Risposte personalizzate del microbiota ai componenti dietetici

I cambiamenti nei macronutrienti alimentari, inclusi grassi, proteine e carboidrati, portano a cambiamenti significativi nel microbiota intestinale umano. Come è stato dimostrato in molti studi sull’intervento umano (David et al., 2014, O’Keefe et al., 2015), le alterazioni indotte dalla dieta delle comunità microbiche, associate all’intestino, possono verificarsi in modo rapido e riproducibile. In particolare, cambiamenti estremi a breve termine nella dieta sono sufficienti per alterare il microbioma, ad esempio entro quattro giorni quando viene consumata una dieta interamente a base animale o vegetale (David et al., 2014), o entro due settimane quando il contenuto di fibre e grassi viene modificato (O’Keefe et al., 2015). D’altra parte, lievi cambiamenti in alcuni componenti nutrizionali non interrompono facilmente la resilienza del microbiota intestinale (Korem et al., 2017). È importante notare che, oltre alla dieta, la configurazione individuale del microbiota intestinale è influenzata da molti altri fattori, tra cui età, sesso, farmaci ed etnia (Yatsunenko et al., 2012, Rothschild et al., 2018, Brooks et al., 2018). Esercitando effetti sul microbiota, questi tratti individuali confondono ulteriormente l’effetto della dieta nel plasmare il microbiota intestinale, rendendo più complesso valutare la reattività collettiva (Sanz et al., 2018).

Il grasso alimentare influenza fortemente la composizione e la funzione del microbiota intestinale, che a sua volta influenza il metabolismo dell’ospite. Una dieta ricca di grassi saturi e povera di fibre nei topi si traduce in una diminuzione dei Bacteroidetes e un aumento di Firmicutes e Proteobacteria (Zhang et al., 2012, Hildebrandt et al., 2009, Turnbaugh et al., 2008). Più specificamente, l’aumento della percentuale di grasso corporeo nei topi, alimentati

130 con una dieta HFD, è stato positivamente associato alle specie Lactococcus e Allobaculum, ma è stato negativamente associato alla specie Akkermansia (Parks et al., 2013). Negli esseri umani, un elevato apporto di grassi alimentari (soprattutto acidi grassi saturi) è associato a una ridotta ricchezza e diversità del microbiota sia negli adulti che nei bambini (Wolters et al., 2018, Laursen et al., 2016). Un recente studio di intervento ha dimostrato che, la pratica di HFD in adulti sani è associata a livelli aumentati di specie Alistipes e Bacteroides, una diminuzione di specie Faecalibacterium e un aumento dei co-metaboliti fecali p-cresolo e indolo, tutti cambiamenti associati a disturbi cardiovascolari e metabolici (Wan et al., 2019). Le prove attuali suggeriscono che, negli esseri umani sani il consumo di acidi grassi polinsaturi omega-3 (PUFA) porta ad una maggiore abbondanza di diversi batteri, produttori di butirrato, in linea con i noti effetti antitumorali e antinfiammatori degli omega-3 (PUFA) (Watson et al., 2018).

I cambiamenti dell’assunzione di grassi nella dieta portano ad alterazioni nella composizione del microbioma intestinale in modo altamente specifico per la persona. In individui sani, anche cambiamenti moderati a breve termine dei livelli di grassi saturi nella dieta si traducono in risposte sostanzialmente diverse del microbiota individuale (Lang et al., 2018). Inoltre, una base più alta della diversità microbica è associata a un minor cambiamento nel microbiota intestinale in risposta al grasso alimentare (Lang et al., 2018), a sostegno dell’idea che una maggiore diversità offra una maggiore resilienza alle perturbazioni alimentari, mentre una minore diversità è meno ottimale.

Simile al grasso, il contenuto di proteine nel cibo influenza la composizione del microbiota intestinale, con sostanziali variazioni interpersonali nella composizione e nell’abbondanza della specie. La fonte di proteine colpisce i batteri intestinali, come è stato dimostrato nei ratti alimentati con proteine derivate dalla carne e proteine non derivate dalla carne (caseina e soia) (Zhu et al., 2015). Nell’uomo, una dieta ricca di proteine animali a lungo termine è associata all’enterotipo Bacteroides (Wu et al., 2011). Una dieta ricca di proteine animali a breve termine aumenta costantemente il livello di specie batteriche tolleranti alla bile (inclusi Alistipes, Bilophila e Bacteroides), mentre diminuisce l’abbondanza di microrganismi saccarolitici (inclusi Roseburia, Eubacterium e Ruminococcus

bromii) (David et al., 2014). Al contrario, il consumo di una dieta a base di proteine vegetali

aumenta significativamente i livelli di lattobacilli e bifidobatteri e aumenta la produzione di SCFA negli uomini (Swiatecka et al., 2011).

131 L’-Diversity (intra-individuale) è un predittore dell’entità del cambiamento della composizione del microbiota in seguito al consumo a breve termine di diverse fonti proteiche (carne rossa, carne bianca e fonti non di carne) in soggetti sani. È importante sottolineare che, i cambiamenti sono anche molto variabili tra gli individui (Lang et al., 2018). Allo stesso modo, gli aminoacidi, contenenti zolfo, nella dieta non hanno un impatto significativo sull’abbondanza di batteri, che riducono i solfati intestinali (specie Desulfovibrio e Bilophila) a livello di popolazione, mentre le risposte personali nelle strutture e nelle funzioni della comunità microbica esistono e si mantengono nel tempo (Dostal Webster et al., 2019).

L’effetto dei carboidrati sul microbiota intestinale è complesso, a seconda del tipo e della quantità. Negli esseri umani, è stato dimostrato che, il consumo a lungo termine di carboidrati complessi promuove il genere Prevotella (Wu et al., 2011). La fibra alimentare influisce sull’ecologia microbica dell’intestino umano, determinando un’elevata abbondanza di Bacteroidetes (specie Prevotella) (Schnorr et al., 2014, De Filippo et al., 2010). Batteri specifici possono crescere su alcuni tipi di carboidrati, quindi la dieta può selezionare o eliminare specie particolari. Nelle persone in sovrappeso, le diete ad alto contenuto di carboidrati non digeribili comportano un aumento significativo dei batteri all’interno del phylum Firmicutes, comprese le specie Ruminococci, Roseburia ed Eubacterium rectale (Walker et al., 2011). Al contrario, le diete povere di carboidrati fermentabili negli individui obesi comportano una significativa riduzione dei Firmicutes, produttori di butirrato, e una diminuzione dei livelli di butirrato fecale (Duncan et al., 2007). Nei modelli murini, la privazione delle fibre alimentari favorisce l’espansione dei batteri che degradano il muco del colon, portando così alla disfunzione della barriera intestinale e alla suscettibilità della mucosa ai patogeni (Desai et al., 2016). A differenza delle fibre alimentari, gli zuccheri semplici digeribili, prevalenti nella dieta occidentale, inibiscono la colonizzazione dei commensali Bacteroides thetaiotaomicron nell’intestino umano e murino e promuovono lo sviluppo dell’obesità (Townsend et al., 2019).

Sebbene la risposta alla fibra abbia una firma comune all’interno della popolazione, sono stati rilevati cambiamenti eterogenei e altamente personalizzati nel microbiota umano, anche in risposta ai carboidrati, tra cui la fibra alimentare (Walker et al., 2011, Tap et al., 2019), amidi resistenti (Martinez et al., 2010) e prebiotici, contenenti carboidrati (Korem et al., 2017, Davis et al., 2011, Bouhnik et al., 2004). Il consumo di una dieta stabilizzante o dimagrante ad alto contenuto di fibre in soggetti obesi influisce sulla composizione del microbiota intestinale con significative variazioni interpersonali (Salonem et al., 2014,

132 Cotillard et al., 2013, Korpela et al., 2014). Sebbene i livelli di butirrato fecale generalmente aumentino con il consumo di carboidrati indigeribili, anche la risposta varia ampiamente tra gli individui (McOrist et al., 2011). La risposta del microbioma ai carboidrati alimentari può essere prevista dalla diversità microbica di base (Salonem et al., 2014). Questo intervento dietetico è meno efficiente nel migliorare i fenotipi clinici negli individui con una minore ricchezza genetica microbica (Cottilard et al., 2013). Inoltre, le abitudini alimentari precedenti potrebbero anche potenzialmente influenzare la risposta del microbiota intestinale agli interventi dietetici. Ad esempio, individui sani con un elevato apporto abituale di fibre mostrano una maggiore risposta del microbiota intestinale a un prebiotico fruttano di tipo inulina, rispetto a quelli con un basso apporto di fibre (Healey et al., 2018), sottolineando l’importanza di considerare i modelli dietetici abituali, quando si mira a modulare il microbiota intestinale attraverso gli interventi dietetici.

Vari additivi alimentari, inclusi emulsionanti, dolcificanti artificiali e probiotici, hanno dimostrato di indurre cambiamenti del microbiota intestinale in studi su animali e umani. L’integrazione di emulsionanti alimentari nei topi si traduce in una riduzione di Bacteroidetes e in un aumento di Ruminococcus gnavus e altri batteri mucolitici, e tali cambiamenti nel microbiota sono sufficienti per guidare lo sviluppo della sindrome metabolica nei topi GF, come dimostrato dal trapianto del microbiota fecale (FMT) (Chassaing et al., 2015). Meccanicamente, gli emulsionanti dietetici inducono un’infiammazione di basso grado nei topi, aumentando i livelli di lipopolisaccaridi e flagellina, che possono portare alla carcinogenesi del colon associata all’infiammazione (Viennois et al., 2017).

È stato dimostrato che, molti dolcificanti artificiali non calorici, come la saccarina, il sucralosio e l’aspartame, modellano la composizione del microbiota intestinale sia negli animali che negli esseri umani (Ruiz-Ojeda et al., 2019). Sebbene siano considerati sicuri, il contributo di alcuni dolcificanti artificiali allo sviluppo di disturbi metabolici o infiammatori, attraverso l’induzione della disbiosi intestinale, è stato dimostrato in alcuni studi su topi, collegando il trattamento con la saccarina allo sviluppo dell’infiammazione del fegato (Bian et al., 2017) e il consumo di sucralosio all’interrotto metabolismo dei lipidi (Uebanso et al., 2017) e all’infiammazione intestinale (Rodriguez-Palacios et al., 2018). I risultati preliminari in alcuni uomini mostrano che, il consumo di dolcificanti artificiali è associato all’induzione di intolleranza al glucosio, attraverso alterazioni compositive e funzionali del microbiota intestinale e tali effetti metabolici sono trasferibili a topi GF mediante FMT (Suez et al., 2014). Ancora più importante, negli studi sul consumo di dolcificanti artificiali non calorici,

133 sia a breve che a lungo periodo, sono state osservate risposte personalizzate negli individui umani. Queste diverse risposte individuali sono probabilmente dovute alle differenze nel microbiota intestinale, ma ciò necessita di ulteriore convalida.

I batteri vivi, chiamati anche probiotici, rappresentano uno degli additivi alimentari più consumati. L’intervento probiotico con specie Lactobacillus ha modulato significativamente il microbiota fecale solo in alcuni individui (Ferrario et al., 2014, Goossens et al., 2006), mentre una revisione sistematica di studi randomizzati controllati su adulti sani (Kristensen et al., 2016) e uno studio di intervento probiotico su neonati sani (Laursen et al., 2017) non è riuscito a segnalare un effetto del consumo di probiotici sulla composizione del microbiota fecale. Tali risultati contrastanti potrebbero derivare da variazioni nelle risposte individuali ai probiotici e alla colonizzazione dei probiotici. Infatti, il consumo alimentare di probiotici induce un pattern di colonizzazione altamente individualizzato nella mucosa intestinale di esseri umani, sia sani che trattati con antibiotici, influenzando successivamente la comunità microbica intestinale e la fisiologia dell’ospite in modo specifico per persona, che possono essere previsti dal microbiota, prima del trattamento, e dalle caratteristiche dell’ospite (Zmora et al., 2018, Suez et al., 2018). Un altro probiotico specifico, Bifidobacterium longum AH1206, colonizza l’intestino in modo persistente solo nel 30% circa degli individui. La sua colonizzazione può essere prevista, in quanto è correlata a una bassa abbondanza di B. longum endogeno e a una sottorappresentazione dei geni di utilizzo dei carboidrati prima del trattamento (Maldonado-Gòmez et al., 2016). Nonostante ciò, l’efficacia dei probiotici nella modulazione del microbioma intestinale, in condizioni di salute e malattia, necessita di ulteriori indagini e un approccio individualizzato è meritato, data la grande variazione interindividuale nelle configurazioni del microbioma.