Metaboliti derivati dal microbiota

Il modo in cui i microrganismi intestinali interagiscono con l’ospite è ancora enigmatico, probabilmente a causa di percorsi multipli in cui possono essere coinvolti. I batteri possono fornire all’ospite fino al 10% dell’energia, attraverso la fermentazione di componenti dietetici, che altrimenti non potrebbero essere digeriti dal sistema intestinale digestivo dell’ospite. La digestione delle fibre alimentari nell’intestino crasso produce metaboliti come gli SCFA: acetato, propionato, butirrato. Quest’ultimo ha dimostrato di essere un’importante fonte energetica per i colonociti, mentre propionato e acetato vengono assorbiti rapidamente e fungono da substrati energetici per il fegato. Tuttavia, una piccola quantità di SCFA è rilasciato nella circolazione, esercitando una vasta gamma di metaboliti con correlati effetti al cervello (Holmes et al., 2012). Gli SCFA possono anche attivare la proteina chinasi attivata da AMP (AMPK) nel fegato e nei muscoli, che innesca l’attivazione del coattivatore del proliferatore gamma del perossisoma (PGC-1) e i membri della famiglia del recettore

47 attivato dai proliferatori dei perossisomi, stimolando così l’assorbimento di glucosio e l’ossidazione degli acidi grassi con conseguente miglioramento del controllo glicemico, almeno nei modelli murini (den Besten et al., 2013). Il ruolo dell’acetato nel metabolismo energetico è controverso. Studi su topi hanno dimostrato che l’integrazione dietetica di acetato migliora l’obesità e le sue comorbilità, come l’insulino-resistenza. Tuttavia, un recente studio sui ratti ha riportato il contrario, mostrando che l’acetato induce obesità e insulino-resistenza (Perry et al., 2016). Esperimenti di perfusione intracranica hanno indicato che, l’acetato controlla il metabolismo attraverso effetti simpatici. Altri studi hanno collegato i metaboliti generati dal microbiota ai circuiti neuronali cerebrali (De Vadder et al., 2014).

Oltre agli SCFA, i microbi intestinali producono una moltitudine di metaboliti, che possono influenzare il metabolismo dell’ospite. Un esempio è il metabolita batterico trimetilammina (TMA). Il gruppo di Hazen (Tang, W. H. W. et S. L. Hazen) ha riportato numerosi studi, dimostrando che TMA viene convertito in trimetilammina-ossido (TMAO) nel fegato dall’enzima epatico flavina monossigenasi-3 (FMO3). Il TMAO induce l’aterosclerosi nei topi e i livelli plasmatici di TMAO risultano essere correlati con l’incidenza di malattie cardiovascolari nell’uomo. In un recente studio (Zhu et al., 2016) è stato dimostrato che, TMAO può esercitare la sua azione influenzando l’iper-reattività piastrinica e la trombosi, che per la prima volta fornisce un legame meccanicistico tra TMAO e il rischio cardiovascolare. Svelare le vie metaboliche, coinvolte nel metabolismo di TMAO, fornisce un esempio di come può essere chiarita l’interazione tra attività microbica e metabolismo dell’ospite. Inoltre, questo approccio consente un trattamento focalizzato su metaboliti specifici, prodotti da ceppi microbici coinvolti e collegati alla malattia (Wang et al., 2015).

Infine, accanto alla produzione di nuovi metaboliti, i batteri intestinali possono alterare le proprietà fisico-chimiche dei metaboliti endogeni. Un esempio di tale processo è il metabolismo degli acidi biliari nell’ileo e nell’intestino crasso. Gli acidi biliari sono i principali prodotti di degradazione del colesterolo e fungono da sapone metabolico nell’intestino tenue, solubilizzando lipidi e vitamine liposolubili. Inoltre, dopo il riassorbimento nell’ileo terminale, gli acidi biliari generano un segnale postprandiale, attraverso l’attivazione del recettore nucleare Farnesoide X (FXR) del recettore ormonale nell’ileo e nel fegato e attraverso il recettore accoppiato a una proteina G (TGR5) nelle cellule entero-endocrine, ma anche nelle cellule immunitarie (Kuipers et al., 2014). I batteri

48 intestinali modificano le proprietà degli acidi biliari in due modi indipendenti. Da un lato, decongiungono le molecole, scindendo le molecole di taurina o glicina. Poi, gli acidi biliari non coniugati possono essere disidrossilati da ceppi specifici dal genere Clostridium nell’intestino crasso. La disidrossilazione rende le molecole degli acidi biliari più idrofobici e ligandi migliori per entrambi i recettori FXR e TGR5. Ulteriori indicazioni che, gli acidi biliari svolgono un ruolo importante nella regolazione del metabolismo dell’ospite, derivano da esperimenti con la chirurgia di bypass gastrico Roux-en-Y (RYGB). È noto che, la chirurgia RYGB è l’intervento più efficace per indurre la perdita di peso (O’Mahony et al., 2009). Inoltre, l’intervento ha effetto nel lungo periodo, per quanto riguarda la perdita di peso, e ha dimostrato di ridurre il tasso di mortalità, rispetto al trattamento convenzionale con la dieta e l’esercizio fisico. Gli effetti misurati nei parametri metabolici non sono spiegabili solo dal ridotto apporto calorico o dalla sola perdita di peso. Supportare un ruolo importante degli acidi biliari attraverso la gastrectomia a manica verticale (VSG) in topi knock-out FXR (acido biliare non rispondenti) non ha generato gli effetti benefici dell’intervento chirurgico (Ryan et al., 2014), ma la semplice diversione del flusso biliare dal duodeno all’ileo ha riprodotto tutti gli effetti benefici del RYGB sul metabolismo energetico nei ratti. Zhang et al. (Zhang et al., 2009) hanno trovato una nuova composizione stabile del microbiota intestinale in soggetti sottoposti alla chirurgia RYGB, differente dagli individui obesi o normopeso. Per verificare gli effetti positivi di RYGB sul peso e su altri parametri clinici, determinati dalle variazioni della composizione del microbiota intestinale, Liou et al. (Liou et al., 2013) hanno trapiantato feci da topi dopo intervento chirurgico RYGB o intervento chirurgico fittizio in topi GF. In effetti, ciò ha comportato una perdita di peso significativa e una ridotta massa grassa nei topi riceventi il trapianto fecale da topi sottoposti a chirurgia RYGB, rispetto ai topi che ricevono il trapianto fecale da animali con finta chirurgia (“sham surgery”).

a) Traslocazione batterica

Accanto all’interazione metabolica, lo scambio innato a livello immunitario può giocare un ruolo importante nel cross-talk tra microbioma intestinale e metabolismo dell’ospite. È importante notare che, nello status di insulino-resistenza e DMT2 esiste uno stato infiammatorio a basso grado guidato da fattori multipli (incluso l’alterato metabolismo degli acidi grassi), che sono collegati alla ridotta sensibilità insulinica nei muscoli e nel tessuto adiposo, così come la funzione dell’isola pancreatica difettosa (Hotamisligil et al., 1993, Donath et al., 2013). I trigger primari sottostanti a questo stato di infiammazione metabolica

49 cronica non sono ancora chiari, ma il microbiota intestinale è stato collegato a questo stato infiammatorio cronico a basso grado. Cani et al. furono i primi a riferire che esiste un’endotossiemia di basso grado in topi alimentati con HFD, che era legata all’obesità, all’insulino-resistenza e al diabete (Cani et al., 2007), probabilmente tramite un’immunità innata alterata (Singh et al., 2015) e adattativa (Garidou et al., 2015). I dati provenienti da studi di coorte hanno suggerito relazioni simili nel DMT2 negli uomini. Si ritiene che i livelli plasmatici di LPS, un componente della parete cellulare di batteri Gram-negativi, possano indurre una serie di risposte pro-infiammatorie tramite l’attivazione dei recettori Toll-like 2, 4 e 5 (TLR2, TLR4, TLR5), che sono parti cruciali dei recettori dell’immunità innata (PRR).