Obesità e infiammazione

L’obesità è associata a infiammazione cronica di basso grado nei tessuti periferici e nella circolazione sanguigna (Gregor et al., 2011). Questa associazione è stata riportata quando il pro-infiammatorio delle citochine TNF- è risultato essere elevato nel sangue e nei tessuti adiposi degli individui obesi (Hotamisligil et al., 1995). La riduzione del peso corporeo in questi soggetti ha migliorato la sensibilità all’insulina e ha ridotto l’espressione del TNF- nei tessuti adiposi (Hotamisligil et al., 1995). Studi recenti mostrano che, un aumento della massa

100 grassa migliori la secrezione di citochine pro-infiammatorie (o adipochine), come TNF- e IL-6, dagli adipociti (Ouchi et al., 2011). Al contrario, gli adipociti di individui magri secernono quantità più elevate di adipochine anti-infiammatorie, come l’adiponectina, che aumenta la sensibilità all’insulina e protegge dal diabete mellito di tipo 2 e dalle malattie cardiovascolari (Ohashi et al., 2014).

Le cellule immunitarie, trovate nel tessuto adiposo, svolgono un ruolo importante nella fase iniziale dell’infiammazione indotta da HFD. Le adipochine pro-infiammatorie inducono infiltrazioni di macrofagi nei tessuti adiposi e promuovono l’insulino-resistenza sistemica (Xu et al., 2003). Di conseguenza, i topi carenti della proteina-1 chemoattractant pro- infiammatoria delle citochine monociti (MCP1) mostrano un ridotto accumulo di macrofagi nei tessuti adiposi e una ridotta resistenza all’insulina, quando alimentati con HFD (Kanda et al., 2006). L’aumentata espressione di geni correlati ai macrofagi si verifica nei tessuti adiposi entro tre settimane dalla somministrazione di HFD nei topi (Xu et al., 2003). I macrofagi che si accumulano nei tessuti adiposi dei topi obesi appartengono al fenotipo del macrofago M1 (o “attivazione classica”, che è coinvolto nell’infiammazione e nel danno tissutale). Al contrario, i macrofagi isolati da tessuti adiposi di topi magri esprimono principalmente geni associati al fenotipo di macrofagi M2 (o “attivazione alternativa”, che è coinvolto nella risoluzione dell’infiammazione e nella riparazione dei tessuti) (Lumeng et al., 2007). Tuttavia è importante notare che, l’infiammazione cronica, osservata nei tessuti adiposi degli individui obesi, non si risolve e si verifica per un lungo periodo di tempo (mesi o anni), indicando che la popolazione di macrofagi può evolversi continuamente in base ai segnali che modulano l’attività di queste cellule e fattori che inducono la morte/sopravvivenza dei macrofagi o il rifornimento dal pool di monociti (Murray et al., 2017).

Vari sottogruppi di cellule T, presenti nei tessuti adiposi, possono modulare l’infiammazione locale e sistemica. Ad esempio, le cellule T CD8+ _aumentano l’infiammazione e precedono l’accumulo di macrofagi M1 nei tessuti adiposi di topi nutriti con HFD (Nishimura et al., 2009). Inoltre, le cellule T regolatorie anti-infiammatorie CD4+ (Treg) sono più abbondanti nei tessuti adiposi dei topi magri, rispetto ai topi obesi (Feuerer et al., 2009). Inoltre, dopo alcuni giorni di alimentazione HFD, i neutrofili si accumulano nei tessuti adiposi e producono l’enzima proteolitico elastasi, che contribuisce allo sviluppo dell’insulino-resistenza (Talukdar et al., 2012). Un altro tipo di cellula, coinvolta nell’infiammazione indotta da HFD, include le cellule dendritiche perfin-positive (perf-DC), una sottopopolazione di DC che proteggono l’ospite dalla sindrome metabolica e dall’obesità,

101 riducendo il numero di cellule T pro-infiammatorie nei tessuti adiposi (Zlotnikov-Klionsky et al., 2015). Di conseguenza, i topi, che non hanno perf-DC, mostrano l’espansione delle cellule T nei tessuti adiposi e sviluppano la sindrome metabolica e l’obesità, un fenomeno che può essere amplificato da HFD.

Alcuni nutrienti alimentari sono pro-infiammatori, in particolare gli acidi grassi saturi (Lyons et al., 2016), che attivano il Toll-like receptor-4 (TLR4), espresso da adipociti e macrofagi, portando al rilascio di citochine pro-infiammatorie e interruzione del metabolismo cellulare (Ohashi et al., 2014, Shi et al., 2006). Il lavoro di Cani et al. ha rivelato che, l’alimentazione HFD per quattro settimane aumenta i livelli di LPS di due o tre volte nei topi, portando a una condizione chiamata “endotossiemia metabolica” (Cani et al., 2007, Cani et al., 2008). LPS batterico, proveniente dal microbiota intestinale, può quindi rappresentare un fattore precoce che inneschi l’infiammazione cronica negli individui obesi. Di conseguenza, ripetute iniezioni di LPS per via sottocutanea nei topi per quattro settimane inducono infiammazione di basso grado, resistenza all’insulina e aumento di peso in modo simile all’alimentazione HFD (Cani et al., 2007).

Nell’uomo la concentrazione plasmatica di LPS aumenta di circa il 50%, a seguito dell’ingestione di un singolo pasto ricco di grassi (Erridge et al., 2007). Allo stesso modo, gli individui sani nutriti per un mese con una dieta di tipo occidentale, contenente il 40% di grassi, mostrano un aumento del 71% di LPS plasmatica (Pendyala et al., 2012). D’altra parte, uno studio ha dimostrato che, un eccesso di alimentazione per otto settimane (+760 kcal/die) aumenti l’endotossiemia da LPS in soggetti sani non obesi, ma i livelli di IL-6 nel sangue aumentano solo in alcuni individui, probabilmente a causa di proteine che legano LPS o altri meccanismi, che possano proteggere dall’infiammazione sistemica (Laugerette et al., 2014).

Topi nutriti con HFD mostrano una ridotta espressione della zonula occludens-1, proteina a giunzione stretta, che mantiene l’integrità intestinale (Cani et al., 2008), suggerendo che LPS batterica può attraversare la barriera intestinale, attraverso la via paracellulare. Questa elevata permeabilità intestinale, osservata nei modelli animali di obesità indotta dalla dieta, è stata chiamata “permeabilità intestinale” (Cani et al., 2008). Al contrario, altri studi in vitro hanno dimostrato, che LPS può traslocare in modo transcellulare dal lato apicale a quello basale delle cellule epiteliali intestinali coltivate in monostrati (Beatty et al., 1999). Utilizzando un modello animale e cellule intestinali coltivate, Ghoshal et al. hanno riferito che, LPS è interiorizzato dalle cellule intestinali e trasportato nella circolazione attraverso i chilomicroni, suggerendo che l’endotossina può traslocare attraverso il percorso

102 transcellulare (Ghoshal et al., 2009). La famiglia di recettori scavenger, che sono stati inizialmente identificati per la loro capacità di legare e interiorizzare lipoproteine e lipidi (Thuahnai et al., 2001), rappresenta un candidato per mediare la traslocazione di LPS attraverso la via transcellulare. Il recettore scavenger B1 (SR-B1) media il legame LPS e l’internalizzazione da parte dei macrofagi (Bocharov et al., 2004). Questo recettore si esprime anche sulla membrana apicale delle cellule epiteliali intestinali e media l’assorbimento del colesterolo e dei trigliceridi (Levy et al., 2004), ma resta da studiare il suo possibile ruolo nella traslocazione di LPS.