bet kartu su gydytojais specialistais, dėl to gali pasiklausti vyresnių kolegų. Šie rezultatai kiek skiriasi nuo Irane atlikto tyrimo, kuris parodė, kad jų rezidentai dažniausiai naudojasi knygomis (42,7%) ir mobiliojo telefono programėlėmis (33,5%) [33]. Mobiliosios programėlės taip pat yra vienas populiariausių ir patogiausių paieškos šaltinių JAV [13], šiame tyrime programėlės buvo priskirtos internetinei paieškai, kadangi nėra lietuvių kalba sukurtų programėlių, taip pat pritaikytų Europoje, o ne JAV registruotiems vaistams. LSMUL KK gydytojai rezidentai nesikonsultuoja su vaistininkais dėl galimos VTS, tuo tarpu JAV Ko su bendraautoriais [13] gavo priešingus rezultatus – dauguma (68,4%) gydytojų konsultuojasi su vaistininkais.

Galimos vaistų tarpusavio sąveikos yra tikrinamos pernelyg retai ir nenuosekliai. Dauguma

gydytojų rezidentų jas tikrina tik tada, kai atsimena arba turi laiko. Vis dėlto žinios apie galimas vaistų

sąveikas yra nedidelės, panašūs rezultatai buvau gauti ir Warholak su bendraautoriais [17] atliktame

tyrime. Daugiausiai kartų teisingai identifikuota buvo amoksicilino ir paracetamolio sąveika (nėra

sąveikos) bei aspirino su ibuprofenu (stipri farmakodinaminė sąveika, didinanti kraujavimo riziką),

rečiausiai teisingai įvardinta buvo sildenafilio („Viagra“) su bupropionu (nėra sąveikos) bei alprazolamo

su ketokonazoliu (kontraindikuotini kartu). Tokį teisingo sąveikų įvardinimo išsiskyrimą galėjo lemti

27 tai, kad pirmieji deriniai yra gana įprasti kasdienėje gydytojų praktikoje, su jais susiduria beveik kiekvienas, o bupropionas, skirtas didžiosios depresijos epizodų gydymui, ar ketokonazolis kasdienėje praktikoje yra retai sutinkami vaistai. Taigi, dažniau sutinkami vaistai yra geriau atpažįstami, žinomos jų galimos sąveikos, panašius rezultatus rodo ir užsienyje Sihvo ir kitų [26] bei Nabovati ir kitų [33]

atlikti tyrimai.

Dechanont ir kiti [21] nustatė, kad varfarinas yra dažniausiai įvairias sąveikas sukeliantis ir stacionarizavimą lemiantis vaistas. Šios apklausos metu pastebėta, kad tik apie trečdalis visų respondentų teisingai identifikavo varfarino sąveikas su paracetamoliu (30,8%, nedidelė sąveika, galima kartu vartoti) bei verapamiliu (35,9%, sąveikos nėra). Šiuo atveju kartu paskirti vaistai, žalos nepadarytų, tačiau žinios apie varfarino sąveikas nėra pakankamos. Becker su bendraautoriais [23] atliktoje literatūros apžvalgoje NVNU yra minimi kaip dažniausiai (45,9% atvejų) nepageidaujamas VTS sukeliantys preparatai, gydytojai rezidentai sąveikas apie šiuos preparatus teisingai identifikavo gerokai dažniau lyginant su varfarinu.

76,9% apklaustų gydytojų yra susidūrę su vaistų sukeltomis tarpusavio sąveikomis, šis skaičius yra panašus į Nabovati ir kitų [33] atlikto tyrimo rezultatą, kuriame 69,4% respondentų buvo susidūrę su VTS. Vis dėlto priešingai nei minėtame Ko ir kiti [16] atliktame tyrime, tai nelėmė didesnio jų budrumo ir siekio sutikrinti skiriamus vaistus lyginant su tais, kurie su sąveikomis iki šiol susidūrę nebuvo. Net ir paskyrę vaistus su galima tarpusavio sąveika gydytojai rezidentai neseka klinikinių ar laboratorinių paciento rodiklių, leidžiančių šią sąveiką pamatyti kiek galima anksčiau.

Ko ir kiti [16] nurodo, kad gydytojai specialistai paprastai teisingai nustato mažiau VTS nei bendro profilio gydytojai. Šiuo tyrimu nebuvo tirti gydytojai specialistai, tačiau gydytojai rezidentai, pasirinkę specializuotas rezidentūros programas, lyginat su bendresnio profilio, teisingai identifikuodavo vidutiniškai daugiau sąveikų (atitinkamai 6 ir 5 sąveikos), nors šis skirtumas nėra statistiškai reikšmingas.

Pagal Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro įsakymą Nr. V-185 „Dėl sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) pateikimo tvarkos aprašo, sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formos ir paciento pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formos patvirtinimo” gydytojai, dirbantys Lietuvoje, apie pastebėtas vaistų tarpusavio sąveikas privalo pranešti VVKT, šis tyrimas atskleidė, kad tik pusė gydytojų imtųsi šio veiksmo [36]. Vis dėlto vaistus, galėjusius sukelti sąveiką, nutrauktų didžioji dalis gydytojų, o dešimtadalis nutrauktų visus vaistus. Po truputį atsirandant žinioms apie gydytojų klinikinių farmakologų veiklą, penktadalis jau kreiptųsi į juos, tačiau šios galimybės nėra dirbant periferinėse ligoninėse.

Pagrindinis tyrimo trūkumas – dėl mažo atsako dažnio, didelio gydytojų rezidentų užimtumo

imtis buvo maža. Nepaisant to, galima konstatuoti, kad VTS gali būti problema LSMUL KK. Didesnis

28

tyrimas leistų gauti realesnį vaizdą apie pasitaikančias vaistų sąveikas ir dėl to kylančias rizikas. Pagal

užsieniečių, turinčių ilgametę patirtį tvarkantis su VTS, rezultatus būtų galima ieškoti naujų sprendimų

Lietuvoje.

29

15. IŠVADOS

1. Gydytojų žinios apie vaistų tarpusavio sąveikas yra nepakankamos, teisingai identifikuojama beveik trečdalis vaistų sąveikų. Nepaisant žinių trūkumo, gydytojai rezidentai ne visada pasitikrina galimas sąveikas. Prieš skirdami vaistus gydytojai paprastai atsižvelgia į gretutines ligas, kitus vaistus, alergijas ir buvusias nepageidaujamas reakcijas į vaistą.

2. Rezidentūros studijų programa, laikas nuo bendrosios medicinos studijų baigimo, gydytojų darbo vieta bei informacijos šaltinių pobūdis apie vaistus nelemia žinių apie vaistų tarpusavio sąveikas. Taigi, visų pacientų, besigydančių LSMUL KK, galimybės susidurti su simptomais, sukeltais vaistų tarpusavio sąveikų, yra panašios.

3. Didžioji dalis gydytojų rezidentų tikslingai neseka specifinių požymių, galinčių parodyti

atsiradusią nepageidaujamą sąveiką. Vis dėlto, dauguma gydytojų, pastebėję atsiradusią vaistų

tarpusavio sąveiką, nutrauktų vaistus, sukėlusius simptomus ir apie pusė praneštų Valstybinei vaistų

kontrolės tarnybai.

30

16. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

1. Reiktų skatinti studentus domėtis klinikine farmakologija, į probleminio mokymosi programą įtraukti klinikines situacijas su pasireiškusiomis vaistų sąveikomis, anksčiau į studijų programą įtraukti klinikinės farmakologijos dalyką. Tokiu būdu būtų išmoktos dažniausiai pasitaikančios sąveikos.

2. Kadangi internetiniai žinių šaltiniai naudojami plačiausiai, yra pereinama prie elektroninių receptų, literatūros analizė rodo, kad specialūs įspėjimai, rašant elektroninius receptus konkrečiam pacientui, galėtų būti naudingi ir atkreiptų gydytojų dėmesį. Tokiu būdu būtų galima išvengti dalies nepageidaujamų vaistų sąveikų.

3. Lietuvoje iki šiol tai yra pirmas tokio pobūdžio tyrimas, todėl būtų naudinga atlikti

tolimesnį tyrimą, įtraukiant ne tik terapinio, bet ir kitų profilių gydytojus rezidentus, taip pat gydytojus

specialistus. Didesnė tyrimo imtis ir atsako dažnis turėtų būti siekiamybė, kad tyrimas atspindėtų

populiaciją. Jau pats anketos pildymas skatina gydytojus pasidomėti duotomis vaistų sąveikomis, todėl

tolimesnis tyrimas galimai padidintų gydytojų, iš naujo pasitikrinusių skiriamų vaistų sąveikas, skaičių,

o tai leistų dalies šių sąveikų išvengti.

31

17. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Tannenbaum C, Sheehan N. Understanding and preventing drug–drug and drug–gene interactions. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2014;7(4):533-544.

2. Zhou B, Wang R, Wu P, Kong D. Drug Repurposing Based on Drug-Drug Interaction. Chemical Biology & Drug Design. 2014;85(2):137-144.

3. Prueksaritanont T, Chu X, Gibson C, Cui D, Yee K, Ballard J et al. Drug–Drug Interaction Studies: Regulatory Guidance and An Industry Perspective. The AAPS Journal. 2013;15(3):629- 645.

4. Shoshi A, Muller U, Shoshi A, Ogultarhan V, Hofestadt R. KALIS - An eHealth System for Bimedical Risk Analysis of Drugs. Health Informatics Meets eHealth. 2017;:128 - 135.

5. Van Heerden J, Burger J, Gerber J, Vlahović-Palčevski V. Prevalence of potentially serious drug- drug interactions among South African elderly private health sector patients using the Mimica Matanović/Vlahović-Palčevski protocol. International Journal of Pharmacy Practice. 2017;.

6. Matanović S, Vlahović-Palčevski V. Potentially inappropriate prescribing to the elderly:

comparison of new protocol to Beers criteria with relation to hospitalizations for ADRs.

European Journal of Clinical Pharmacology. 2014;70(4):483-490.

7. Castilho E, Reis A, Borges T, Siqueira L, Miasso A. Potential drug-drug interactions and polypharmacy in institutionalized elderly patients in a public hospital in Brazil. J Psychiatr Ment Health Nurs. 2017;.

8. Cooney N, Pollack C, Butkerait P. Adverse drug reactions and drug-drug interactions with over- the-counter NSAIDs. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2015;:1061.

9. Fasipe O, Akhideno P, Nwaiwu O, Adelosoye A. Assessment of prescribed medications and pattern of distribution for potential drug&ndash;drug interactions among chronic kidney disease patients attending the Nephrology Clinic of Lagos University Teaching Hospital in Sub-Saharan West Africa. Clinical Pharmacology: Advances and Applications. 2017;Volume 9:125-132.

10. Magro L, Moretti U, Leone R. Epidemiology and characteristics of adverse drug reactions caused by drug–drug interactions. Expert Opinion on Drug Safety. 2011;11(1):83-94.

11. Chevereau G, Bollenbach T. Systematic discovery of drug interaction mechanisms. Molecular Systems Biology. 2015;11(4):807-807.

12. Johansson I, Ingelman-Sundberg M. Genetic Polymorphism and Toxicology—With Emphasis

on Cytochrome P450. Toxicological Sciences. 2010;120(1):1-13.

32 13. Ko Y, Malone D, Skrepnek G, Armstrong E, Murphy J, Abarca J et al. Prescribers’ Knowledge of and Sources of Information for Potential Drug-Drug Interactions. Drug Safety.

2008;31(6):525-536.

14. Somers A, Robays, De Paepe, Van Maele, Petrovic M, Perehudoff. Evaluation of clinical pharmacist recommendations in the geriatric ward of a Belgian university hospital. Clinical Interventions in Aging. 2013;:703.

15. Abbasinazari M, Hajhossein Talasaz A, Eshraghi A, Sahraei Z. Detection and Management of Medication Errors in Internal Wards of A Teaching Hospital by Clinical Pharmacists. Acta Medica Iranica. 2013;51(7):482-486.

16. Ko Y, Malone D, D'Agostino J, Skrepnek G, Armstrong E, Brown M et al. Potential Determinants of Prescribers' Drug-Drug Interaction Knowledge. Research in Social and Administrative Pharmacy. 2008;4(4):355-366.

17. Warholak T, Menke J, Hines L, Murphy J, Reel S, Malone D. A drug-drug interaction knowledge assessment instrument for health professional students: a Rasch analysis of validity evidence.

Res Social Adm Pharm. 2017;7(1):16-26.

18. Glassman P, Simon B, Belperio P, Lanto A. Improving Recognition of Drug Interactions.

Medical Care. 2002;40(12):1161-1171.

19. Cornu P, Steurbaut S, Beukeleer M, Putman K, Velde R, Dupont A. Physician’s expectations regarding prescribing clinical decision support systems in a Belgian hospital. Acta Clinica Belgica. 2014;69(3):157-164.

20. Rodrigues M, Oliveira C. Drug-drug interactions and adverse drug reactions in polypharmacy among older adults: an integrative review. Revista Latino-Americana de Enfermagem.

2016;24(0).

21. Dechanont S, Maphanta S, Butthum B, Kongkaew C. Hospital admissions/visits associated with drug-drug interactions: a systematic review and meta-analysis. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2014;23(5):489-497.

22. Wu H, Chiang C, Li L. Text Mining for Drug–Drug Interaction. Methods in Molecular Biology.

2014;:47-75.

23. Becker M, Kallewaard M, Caspers P, Visser L, Leufkens H, Stricker B. Hospitalisations and emergency department visits due to drug–drug interactions: a literature review.

Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2007;16(6):641-651.

24. Malone D, Abarca J, Hansten P, Grizzle A, Armstrong E, Van Bergen R et al. Identification of

serious drug-drug interactions: Results of the partnership to prevent drug-drug interactions. The

American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. 2005;3(2):65-76.

33 25. Nalamachu S, Pergolizzi J, Raffa R, Lakkireddy D, Taylor R. Drug–drug interaction between NSAIDS and low-dose aspirin: a focus on cardiovascular and GI toxicity. Expert Opinion on Drug Safety. 2014;13(7):903-917.

26. Sihvo S, Klaukka T, Martikainen J, Hemminki E. Frequency of daily over-the-counter drug use and potential clinically significant over-the-counter-prescription drug interactions in the Finnish adult population. European Journal of Clinical Pharmacology. 2000;56(6-7):495-499.

27. Doucet J, Chassagne P, Trivalle C, et al. Drug-drug interactions related to hospital admissions in older adults: a prospective study of 1000 patients. J Am Geriatr Soc 1996; 44(8): 944–948.

28. Drugs.com | Prescription Drug Information, Interactions & Side Effects [Internet]. Drugs.com.

2017 [cited 3 July 2017]. Internetinė prieiga: http://drugs.com

29. LVB nuotolinės prieigos prie DB paslauga [Internet].

Micromedexsolutions.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt. 2017 [peržiūrėta 2017 liepos 3 d.].

Internetinė prieiga:

http://www.micromedexsolutions.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/micromedex2/librarian/

30. Henriksen D, Stage T, Hansen M, Rasmussen L, Damkier P, Pottegård A. The potential drug- drug interaction between proton pump inhibitors and warfarin. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2015;24(12):1337-1340.

31. Fung K, Kapusnik-Uner J, Cunningham J, Higby-Baker S, Bodenreider O. Comparison of three commercial knowledge bases for detection of drug-drug interactions in clinical decision support.

Journal of the American Medical Informatics Association. 2017;24(4):806-812.

32. Olson K, O’Brien M, Rogers W, Charness N. Diffusion of Technology: Frequency of use for Younger and Older Adults. Ageing International. 2010;36(1):123-145.

33. Nabovati E, Vakili-Arki H, Taherzadeh Z, Saberi M, Abu-Hanna A, Eslami S. A survey of attitudes, practices, and knowledge regarding drug–drug interactions among medical residents in Iran. International Journal of Clinical Pharmacy. 2017;39(3):560-568.

34. Miller L, Steinmetz Pater K, Corman S. The role of clinical decision support in pharmacist response to drug-interaction alerts. Research in Social and Administrative Pharmacy.

2015;11(3):480-486.

35. Gajjar B. A Qualitative Study of Knowledge, Attitude and Practice towards Pharmacovigilance among Doctors and Nursing Staff in a Tertiary Care Hospital in India. Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2017;.

36. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija. Įsakymas Nr. V-185 „Dėl sveikatos

priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR)

pateikimo tvarkos aprašo, sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą

nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formos ir paciento pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą

34 reakciją (ĮNR) formos patvirtinimo”. Internetinė prieiga: http://www.vvkt.lt/Farmakologinis- budrumas

37. Barkus A, Lisauskienė I. Inappropriate habits of antibiotic use among medical specialists and students in Vilnius. Acta medica Lituanica. 2016;23(2).

38. Rutkaitytė R, Mačiulskytė S, Stankevičiūtė S, Gumbrevičius G. Patient knowledge of non-

steroidal anti-inflammatory drugs use, effects and safety. Poster. The 13 ^th congress of the

European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics (EACPT). Prague 2017.

35

18. PRIEDAI

1 priedas. LSMU Bioetikos centro leidimas