Un ruolo per il microbiota intestinale nella depressione indotta dall’obesità

dall’obesità

Diversi studi indicano costantemente che, la composizione del microbiota intestinale sia diversa negli animali magri e obesi (Ley et al., 2005). HFD influisce sulla composizione del microbiota intestinale, aumentando il rapporto Firmicutes/Bacteroidetes (Lin et al., 2014). Il livello di Bifidobacterium, Lactobacillus e Akkermansia muciniphila si riduce anche negli animali alimentati con HFD (Schneeberger et al., 2015). La composizione del microbiota intestinale è un fattore determinante nello sviluppo dell’obesità. Il trasferimento del microbiota intestinale di topi obesi in topi GF, allevati in condizioni sterili e, quindi, privi di un microbiota intestinale, fa sì che i riceventi aumentino di peso, rispetto agli animali che ricevono il microbiota intestinale di topi magri (Turnbaughet al., 2006). Il fenotipo dell’obesità è anche trasmissibile attraverso il trasferimento del microbiota fecale da esseri umani obesi a topi GF alimentati con una dieta normale (Ridaura et al., 2013).

Per verificare se il microbiota intestinale di topi obesi possa influenzare il comportamento dell’ospite, in assenza di obesità, i topi sono stati mantenuti a dieta normale, ma sottoposti a deplezione di microbiota, mediante trattamento antibiotico, seguito da trasferimento adottivo di contenuti cecali e del colon, raccolti da topi donatori, alimentati con HFD o di controllo (Bruce-Keller et al., 2015). I topi che avevano ricevuto il microbiota da donatori alimentati con HFD hanno mostrato un aumento del comportamento simile all’ansia, rispetto ai topi

106 nutriti con HFD, che avevano ricevuto il microbiota da topi alimentati con una dieta normale. Sebbene i livelli di peso corporeo, glicemia e lipidi di entrambi i gruppi fossero simili, i topi trattati con il microbiota di animali alimentati con HFD hanno mostrato un aumento dell’infiammazione e della permeabilità intestinale, nonché un aumento dei livelli di endotossine plasmatiche. Inoltre, l’espressione di TLR2 e TLR4 è aumentata anche nel PFC dei topi, che hanno ricevuto il microbiota da topi alimentati con HFD (Bruce-Keller et al., 2015). Pertanto, l’asse microbiota-intestino-cervello è sempre più visto come un sistema di comunicazione neuro-umorale bidirezionale, che integra la funzione cerebrale e gastrointestinale. Il microbiota intestinale produce anche metaboliti, che influenzano il comportamento dell’ospite. Gli SCFA, come butirrato, acetato e propionato, prodotti dalla fermentazione batterica della fibra alimentare, modulano la risposta immunitaria dell’ospite, in particolare riducono la secrezione di citochine pro-infiammatorie e inducono lo sviluppo delle cellule Treg e la secrezione di IL-10 (Sun et al., 2017). D’altra parte, gli SCFA possono anche indurre la migrazione dei neutrofili e attivare NF-B nelle cellule epiteliali (Sun et al., 2017). Una frazione degli SCFA circolanti può anche attraversare il sistema nervoso centrale e influenzare la funzione cerebrale, ma non è chiaro fino a che punto queste molecole contribuiscano alla depressione (Sarkar et al., 2016). Il consumo a lungo termine di HFD di tipo occidentale, a basso contenuto di fibre, può comportare una riduzione della produzione di SCFA da parte del microbiota intestinale e portare a un’infiammazione sistemica, anche nel cervello. Oltre agli SCFA, alcuni batteri hanno anche la capacità di generare neurotrasmettitori e neuromodulatori, tra cui l’acido gamma-aminobutirrico (GABA), NE, 5- HT, DA e acetilcolina (Lyte et al., 2011). Questi composti neuro-attivi possono regolare la funzione cerebrale e influenzare il comportamento dell’ospite (Lyte et al., 2011). Tuttavia, il ruolo svolto da questi metaboliti sull’umore e sul comportamento rimane per lo più inesplorato. Il contributo del microbiota intestinale alla neuro-infiammazione e alla depressione, indotte dalla dieta, è stato esaminato, usando vari modelli animali, inclusi gli animali GF. Uno studio iniziale condotto nel 2004 ha mostrato che, topi GF mostrano una maggiore reazione fisiologica allo stress (Sudo et al., 2004). Nel 2011, due gruppi di ricerca hanno dimostrato che, topi GF mostrano livelli di ansia più bassi, rispetto ai topi privi di patogeni specifici (Diaz Heijtz et al., 2011, Neufeld et al., 2011). Questi risultati contrastanti sono stati attribuiti alle differenze nei protocolli di ceppi animali, sesso, acclimatazione o eutanasia (Luczynski et al., 2016). In particolare, un comportamento simile all’ansia può essere indotto in topi GF svizzeri NIH a bassa ansia, mediante trasferimento del microbiota intestinale da topi Balb/C ad alta ansia. Reciprocamente, il trasferimento del microbiota

107 intestinale da topi svizzeri NIH a bassa ansia in topi Balb/C ad alta ansia attenua il fenotipo ansioso dei topi riceventi (Luczynski et al., 2016). Allo stesso modo, la colonizzazione con batteri patogeni, come Campylobacter jejuni, aumenta il comportamento simile all’ansia nei topi riceventi (Goehler et al., 2008).

Asano et al. hanno esaminato il ruolo del microbiota intestinale nella bio-trasformazione delle catecolamine luminali, usando un modello murino GF (Asano et al., 2012). Nei topi GF, oltre il 90% di DA e il 40-50% di NE è risultato essere presente come una forma coniugata biologicamente inattiva. Al contrario, il 90% di DA e NE è presente in forma attiva e libera nei topi SPF. Il trasferimento di microbiota fecale da topi SPF a FGF provoca un aumento drastico di DA e NE liberi, suggerendo che il microbiota intestinale svolga un ruolo critico nella generazione di catecolamine libere nel lume intestinale (Asano et al., 2012). Inoltre, topi GF mostrano elevate concentrazioni plasmatiche di triptofano e 5-HT ippocampali, rispetto agli animali SPF (Clarke et al., 2013). Questi studi indicano che, il microbiota intestinale produce diverse molecole neuro-attive, che possono influenzare la fisiologia del cervello.

I pazienti con MDD mostrano alterazioni significative nel microbiota intestinale. L’analisi dei campioni fecali da pazienti con MDD ha rivelato che, la produzione relativa di

Bacteriodetes è aumentata, rispetto al gruppo di controllo, mentre quella dei Firmicutes si è

ridotta (Jiang et al., 2015, Zheng et al., 2016). Un altro studio ha dimostrato che, pazienti depressi hanno livelli più elevati di anticorpi nel sangue, che si legano a LPS da batteri intestinali commensali (Maes et al., 2012), fornendo un ulteriore supporto al concetto che l’intestino, che perde, può essere coinvolto nella depressione cronica. Inoltre, il trapianto fecale da pazienti MDD a topi GF aumenta la depressione e il comportamento simile all’ansia in quest’ultimi (Zheng et al., 2016).

La sindrome dell’intestino irritabile (IBS) è una malattia intestinale, caratterizzata da dolore addominale cronico e abitudini intestinali alterate e da ansia e comportamento depressivo (Holtmann et al., 2016). In particolare, il rapporto Firmicutes/Bacteriodetes dei pazienti con IBS è elevato, rispetto ai controlli sani, condizione osservata anche nei pazienti obesi e depressi (Jeffery et al., 2012). Inoltre, De Palma et al. hanno riferito che, topi GF, riceventi microbiota fecale da pazienti con IBS, che mostravano ansia, hanno anche sviluppato un comportamento simile all’ansia (De Palma et al., 2017).

Per concludere, gli studi suggeriscono che, la riduzione dell’obesità indotta da neuro- infiammazione possa portare a effetti benefici sulla depressione (Figura 15). La modulazione

108 del microbiota intestinale può, quindi, rappresentare una nuova strategia per il trattamento della neuro-infiammazione e della depressione. Probiotici, prebiotici, nutraceutici e altri estratti di piante e funghi possono essere utilizzati per la prevenzione e il trattamento dell’obesità e della depressione.

Figura 15. Effetti della dieta ricca di grassi su microbiota intestinale,

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Capitolo III

RILEVANZA TERAPEUTICA DEL MICROBIOTA

INTESTINALE

La complessa interazione che coinvolge la dieta, il microbiota intestinale e l’ospite è stata indagata per oltre un secolo. L’accettazione della teoria germinale nello sviluppo della malattia ha portato ad una classificazione originale di una serie di disturbi umani causati da microbi, comprese le condizioni che alla fine sarebbero stati riconsiderati come non infettivi. Il proponente iniziale di tali teorie fu l’immunologo Elie Metchnikoff, considerato da molti come il padre dei probiotici. Nel suo articolo del 1907, “Essais optimistes”, Metchnikoff ha proposto un legame casuale tra microbi e meccanismi di invecchiamento e ha suggerito un ruolo centrale nella progressione della senescenza per i composti derivanti dalla putrefazione del microbiota intestinale (Metchnikoff et al., 1908). Inoltre, ha notato l’effetto benefico del consumo di alimenti fermentati sulla salute umana. Pertanto, ha ipotizzato che, gli alimenti fermentati potrebbero evitare la putrefazione delle proteine intestinali e, quindi, la senilità.

Nel corso dell’ultimo secolo, diversi studi hanno dimostrato l’influenza del microbiota intestinale sulla patofisiologia di molte condizioni extra-intestinali. Più specificamente, la descrizione esaustiva della relazione del microbiota umano con la salute e le malattie è diventata la principale sfida della ricerca nel 21° secolo (Green et al., 2015).

È noto che, il microbiota intestinale sia costituito da un insieme di geni condivisi dai microbi, che colonizzano la maggior parte dell’habitat nell’uomo. I geni core, presenti in un habitat limitato e in un gruppo più piccolo di uomini, possono essere modificati da una combinazione di fattori, come il genotipo ospite, la fisiologia del sistema immunitario, lo stato di malattia, lo stile di vita, la dieta e anche la presenza di altri microrganismi. Il microbioma core è coinvolto in diverse funzioni metaboliche essenziali per i microbi ospitati nell’intestino umano (Turnbaugh et al., 2009).