1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA, MEDICINOS FAKULTETAS
VAIKŲ LIGŲ KLINIKA
Gintarė Gečaitė
UŽDEGIMINIŲ KRAUJO RODIKLIŲ REIKŠMĖ VAIKŲ VISUOMENĖJE ĮGYTOS PNEUMONIJOS DIAGNOSTIKOJE
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbo vadovė dr. Lina Jankauskaitė Vaikų ligų klinika
2
TURINYS
SANTRAUKA...3 SUMMARY...4 PADĖKA...5 INTERESŲ KONFLIKTAS...5ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS...5
SANTRUMPOS...6
SĄVOKOS...7
ĮVADAS...8
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...10
LITERATŪROS APŽVALGA...11
1.1 Visuomenėje įgyta vaikų pneumonija...11
3
SANTRAUKA
Darbo pavadinimas: uždegiminių kraujo rodiklių reikšmė vaikų visuomenėje įgytos pneumonijos
diagnostikoje.
Darbo autorius: Gintarė Gečaitė
Darbo tikslas: įvertinti biožymenų C reaktyvinio baltymo (CRB), bendro kraujo tyrimo (BKT),
prokalcitonino (PCT) ypatumus vaikams sergantiesiems visuomenėje įgyta pneumonija (VĮP).
Darbo uždaviniai: 1. Išanalizuoti CRB, BKT (leukocitų, neutrofilų kiekio ir kt.), PCT duomenis
vaikams, sergantiesiems VĮP. 2. Nustatyti PCT kiekio koreliaciją su kitais bio-žymenimis (CRB, BKT). 3. Palyginti laboratorinių kraujo tyrimų rezultatus tarp skirtingo amžiaus pacientų, sergančių VĮP. 4. Išanalizuoti PCT taikymą pasaulinėje praktikoje.
Metodai: atliktas prospektyvinis vieno centro tyrimas. Į tyrimą įtraukti 28 pacientai, kurie atvyko į
Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Ligoninės Kauno Klinikų Vaikų skubios pagalbos skyrių (VSPS) dėl įtariamos pneumonijos. Įtraukimo kriterijai: amžius 0-18 metų, VSPS diagnozuota pneumonija, sutikimas dalyvauti tyrime. Neįtraukimo kriterijai: lėtinės, psichinės ligos, jau vartojantys antibiotikus, atsisakymas dalyvauti tyrime. Kontrolinė grupė – vaikai, atvykę dėl virusinių viršutinių kvėpavimo takų ligų (VKTI). Vertinami kraujo tyrimai (CRB, BKT) bei PCT. Taip pat T°, KD, auskultaciniai duomenys, plaučių RO.
Rezultatai: į tyrimą įtraukti 28 pacientai, iš kurių 20-čiai buvo diagnozuota VĮP, 8 – VKTI. Vidutinis
VĮP grupės tiriamųjų amžius buvo 6,12±5,3m. Kontrolinės grupės - 7,36±3,77m. BKT rodikliai statistiškai reikšmingai tarp VĮP bei kontrolinės grupių nesiskyrė. Tačiau tarp abiejų grupių reikšmingai skyrėsi CRB rodiklis (p=0,03) – VĮP grupės tiriamieji pasižymėjo didesniu CRB rodikliu kreipimosi metu. Cefalosporinai ir penicilinai skirti pacientams, kurių CRB buvo didesnis palyginus su tais, kuriems skirti makrolidai (p<0,01). Tiriamieji, kuriems buvo paskirti penicilinų grupės Ab ir penicilinų derivatai, pasižymėjo reikšmingai didesniu PCT rodikliu nei kiti tiriamieji (p=0,040).
Išvados: 1. BKT rodikliai (leu, neutr. ir kiti), PCT statistiškai reikšmingai nesiskyrė tarp VĮP grupės
4
SUMMARY
The title of Master‘s thesis: the role of inflammatory blood biomarkers in the diagnosis of
community-acquired pneumonia (CAP) in children.
The author of Master‘s thesis: Gintarė Gečaitė.
Aim: to evaluate peculiarities of blood biomarkers, such as C-reactive protein (CRP), complete blood
count (CBC), procalcitonin (PCT) in pediatric community- acquired pneumonia (CAP).
Objectives: 1. To analyze CRP, CBC (leukocyte, neutrophil count, etc.), PCT data in children with
CAP. 2. To determine the correlation of PCT content with other biomarkers (CRP, CBC) and etiological factor (if possible) of CAP. 3. To compare the results of laboratory blood tests between patients of different ages with CAP. 4. To analyze the application of PCT in global practice.
Methods: a prospective single center study. The study included 28 patients who came to the Pediatric
Emergency Department (PED) of the Hospital fo Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Klinikos for suspected pneumonia. Inclusion criteria: Age 0-18 years, diagnosis at PED – CAP or upper respiratory tract infection (URTI), consent to participate in the study. Exclusion criteria: chronic diseases, mental illness, already taking antibiotics, refusal to participate in the study. Routine blood tests (CRP, CBC) and PCT are evaluated. T°, RR, auscultation, lung X-ray were included.
Results: the study included 28 patients, 20 were diagnosed with CAP, 8 - URTI. The mean age of the
CAP group was 6.12±5.3y, control groups - 7.36±3.77y. CBC did not differ statistically significantly between the CAP and the control Only CRB differed significantly between the two groups (p=0.03) and were higher in CAP. Children treated with cephalosporins and penicillins had significantly higher CRB compared to those treated with macrolides (p<0.05). patients receiving penicillin group Ab and penicillin derivatives had significantly higher PCT rates than the other subjects (p = 0.040).
Conclusions: 1. CBC (leu, neutr., etc.), PCT did not differ statistically significantly between the
5
PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju šio darbo mokslinei vadovei dr. Linai Jankauskaitei už visapusišką pagalbą ir idėjas ruošiant šį darbą. Taip pat dėkoju Vaikų ligų klinikos vadovui prof. dr. Rimantui Kėvalui už bendradarbiavimą ir galimybę atlikti šį tyrimą.
INTERESŲ KONFLIKTAI
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6
SANTRUMPOS
1. VĮP- visuomenėje įgyta pneumonija 2. CRB- C-reaktyvinis baltymas 3. PCT- prokalcitoninas
4. BKT- bendras kraujo tyrimas 5. Ab- antibiotikai
6. UG- ultragarsas
7. RSV- respiracinis sincitinis virusas 8. KD- kvėpavimo dažnis
9. KPL- kapiliarų prisipildymo laikas 10. CMV- citomegalo virusas
11. ŠSD- širdies susitraukimų dažnis 12. SN- standartinis nuokrypis
13. LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos 14. VSPS- vaikų skubios pagalbos skyrius
7
SĄVOKOS
Biožymuo- yra bet kuri molekulė, struktūra ar procesas, kuris gali būti išmatuotas kūne ar jo išskyrose ir turi įtakos arba prognozuoja ligos paplitimą [25].
Jautrumas- rodiklis, apibūdinantis diagnostikos metodo tikslumą ir rodantis tikimybę, kad sergančio žmogaus tyrimo duomenys patvirtina ligą. Jautrumas yra santykis tarp teisingai identifikuotų tyrimo metu ir teisingai identifikuotų pacientų. Jautrumas parodo tyrimo gebėjimą diagnozuoti ligą, kai asmuo iš tikrųjų serga, kitaip tariant tai teisingai teigiamų rezultatų dalis iš rezultatų visumos. Labai jautrus testas žymės beveik visus sergančiuosius ir nepateiks daug klaidingai neigiamų rezultatų.
8
ĮVADAS
Pneumonija išlieka viena dažniausių infekcinių ligų, lemiančių mirštamumų visame pasaulyje. Tai – dažniausia apatinių kvėpavimo takų infekcija, itin prisidedanti prie antibiotikų suvartojimo. Augantis atsparumas antimikrobiniams vaistams yra gyvybei grėsmingas reiškinys [1]. 2010 metais buvo 120 milijonų diagnozuotos pneumonijos atvejų jaunesniems nei 5 metų vaikams, 14 milijonų iš jų pasireiškė sunki forma [2]. Vaikų visuomenėje įgyta pneumonija yra pagrindinė priežastis, kodėl yra hospitalizuojami vaikai. Apskaičiuota, kad bendruomenėje įgyta vaikų VĮP sukelia 31,1 atvejų mirčių 100 000 žmonių visame pasaulyje iki 19 metų amžiaus [3].
Pneumonija klasifikuojama pagal susirgimo aplinkybes: visuomenėje įgyta- diagnozuojama asmeniui, susirgusiam ne ligoninėje ir ne slaugos namuose, arba hospitalinė – kai asmuo suserga ne anksčiau kaip po 48 val. nuo hospitalizavimo. Taip pat dar klasifikuojama pagal lokalizaciją ir išplitimą [4]. Pasak, Pasaulinės sveikatos observatorijos, Visuomenėje įgyta pneumonija yra pagrindinė vaikų mirštamumo nuo infekcinių ligų priežastis, dėl kurios kasmet miršta 1 mln. žmonių ir labiausiai nukenčiama yra besivystančiose šalyse [5]. Tačiau pradėjus skiepyti nuo
Streptococcus pneumoniae ir Haemophilus influenzae, VĮP atvejų skaičius ir mirštamumas sumažėjo
[6, 7]. Manoma, kad jaunesniems nei 5 metų vaikams maždaug 50–70% VĮP yra sukeliama virusų [8]. Iki šiol pneumonijos diagnostikai naudojami tyrimai nėra pakankamai specifiški ir jautrūs diferencijuojant pneumonijos sukėlėją, tai sukelia didesnį antibiotikų vartojimą ir prisideda prie atsparumo antibiotikams augimo [9]. Akivaizdu, kad yra reikalingi nauji biožymenys, kurie geriau atskirtų virusinę nuo antibiotikų reikalaujančio bakterinės pneumonijos kilmės vaikams, sergantiems VĮP, ir kurie padėtų sveikatos priežiūros specialistams priimti sprendimus ir patobulinti racionalų antibiotikų vartojimą [10].
9
10
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: įvertinti biožymenų: C reaktyvinio baltymo (CRB), bendro kraujo tyrimo (BKT), prokalcitonino (PCT) kraujo rodiklių rezultatų ypatumus vaikams sergantiesiems visuomenėje įgyta pneumonija (VĮP).
Darbo uždaviniai:
1. Išanalizuoti CRB, BKT (leukocitų, neutrofilų kiekio ir kt.), PCT duomenis vaikams, sergantiesiems visuomenėje įgyta pneumonija.
2. Nustatyti visuomenenėje įgytos pneumonijos PCT kiekio koreliaciją su kitais bio-žymenimis (CRB, BKT) .
3. Palyginti laboratorinių kraujo tyrimų rezultatus tarp skirtingo amžiaus pacientų, sergančių visuomenėje įgyta pneumonija.
11
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1 Visuomenėje įgyta vaikų pneumonija
Visuomenėje įgyta pneumonija (VĮP) yra apatinių kvėpavimo takų infekcija, pasireiškianti vaikui, kuris per pastarąsias 14 dienų nebuvo gydomas ligoninėje ar nesilankė sveikatos priežiūros įstaigoje [14]. VĮP yra viena iš labiausiai paplitusių sunkių vaikų infekcijų. Europoje ir Šiaurės Amerikoje VĮP diagnozuojama nuo 34 iki 40 atvejų 1000 vaikų [15]. VĮP klinikiniai simptomai dažniausiai būna tokie kaip: karščiavimas, kosulys, dusulys, švokštimas, galvos, krūtinės ar pilvo skausmas, vėmimas, intoksikacija bei didieji simptomai: tachipnėja, tachikardija, hipoksija, respiracinis distresas (garsus kvėpavimas, nosies sparnelių judėjimas ir pilvinis kvėpavimas) [16]. Auskultuojant aptinkami smulkūs drėgni arba sausi karkalai, pakitusio alsavimo garsai bei auskultacinio garso asimetriškumas [17]. Kūdikiams VĮP simptomai nėra specifiški, tačiau vyresniems vaikams dažniausiai pasireiškia klasikiniai simptomai [18]. Plaučių uždegimu sergančio vaiko klinikinės būklės sunkumas skirstomas į dvi kategorijas: nesunki būklė ir sunki (1 lentelė).
1 lentelė. VĮP sergančio vaiko klinikinės būklės sunkumo įvertinimas [17]:
Vaiko amžius Nesunki Sunki
Kūdikis ir mažas vaikas (<5 metų) o Temperatūra <38,5˚C o KD <50 k./min o Lengvas kvėpavimo funkcijos sutrikimas (SpO2 >92proc.)
o Valgo ir geria gerai
o Temperatūra >38,5˚C o KD >70 k./min.
o Vidutinis arba sunkus kvėpavimo funkcijos sutrikimas (SpO2 <92
12
o Valgo ir geria gerai (arba) kraujo dujų pokyčiai)
o Intoksikacija o Dehidratacija o KPL > 2 sek.
Didesnę riziką susirgti visuomenėje įgyta pneumonija turi neišnešioti (gimusieji 24- 28 gestacijos savaičių) ir vaikai iki penkerių metų. Taip pat padidintoje rizikos grupėje yra vaikai sergantys gretutinėmis lėtinėmis ligomis (kvėpavimo organų, endokrininės, virškinimo, metabolinės, širdies ir kraujagyslių, nervų ir raumenų, pirminis ir antrinis imunodeficitas). Didelį vaidmenį turi nepalankūs socialiniai ir ekonominiai veiksniai (mitybos nepakankamumas, daugiavaikių šeimų vaikai, rūkymas (pasyvus ir aktyvus)) [17].
1.1.1 Visuomenėje įgytos pneumonijos etiologija
B grupės streptokokai, gramteigiamos bakterijos ir Listeria monocytogenes yra dažniausi pneumonijos sukėlėjai vaikams jaunesniems nei keturi mėnesiai amžiaus [19].Apskritai, virusai yra dažniausi pneumonijos sukėlėjai per pirmuosius dvejus gyvenimo metus ir sudaro iki 90% pneumonijų atvejų. Dažniausiai pasitaikantys virusai yra respiracinis sincitinis virusas (RSV), 1, 2 ir 3 paragripo virusai, A ir B gripo virusai, adenovirusai, žmogaus rinovirusai, rečiau - herpes simplex virusas ar enterovirusai [18]. Augant, pneumonijos dažnis mažėja, tačiau bakteriniai patogenai, įskaitant Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae ir Chlamydia pneumoniae, tampa vis dažnesni. Vaikams iki 15 metų S. pneumoniae sudaro 17–28% visų visuomenėje įgytų pneumonijos atvejų [20]. Tarp mokyklinio amžiaus vaikų virusai sudaro tik pusę plaučių uždegimo atvejų. M.
pneumoniae yra antras pagal dažnumą sukėlėjas po S. pneumoniae ir tampa dažniausiu jaunų paauglių
patogenu [21]. Su liga susijusių infekcijos sukėlėjų nustatymas gali padėti valdyti infekciją ir palengvinti protingą antibiotikų vartojimą. Atskirti bakterines ir virusines pneumonijas, atsižvelgiant į klinikinius požymius, yra sudėtinga, nes klinikiniai požymiai ir simptomai sutampa [22]. VĮP sukėlėjai labai priklauso nuo vaiko amžiaus (2 lentelė).
2 lentelė. Dažniausi vaikų VĮP sukėlėjai [17]:
Vaiko amžius VĮP sukėlėjai
13
o Rečiau: L. monocytogenes, CMV, Chlamidia trachomatis 1-3 mėn. Amžiaus o Dažniau: S. Pneumoniae, respiraciniai virusai
o Rečiau: Chlamidia trachomatis, S. Aureus, Bordotella
pertussis, gramneigiamos žarnyno lazdelės, S. pyogenes, H. influenzae, M. pneumoniae, Chlamidia pneumoniae
3 mėn.- 5 metų amžiaus o Dažniau: Streptococcus pneumoniae, respiraciniai virusai, M.
pneumoniae
o Rečiau: Chlamidia pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, S.
aureus, Bordotella pertussis
Vyresni nei 5 metų o Dažniau: Streptococcus pneumoniae, M. pneumoniae,
Chlamidia pneumoniae
o Rečiau: S. aureus, S. pyogenes, respiraciniai virusai, H.
influenza
1.1.2 Visuomenėje įgytos vaikų pneumonijos diagnostika
14
spinduliuotės, jai taikomi mažesni reguliavimo reikalavimai, santykinai mažesnės išlaidos ir rezultatai gali būti pasiekiami prie paciento lovos. Tačiau plaučių UG įtraukimas į klinikinę praktiką yra lėtas ir jis dar neįtrauktas į vaikų VĮP klinikines diagnostikos gaires [24].
1.2 Kraujo biožymenys
Terminas „biožymuo“, t.y. „biologinis žymuo‘‘, reiškia platų medicininių požymių pogrupį - tai yra objektyvius sveikatos būklės požymius, kuriuos galima tiksliai ir pakartotinai išmatuoti. Biožymuo yra bet kuri molekulė, struktūra ar procesas, kuris gali būti išmatuotas kūne ar jo išskyrose ir turi įtakos arba prognozuoja ligos paplitimą [25]. Biožymenys yra vertinami kaip veiksmingas būdas stebėti paciento reakciją į patologinį procesą, vertinant ligos sunkumą ar atsaką į paskirtą gydymą [26]. Pneumonijos biožymenys gali būti tie, kurie nurodo vykstantį uždegiminį atsaką, plaučių audinio pažaidą ar jų kombinaciją. Idealiu atveju jis turėtų pateikti atsakymus greičiau nei įprastinis bakterinės kultūros atsakymas [27].
1.2.1 Bendras kraujo tyrimas (BKT)
Bendras kraujo tyrimas (BKT) yra lengva, nebrangi ir įprasta tyrimo metodika, suteikianti informacijos apie kraujo ląstelių sudėtį. Įvairaus tipo kraujo ląstelės, įskaitant neutrofilus, trombocitus, limfocitus, monocitus, siūlomos kaip sisteminio uždegimo ir infekcijos rodikliai [28]. 2011 m. Vaikų infekcinių ligų draugijos/ Amerikos infekcinių ligų draugijos rekomendacijose nerekomenduojama atlikti įprastų bendro kraujo tyrimų, gairėse rekomenduojama atlikti bendrą kraujo tyrimą tik tiems vaikams, kurie serga sunkia pneumonija. Draugija atkreipė dėmesį į galimą anemiją ar trombocitopeniją, kurios gali reikšti rimtesnes komplikacijas, todėl sergant sunkia pneumonija BKT atlikimas yra itin svarbus [29].
1.2.2 Leukocitai ir neutrofilai
Bendras leukocitų kiekis vaikų populiacijoje svyruoja, ypač ankstyvuoju gyvenimo laikotarpiu. Todėl leukocitų normos skirtingose amžiaus grupėse skiriasi. Apskritai, didesnė nei 11×109/L vertė laikoma leukocitoze. Dažniausiai leukocitozė yra bakterinės ligos išraiška [30]. Tačiau, Elemraid ir kt. atlikti tyrimai parodė, kad net 40% virusinės pneumonijos atvejų nustatyta, kai leukocitų yra >15×109/L [31].Remiantis literatūra, daugeliu virusinių infekcijų metu, įskaitant
RSV, gripo virusą ir adenovirusą, neutropenija (neutrofilų <1,5×109/L) prasideda trečią parą ir tęsiasi
15
neutrofilų skaičiaus skirtumo tarp pacientų, sergančių bakterine pneumonija, ir pacientų, sergančių nebakterine pneumonija, manoma, pastaruoju atveju neutrofilų skaičius nesumažėjo galimai dėl streso, kurį sukelia sunki kvėpavimo takų infekcija [29]. Nustatyta, kad mažesnės neutrofilų skaičiaus vertės gali būti stebimos tiek bakterinėje, tiek virusinėje pneumonijoje, tuo tarpu didesnis lygis (>10×109/L) yra labai specifiškas bakterinėms infekcijoms [31]. Esposito ir kt. pabrėžė, kad
leukocitai, palyginti su PCT ir CRB, turėjo mažiausią teisingą prognostinę vertę [32].
1.2.3 C- reaktyvinis baltymas (CRB)
C-reaktyvųjį baltymą atrado Tillettas ir Francis 1930 metais. Pavadinimas CRB atsirado todėl, kad jis pirmą kartą buvo identifikuotas kaip medžiaga sergančiųjų ūminiu uždegimu, reaguojančių su pneumokoko kapsulės „c“ angliavandenių antikūnais. Šis natūralusis baltymas turi penkis nekovalentiškai sujungtus ir ne glikozilintus vienodus 206 aminorūgščių (monomerų) subvienetus, ir sudaro disko formos penkiakampį arba pentamerą. CRB buvo laikomas ankstyvu infekcinių ar uždegiminių ligų rodikliu, taip pat universaliu daugelio ligų ir sutrikimų biožymeniu [33]. Šis baltymas daugiausia sintetinamas kepenyse reaguojant į tam tikrus priešuždegiminius citokinus. CRB sintezę skatina uždegiminis procesas – ūminės infekcijos (bakterinė, virusinė, parazitinė), traumos (mechaninės, fizinės arba cheminės), operacijos, audinių nekrozė bei kiti pažeidimai. CRB baltymas naudingas norint diferencijuoti bakterines ir virusines infekcijas. Bakterinė infekcija vyksta ląstelės išorėje, yra suardoma dvisluoksnė membranos struktūra, kurią pažeidus atidengiama fosfocholino molekulė, prie kurios jungiasi CRB. Ši sąveika aktyvuoja tolimesnę CRB sintezę. Virusinių infekcijų metu minėtas mechanizmas neaktyvuojamas, nes virusinė infekcija – viduląstelinis procesas, todėl šio biožymens padidėjimas būna nežymus. Normalus kiekis pas vaikus – pirmą para po gimimo 1 – 15mg/l, 2 – 5 parą 1-8mg/l, vėlesniame amžiuje naudojamos tos pačios normos kaip suaugusiųjų t.y. 0-5 mg/l. C-reaktyvusis baltymas, vienas iš biožymenų, ilgesnį laiką naudojamas vaikų uždegiminėms ligoms, yra nespecifinis, ūminės fazės baltymas, kurio kiekis padidėja per 6-9 valandas po uždegimo sukėlėjo (infekcinio ar ne), ir padidėja du kartus kas 8 valandas ir po 50 valandų pasiekia savo maksimumą [34].
1.2.4 C- reaktyvinio baltymo diagnostinė vertė diagnozuojant VĮP
16
su virusine VĮP etiologija, kai CRB buvo 9,4 mg/L (n=16) [37]. Tumgor ir kt. taip pat ištyrė, kad vaikams, sergantiems VĮP, yra padidėjęs CRB kiekis, tačiau jis nebuvo pakankamai jautrus ir specifinis diferencijuojant įvairius etiologinius sukėlėjus [38].
1.2.5 Prokalcitoninas
Prokalcitoninas (PCT) yra 116 aminorūgščių kalcitonino prohormonas [39]. Fiziologinėmis sąlygomis kalcitoninas išskiriamas iš skydliaukės C ląstelių, kur jis susidaro iš jo pirmtako, t.y. procalcitonino [40]. Bakterinės infekcijos metu CALC-1 (Kalcitonino-1) genas (kuris yra 11 chromosomoje) yra sureguliuojamas, todėl dideliais kiekiais PCT gamina makrofagai ir monocitinės ląstelės, ypač kepenyse, plaučiuose ir žarnyne [39]. Su savanoriais atlikti tyrimai parodė, kad suleidus bakterinio endotoksino PCT sintezę galima nustatyti plazmoje per 2–3 valandas [41]. Jo koncentracija didėja ir maksimumą pasiekia po 12–48 val. Šis plazmos PCT nėra paverčiamas aktyviu kalcitoninu ir yra labai stabilus ir patikimas. PCT pasišalinimo iš organizmo būdas dar nėra žinomas, nors jis, kaip ir daugelis kitų plazmos baltymų, tikriausiai suskaidomas proteolizės būdu. Prokalcitoninas veikia kaip chemokinas ir moduliuoja priešuždegiminių citokinų indukciją bei skatina azoto oksido sintazės (iNOS) gamybą [41]. Sergant virusinėmis infekcijomis, PCT koncentracijos padidėjimas yra minimalus. Taip yra dėl interferono alfa (αIFN), kuris slopina tumoro nekrozės faktoriaus alfa (TNF-α) sintezę, reikalingą PCT gamybai audiniuose [41]. Yra hipotezė, kad virusai nesugeba padidinti PCT iki tokios koncentracijos, nes tam tikri virusinės infekcijos metu ekspresuojami citokinai sumažina PCT indukciją [42].
1.2.6 Prokalcitonino naudojimas klinikinėje praktikoje
17
2,5 ng/ml) gali būti aptinkamas VĮP su teigiamu S. pneumoniae kraujo pasėliu [45]. Zhu ir kt. atliktame tyrime, pastebima kad, pacientų bakterinės pneumonijos grupėje PCT buvo reikšmingai didesnis nei nebakterinės pneumonijos, o skirtumas turėjo statistinį reikšmingumą (p<0,01). Rastas PCT kiekis pacientams, kurie buvo bakterinės pneumonijos grupėje prieš ir po gydymo, turėjo statistinę reikšmę (p<0,01), kai tuo tarpu nebakterinės pneumonijos grupės pacientų PCT koncentracija serume prieš ir po gydymo skyrėsi statistiškai nereikšmingai (p>0,05). Visa tai rodo, kad PCT padidėjimas gali būti naudojamas kaip biožymuo ūmioje VĮP fazėje, turi didelę svarbą ankstyvoje diagnostikoje ir infekcijos identifikavime, taip pat yra svarbus nustatant ligos sunkumą ir kaip tinkamai vartoti antibiotikus [46].
1.2.7 Prokalcitoninas ir antibiotikoterapija
Prokalcitonino kiekio dinamika suteikia naudingos informacijos apie antibiotikų terapijos veiksmingumą. PCT padeda nustatyti, kada pradėti ar saugu nutraukti antibiotikoterapiją, neįtakojant sergamumo ir mirštamumo [47]. Tai sumažina nereikalingą antibiotikų vartojimą, taip pat leidžia sutrumpinti antibiotikoterapijos trukmę, išvengiant šalutinių poveikių, o be to mažina išlaidas ir ilgainiui lemia atsparumo vaistams mažėjimą [48]. Vaikų antibakterinis gydymas išlieka daugiausiai empirinis, nes vaikams sunku nustatyti etiologinį patogeną. Pažymėtina, kad paskelbti prospektyvinio tyrimo rezultatai, kuriame dalyvavo 310 vaikų, kurie sirgo nesunkia VĮP, ataskaita panaudojo PCT ribinę vertę, kad šie pacientai galėtų gydytis antibiotikais, ir parodė, kad algoritmu pagrįstas metodas gali žymiai sumažinti antibiotikų vartojimą ir su antibiotikais susijusias nepageidaujamas reakcijas tiems, kurie serga nekomplikuota liga [12]. Apskritai daugiau nei 7000 pacientų įtraukta į randomizuotus, kontroliuojamus tyrimus, kuriuose buvo lyginamas PCT metodas ir standartinis antibiotikų vartojimas sergant apatinių kvėpavimo takų infekcijomis [49]. Didžioji šių tyrimų dalis parodė statistiškai ir kliniškai reikšmingą antibiotikų ekspozicijos sumažėjimą [50]. Konkrečiai kalbant apie VĮP, PCT reikšmingai sumažino antibiotikų terapijos pradžią ir trukmę. Be to, PCT vartojimas sąlygojo panašius ar geresnius klinikinius rezultatus, kai kurie tyrimai rodo mirtingumo sumažėjimą 5% per 28 dienas ir 7,4% per vienerius metus [13]. PCT nesudėtingai gali būti pritaikomas pradėti AB terapiją esant VĮP (3 lentelė).
3 lentelė. PTC pritaikymas pradėti AB terapiją esant apatinių kvėpavimo takų infekcijai [48]:
18 Antibiotikų vartojimo rekomendacija Stipriai nerekomenduojama
nerekomenduojama rekomenduojama Stipriai
rekomenduojama
o Apsvarstyti alternatyvią diagnozę
o Kartoti PTC po 6-12 val., jei antibiotikai nepradėti ir kliniškai negerėja
o Jei kliniškai nestabilus, apsvarstyti imunosupresijos ar kitos didelės rizikos galimybę
Kartoti kas 2-3 dienas, kad būtų galima anksti nutraukti antibiotikų vartojimą.
Žiūrėti 4 lentelę.
4 lentelė. PTC kiekio stebėjimas [48]:
PTC kiekis <0,1 µg/L arba ↓90% 0,1-0,24 µg/L ar ↓80% ≥0,25-0,5 µg/L >0,5 µg/L Antibiotikų vartojimo rekomendacij a Nutraukimas stipriai rekomenduojam as Nutraukimas rekomenduojamas Nutraukimas nerekomenduojama s Nutraukimas stipriai nerekomenduojama s
Apsvarstykite tęsimą, jei kliniškai nestabilus
Jei PTC auga ar nemažėja pakankamai, apsvarstykite galbūt reikia pakeisti AB ir pasirinkti platesnio spektro bei detalesnio ištyrimo
19
TYRIMO METODIKA
Atliktas prospektyvinis vieno-centro tyrimas LSMU KK Vaikų skubios pagalbos skyriuje (VSPS).
Tyrimas buvo vykdytas 2019-11-12 - 2020-03-13 mėn. Į tyrimą atsitiktinės atrankos būdu įtraukti 28 vaikai, kurie atitiko tyrimo įtraukimo kriterijus (žr. 1 lentelę bei tyrimo schemą) ir jų tėvai/teisiniai globėjai ar jie patys sutiko dalyvauti tyrime. Toliau buvo vertinami rutiniškai atliekami kraujo tyrimai (CRB, BKT: leukocitų, neutrofilų, limfocitų, monocitų absoliutus skaičius, trombocitai, hemoglobinas ir vidutinis trombocitų tūris) bei prokalcitoninas. Taip pat buvo renkami ir vertinami šie duomenys: lytis, amžius, kreipimosi priežastis bei laikas, aukščiausia kreipimosi temperatūra, kvėpavimo takų simptomai (kosulys, vaikų kvėpavimo dažnis (KD), širdies susitraukimų dažnis (ŠSD), plaučių auskultaciniai duomenys, plaučių rentgenogramos duomenys.
5 lentelė. Įtraukimo ir neįtraukimo kriterijai
Įtraukimo kriterijai Neįtraukimo kriterijai
• amžius nuo 0 iki 18 metų, atvykę į VSPS patys ar su GMP
• pagrindinė kreipimosi priežastis – karščiavimas, kvėpavimo takų simptomai (kosulys, kvėpavimo distresas) ir kt.
• sutikimas dalyvauti tyrime
• lėtinėmis (onkologinėmis, kvėpavimo takų, neurologinėmis) ligomis sergantys vaikai
• psichinėmis ligomis sergantys pacientai • pasišalinę iš VSPS be gydytojo apžiūros • jau vartojantys antibiotikus vaikai
• tėvai atsisakė dalyvauti tyrime VSPS- vaikų skubios pagalbos skyrius, GMP- greitoji medicinos pagalba.
20 6 lentelė. VĮP ir VKTI požymiai
VĮP VKTI
Požymiai • Staigi pradžia • Karščiavimas
• Padidėjęs kvėpavimo dažnis • Kosulys
• Kvėpavimo funkcijos
sutrikimo požymiai
• Auskultaciniai pokyčiai (plaučiuose girdima karkalų)
• Laboratorinių tyrimų pakitimai • Rentgenogramose aprašoma infiltracija • Pakilusi temperatūra • Rinorėja • Gerklės skausmas • Čiaudėjimas • Ašarojimas • Dusulys
• Nežymūs pakitimai laboratoriniuose tyrimuose
• Auskultacijos metu neišklausomi karkalai
• Jei atlikti laboratoriniai tyrimai: juose be uždegiminių pakitimų
VĮP- visuomenėje įgyta pneumonija, VKTI- ūminė virusinė viršutinių kvėpavimo takų infekcija
7 lentelė. Kraujo tyrimų normos
Amžius Hb (g/L) Leuk. 109/L Neutr. 109/L Limf. 109/L PLT 109/L Mono 109/L CRB mg/L PCT µg/L MPV fL 6 mėn. 100-130 6,0-17,0 1,0-6,0 3,3-11,5 210-560 0,6 0-5 0-0,1 8,7-11,8 1-2 m. 101-130 6,0-16,0 1,0-8,0 3,4-10,5 200-500 0,6 0-5 0-0,1 8,7-10,8 2-6 m. 110-138 6,0-17,0 1,5-8,5 1,8-8,4 210-490 0,4-0,6 0-5 0-0,1 7,9-10,9 6-12 m. 111-147 4,5-14,5 1,5-8,0 1,5-5,0 170-450 0,4 0-5 0-0,1 8,6-11,5 12-18 m. Mot. 121-151 4,5-13,0 1,5-6,0 1,5-4,5 180-430 0.2-0,7 0-5 0-0,1 7,5-10,9 Vyr. 121-166 4,5-13,0 1,5-6,0 1,5-4,5 180-430 0.2-0,7 0-5 0-0,1 7,4-10,8
CRB- C reaktyvusis baltymas, PCT- prokalcitoninas, Leu- leukocitai, Neutr- neutrofilai, Limf- limfocitai, Mono- monocitai, PLT- trombocitai, Hb- hemoglobinas, MPV- vidutinis trombocito tūris, mg/L- miligramai litre, *109/L-absoliutus skaičius daugintas 109 litre, g/L- gramai litre, fl-
femtolitrai, µg/L- mikrogramai litre.
21
tiriamasis, jį sujungėme su >0,5 µg/L grupe). Tokį skirstymo būdą pasirinkome, pagal antibiotikų skyrimo rekomendacijų skirstymą.
Tiriamųjų konfidencialumas buvo užtikrintas neįtraukiant į tyrimą asmeninių duomenų. Tiriamųjų duomenys buvo saugomi laikmenoje neturinčioje sąsajos su internetu. Duomenų prieiga galima tik tyrėjui ir darbo vadovui. Kiekvienam pacientui buvo suteikiamas atskiras kodas, todėl jo asmeninių duomenų atsekti tiesiogiai nebuvo įmanoma. Baigiamasis magistro darbas atliktas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centro leidimą Nr. BEC- MF- 110. Išdavimo data 2019-11-12.
Tyrimas buvo organizuotas pagal žemiau pateiktą schemą:
Įtraukimo kriterijai: • Amžius nuo 0 iki 18
metų • atvykę į VSPS patys ar su GMP • Pagrindinė kreipimosi priežastis – karščiavimas, kvėpavimo takų simptomai (kosulys, kvėpavimo distresas) ir kt. Neįtraukimo kriterijai: • lėtinėmis (onkologinėmis, kvėpavimo takų, neurologinėmis) ligomis sergantys vaikai
• psichinėmis ligomis sergantys pacientai
• pasišalinę iš VSPS be gydytojo apžiūros
• jau vartojantys antibiotikus vaikai
• nesutikę dalyvauti tyrime
Vaikai atvykę į VSPS dėl įtariamos pneumonijos (n=28): • VĮP grupė (n=20)
• Kontrolinė (VKTI) (n=8)
Fiziologinių parametrų matavimas: temp., ŠSD, KD, SpO2*, auskultacija.
Lab. kraujo tyrimai: BKT, CRB, PCT Plaučių rentgenograma
22
*Visų pacientų SpO2 buvo >92proc., todėl į tyrimą šie duomenys nebuvo įtraukti. Lab.-laboratoriniai, GMP- greitoji medicinos pagalba, VSPS- vaikų skubios pagalbos skyrius, ŠSD- širdies susitraukimų dažnis, KD- kvėpavimo dažnis, BKT- bendras kraujo tyrimas, CRB- C-reaktyvusis baltymas, PCT- prokalcitoninas, VĮP- visuomenėje įgyta pneumonija, VKTI- ūminė virusinė viršutinių kvėpavimo takų infekcija, n- atvejų skaičius, Ro – plaučių rentgenograma
Statistinė duomenų analizė
Duomenys apdoroti naudojantis Microsoft Excel ir SPSS 17 programinę įrangą ir Microsoft Office Excel programa. Naudotas surinktų duomenų vaizdavimo būdas – lentelės. Intervaline skale išreikštiems duomenims apskaičiuojami vidurkiai (Vid.) ir standartiniai nuokrypiai (SN), rangine ir nominaline skale išreikštiems duomenims buvo apskaičiuoti dažniai (vnt.). Siekiant palyginti, kaip gauti rezultatai skiriasi tarp pneumonijų ir kontrolinės grupių, buvo apskaičiuoti
Stjudento t testas, kuris yra tinkamas vidurkių palyginimui tarp dviejų nepriklausomų imčių, turinčių
normalųjį skirstinį, bei ANOVA F testas (trijų ir daugiau nepriklausomų imčių atveju), tuo tarpu kai duomenys buvo išreikšti nominaline skale, buvo apskaičiuoti „Chi kvadratas“ (χ2). Ryšių tarp atskirų rodiklių nustatymui buvo apskaičiuoti Pearsono koreliacijos koeficientas. Visais atvejais statistiškai reikšmingu laikytas skirtumas, kurio patikimumas bus didesnis nei 95 proc., t.y. kai p<0,05.
Klinikinių, Lab. tyrimų, plaučių Ro, skirto gydymo duomenų analizė ir interpretacija
23
REZULTATAI
Į studiją buvo įtraukti 28 pacientai, iš kurių 20-čiai buvo diagnozuota visuomenėje įgyta pneumonija (VĮP), o 8 priklausė kontrolinei (virusinė ūmi viršutinių kvėpavimo takų infekcija- VKTI) grupei. Vidutinis VĮP grupės tiriamųjų amžius buvo 6,12±5,3 metai, jauniausias tiriamasis buvo 0,5 m., vyriausias – 16 m. Kontrolinės grupės - 7,36±3,77 metai, jauniausias tiriamasis buvo 2,84 m., vyriausias – 13 m. Apskaičiavus nustatyta, kad abiejų grupių amžiaus vidurkiai statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,555).
Kaip matyti iš žemiau esančioje lentelėje (8 lentelė) pateiktų duomenų, VĮP grupėje daugiausiai buvo 2-5 m. vaikų, kontrolinėje grupėje – vyresnių nei 5 m., tuo tarpu berniukų skaičius abejose grupėse buvo didesnis nei mergaičių. Tačiau apskaičiavus „Chi kvadrato“ (χ2) kriterijus, statistiškai reikšmingų amžiaus ir lyties skirtumų tarp abiejų grupių nebuvo nustatyta (p>0,05).
8 lentelė. Tiriamųjų demografinės charakteristikos
Infekcijos rūšis
χ2 p
VĮP grupė (VKTI) grupė Kontrolinė Amžius Iki 2 m. 2 0 3,877 0,144 2-5 m. 11 2 >5 m. 7 6 Lytis Mergaitės 9 3 0,131 0,717 Berniukai 11 5
VĮP- visuomenėje įgyta pneumonija, VKTI- ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcija, p- reikšmingumo lygmuo, χ2- chi kvadrantas, m.-metai.
Vidutinė temperatūra pneumonijų grupėje buvo 38,95±0,7, mažiausia temperatūra buvo 37,5, didžiausia – 39,8. Kontrolinėje grupėje vidutinė temperatūra buvo 38,39±0,88, mažiausiai temperatūra buvo 37, didžiausia – 39,6. Nustatyta, kad temperatūrų vidurkiai tarp pneumonijų ir kontrolinės grupės tiriamųjų reikšmingai nesiskyrė (p=0,087).
24
didesnis nei 90 procentilė pagal amžių ir tai sudarė 5 % (n=1) VĮP grupėje ir 12,5 % (n=1) kontrolinėje grupėje.
9 lentelė. Registruotų ŠSD ir KD parametrų vertinimas pagal amžių VĮP grupėje
Amžius ŠSD (k/min) 10-90‰ KD (k/min) 10-90 ‰
6 mėn. 175 110-156 38 26-49 1 186 103-149 40 23-43 2 145 93-142 28 20-37 2 142 93-142 30 20-37 2 141 93-142 30 20-37 3 128 88-138 25 19-35 3 140 88-138 32 19-35 3 110 88-138 25 19-35 3 140 88-138 31 19-35 3 111 88-138 25 19-35 3 142 88-138 25 19-35 4 130 81-117 30 18-33 4 142 81-117 26 18-33 7 131 74-111 23 17-31 8 114 67-103 23 16-28 10 130 67-103 20 16-28 15 112 58-92 26 14-23 15 80 58-92 20 14-23 16 104 58-92 17 14-23 16 101 58-92 20 14-23
KD- kvėpavimo dažnis, ŠSD- širdies susitraukimų dažnis, VĮP- visuomenėje įgyta pneumonija, k/min- kartai per minutę, mėn.- mėnesiai.
10 lentelė. Registruotų ŠSD ir KD parametrų vertinimas pagal amžių kontrolinėje grupėje
Amžius ŠSD (k/min) 10-90‰ KD (k/min) 10-90 ‰
2 145 93-142 23 20-37 3 102 88-138 34 19-35 5 124 81-117 26 18-33 7 122 74-111 21 17-31 8 120 67-103 15 16-28 8 154 67-103 25 16-28 12 120 62-96 19 15-25 13 145 62-96 26 15-25
KD- kvėpavimo dažnis, ŠSD- širdies susitraukimų dažnis, k/min- kartai per minutę.
25 11 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal kosulio tipą
Infekcijos rūšis χ2 p VĮP grupė Kontrolinė (VKTI) grupė Kosulio tipas Sausas 4 1 0,290 0,865 Drėgnas 12 5 Neproduktyvus 4 1
VĮP- visuomenėje įgyta pneumonija, VKTI- ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcija, p- reikšmingumo lygmuo, χ2- chi kvadrantas.
Palyginome rodiklius tarp VĮP grupės ir kontrolinės grupės tiriamųjų (12 lentelė). Apskaičiavus Stjudento t testus buvo nustatyta, kad tarp abiejų grupių statistiškai reikšmingai skyrėsi tik CRB rodiklis (p<0,05), kas rodo, kad VĮP grupės tiriamieji pasižymėjo reikšmingai didesniu CRB rodikliu kreipimosi metu nei kontrolinės grupės tiriamieji. PCT rodiklis VĮP grupėje buvo aukštesnis (atitinkamai 0,22 vs 0,11µg/L), tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo (p>0,05). Kiti rodikliai tarp abiejų tiriamųjų grupių taip pat statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
12 lentelė. Rodiklių palyginimas tarp pneumonijos grupės ir kontrolinės grupės Infekcijos rūšis
t lls p
VĮP grupė Kontrolinė grupė
Vid. SN IQR Vid. SN IQR
26 PLT *10^9/L 268,85 120,64 178,75-295,5 231,50 63,67 171,25-287,75 0,824 26 0,417 MPV fL 7,63 0,96 6,7-8,35 7,55 0,88 7,05-7,8 0,194 25 0,848 Hb g/L 126,55 14,05 118,75-134,5 131,38 5,97 125,75-137 -0,930 26 0,361
KD- kvėpavimo dažnis, ŠSD- širdies susitraukimų dažnis, CRB- C reaktyvusis baltymas, PCT- prokalcitoninas, Leu- leukocitai, Neutr- neutrofilai, Limf- limfocitai, Mono- monocitai, PLT- trombocitai, Hb- hemoglobinas, VĮP- visuomenėje įgyta pneumonija, VKTI- ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcija, p- reikšmingumo lygmuo, lls- laisvės laipsnių skaičius, t- Stjudento t kriterijus, IQR- 1 ir 3 kvartilio diapazonas, k/min- kartai per minutę, mg/L- miligramai litre, *109
/L-absoliutus skaičius daugintas 109 litre, g/L- gramai litre, fl- femtolitrai, µg/L- mikrogramai litre.
Palyginome rodiklius tarp skirtingo amžiaus tiriamųjų atskirai VĮP ir kontrolinėje grupėse (žr. 13 lentelę žemiau). Atsižvelgiant į tai, kad pneumonijų grupėje yra trys nepriklausomos amžiaus imtys, buvo apskaičiuoti ANOVA (F) testai, kurie parodė statistiškai reikšmingus skirtumus (p<0,05):
a) Iki 2 m. tiriamieji pasižymi reikšmingai didesniu KD, ŠSD, tačiau skaičiai neviršijo amžiaus 97‰. Taip pat pacientai iki 2metų turi reikšmingai didesnius limfocitų (limf.), ir trombocitų (PLT) rodiklius nei kad vyresni nei 5 m. vaikai, tačiau ir čia skaičiai neviršijo amžiaus normų.
13 lentelė. Rodiklių palyginimas pagal amžių tarp pneumonijos grupės pacientų VĮP grupė
Iki 2 m. 2-5 m. >5 m.
F p
27 Mono *109/L 2,45 1,63 1,88-3,03 1,24 0,97 0,75-1,45 0,88 0,93 0,3-1,1 1,883 0,182 PLT *109/L 425,00 113,14 385-465 295,91 118,63 231-299 181,71 46,65 159,5-187,5 5,611 0,013 MPV fL 8,00 * * 7,31 0,92 6,65-7,9 8,07 0,94 7,85-8,45 1,528 0,247 Hb g/L 121,00 39,60 107-135 121,18 8,72 117,5-126 136,57 7,57 131-142,5 3,442 0,056
*- nepakako duomenų, KD- kvėpavimo dažnis, ŠSD- širdies susitraukimų dažnis, CRB- C reaktyvusis baltymas, PCT- prokalcitoninas, Leu- leukocitai, Neutr- neutrofilai, Limf- limfocitai, Mono- monocitai, PLT- trombocitai, Hb- hemoglobinas, MPV- vidutinis trombocito tūris, VĮP- visuomenėje įgyta pneumonija, Vid.- vidurkis, SN- standartinis nuokrypis, IQR- 1 ir 3 kvartilio diapazonas, F- ANOVA testo reikšmė, m- metai, k/min- kartai per minutę, mg/L- miligramai litre, *109/L-absoliutus skaičius daugintas 109 litre, g/L- gramai litre, fl- femtolitrai, µg/L- mikrogramai litre.
Tuo tarpu kontrolinės grupės atveju, atsižvelgiant į tai, kad joje jaunesnių nei 2 m. vaikų nebuvo, dėl ko buvo tik dvi amžiaus imtys, buvo apskaičiuoti Stjudento t testai, kurie parodė, kad vyresni nei 5 m. vaikai pasižymi reikšmingai didesniu Hb rodikliu nei kad 2-5 m. vaikai (p<0,05). Tuo tarpu kiti rodikliai tarp jaunesnių ir vyresnių vaikų reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
Kontrolinėje grupėje antibiotikai nebuvo skirti nei vienam tiriamajam, tuo tarpu VĮP grupėje nebuvo skirti 4 tiriamiesiems, 11 tiriamųjų skirti penicilinų grupės Ab ir penicilino derivatai (penicilinas G, fenoksimetilpenicilinas, amoksicilinas ar sultamicilinas), 3 cefalosporinai (cefuroksimas), o 2 – makrolidai (klaritromicinas). Palyginome VĮP grupės tiriamųjų rodiklius tarp tiriamųjų, kuriems buvo skirti skirtingi antibiotikai (žr. 14 lentelę žemiau). Apskaičiavus ANOVA (F) testus, buvo nustatyti reikšmingi skirtumai (p<0,05), kurie parodė, kad tiriamieji, kuriems skirti cefalosporinai ir penicilinų grupės AB, pasižymėjo reikšmingai didesniu CRB nei kad tiriamieji, kuriems skirti makrolidai ar kuriems antibiotikai visai neskirti. Taip pat tiriamieji, kuriems buvo paskirti penicilinų grupės Ab ir penicilinų derivatai, pasižymėjo reikšmingai didesniu PCT rodikliu nei kiti tiriamieji. Tuo tarpu kiti rodikliai tarp pacientų grupių, kuriems skirti skirtingi antibiotikai, reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
14 lentelė. Rodiklių palyginimas pagal skirtus antibiotikus tarp VĮP grupėje Antibiotikai
F p
28 KD k/min 25,00 6,67 27,64 5,95 22,67 2,52 25,50 0,71 0,694 0,565 ŠSD k/min 129,33 27,32 136,91 16,94 108,67 6,81 126,00 22,63 1,320 0,291 CRB mg/L 18,60 13,93 58,73 35,97 132,67 78,66 19,20 3,82 10,123 0,000 PCT µg/L 0,11 0,02 3,79 4,64 0,56 0,59 0,11 0,01 3,230 0,040 Leu *109/L 7,13 3,55 15,90 12,45 8,88 4,50 8,00 0,71 2,196 0,115 Neutr *109/L 4,38 1,73 11,64 11,11 6,76 2,77 4,75 0,21 2,007 0,140 Limf *109/L 1,75 1,98 2,85 2,32 1,23 1,21 2,45 0,64 0,795 0,509 Mono *109/L 0,80 0,48 1,66 1,21 0,70 0,78 0,75 0,21 2,283 0,105 PLT *109/L 233,50 74,21 296,09 147,62 222,67 58,62 251,00 22,63 0,756 0,530 MPV fl 7,55 0,84 7,70 0,92 7,97 1,50 6,85 0,35 0,633 0,601 Hb g/L 131,92 8,22 123,00 12,96 131,33 24,54 126,00 2,83 1,101 0,368
KD- kvėpavimo dažnis, ŠSD- širdies susitraukimų dažnis, CRB- C reaktyvusis baltymas, PCT- prokalcitoninas, Leu- leukocitai, Neutr- neutrofilai, Limf- limfocitai, Mono- monocitai, PLT- trombocitai, Hb- hemoglobinas, MPV- vidutinis trombocitų tūris, p- reikšmingumo lygmuo, F- ANOVA testo reikšmė, k/min- kartai per minutę, mg/L- miligramai litre, *109/L-absoliutus skaičius
daugintas 109 litre, g/L- gramai litre, fl- femtolitrai, µg/L- mikrogramai litre.
Palyginome pacientų pasiskirstymą pagal amžių, kosulį, auskultacijos bei rentgenogramų duomenis skirtingą antibiotikų terapiją gavusiems vaikams, tačiau statistiškai reikšmingų skirtumų neužfiksavome (žr. 15 lentelę žemiau).
15 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal amžių, kosulį, auskultaciją ir rentgeną VĮP grupėje pagal skirtus antibiotikus
Antibiotikai
p
Neskirti Penicilnai
Cefalos-porinai Makrolidai Amžius Iki 2 m. 1 1 0 0 0,566 2-5 m. 1 7 1 2 >5 m. 3 3 1 0 Auskultacija Vezikulinis 0 3 0 0 0,359 Karkalai 5 6 2 1 Pašiušktėjęs alsavimas 0 2 0 1 Kosulio tipas Sausas 0 2 1 1 0,247 Drėgnas 5 5 1 1 Neproduktyvus 0 4 0 0
Rentgenas Yra infiltracija 4 8 2 2 0,714
Nėra infiltracijos 1 3 0 0 Kreipimosi laikas <12 val. 0 1 0 0 0,365 12-24 val. 0 2 0 0 24-48 val. 0 5 0 1 >48 val. 5 3 2 1
29
Taip pat visus tiriamuosius suskirstėme į kelias grupes pagal PCT kiekį. Matyti, kad VĮP grupėje daugiausiai tiriamųjų (8) turėjo 0,1-0,24 µg/L, o dar 6 – didesnį nei 0,5 µg/L, tuo tarpu kontrolinėje grupėje 7 iš 8 tiriamųjų turėjo iki 0,1 µg/L. Apskaičiavus „Chi kvadrato“ (χ2) kriterijų nustatyta, kad šis skirtumas buvo reikšmingas, kas rodo, kad <0,1 reikšmingai dažniau turėjo kontrolinės grupės tiriamieji, nei kad tiriamieji iš VĮP grupės.
16 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal PCT grupę
Infekcijos rūšis
χ2 p
VĮP grupė Kontrolinė grupė
PCT <0,1 µg/L 5 7 9,353 0,025 0,1-0,24 µg/L 8 1 0,25-0,5 µg/L 1 0 >0,5 µg/L 6 0
PCT- prokalcitoninas, VĮP- visuomenėje įgyta pneumonija, µg/L- prokalcitonino kiekio matavimo vienetai kraujo serume.
Atlikome įvairių rodiklių palyginimą VĮP grupėje tarp skirtingų PCT kiekių pogrupių (tuo tikslu, kadangi 0,25-0,5µg/L grupėje buvo tik vienas tiriamasis, jį sujungėme su >0,5 µg/L grupe). Apskaičiavus ANOVA (F) testus, reikšmingų rodiklių skirtumų tarp PCT grupių nebuvo nustatyta (p>0,05).
17 lentelė. Rodiklių palyginimas pagal PCT kiekį VĮP grupėje
PCT kiekiai
F p
<0,1 0,1-0,24 >0,25
Vid. SN Vid. SN Vid. SN
KD k/min 25,60 8,85 28,13 5,00 25,86 4,81 0,370 0,696 ŠSD k/min 118,40 39,88 139,63 17,30 127,86 16,32 1,222 0,319 CRB mg/L 35,54 35,50 61,23 34,16 72,90 74,26 0,761 0,483 Leu *109/L 7,68 4,43 13,09 6,95 15,26 15,05 0,825 0,455 Neutr *109/L 4,21 0,87 8,46 4,83 12,40 13,54 1,320 0,293 Limf *109/L 2,66 3,01 3,50 2,24 1,38 1,24 1,769 0,200 Mono *109/L 0,63 0,45 1,56 1,09 1,29 1,25 1,246 0,313 PLT *109/L 213,60 89,31 281,50 101,68 293,86 158,82 0,696 0,512 MPV *109/L 7,70 0,88 7,25 0,82 8,01 1,09 1,243 0,315 Hb g/L 134,20 9,55 120,63 14,90 127,86 14,43 1,571 0,237
30
nuokrypis, p- reikšmingumo lygmuo, F- ANOVA testo reikšmė, k/min- kartai per minutę, mg/L- miligramai litre, *109/L-absoliutus skaičius daugintas 109 litre, g/L- gramai litre.
Taip pat apskaičiavome koreliacijos koeficientus tarp PCT ir kitų rodiklių atskirai VĮP grupėje, ir kontrolinėje grupėje (žr. 18 lentelę žemiau). Nustatyta, kad pneumonijos grupėje PCT dydis reikšmingai (p<0,05) koreliuoja su Neutr. rodikliais, t. y. tarp VĮP sergančių tiriamųjų didesnį PCT turintys tiriamieji pasižymi ir reikšmingai didesniu neutrofilų (Neutr.) kiekiu. Tuo tarpu kontrolinėje grupėje PCT reikšmingai koreliavo tik su CRB, kas rodo, kad tarp kontrolinės grupės tiriamųjų didesniu PCT pasižymintys tiriamieji turėjo reikšmingai didesnius CRB rodiklius, o tuo tarpu kiti rodikliai su PCT reikšmingai nebuvo susiję.
18 lentelė. Pearsono koreliacija tarp PCT ir kitų rodiklių VĮP ir kontrolinės grupėse PCT
31 PLT r 0,261 -0,485 p 0,266 0,223 N 20 8 MPV r 0,125 0,390 p 0,611 0,340 N 19 8 Hb r 0,080 0,380 p 0,739 0,353 N 20 8
32
REZULTATŲ APTARIMAS
Iki šiol pneumonijos diagnostika remiasi klinika, standartiniais biožymenimis (tokiais, kaip CRB, BKT) ir rentgenogramų duomenimis, kiti žymenys yra daugiau eksperimentinių studijų tyrinėjamo objektas. Vis daugiau duomenų yra apie PCT naudą diagnozuojant VĮP, ypač dėl patikimesnių rezultatų nustatant sukėlėjo etiologiją (virusai, bakterijos) [9]. Biožymenų naudojimas nedaug prideda to, ką galima gauti įvertinus klinikinius simptomus ir radiologinius požymius tada, kai įvairūs testai naudojami atskirai. Tarp tradicinių biožymenų PCT yra veiksmingiausias tiek nustatant bakterinius atvejus, tiek vertinant bakterinių ligų sunkumą [23]. Prokalcitoninas ženkliai padidėja sergant sunkiomis bakterinėmis infekcijomis, o virusinių infekcijų metu jo kiekis padidėja nežymiai [8]. PCT prognostinę vertę kvėpavimo takų infekcijose visada sunku nustatyti dėl patogenų įvairovės (tipiškų ar netipinių bakterijų, virusų, mišrių infekcijų), serologinių metodų, kurie įrodytų ūminę infekciją, specifiškumo trūkumo. Pagal Amerikos infekcinių ligų draugijos/ Vaikų infekcinių ligų draugijos VĮP rekomendacijas, BKT atlikimas nėra būtinas visiems vaikams, kuriems įtariama VĮP ir jie gydoma ambulatoriškai, tačiau tiems, kurie serga sunkesne liga, jis gali suteikti naudingos informacijos klinikiniam ligos valdymui kartu su klinikiniais tyrimais (apžiūra, auskultacija) ir kitais laboratoriniais bei vaizdiniais tyrimais [29]. Mūsų atliktame tyrime BKT rodikliai statistiškai reikšmingai tarp VĮP bei kontrolinės grupių nesiskyrė. Taip pat draugija pabrėžia, kad ūminės uždegiminės fazės baltymų, tokių kaip CRB ar PCT koncentracija serume negali būti naudojami kaip vienintelis rodiklis, leidžiantis atskirti virusinę ar bakterinę VĮP kilmę [29]. Pacientams, sergantiems sunkesne liga, kuriems reikalinga hospitalizacija, arba tiems, kurie turi su pneumonija susijusių komplikacijų, šie baltymai gali būti naudojami kartu su klinikiniais simptomais, norint įvertinti atsaką į gydymą [13].
33
padidėjimas labiau asocijuotas su bakterine pneumonijos kilme (pvz.: S. Pneumoniae) ir tai sąlygoja atitinkamo empirinio gydymo pasirinkimą. Mūsų atliktame tyrime buvo nustatyti reikšmingi skirtumai (p<0,05), kurie parodė, kad tiriamieji, kuriems skirti cefalosporinai ir penicilinai, pasižymėjo reikšmingai didesniu CRB nei tiriamieji, kuriems skirti makrolidai ar antibakterinis gydymas neskirtas. Įdomu tai, kad tiek pacientų, kuriems buvo skirti makrolidai, tiek tų, kuriems neskirti antibiotikai, CRB rodikliai reikšmingai nesiskyrė.
Amoksicilinas turėtų būti naudojamas kaip pirmo pasirinkimo antibiotikas ambulatoriam VĮP gydymui iki šiol buvusiems sveikiems vaikams, tinkamai imunizuotiems kūdikiams ir ikimokyklinio amžiaus vaikams, kuriems įtariama, kad jie serga bakterinės kilmės VĮP. Nepaisant pradėtos imunizacijos prieš pneumokokus, S. pneumoniae išlieka vienas pagrindinių patogenų vaikų amžiuje [29]. Siauro spektro penicilinų grupės antibiotikai, tokie kaip penicilinas ar amoksicilinas yra saugūs ir veiksmingi prieš šį sukėlėją [29]. Mūsų atliktame tyrime, 9 tiriamiesiems buvo skirti siauro spektro penicilinai (penicilinas G, amoksicilinas, fenoksimetilpenicilinas). 2 vaikams buvo skirtas ampicilinas-sulbaktamas. Įdomu tai, kad pacientams, kuriems buvo skirtas ampicilinas-sulbaktamas leukocitų kiekis buvo reikšmingai mažesnis nei vaikų, kuriems skirti siauresnio spektro Ab (6,75 x 109/l vs 17,93 x 109/l, p=0,03). Taip pat reikšmingai skyrėsi limfocitų kiekis vaikams gavusiesms ampiciliną-sulbalktamą ir vaikams vartojusiems siauresnio spektro Ab (atitinkamai 0,6 x 109/l vs 3,44 x 109/l; p<0,01). Nustatėme, kad vaikai, kuriems buvo skirti siauresnio spektro Ab trombocitų kiekis buvo reikšmingai didesnis nei vaikų, kuriems buvo skirtas ampicilinas-sulbaktamas (324,33 x 109/l vs 169 x 109/l, p=0,015). Įdomu ir tai, kad nei CRB nei PCT rodiklis tarp šių dviejų grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (atitinkamai p=0,947, p=0,817). PCT vidurkis vartojusiems ampiciliną-sulbaktamą- 3,05 µg/L, o vaikų, kuriems skirti siauresnio spektro Ab- 3,96 µg/L.
34
pagrįstu algoritmu, pastebimai sumažėjo antibiotikų terapijos trukmė (5,7 dienos PCT grupėje ir 9,1 dienos kontrolinėje; p=0,001), tačiau antibiotikų vartojimo pradžia abiejose grupėse buvo panaši [53]. Esposito ir kt. į atsitiktinių imčių tyrimą įtraukė 319 vaikus, kuriems nustatyta nekomplikuota VĮP naudojant paprastesnį PCT algoritmą. Antibiotikai nebuvo skiriami vaikams, jei jų PCT koncentracija buvo <0,25 ng/ml, o pradėjus antibiotikus, jie buvo nutraukti, kai PCT sumažėjo žemiau 0,25 ng/ml. Pastebėta, kad grupėje, kurioje atliktas PCT tyrimas antibiotikų vartojimas ženkliai sumažėjo (86 proc., palyginti su 100 proc.), o visa antibiotikų vartojimo trukmė buvo trumpesnė (5,4 dienų PCT grupėje ir 11 dienų kontrolinėje grupėje) (abiem atvejais p<0,05) [12]. Mūsų tyrimas atskleidė, kad PCT nebuvo vertinamas kaip rodiklis, kuriuo būtų remtasi skiriant/neskiriant antibiotikus. Įdomu tai, kad žemas PCT (<0,2 ng/ml) buvo nustatytas, tiek grupėje VĮP pacientų, kurie negavo antibakterinio gydymo, tiek ir tiems, kuriems skirti makrolidai. Pastebėjome ir tai, kad vaikams, kuriems skirti cefalosporinai PCT buvo gerokai mažesnis nei tiems, kurie buvo gydyti penicilinais (atitinkamai vid. 0,56 µg/L vs vid. 3,79 µg/L), nors CRB buvo ženkliai aukštesnis (atitikamai vid. 132,67 mg/L vs vid. 58,73 mg/L). Visi mūsų tirti pacientai iki kreipimosi į VSPS buvo sveiki, gretutinių ligų neturintys ir antibiotikų iki šio susirgimo nevartoję vaikai, kuriems susirgus VĮP tikėtini standartiniai dažniausiai pasitaikantys pneumonijų sukėlėjai (pvz.: S. Pneumoniae). Beto, palyginus skirtingų antibiotikų skyrimo grupes, nepastebėjome jokių išskirtinų klinikinių simptomų, auskultacinių pakitimų ar pokyčių plaučių Ro (pvz.: lyginant grupę, kai atibiotikai neskirti ar skirti makrolidai, ar palyginus penicilinų vs cefalosporinų grupes) galėjusių nulemti vieno ar kito antibiotiko pasirinkimą/nepasirinkimą.
35
36
IŠVADOS
1. Palyginus rodiklius tarp pneumonijos grupės ir kontrolinės grupės tiriamųjų buvo nustatyta, kad tarp abiejų grupių statistiškai reikšmingai skyrėsi tik CRB rodiklis (p=0,03), o leukocitų ar neutrofilų skaičius tarp šių grupių nesiskyrė. PCT VĮP grupėje buvo aukštesnis, tačiau tai nebuvo statistiškai reikšminga (p=0,139).
2. PCT dydis reikšmingai (p<0,05) koreliavo su neutrofilų kiekiu, t.y. tarp VĮP sergančių tiriamųjų didesnį PCT turintys tiriamieji pasižymėjo ir reikšmingai didesniu neutrofilų kiekiu. 3. Iki 2 m. tiriamieji pasižymėjo reikšmingai didesniu KD bei ŠSD, tačiau skaičiai neviršijo
amžiaus 90‰. Taip pat pacientai iki 2 metų turi reikšmingai didesnius limfocitų ir trombocitų rodiklius nei vyresni nei 5 m. vaikai, tačiau ir čia skaičiai neviršijo amžiaus normų. Kiti rodikliai tarp skirtingų amžiaus grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė.
4. Tiriamieji, kuriems buvo skirti cefalosporinai ir penicilinų grupės Ab, pasižymėjo reikšmingai didesniu CRB nei tiriamieji, kuriems skirti makrolidai ar kuriems antibiotikai visai neskirti (p<0,01). Taip pat tiriamieji, kuriems buvo paskirti penicilinų grupės Ab ir penicilinų derivatai, pasižymėjo reikšmingai didesniu PCT rodikliu nei kiti tiriamieji (p=0,040). Tačiau nei CRB nei PCT rodiklis tarp pacientų gavusių ampiciliną-sulbalktamą ir vaikų vartojusių siauresnio spektro Ab statistiškai reikšmingai nesiskyrė (atitinkamai p=0,947, p=0,817). Be to, PCT rodiklis nesiskyrė ir tarp tų, kuriems pradėta terapija makrolidais ar Ab neskirti, nors klinikiniai simptomai bei rodikliai, kiti lab. rodikliai bei plaučių Ro duomenys neturėjo reikšmingo skirtumo šiose grupėse. Šie duomenys leidžia teigti, kad kol kas PCT nebuvo vertintas kaip rodiklis Ab terapijai pasirinkti/pradėti.
37
REKOMENDACIJOS
1. Mūsų pradiniai duomenys rodo, kad nėra aiškių tendencijų skiriant antibakterinį gydymą vaikams, sergantiems VĮP. Tačiau imtis yra labai maža, todėl pagrindinė rekomendacija būtų pratęsti šį tyrimą bei vėliau pritaikant PCT rodiklį kasdienėje praktikoje standartizuojant VĮP antibakterinio gydymo skyrimą/jo trukmę.
2. Tęsti visuomenėje įgytos pneumonijos biologinių žymenų paiešką ir analizę pacientams, neturintiems lėtinių ligų, siekiant nustatyti jų patikimumą bei pritaikymą klinikinėje praktikoje.
38
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Karakioulaki, M.; Stolz, D. Biomarkers in Pneumonia—Beyond Procalcitonin. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2004.
2. Walker, C.L.F.; Rudan, I.; Liu, L.; Nair, H.; Theodoratou, E.; Bhutta, Z.A.; O’Brien, K.L.; Campbell, H.; Black, R.E. Global burden of childhood pneumonia and diarrhoea. Lancet 2013, 381, 1405–1416.
3. Kassebaum N, Kyu HH, Zoeckler L, Olsen HE, Thomas K, Pinho C, et al. Child and Adolescent Health From 1990 to 2015. JAMA Pediatr [Internet] 2017;171(6):573. doi: 10.1001/jamapediatrics.2017.0250
4. Klouwenberg, P.M.C.K.; Ong, D.S.Y.; Bos, L.D.J.; de Beer, F.M.; van Hooijdonk, R.T.M.; Huson, M.A.; Straat, M.; van Vught, L.A.; Wieske, L.; Horn, J.; et al. Interobserver agreement of Centers for Disease Control and Prevention criteria for classifying infections in critically ill patients. Crit. Care Med. 2013, 41, 2373–2378.
5. Global Health Observatory Data Repository
[http://apps.who.int/gho/data/view.main.CM100WORLD-CH9?lang=en]
6. Petousis-Harris H, Howe AS, Janine P, Turner N, Griffin J. Pneumococcal conjugate vaccines turning the tide on inequity – a retrospective cohort study of New Zealand children born 2006-2015. Clin infect dis [Internet]. 2018
7. Butler DF, Myers AL. Changing epidemiology of Haemophilus influenzae in children. Infect Dis Clin N Am. 2018;32(1):119–128. doi: 10.1016/j.idc.2017.10.005.
8. Jain S, Williams DJ, Arnold SR, Ampofo K, Bramley AM, Reed C, et al. Community-Acquired Pneumonia Requiring Hospitalization among U.S. Children. N Engl J Med [Internet] 2015;372(9):835–845. doi: 10.1056/NEJMoa1405870.
9. Rodrigues CMC, Groves H. Community-Acquired Pneumonia in Children: the Challenges of Microbiological Diagnosis. Kraft CS, editor. J Clin Microbiol [Internet]. 2017; 56(3)
10. Rhedin S. Establishment of childhood pneumonia cause in the era of pneumococcal conjugate vaccines. Lancet Respir Med 2016 Dec;4(6):423-424.
11. Zar HJ, Andronikou S, Nicol MP. Advances in the diagnosis of pneumonia in children. Br Med J 2017 Jul 26;358:j2739.
39
13. De Jong, E.; van Oers, J.A.; Beishuizen, A.; Vos, P.; Vermeijden, W.J.; Haas, L.E.; Loef, B.G.; Dormans, T.; van Melsen, G.C.; Kluiters, Y.C.; et al. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: A randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect. Dis. 2016, 16, 819–827
14. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2000;31:347–82.
15. British Thoracic Society Standards of Care Committee. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in childhood. Thorax. 2002;57suppl 1:i1–24.
16. Rodrigues CMC, Groves H. Community-Acquired Pneumonia in Children: the Challenges of Microbiological Diagnosis. J Clin Microbiol. 2018;56(3):e01318-17. Published 2018 Feb 22. 17. Kėvalas R., Aldauskienė I., Antanavičiūtė L., Argustaitė S., Ašmonienė V., Bagdzevičius R.
et al. Pediatrija. Kaunas: LSMU; UAB Vitae Litera; 2018. 320-325 p.
18. Davies HD. Community-acquired pneumonia in children. Paediatr Child Health. 2003;8(10):616–619. doi:10.1093/pch/8.10.616
19. Adler-Shohet F, Lieberman JM. Bacterial pneumonia in children. Sem Pediatr Infect Dis. 1998;9:191–8.
20. Heiskanen-Kosma T, Korppi M, Jokinen C, et al. Etiology of childhood pneumonia: Serologic results of a prospective, population based study. Pediatr Infect Dis J. 1998;17:986–91. 21. Kaplan SL, Mason EO, Jr, Wald E, et al. Six year multicenter surveillance of invasive
pneumococcal infections in children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:141–7
22. Huijskens EG, Koopmans M, Palmen FM, van Erkel AJ, Mulder PG, Rossen JW. The value of signs and symptoms in differentiating between bacterial, viral and mixed aetiology in patients with community-acquired pneumonia. J Med Microbiol. 2014;63(Pt 3):441–452. 23. Principi N, Esposito S. Biomarkers in Pediatric Community-Acquired Pneumonia. Int J Mol
Sci. 2017;18(2):447. Published 2017 Feb 19.
24. Yan C, Hui R, Lijuan Z, Zhou Y. Lung ultrasound vs. chest X-ray in children with suspected pneumonia confirmed by chest computed tomography: A retrospective cohort study. Exp Ther Med. 2020;19(2):1363–1369.
25. Strimbu, K.; Tavel, J.A. What are biomarkers? Curr. Opin. HIV AIDS 2010, 5, 463–466. 26. Morley, D.; Torres, A.; Cilloniz, C.; Martin-Loeches, I. Predictors of treatment failure and
40
27. Kumar, A.; Lodha, R. Biomarkers for Diagnosing Ventilator Associated Pneumonia: Is that the Way Forward? Indian J. Pediatr. 2018, 85, 411–412.
28. Pantzaris, N.D.; Platanaki, C.; Pierrako, C.; Karamouzos, V.; Velissaris, D. Neutrophil-to-lymphocyte Ratio Relation to Sepsis Severity Scores and Inflammatory Biomarkers in Patients with Community-acquired Pneumonia: A Case Series. J. Transl. Int. Med. 2018, 6, 43–46.
29. J.S. Bradley, C.L. Byington, S.S. Shah, B. Alverson, E.R. Carter, C. Harrison, et al. The management of community acquired pneumonia in infants and children older than three months of age. Clinical practice guidelines by the pediatric infectious diseases society and the infectious diseases society of America Clin. Infect. Dis., 53 (2011), pp. e25-e76
30. Shapiro MF. Greenfield S. The complete blood count and leukocyte differential count. An approach to their rational application. Ann Intern Med [Internet] 1987;106(1):65–74.
31. Elemraid MA, Rushton SP, Thomas MF, Spencer DA, Gennery AR, Clark JE. Utility of inflammatory markers in predicting the aetiology of pneumonia in children. Diagn Microbiol Infect Dis [Internet] 2014;79(4):458–462.
32. Esposito S, Di Gangi M, Cardinale F, Baraldi E, Corsini I, Da Dalt L, et al. Sensitivity and specificity of soluble triggering receptor expressed on myeloid Cells-1, Midregional Proatrial natriuretic peptide and Midregional Proadrenomedullin for distinguishing etiology and to assess severity in community-acquired pneumonia. PLoS one [Internet] 2016;11(11):e0163262.
33. Nehring SM, Goyal A, Bansal P, et al. C Reactive Protein (CRP) [Updated 2020 Mar 13]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020
Jan-34. Lanziotti V, Póvoa P, Soares M, Silva J, Barbosa A, Salluh J. Use of biomarkers in pediatric sepsis: literature review 2016m.
35. Principi N, Esposito S, Blasi F, Allegra L, Mowgli Study Group Role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in children with community-acquired lower respiratory tract infections. Clin Infect Dis. 2001;32:1281–1289.
36. Thomas J, Pociute A, Kevalas R, Malinauskas M, Jankauskaite L. Blood biomarkers differentiating viral versus bacterial pneumonia aetiology: a literature review. Ital J Pediatr. 2020;46(1):4. Published 2020 Jan 9.
41
38. Tumgor G, Celik U, Alabaz D, et al. Aetiological agents, interleukin-6, interleukin-8 and CRP concentrations in children with community- and hospital-acquired pneumonia. Ann Trop Paediatr. 2006;26(4):285–291.
39. Prucha, M.; Bellingan, G.; Zazula, R. Sepsis biomarkers. Clin. Chim. Acta 2015, 440, 97– 103.
40. N.G. Morgenthaler, J. Struck, Y. Chancerelle, et al. Production of procalcitonin (PCT) in non-thyroidal tissue after LPS injection Horm Metab Res, 35 (2003), pp. 290-295
41. E.S. Nylen, K.T. Whang, R.H. Snider, P.M. Steinwald, J.C. White, K.L. Becker Mortality is increased by procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to procalcitonin in experimental sepsis. Crit Care Med, 26 (1998), pp. 1001-1006
42. Esposito S, Di Gangi M, Cardinale F, Baraldi E, Corsini I, Da Dalt L, et al. Sensitivity and specificity of soluble triggering receptor expressed on myeloid Cells-1, Midregional Proatrial natriuretic peptide and Midregional Proadrenomedullin for distinguishing etiology and to assess severity in community-acquired pneumonia. PLoS one [Internet] 2016;11(11):e0163262. doi: 10.1371/journal.pone.0163262.
43. Baumann P, Baer G, Bonhoeffer J, Fuchs A, Gotta V, Heininger U, et al. Procalcitonin for diagnostics and treatment decisions in pediatric lower respiratory tract infections. Front Pediatr [Internet] 2017;5:183.
44. L. Simon, P. Saint-Louis, D.K. Amre, J. Lacroix, F. Gauvin. Procalcitonin and C-reactive protein as markers of bacterial infection in critically ill children at onset of systemic inflammatory response syndrome. Pediatr Crit Care Med, 9 (2008), pp. 407-413
45. Moulin F, Raymond J, Lorrot M, Marc E, Coste J, Iniguez JL, et al. Procalcitonin in children admitted to hospital with community acquired pneumonia. Arch Dis Child (2001) 84(4):332– 6.10.1136/adc.84.4.332
46. Zhu F, Jiang Z, Li WH, Wei HY, Su GD. Clinical significance of serum procalcitonin level monitoring on early diagnosis of severe pneumonia on children. Eur Rev Med Pharmacol Sci [Internet] 2015;19(22):4300–4303.
47. P. Schuetz, W. Albrich, M. Christ-Crain, J. Chastre, B. Mueller Procalcitonin for guidance of antibiotic therapy. Expert Rev Anti Infect Therapy, 8 (2010), pp. 575-587
42
49. Schuetz, P.; Mueller, B. Procalcitonin to Guide Antibiotic Decisions-Reply. JAMA 2018, 320, 406–407.
50. Schuetz, P.; Branche, A.; Mueller, B. Low procalcitonin, community acquired pneumonia, and antibiotic therapy—Authors’ reply. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 497–498.
51. M. Harris, J. Clark, N. Coote, P. Fletcher, A. Harnden, M. McKean, et al. British Toracic Society Guidelines for the management of community acquired pneumonia in children: update 2011 Thorax, 66 (2011), pp. ii1-ii23
52. Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R, Müller C, Miedinger D, Huber PR, . Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:84–93.
