Antiossidanti polifenolici e la malattia di Alzheimer.

Come già detto l’AD è una patologia multifattoriale in cui possono giocare un ruolo molto importante nella sua insorgenza lo stile di vita e l’alimentazione. La dieta soprattutto può rappresentare allo stesso tempo sia un fattore di rischio che un elemento di protezione (Butterfield et al., 2002; Grant et al., 2002; Gillette-Guyonnet et al., 2007), ed è in quest’ottica che sono oggetto di grande interesse i polifenoli presenti in numerosi alimenti. Questi composti sono metaboliti secondari delle piante nelle quali svolgono numerose funzioni fisiologiche: sono responsabili del colore, sono implicati nella crescita e nella riproduzione nonché della resistenza a numerosi agenti patogeni (Rossi et al., 2008). Ne sono noti oltre 10000 di origine vegetale di

cui una piccola rappresentanza è mostrata in tabella. Presentano una struttura molto varia, da molto semplice ad altamente polimerizzata, e dal punto di vista chimico sono raggruppati in 10 differenti classi, di queste probabilmente la più rappresentativa è quella dei flavonoidi (o di-fenil propani, due anelli aromatici collegati da tre atomi di carbonio che formano un eterociclo con l’ossigeno) (figura 15).

(-)-Epigallocatechina-3-gallato (EGCG) Polifenoli Acidi polifenolici Flavonoidi Non Flavonoidi trans-resveratrolo Curcumina

Flavani Flavanoli Flavanonoli Flavanoni Flavoni Flavonoli Isoflavoni

Catechine

Antocianine Antoxantine

Figura 15. Struttura di alcuni composti polifenolici presenti nella alimentazione.

Sulla base della loro struttura possono essere classificati in antocianine ed antoxantine. Le prime sono pigmenti idrosolubili responsabili del colore dei fiori e dei frutti, incluso il colore del vino rosso; le seconde invece, che sono incolori, vengono ulteriormente suddivise in numerose sottocategorie tra cui ricordiamo i flavani i flavoni e gli isoflavoni (figura 15). Tra i composti che invece non appartengono alla classe dei non-flavonoidi, i più famosi per le loro proprietà antiossidanti sono il resveratrolo (trans-3, 4’, 5- triidrossistilbene, presente nell’uva e nel vino rosso) e la curcumina

(diferuloil metano, l’elemento giallo della curcuma, una spezia molto diffusa ottenuta dalla Curcuma longa) (figura 15).

Molto spesso questi composti sono glicosilati a livello dei loro gruppi idrossilici e questo ne influenza notevolmente le caratteristiche fisiche, chimiche e biologiche, nonché ne influenza l’assorbimento da parte dell’intestino tenue. In seguito all’assorbimento nell’intestino, poi, sono soggetti a numerose azioni digestive, infatti non è possibile riscontrare la presenza di composti ad alto peso molecolare nelle feci (Bravo et al., 2002). Molti composti vengono biotrasformati a livello del fegato dove sono idrolizzati o coniugati ad acido glucuronico o a solfati (Rahman et al., 2006); tale processo è da considerare di fondamentale importanza nel momento in cui si vuole estrapore i risultati ottenuti da studi su colture cellulari ad una loro diretta applicabilità in vivo sul cervello. Tuttavia, una delle caratteristiche di maggior interesse di queste sostanze nella loro azione di protezione del cervello è che sono in grado di attraversare la barriera emato- encefalica, come è stato dimostrato per le catechine del tea verde e per la curcumina (Mandel et al., 2006, Abd El Monhsen et al., 2002).

Catechine – Cu 2:1 A Curcumina– Cu 1:1 B Curcumina – Cu 2:1 C

Figura 16. Strutture proposte per i complessi rame-catechine (A) e rame-curcumina (B e C).

Le proprietà antiossidanti dei polifenoli sono correlate al numero di gruppi idrossilici che presentano sugli anelli aromatici A e B oltre che alla presenza del doppio legame che intercorre tra il C2 e il C3. Il meccanismo antiossidante da loro operato è basato sulla donazione di un atomo di idrogeno che origina il radicale fenossilico, il quale per stabilizzarsi può rilasciare un altro atomo di idrogeno o reagire con un'altra specie radicalica. Inoltre, alcune specie sono in grado di legare anche i metalli di transizione come ferro e rame, e questo può contribuire alle loro proprietà antiossidanti (van Acker et al., 1996; Bravo, 1998; Mira et al., 2002) (figura 16). Per queste loro caratteristiche i polifenoli riscuotono un notevole interesse dal momento che potrebbero rivelarsi estremamente utili, oltre ad essere di origine assolutamente naturale, nel contrastare l’insorgere e la progressione di numerose patologie che colpiscono il cervello, come l’Alzheimer appunto, nelle quali lo stress ossidativo e il ruolo dei metalli di transizione sembrano esser particolarmente implicati.

Sono stati condotti a riguardo numerosi studi epidemiologici sui polifenoli maggiormente assunti mediante l’alimentazione; è stato riscontrato, ad esempio, che un consumo moderato di vino può ridurre l’incidenza dell’AD (Orgogozo et al., 1997; Lindsay et al., 2002; Truelsen et

al., 2002). A supporto di questi dati è stato osservato, infatti, che il

resveratrolo, un polifenolo presente nel vino rosso, è in grado di ridurre la tossicità di Aβ in cellule neuronali mediante l’attivazione della protein kinasi C (PKC) (Han et al., 2004); può aumentare la degradazione di Aβ ad opera del proteasoma (Marambaud et al., 2005) ed in cellule esprimenti una forma mutata di APP (APP-695), è stato in grado di ridurne la formazione e la secrezione. Studi epidemiologici recenti suggeriscono un ruolo preventivo contro l’insorgenza della malattia di Alzheimer anche ai succhi di frutta e le spremute di vegetali. Infatti, persone che ne hanno consumato almeno una volta alla settimana per un lungo periodo di tempo hanno mostrato una incidenza notevolmente ridotta dell’AD (Dai et al., 2006).

Le catechine presenti nel tea verde, tra cui l’epigallocatechina-3-gallato (EGCG) è una delle più studiate, riducono la formazione delle fibrille di Aβ, ne contrastano l’estensione e ne destabilizzano la struttura (Ono et al., 2003). Questi dati sono stati rafforzati anche da studi condotti su diverse linee cellulari e modelli animali, in cui a seguito del trattamento con EGCG si è potuto notare una ridotta formazione di Aβ e di conseguenza una sua ridotta tossicità (Levites et al., 2003, Rezai-Zadeh et al., 2005).

In India studi epidemiologici hanno dimostrato una incidenza significativamente ridotta di AD, rispetto a quanto riscontrato negli USA,

probabilmente dovuta ad un elevato consumo di curcuma (Ganguli et al., 2000). Studi in modelli animali per l’AD alimentati con una dieta arricchita in curcumina, hanno mostrato una riduzione dello stress ossidativo e della formazione di placche (Lim et al., 2001). Questo composto è stato visto proteggere cellule PC12 dall’azione di Aβ attraverso le sue proprietà antiossidanti (Kim et al., 2001).

L’azione antiossidante della curcumina, inoltre, potrebbe esser correlata

alla sua capacità di legare i metalli Cu2+ _{or Fe}2+ _{(figura 16), come è stato}

dimostrato da esperimenti in vitro (Baum e Ng, 2004), generando un complesso che ha notevoli proprietà nell’eliminare radicali liberi in modo similare alle superossido dismutasi (Barik et al., 2007).