LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA

EDITA LEKAITĖ

DAŢNIAUSIAI VAISTINĖSE PASITAIKANČIŲ MILTELIŲ KAPSULIAVIMO TECHNOLOGIJŲ PARENGIMAS IR VERTINIMAS

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovė Doc. dr. Zenona Kalvėnienė

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA

TVIRTINU:

Farmacijos fakulteto dekanas Vitalis Briedis

DAŢNIAUSIAI VAISTINĖSE PASITAIKANČIŲ MILTELIŲ KAPSULIAVIMO TECHNOLOGIJŲ PARENGIMAS IR VERTINIMAS

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovė

Doc. dr. Zenona Kalvėnienė

Recenzentas Darbą atliko

Doc. dr. Saulė Velţienė Magistrantė

Edita Lekaitė 2014 05 30

TURINYS

SANTRAUKA...5

SUMMARY...6

SANTRUMPOS...8

1. ĮVADAS...9

1.1. Darbo tikslas ir uţdaviniai...10

2. LITERATŪROS APŢVALGA...11

2.1. Kapsulių kūrimo istorija...11

2.2. Kapsulių kategorijos...11

2.3. Kietųjų kapsulių charakteristika...13

2.4. Kapsulių apvalkalo sudėtis ir savybės...16

2.5. Kietųjų kapsulių pildymas...17

2.6. Miltelių technologinės savybės...20

2.7. Ekstemporalių vaistų gamyba vaistinėse...20

2.8. Literatūros apţvalgos apibendrinimas...23

3. TYRIMO METODIKA...24

3.1. Tyrimo objektas...24

3.2.

Tyrimo medţiagos ir prietaisai...24

3.3. Tyrimo metodai...25

3.3.1. Miltelių mišinio birumo vertinimas...25

3.3.2. Miltelių mišinio tankio nustatymas...26

3.3.3. Miltelių Carr indekso ir Hausner koeficiento nustatymas...27

3.3.4. Mikroskopinė miltelių mišinio analizė...28

3.3.5. Medţiagų kiekio skaičiavimo metodikos sudarymas...29

3.3.6. Kapsulių uţpildymo technologijos...30

3.3.7. Kapsulių masės vienodumo nustatymas...31

3.3.8. Kapsulių suirimo laiko nustatymas...31

3.3.9. Kapsulių turinio drėgmės kiekio nustatymas...32

3.3.10. Stabilumo stebėjimo tyrimai...32

3.3.11. Statistinis duomenų apdorojimas...32

4. REZULTATAI...33

4.1. Miltelių technologinių savybių vertinimas...33

4.3. Kapsulių uţpildymas miltelių mišiniais...36

4.4. Miltelių technologinių savybių įtaka kapsulių masės vienodumui...37

4.5. Kapsulių uţpildymo technologijų vertinimas...38

4.6. Kapsuliavimo mašinėlės įtaka masės vienodumui...40

4.7.

Stabilumo stebėjimo tyrimai...41

5. REZULTATŲ APTARIMAS...45

6. IŠVADOS...46

7. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS...47

SANTRAUKA

E.Lekaitės magistro baigiamasis darbas: “Daţniausiai vaistinėse pasitaikančių miltelių kapsuliavimo technologijų parengimas ir vertinimas”/ mokslinė vadovė doc. dr. Z. Kalvėnienė; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Medicinos akademijos, Farmacijos fakulteto, Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra. – Kaunas.

Kauno gamybinėse vaistinėse dozuoti milteliai yra daţnai gaminama vaisto forma ir sudaro 11,58 proc. ekstemporalių kartinių vaistų. Miltelių gamyba, pakuojant į popierines kapsules, nėra pakankamai racionali. Pacientų atţvilgiu – tai nesandari laikyti ir nepatogi vartoti vaisto forma, todėl miltelius racionaliau yra pakuoti į kietąsias, skrandyje suyrančias kapsules. Šio darbo tikslas - nustatyti ir įvertinti daţniausiai vaistinėse pasitaikančių miltelių kapsuliavimo sąlygas. Tyrimo objektai yra sudėtiniai milteliai ir jais uţpildytos kapsulės. Taikyti tyrimų metodai: miltelių technologinių savybių nustatymo metodai (Carr indeksas, Hausner koeficientas, kūgio kampas), kapsulių masės vienodumo ir stabilumo nustatymo – gravimetriniai metodai. Atrinktos daţniausiai vaistinėse gaminamos ekstemporalių kartinių miltelių sudėtys. Aspkaičiavus papildomus pagalbinių medţiagų kiekius atrinktoms miltelių sudėtims, jie pritaikyti pakuoti į kietąsias skrandyje suyrančias kapsules. Įvertinta papildomos pagalbinės medţiagos kiekio įtaka technologinėms miltelių mišinių savybėms ir dozavimo tikslumui. Atlikti uţpildytų kapsulių kokybės ir stabilumo tyrimai stebint kapsulių masės vienodumą, turinio drėgmės kiekį ir kapsulių suirimo laiką. Parinkus daţniausiai vaistinėse gaminamų ekstemporalių kartinių miltelių receptūras, modeliuojant papildomus pagalbinės medţiagos kiekius, miltelių mišinys pritaikytas kapsuliavimui. Naudotos rankinės kapsulių pildymo mašinėlės “Capsuline – 15”, “Capsuline – 60” ir pusiau automatinė kapsulių pildymo mašinėlė “Feton Fastlock 100”. Nustatytas uţpildytų kapsulių masės vienodumas ir stabilumas laikymo metu atitiko Europos farmakopėjoje kietoms kapsulėms keliamus reikalavimus. Analizuotos miltelių sudėtys gali būti kapsuliuojamos vaistinėje naudojant kapsulių uţpildymo mašinėles. Magistrinio darbo rezultatai gali turėti praktinę reikšmę jei gydantis gydytojas, rašydamas miltelių receptą suteiktų galimybę technologui pakuoti miltelius į kietąsias skrandyje tirpias kapsules. Galimi tolimesni tyrimai siekiant įvertinti paciento poţiūrį į vaisto formos keitimą.

SUMMARY

E.Lekaitė Master Thesis: "Mostly occurring powder in pharmacies encapsulation technology preparation and evaluation"/ scientific manager doc. dr. Z. Kalvėnienė; Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Pharmacy, Pharmaceutical Technology and Social Pharmacy Department. - Kaunas.

Powder is often produce drug form in Kaunas industrial pharmacy and consists of 11,58 per cent. Powder manufacture, packing in paper caps are not rational enough. An attitude of patient, this formulation is leaking and inconvenient to use. Powder is more rational packed in solid gastro - soluble capsules. The aim of this research is to set the encapsulation conditions of commonly occurring powder mixtures. The study objects are composite powders and hard gelatin capsules filled them. Research methods have been applied in this study: methods for determining powder technological properties (Carr index, Hausner ratio, angle of reponse), capsule mass uniformity and stability tests. Commonly produced extemporaneous powder mixtures in pharmacies were selected. Estimated an additional content of adjuvant substances for powder compositions and applied to the encapsulation of hard gelatin capsules. Evaluated influence of the estimated content of adjuvant substances on the technological properties of the powder mixture and dosing accuracy. Perform filled capsules quality and stability studies monitoring of moisture content in capsules, mass uniformity and disintegration time of capsules. Modeling of adjuvant substances quantities, powder mixture applied for capsulation. Manual capsule filling machines “Capsuline – 15”, “Capsuline – 60” and semi-automatic capsule filling machine “Feton Fastlock 100” were used. The uniformity of capsules mass and stability studies of produced capsules complied the requirements of european pharmacopoeia. Analyzed powders compositions may be packaged in pharmacies using encapsulation machines. The master thesis may have practical value if treating physician writing prescription of powder would allow a technologist to pack the powder into solid stomach soluble capsules. Possible further studies are needed to evaluate the patient's approach to formulation variations.

PADĖKA

Noriu nuoširdţiai padėkoti Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedrai ir magistrinio darbo vadovei, doc. dr. Z. Kalvėnienei , kuri dvejus studijų metus padėjo kryptingai gilinti ţinias ruošiant baigiamąjį magistrinį darbą, skatino naudingomis pastabomis ir patarimais.

SANTRUMPOS

0

C – laipsniai pagal Celsijų CI – Carr indeksas

DTL – didelio tankio lipoproteinai GGP – Gera gamybos praktika

GPR109A – nikotino rūgšties receptorius HPMC – hidroksipropilmetilceliuliozė HR – Hausner koeficientas

k/min. – kartai per minutę

LSMU MA – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas medicinos akademija MTL – maţo tankio lipoproteinai

PEG – polietilenglikolis

Ph. Eur. – Europos farmakopėja proc. – procentai

PSO – pasaulio sveikatos organizacija PVA – polivinilo alkoholis

1. ĮVADAS

Lietuvoje ekstemporalius vaistus gamina 46 visuomeninės ir 28 ligoninių vaistinės, kurios turi licencijas šių vaistų gamybai [4]. Ekstemporalūs vaistiniai preparatai yra gaminami ne pramoniniu būdu ir tinka maţesnėms vartotojų grupėms. Gydytojai skiria ekstemporalius vaistus pacientams, kuriems reikalinga vaisto sudėtis ir dozė negaminama pramoniniu būdu. Specifinę vartotojų grupę sudaro kūdikiai ir vaikai, kuriems reikalinga vaisto dozė proporcingai kintanti vaikystėje ir priklauso nuo kūno svorio arba kūno paviršiaus ploto. Ekstemporalūs vaistai skiriami pacientams, alergiškiems tam tikroms medţiagoms [5,40]. Ekstemporalūs vaistiniai preparatai gali būti dviejų rūšių – kartiniai ir aprašiniai vaistiniai preparatai. Kartinis vaistinis preparatas - tai vaistinėje pavieniam pacientui pagal gydytojo receptą ir (arba) sveikatos prieţiūros įstaigos uţsakymą pagamintas vaistinis preparatas. Aprašinis vaistinis preparatas - vaistinėje pavieniam pacientui pagal gydytojo receptą ir pagal vaistinio preparato aprašą pagamintas vaistinis preparatas [6].

Vaistinėse gaminami įvairių farmacinių formų vaistai. Milteliai yra daţnai gaminama vaisto forma. Remiantis oficialiais šaltiniais, 2012 – 2013 m. Kauno gamybinėse vaistinėse milteliai sudarė 11,58 proc. ekstemporalios gamybos. Daţniausiai pasitaikančios miltelių sudėtys su cinko sulfatu, riboflavinu, folio, askorbo, nikotino rūgštimis sudarė 30 proc. ekstemporalių kartinių miltelių. Recepte nurodomas pagaminti miltelių skaičius vyravo nuo 30 iki 90 miltelių. Gamyba, miltelius pakuojant į popierines kapsules, nėra pakankamai racionali. Popierinėse kapsulėse milteliai nėra apsaugoti nuo išorės poveikio, vartojant miltelius pacientas gali juos išbarstyti, tad miltelių vartojimas yra nepatogus, nemaskuojamos juslinės miltelių sąvybės. Kietąsias kapsules galima laikyti pranašesne vaisto forma nei milteliai, tačiau iki šiol daţniausiai pasitaikančios miltelių sudėtys vaistinėse nebuvo pritaikytos kapsuliuoti.

Vaistinėse miltelius būtų galima pakuoti į kietąsias ţelatinines kapsules. Kapsulės turi daug privalumų lyginant su milteliais ir pakankamai paprastą gaminimo procesą. Uţpildyti kapsules milteliais ar jų mišiniais galima lengvai ir greitai naudojant rankines kapsulių pildymo mašinėles. Jos nėra brangios ir neuţima daug vietos. Siekiant daţniausiausiai vaistinėse pasitaikančias miltelių sudėtis pritaikyti vaistininko praktikoje pakuoti į kietąsias ţelatinines kapsules, būtina įvertinti miltelių technologines savybes, nuo kurių priklauso uţpildytų kapsulių kokybė. Tiksliamkapsulių uţpildymui reikalinga sudaryti miltelių kiekio apskaičiavimo metodiką. Šio darbo tikslas parengti kietųjų kapsulių pildymo miltelių mišiniais technologiją daţniausiai pasitaikančioms miltelių sudėtims vaistinėse bei vertinti miltelių technologinių sąvybių įtaką kapsulių kokybei.

1.1. Darbo tikslas ir uţdaviniai

Darbo tikslas: nustatyti ir įvertinti daţniausiai vaistinėse pasitaikančių miltelių kapsuliavimo sąlygas.

Darbo uţdaviniai:

1. Išsiaiškinti daţniausiai vaistinėse gaminamų ekstemporalių kartinių miltelių receptūras. 2. Nustatyti papildomus pagalbinių medţiagų kiekius daţniausiai vaistinėse pasitaikančioms

miltelių sudėtims, siekiant juos pakuoti į kietąsias skrandyje suyrančias kapsules.

3. Nustatyti miltelių technologines savybes ir įvertinti papildomos pagalbinės medţiagos įtaką tiriamoms miltelių mišinių savybėms ir dozavimo tikslumui.

2. LITERATŪROS APŢVALGA

2.1. Kapsulių kūrimo istorija

Ţelatininė kapsulė buvo sukurta XIX a. pradţioje, kadangi atsirado poreikis maskuoti nemalonų vaistinių medţiagų skonį ir kvapą. Vienas tokių vaistų buvo aliejinė kopaibų derva, kurios vartojimas per burną kėlė šleikštulį ir pykinimą. Bandymas vaistinę medţiagą maišyti su įvairiomis mikstūromis, aromatiniais vandenimis, sirupais ir medumi nedavė norimų rezultatų. Pirmas sėkmingas problemos sprendimas buvo minkštos ţelatininės kapsulės sukūrimas. Metodas buvo pagrįstas vienos kapsulės išliejimu ant formos, jos turinys buvo uţpildomas ranka medicinine pipete ir uţsandarinama vienu lašu ţelatinos. Pirmas uţregistruotas patentas gaminti minkštąsias ţelatinos kapsules buvo išduotas 1834 m. kovo 25 dieną prancūzams Dublanc (Diublan) ir Mothes (Mote). Ţinia greitai sklido Prancūzijoje ir uţ jos ribų, ir jau sekančiais metais pramoninė kapsulių gamyba buvo vykdoma Berlyne ir Niujorke. Kapsulės greitai gavo oficialų pripaţinimą, kai Mothes jas pristatė Karališkoje medicinos akademijoje (Academie royale de medicine, Belgija). Pirmą kartą kapsulės paminėtos JAV 1835 m. farmaciniame leidinyje „American journal of pharmacy“, kuriame buvo publikuojamas Cottereau gamybos metodas, po dviejų metų tame pačiame leidinyje Alfred Guillow iš Filadelfijos, pateikė pranešimą apie seriją eksperimentų, atliktų su kapsulėmis [8].

Minkštųjų kapsulių išradimas paskatino atsirasti naujam, dviejų dalių, kietosios kapsulės tipui, kuris buvo modernios dviejų dalių kietos kapsulės pirmtakas. Išradėjas buvo taip pat prancūzas, farmacininkas J. C. Lehuby, kuriam patentą suteikė 1846 m. spalio 20 d. Kapsules jis apibūdino kaip cilindrines formas primenančias šilkverpių kokonus. Formoms gaminti buvo naudojami 4-5 cm ilgio metaliniai pasidabruoti cilindrai, skirtingų diametrų, kad dvi kapsulės dalys sandariai viena į kitą uţsidarytų.

Pirmas sėkmingas kietųjų kapsulių gamintojas komerciniu poţiūriu buvo farmacininkas iš Detroito F.A. Hubel. Jis sukūrė pramoninį kapsulių gamybos aparatą, kuris veikė panardinimo principu, gamyba buvo pigesnė ir našesnė. Hubel taip pat pasiūlė kapsulių dydţių numeracijos sistemą ir 1875 m. jau gamino trijų standartinių dydţių kapsules ţymimas skaičiais 1, 2 ir 3 [12].

2.2. Kapsulių kategorijos

Farmacijoje medicininės kapsulės apibūdinamos kaip dozuota vaisto forma, turinti kietą ar minkštą apvalkalą, kuriose daţniausiai yra vienkartinė vaistinės medţiagos dozė. Kapsulė gali turėti

įvairią formą ir priklausomai nuo kapsulės dydţio, talpinti įvairų medţiagos tūrį. PSO farmacinių preparatų specifikacijų ekspertų komitetas nurodo tris kapsulių kategorijas:

 Minkštosios kapsulės  Kietosios kapsulės

 Modifikuoto atpalaidavimo kapsulės

Minkštosios kapsulės apvalkalas yra vientisas, storesnis ir plastiškesnis nei kietosios kapsulės. Minkštosios kapsulės apvalkalo gamyba ir kapsulės uţpildymas vyksta vienu metu. Gaminamos įvairiausių formų ir dydţių kapsulės. Pildomos nevandeniniais tirpalais ir suspensijomis. Gamybos proceso kontrolės metu tikrinama turinio klampa, masės vienodumas, kapsulės dydis, sandarinimo vientisumas, galutinio produkto suirimo laikas ir tirpumas (modifikuoto atpalaidavimo kapsulių). Priklausomai nuo naudojamų medţiagų, galima dalinė kapsulės turinio difuzija per kapsulės apvalkalą [76].

Kietąją kapsulę sudaro dvi cilindrinės dalys – korpusas ir kepurėlė, iš kurių vienas galas yra suapvalintas ir uţdaras, o kitas – atviras (1 pav.). Abiejose cilindrinėse dalyse esantys grioveliai apsaugo nuo atsitiktinio dviejų dalių atsiskyrimo, vaistinė medţiaga suberiama į didesnįjį cilindrą, abi dalys suglaudţiamos ir kapsulė uţdaroma. Uţdarymo vieta gali būti sandarinama. Šio proceso metu vienas ar keli sluoksniai ţelatinos yra tepami ant kepurėlės ir korpuso arba

uţpildytos kapsulės suvilgomos hidroalkoholiniu tirpalu, kuris prasiskverbia į apvalkalo dalių sujungimo vietą, o tada yra dţiovinamos. Kietosios kapsulės sandarinimas uţkerta kelią jos dalių atsiskyrimui, apvalkalą sunku atidaryti, nesukeliant matomo, akivaizdaus paţeidimo. Kapsulių sandarinimas pagerina stabilumą, nes riboja kapsulių turinį nuo aplinkos. Pramoniniu būdu uţpildytų kapsulių paviršius daţnai turi skiriamųjų spalvų, kodų arba kitaip yra paţymėtos gamintojų [13].

Modifikuoto atpalaidavimo kapsulės yra kietosios arba mikštosios kapsulės, kurių turinys arba apvalkalas, arba ir turinys ir apvalkalas, yra pagaminti naudojant specialias procedūras, kurios pakeičia veikliosios medţiagos išsiskyrimo vietą ir laiką virškinamajame trakte. Tokios procedūros pavyzdys – mikrokapsuliacija. Kapsulių modifikacija gali būti dviejų rūšių – pailginto ir atidėto atpalaidavimo. Pailginto atpalaidavimo modifikacija sulėtina kapsulės turinio išskyrimą, uţtikrinant ilgesnį veikliosios medţiagos veikimą. Atidėto atpalaidavimo kapsulių turinys arba apvalkalas, arba ir turinys ir apvalkalas atpailaiduojami ţarnyne, nes yra atsparūs skrandţio sultims [76].

1 pav. Kietos kapsulės apvalkalo dalys: 1 – kepurėlė, 2 – korpusas [70]

1

2 pav. Kietųjų kapsulių dydžiai [68]

3 pav. Kietosios kapsulės užpildytos įvairiomis medžiagomis ir jų deriniais [20]

2.3. Kietųjų kapsulių charakteristika

Kapsulės gali būti įvairių dydţių (2 pav.). Yra septynių dydţių kietosios ţelatinos kapsulės skirtos vartoti ţmonėms. Kapsulės talpina atitinkamą tūrį medţiagos išreikštą cm3

ir yra ţymimos numeriais nuo 00 – didţiausio tūrio iki 5 – maţiausio tūrio kapsulė (1 lentelė). Kapsulės dydis parenkamas atsiţvelgiant į vaistinės

medţiagos dozę ir fizikines savybes – miltelių dalelių dydį ir formą. Vaistinių medţiagų dozavimo tikslumas priklauso nuo į kapsulę subertų miltelių tūrio, miltelių mišinio paruošimo kokybės ir technologinių savybių - homogeniškumo, birumo, suberiamosios masės, frakcinės miltelių sudėties. Vaistinėje ekstemporalių vaistų gamybai daţniausiai yra pasirenkama 1, 2 ir 0 numerio kapsulės. Pramoninėje kietųjų kapsulių gamyboje pasirenkami įvairūs kapsulių numeriai [68].

1 lentelė. Tuščių kietųjų kapsulių fiziniai duomenys [71] Kapsulės

numeris 0 1 2 3 4 5

Kapsulės

talpa (cm3) 0,68 0,5 0,37 0,3 0,21 0,13

Miltelių

tankis (g/ml) Kapsulės talpa (mg)

0,6 408 300 222 180 126 78

0,8 544 400 296 240 168 104

1,0 680 500 370 300 210 130

1,2 816 600 444 360 251 156

Kietosios kapsulės gali būti uţpildomos įvairiomis medţiagomis, turinčiomis skirtingas fizikines-chemines savybes, skirtingų agregatinių būvių medţiagas, jei šios nereaguoja viena su kita, su kapsulės apvalkalu ir nekeičia jo savybių (3 pav.). Kapsulių turinys gali būti uţpildomas kietomis

00 0 1 2 3 4 5

2

1

3

medţiagomis – milteliais, peletėmis, granulėmis, draţetėmis, mikrokapsulėmis, tabletėmis. Pusiau kietomis medţiagomis – pastomis, kremais, mikstūromis ir skysčiais, bei šių medţiagų deriniais [12,20]. Kietųjų ţelatininių kapsulių apvalkalo sudėtis yra tokia pati nepriklausomai nuo uţpildo. Svarbu, kad sandarinimo proceso metu, medţiaga neprasiskverbtų į zoną tarp korpuso ir kepurėlės iki uţdarymo proceso pabaigos [28,30].

Kietųjų kapsulių uţpildymui gali būti naudojamos pagalbinės medţiagos siekiant padidinti kapsuliuojamų miltelių masę, maţinti miltelių sukibimą, pagerinti miltelių birumą, paskatinti miltelių suirimą ar vandens skverbimąsi (2 lentelė).

2 lentelė. Pagalbinių medžiagų grupės, naudojamos kapsulių užpildo gamyboje [22]

Medţiagų grupė Paskirtis Pagalbinė medţiaga

Skiedikliai Didina kapsuliuojamų miltelių masę (minimalus rekomenduojamas uţpildo kiekis - 100 mg) Manitolis Mikrokristalinė celiuliozė Laktozė Kalcio karbonatas Kalcio di-/trifosfatas Magnio oksidas Magnio karbonatas Kukurūzų krakmolas Tepikliai Maţina miltelių sukibimą,

prilipimą prie metalinių paviršių Kalcio stearatas Magnio stearatas Glicerilmonostearatas Glicerolio behenatas Stearino rūgštis

Hidrintas ricinos aliejus PEG

Natrio laurilsulfatas Natrio benzoatas Slidinančios

medţiagos

Pagerina birumą, maţina miltelių prilipimą prie apvalkalo sienelių

Aerosilas Talkas Suirimą gerinančios

medţiagos

Skatina miltelių suirimą ir pagreitina jų tirpumą Natrio kroskarmeliozė Natrio alginatas Karboksimetilceliulozė Kukurūzų krakmolas Krospovidonas Krakmolas Algino rūgštis Drėkikliai Gerina vandens skverbimąsį į

miltelių mišinį

Natrio laurilsulfatas Tvinas 80

Į kapsulės sudėtį dedama nuo vienos iki keturių pagalbinių medţiagų. Ta pati medţiaga gali priklausyti ne vienai medţiagų grupei, pvz.: magnio stearatas gali būti ir tepiklis ir slidinanti medţiaga. Tos pačios pagalbinės medţiagos gali būti naudojamos ir kitų farmacinių formų gamyboje,

bet turėti kitą paskirtį. Krakmolas, kuris dedamas į tabletes pagerinti suirimą, kapsulių gamyboje naudojamas kaip uţpildas [55]. Kapsulės turinys gali būti uţpildomas ne tik viena, bet keliomis kietomis arba skystomis medţiagomis, jei jos tarpusavyje dera. Kapsulės daţniausiai skiriamos gerti praryjant visą kapsulę nepaţeidţiant jos apvalkalo ir turinio [58,78].

Kietosios kapsulės yra gamintojų daţnai pasirenkama farmacinė forma, turinti daug privalumų lyginant su milteliais:

 Maskuoja nemalonų vaistinių medţiagų kvapą ir skonį.  Patraukli ir estetiška išvaizda vartotojui.

 Patogu ir lengva nuryti, kadangi uţgeriant vandeniu kapsulė plūduriuoja ir yra lengvesnė uţ vandenį.

 Kapsulių gamyba yra pakankamai paprasta ir neturi daug gamybos etapų ar sudėtingų procesų.  Patogu laikyti, neuţima daug vietos.

 Tikslus dozavimas.

 Šiai vaisto formai galima suteikti veikimą prailginančias sąvybes.

 Kietosios kapsulės gali būti atidarytos ir jų turinys beriamas ant maisto arba į vandenį tuo atveju, kai pacientas negali nuryti kapsulės [16].

 Kapsulių apvalkalas gali būti nudaţomas norint suteikti skiriamąjį poţymį bei siekant apsaugoti nuo šviesos.

 Kapsulės gali būti naudojamos klinikinių tyrimų metu [67].

 Nereikalinga sudėtinga technika skubiam vartojimui išduoti keletą kapsulių [9,38]. Kietosios ţelatininės kapsulės yra pranašesnės uţ minkštąsias ţelatinines kapsules, nes:

 Kietųjų ţelatininių kapsulių apvalkalo gamybai reikia 4 - 5 kartus maţiau ţelatinos nei minkštųjų kapsulių apvalkalų gamybai, taip pat nereikia naudoti glicerolio siekiant suminkštinti apvalkalą.

 Yra atsparios karštam klimatui, priešingai nei minkštosios ţelatininės kapsulės, kietosios kapsulės nesukimba ir netampa lipnios.

 Greičiau suyra, nes kietųjų kapsulių apvalkalo sienelė yra penkis kartus plonesnė nei minkštųjų kapsulių apvalkalo.

 Glicerolis, naudojamas minkštųjų kapsulių gamyboje kaip plastifikatorius, sutrikdo ţelatinos struktūrą, todėl vyksta didesnė difuzija per apvalkalo sienelę [61].

Kietųjų kapsulių trūkumai:

 Kietosios kapsulės nėra tinkamos pacientams, kurie yra be sąmonės, turi rijimo sutrikimą ar serga psichikos ligomis [49].

 Nėra tinkama vaisto forma, kuomet tenka imtis skubių veiksmų ir reikalinga neatidėliotina pagalba, labiau tinka skysčiai ir injekciniai preparatai.

 Iškyla kapsuliavimo problemų, norint supakuoti dideles dozes medţiagų, turinčių maţą tankį [52].

2.4. Kapsulių apvalkalo sudėtis ir savybės

Kapsulių apvalkalas gaminamas iš ţelatinos, polivinilo alkoholio (PVA), krakmolo, pululano ar kitų medţiagų, kurių norimai konsistencijai sudaryti pridedama glicerolio, sorbitolio ar kitų medţiagų [75]. Kapsulių apvalkalo gamybai gali būti naudojama hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC) [46]. HPMC yra naturalus, augalinės kilmės produktas, gaunamas iš pušies ar tuopos celiuliozės [65]. Kietųjų kapsulių apvalkalo gamybai daţniausiai yra naudojama ţelatina, kuri gali būti pagaminta iš medţiagų, kuriose yra daug kolageno. Tai gyvūnų (kiaulės, arkliai, galvijai) oda, jungiamasis audinys, organai, ţarnynas ir kaulai [72]. Ţelatina yra linijinis amino rūgščių polimeras, netirpus šaltame vandenyje, tačiau gali suminkštėti ir absorbuoti dešimt kartų didesnį kiekį vandens. Karštame vandenyje ir šiltame skrandţio turinyje ţelatina yra tirpi. Ţelatininė kapsulė greitai ištirpsta ir išlaisvina turinį, o ţelatininis apvalkalas yra suardomas proteolitinių fermentų ir absorbuojamas [15,39]. Ţelatina stabili ore, kai yra sausa. Oro drėgmė skatina mikrobinio uţteršimo atsiradimą. Kietųjų ţelatininių kapsulių apvalkale būna nuo 13 proc. iki 16 proc. drėgmės, kuri lemia vientisą apvalkalo struktūrą. Kapsulių apvalkalas tampa trapus, kai apvalkale drėgmės kiekis būna 12 proc. ir maţesnis. Didesnis drėgmės kiekis nei 16 proc. iškraipo ir suminkština kapsulių apvalkalą, drėgmė perduodama kapsulių turiniui. Kadangi, ţelatina gali absorbuoti drėgmę, ţelatininis kietosios kapsulės apvalkalas gali paveikti higroskopines medţiagas kapsulės viduje. Neigiamai kapsulės apvalkalą gali paveikti ţelatinos polimerizacijos procesas, kurį sukelia aukšta temperatūra ir padidėjusi drėgmė, UV ir γ – spinduliuotės, daţikliai, aldehidai, ketonai. Mokslinėje literatūroje yra nurodoma, kad pagreitinto poveikio sąlygomis esant 40 0

C temperatūrai ir 75 proc. santykinei oro drėgmei, pradeda vykti ţelatinos polimerizacijos procesas, dėl kurio kapsulės apvalkalas tampa kietas kaip guma ir netirpus vandenyje [24,54]. Didţiausia aplinkos temperatūra, kurioje nevyksta apvalkalo deformacija pildant kapsules, yra 70 0C [10]. Pageidautina kapsules laikyti tokioje aplinkoje, kurioje santykinė oro drėgmė nuo 35 proc. iki 65 proc., aplinkos temperatūra – 15 – 25 0C[48,56].

Apvalkalas gali būti beskonis, skaidrus, nepermatomas, bespalvis arba nudaţytas įvairiais daţikliais. Parenkant tam tikrą apvalkalo išvaizdą, vaisto formai suteikiamas skiriamasis poţymis. Spalva daţniausiai naudojama siekiant paţymėti produktą visuose jo gamybos ir naudojimo etapuose.

Gamybos įmonė, laikydamasi geros gamybos praktikos (GGP) normų, padeda operatoriams atskirti produktus. Daţikliai, kurie yra naudojami kapsulių gamyboje gali būti dviejų tipų: vandenyje tirpūs arba netirpūs. Norint išgauti įvairias spalvas, daţai yra sumaišomi gaunant tirpalus arba suspensijas. Trys daţniausiai naudojami daţikliai yra eritrozinas, indigokarminas ir kvinolono geltonasis. Daţymui naudojami geleţies oksidai – suteikiantys juodą (Fe3O4), raudoną (Fe2O3), geltoną (Fe2O3.H2O) spalvas. Titano dioksidas naudojamas gaminti nepermatomas baltos spalvos kapsules. Gali būti naudojamas natūralus daţiklis riboflavinas. Daţikliai yra dedami į ruošiamą kapsulių apvalkalo tirpalą [11,24].

2.5. Kietųjų kapsulių pildymas

Kapsulių gamybos ir pildymo procesai turi atitikti GGP reikalavimus. Svarbu uţtikrinti, kad veiklioji medţiaga (-os) turėtų tinkamas fizikines savybes, maišant su pagalbinėmis medţiagomis būtų gautas homogeniškas uţpildas. Kapsulių gamybos ir pildymo metu būtų išvengta mikrobinio uţteršimo [76].

Kietąsias kapsules galima uţpildyti keliais būdais – rankomis, rankinėmis, pusiau automatinėmis ir automatinėmis kapsulių pildymo mašinomis. Kapsulių pildymo mašinų kūrėjai siūlo įvairaus sudėtingumo ir automatizavimo kapsuliavimo mašinų asortimentą, kuriomis galima pagaminti praktiškai individualius poreikius atitinkančias kapsules, gaminti pasirinktinai maţą arba labai didelį kiekį kapsulių.

Nepriklausomai nuo kapsulių pildymo būdo, proceso metu atliekami nuoseklūs veiksmai: 1. Kapsulių apvalkalų paskirstymas.

2. Kapsulių korpusų ir kepurėlių atskyrimas. 3. Kapsulės uţpildo dozavimas.

4. Kapsulės dalių uţdarymas.

5. Uţpildytų kapsulių išėmimas iš pildymo mašinos. 6. Kokybės kontrolė.

7. Pakavimas.

4 pav. Kapsulės pildymo sistema „ProFunnel“

(Torpac®, JAV)

5 pav. Rankinės kapsulių pildymo mašinėlės, skirtos užpildyti 15, 60 ir 600 kapsulių (Capsuline®, JAV)

Vaistinėje kapsules uţpildyti galima rankomis arba rankinėmis kapsulių pildymo mašinėlėmis. Kapsulės pildomos rankomis, kai reikalingas nedidelis kapsulių kiekis. Pildant rankomis po vieną kapsulę, paruošiama miltelių masė, išsvarstoma dozėmis. Atidaroma kapsulė, į korpusą pilama viena dozė ir kapsulė uţdaroma. Po vieną kapsulę galima pildyti naudojant „ProFunnel“ – trijų dalių kapsulės pildymo sistemą, kuri yra sudaryta iš laikiklio, piltuvėlio ir spaustuko (4 pav.). Kapsulės uţpildymas: į laikiklį įstatomas kapsulės korpusas, ant jo dedamas piltuvėlis ir beriamas tiksliai atsvertas, į kapsulę telpantis miltelių kiekis. Naudojant spaustuką, miltelius galima sutankinti. Uţdaroma kapsulė uţdedant kepurėlę ant korpuso, kapsulė išimama iš laikiklio. Toks uţpildymo būdas tinka maţų tyrimų metu, kai reikia nedidelio kiekio kapsulių.

Rankinės kapsulių pildymo mašinėlės gali būti naudojamos vaistinėse, bei laboratorinių darbų metu mokymosi tikslais. Mašinėles daţniausiai sudaro kelios dalys – viena ant kitos įstatytos plastikinės plokštelės, presavimo įrankis ir mentelė, skirta paskleisti miltelius. Plokštelių kiekis priklauso nuo mašinėles sudėtingumo. Plokštelės turi lizdus, į kuriuos įstatomi kapsulių korpusai. Kiekviena mašinėlė yra pritaikyta tik vieno dydţio kapsulių pildymui, nes plokštelėse esančių lizdų diametrai atitinka tik konkretaus kapsulės numerio diametrą. Vienu kartu galima pagaminti nuo 15 iki 600 tam tikro dydţio kapsulių (5 pav) .

Pirmas etapas pildant kapsules rankinėmis mašinėlėmis – mašinėlės paruošimas. Teisingai sudėjus plokšteles galima pildyti kapsules. Rankomis atskiriamos kapsulės apvalkalo dalys. Ilgesnė dalis – korpusas, įstatomas atviru galu į viršų į tam skirtus lizdus plokštelėje. Ant plokštelės beriami milteliai ir mentele paskirstomi į kapsulių korpusus, presavimo įrankiu milteliai gali būti paspaudţiami. Veiksmas kartojamas tol, kol visi milteliai tolygiai paskirstomi ir uţpildo kapsulių korpusus. Kapsulės uţdaromos uţdedant kepurėles ir paspaudţiant, pasigirsta trakštelėjimo garsas.

Farmacijos pramonėje kapsulės yra pildomos pusiau automatinėmis arba automatinėmis kapsulių pildymo mašinomis. Dirbant su pusiau automatinėmis mašinomis, reikalingas operatorius. Pusiau automatinės mašinos tarpusavyje skiriasi gamybiniu pajėgumu [66,77]. Vienos mašinos yra labiau panašios į rankines kapsulių pildymo mašinėles – vienu kartu pagaminama nuo 100 iki 400 kapsulių, mašinėlės neuţima daug vietos, yra lengvai perkeliamos, jų naudojimui nereikalinga elektros energija. Tai “Feton Fastlock” mašinėlių linija (6 pav.). Priklausomai nuo mašinėlės, vienu metu

galima uţpildyti 100, 200, 300 arba 400 kapsulių. Mašinėlės yra sukurtos taip, kad nereiktų rankomis atskirti kapsulės dalių ir po vieną sudėti į lizdus [63]. Farmacijos pramonėje panašias mašinėles gamina „CapsulCN“ (Kinija), „Capsugel“ (JAV), „Pacific Nutritional, Inc.“ (JAV).

Automatinės kapsulių pildymo mašinos gali būti vieno ciklo ar nepertraukiamo darbo. Vieno ciklo mašinos atlieka tik vieną gamybos ciklą, po kurio darbas yra sustabdomas, norint vėl kapsules pildyti, mašina turi būti paleidţiama iš naujo. Nepertraukiamo darbo mašinose, visos operacijos atliekamos nenutrūkstamai. Stūmoklių dozavimo mašinos yra pilnai automatinės. Jose stūmokliai suspaudţia miltelių dozes į cilindrą, kuris pagal savo išvaizdą primena minkštas tabletes. Miltelių cilindras yra įstumiamas į tuščią kapsulės korpusą. Yra du pagrindiniai šių mašinų tipai: tai mašinos su dozavimo diskais ir mašinos su dozatoriais. Dozatorių mašinos susideda iš cilindrinių dozavimo vamzdelių, sujungtų su judančiu stūmokliu. Vamzdelio galas yra atviras ir nuo stūmoklio padėties priklauso miltelių kiekis vamzdelyje [41]. Papildomų įrenginių pagalba, galima kapsuliuoti peletes, tabletes ir jų kombinacijas su milteliais. Kapsulės yra tiekiamos į didelį piltuvą, kuriame paskirstomos ir perkeliamos į laikiklius, kuriuose abi dalys yra atskiriamos vakuumu. Kepurėlės ir korpusai paskirstomi į skirtingus laikiklius [44,62]. Naudojant automatines kapsulių pildymo mašinas, vidutiniškai pagaminama nuo 3000 iki 150 000 kapsulių per valandą. Tokias mašinas gamina jau minėtos farmacijos įmonės, bei „Hualian Pharma Machinery“ (Kinija), „Contract Pharmacal Corp.“ (JAV), „CapPlus Technologies“ (JAV), „Rottendorf Pharma“ (Vokietija).

Pagamintos kapsulės turi būti apsaugotos nuo drėgmės bei išdţiuvimo. Kapsulės yra laikomos sandariuose induose, ne aukštesnėje kaip 30 0_{C temperatūroje [76].}

6 pav. Pusiau automatinės kapsulių pildymo mašinėlės “Fastlock” (Feton International, Belgija)

2.6. Miltelių technologinės savybės

Milteliai yra kieta, biri, dozuota arba nedozuota vaistų forma, gaunama smulkinant ir maišant vieną ar keletą birių vaistinių medţiagų. Tai smulkios dispersijos medţiagos arba jų mišiniai. Paprasti milteliai susideda iš vienos medţiagos. Sudėtiniuose milteliuose yra dvi ar daugiau medţiagų. Milteliai pagal dozavimą būna dozuoti ir nedozuoti. Gaminant milteliai yra smulkinami, maišomi, dozuojami ir pakuojami. Sudėtiniuose milteliuose visi komponentai turi būti vienodai pasiskirstę, kad dozavimas būtų tikslus. Miltelių mišinio vienalytiškumas priklauso nuo atskirų komponentų smulkumo, jų smulkinimo bei maišymo trukmės. Smulkinant vaistines medţiagas didėja jų sorbcinės savybės ir tirpumas. Taip pat didėja paviršiaus plotas, vaistinėje medţiagoje maţėja kristalizacinio vandens kiekis ir didėja miltelių drėgmė, jei medţiaga yra higroskopiška. Medţiagos dalelės gali sulipti ir sudaryti stambius aglomeratus bei prilipti prie grūstuvės sienelių. Pasireiškia nepageidautinas anglies dioksido, deguonies, drėgmės, šviesos poveikis. Adsorbuodami lakiųjų medţiagų garus, milteliai gali įgyti šalutinį kvapą. Viso to galima išvengti tinkamai laikant pagamintus miltelius ir vaistinius preparatus [2].

Miltelių birumas – tai miltelių savybė išbyrėti iš talpos veikiant savo sunkio jėgai, kuri garantuoja tolygų kapsulių uţpildymą. Ši miltelių savybė labiausiai veikia kapsulių masės vienodumą. Miltelių birumas priklauso nuo mišinio drėgmės, mišinio mikrostruktūros, paviršiaus tekstūros, tankio, įskaitant netinkamą įrangos projektavimą. Blogai byrantys milteliai prilimpa prie kapsulių sienelių ir sudaro tam tikrus oro tarpus, dėl to kapsulės uţpildomos nepilnai, gaunami dideli masės nuokrypiai. Miltelių birumą galima vertinti įvairiais metodais, daţniausiai yra nustatoma statinis arba dinaminis kūgio kampas, Hausner koeficientas (Hausner ratio) bei Carr indeksas (Carr„s index) [35,50,51].

Dalelių morfologija gali paveikti miltelių sutankinimą ir birumą. Labiau sferinės dalelės lemia geresnį birumą nei pailgos. Maţų dalelių birumas blogesnis nei didesnių, kurių morfologija ir cheminė prigimtis yra vienoda [29].Dalelės maţesnės nei 20 – 30 µm yra linkusios sukibti. Veikiant Van der Valso jėgoms sudaro aglomeratus [14,57]. Dalelių dydis gali paveikti miltelių birumo savybes, įvairių komponentų santykinius kiekius, esančius miltelių mišinyje, taip pat tirpumą, biologinį prieinamumą ir stabilumą [74].

2.7. Ekstemporalių vaistų gamyba vaistinėse

Milteliai, kietos kapsulės, tabletės ir skystos formos preparatai yra daţniausiai gaminamos geriamosios vaistų formos pagal ekstemporalius receptus Europos ligoninių vaistinėse. Danijoje,

Anglijoje, Airijoje, Norvegijoje ir Švedijoje daugiausiai pagaminama (> 60 proc.) skystų vaistų. Suomijoje, Italijoje ir Škotijoje daugiausia pagaminama miltelių. Gaminami milteliai su izosorbidu, glicinu, vitaminu E, piridoksinu ir kt. Belgijoje, Kroatijoje, Prancūzijoje ir Šveicarijoje, daugiausiai paruošiama kietųjų kapsulių, uţpildomų spironolaktonu, deksametazonu, folio rūgštimi, ranitidinu, vitaminu E, fenobarbitaliu, neomicinu, amfotericinu B ir kt. Kapsulės uţpildomos milteliais rankiniu arba pusiau automatiniu būdu [18].

Kauno gamybinėse vaistinėse gaminamos įvairios farmacinės formos. Išanalizavus oficialius šaltinius (2012 – 2013 m. studentų praktikos dienynai), galima teigti, kad milteliai yra daţnai gaminama vaisto forma. Milteliai sudaro 11,58 proc. ekstemporalių vaistų gamyboje. Gaminami milteliai, kurių sudėtyje yra riboflavino, folio, askorbo, nikotino rūgšties, nitrofurantoino, cinko sulfato, cinko oksido ir kt. Fenobarbitalis, rifampicinas, diltiazemas, furozemidas miltelių receptūrose pasitaiko rečiau. Daţniausiai pasitaikantys miltelių receptai:

Rp.: Ac. nicotinici 0,1 Glucosi 0,2 M.f.pulv. N 30 D.S. Rp.: Zinci sulfatis 0,05 Glucosi 0,3 M.f.pulv. D.t.d.N 100 S. Rp.: Nitrofurantoini 0,025 Glucosi 0,2 M.f.pulv. N 30 D.S. Rp.: Ac.folici 0,0005 Sacchari 0,2 M.f.pulv. D.t.d. N 60 S. Rp.: Riboflavini 0,05 Ac.nicotinici 0,1 Ac.ascorbici 1,0 Glucosi 2,0 M.f.pulv. Div. in p. aeq. N 10 S. Rp.: Nytroglycerini 0,25 mg Fenobarbitali 0,03 Papaverini hydrochloridi 0,03 Metamizoli natrii 0,3 Glucosi 0,2 D.t.d.N 50 in pulv. S.

Rp.: Nitrofurantoini 0,06 Sacchari 0,3 M.f.pulv. D.t.d.N 30 S. Rp.: Benzocaini 0,2 Natrii hydrogenocarbonatis 0,25 M.f.pulv. D.t.d.N 6 S.

Daţniausiai miltelių mišinį sudaro viena vaistinė medţiaga ir viena pagalbinė medţiaga, būna ir tokių receptūrų, kurių sudėtyje yra dvi ir daugiau vaistinių medţiagų. Kaip pagalbinė medţiaga daţniausiai naudojama gliukozė, rečiau miltelių gamybai naudojama sacharozė, talkas, baltasis molis. Recepte nurodomas pagaminti miltelių skaičius yra nuo 6 iki 120 miltelių. Gana daţnai recepte nurodoma pagaminti 30, 60, 90 miltelių.

Cinko sulfatas, riboflavinas, folio, nikotino ir askorbo rūgštys įeina į tris, daţniausiai gaminamų vaistinėse, miltelių sudėtis. Šios miltelių sudėtys sudaro 30 proc. ekstemporalių kartinių miltelių. Pagal panašias sudėtis yra gaminamos ir kitos vaistų formos. Riboflavinas įeina į tepalų ir akių lašų sudėtis, askorbo rūgštis taip pat naudojama akių lašams gaminti [7].

Folio rūgštis yra svarbi protinei veiklai - gebėjimui sukaupti dėmesį, mokytis. Dalyvauja organizmo detoksikacijos procesuose [5]. Atlikti moksliniai tyrimai rodo, kad moterys vartodamos 400 µg/parą folio rūgšties prieš pastojimą ir nėštumo metu, 70-75 % sumaţina riziką kūdikiui gimti su nervinio vamzdelio bei “spina bifida” (“įskilas stuburas”) defektais [17,27]. Geriamieji kontraceptikai maţina folio rūgšties kiekį organizme, o ir juos vartojant išlieka tikimybė pastoti [26]. 2010 metais JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino pirmuosius geriamuosius kontraceptikus, skirtus sumaţinti nervinio vamzdelio defektų riziką. Naujų kontraceptinių vaistų “Beyaz” (Bayer®

, Vokietija) sudėtyje yra 0,451 mg kalcio levomefolato (folinės rūgšties metabolito) [69].

Nikotino rūgštis dalyvauja neuronų medţiagų apykaitoje, didina jų apsirūpinimą O2, gerina smegenų funkcijas, ypač atmintį. Nikotino rūgštis veikdama per GPR109A (nikotino r. receptoriai) receptorius slopina aterosklerozės progresavimą [33,34]. Gali būti vartojama kaip papildoma gydymo priemonė arba skiriama pacientams, netoleruojantiems statinų. Nikotino rūgštis padidina DTL cholesterolio kiekį iki 20 % ir sumaţina MTL cholesterolio kiekį kraujo plazmoje [19].

Askorbo rūgštis yra vienas iš svarbiausių vitaminų, padedančių stiprinti imunitetą ir maţinti oksidacinį stresą. Slopina citokinų, sukeliančių uţdegimą, sintezę. Dvigubai aklas tyrimas parodė, kad askorbo rūgšties (1000 mg) ir cinko (10 mg) derinys reikšmingai sumaţina peršalimo simptomus [36]. Mokslinių tyrimų duomenimis, didelėmis dozėmis askorbo rūgštis gali būti naudinga reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams [37]. Askorbo rūgštis saugo inkstus nuo toksinio poveikio bei kolistino sukeliamos apoptozės [23,60].

Cinkas įeina į insulino bei daugiau kaip 200 kitų fermentų sudėtį. Skatina ţaizdų gyjimą, nagų ir plaukų augimą, odos ląstelių atsinaujinimą. Cinkas yra svarbus daugelio ląstelių funkcijai, įskaitant imunitetą [25,31,45]. Kaulų augimo sulėtėjimas daţnai yra susijęs su cinko trūkumu. Natūralus cinko maţėjimo procesas kauluose prasideda senstant bei menopauzės laikotarpiu [59]. Ţidininė alopecija (Alopecia areata) – plaukų slinkimo liga, nepriklausomai nuo amţiaus ir lyties pasireiškia iki 50 % populiacijos, siejama su cinko trūkumu. Atliktos studijos su alopecija sergančiais pacientais parodė teigiamą cinko terapinį poveikį, dvylika savaičių kasdien skiriant po 50 mg cinko papildų [43].

2.8. Literatūros apţvalgos apibendrinimas

XIX a. pradţioje, atsiradus poreikiui maskuoti nemalonų vaistinių medţiagų kvapą ir skonį, buvo sukurta ţelatininė kapsulė, kuri apibūdinama kaip dozuota vaisto forma, turinti kietą ar minkštą apvalkalą ir talpinanti vienkartinę vaistinės medţiagos dozę. Kietosios kapsulės uţpildomos įvairiomis medţiagomis, turinčiomis skirtingas fizikines – chemines savybes ir skirtingus agregatinius būvius. Kapsulių uţpildo gamyboje naudojamos įvairios pagalbinės medţiagos – skiedikliai, tepikliai, drėkikliai, slidinančios ir suirimą gerinančios medţiagos. Svarbu uţtikrinti, kad uţpildas turėtų tinkamas kapsuliavimui technologines savybes ir būtų homogeniškas. Kietąsias kapsules galima uţpildyti rankomis, rankinėmis, pusiau automatinėmis ir automatinėmis kapsulių pildymo mašinomis. Vaistinėse kapsulės gali būti pildomos milteliais rankomis arba rankinėmis kapsulių pildymo mašinėlėmis. Tolygus kapsulių uţpildymas priklauso nuo miltelių technologinių savybių. Labiausiai kapsulių masės vienodumą veikia miltelių birumas, kuris priklauso nuo mišinio drėgmės, mišinio mikrostruktūros, paviršiaus tekstūros, tankio, įskaitant netinkamą įrangos projektavimą. Miltelių birumą galima vertinti įvairiais metodais, daţniausiai yra nustatoma statinis arba dinaminis kūgio kampas, Hausner koeficientas (Hausner ratio) bei Carr indeksas (Carr„s index).

3. TYRIMO METODIKA

Parinktos trys daţniausiai vaistinėse gaminamos ekstemporalių kartinių miltelių receptūros. Sudaryta kapsulių uţpildymo miltelių mišiniais metodika, pagal kurią, modeliuojant pagalbinės medţiagos kiekius, miltelių mišiniai pritaikyti kapsuliavimui. Kapsulės uţpildytos rankinėmis mašinėlėmis „Capsuline - 60“ ir „Capsuline - 15“ ir pusiau automatine mašinėle „Feton Fastlock 100“. Atlikti miltelių technologinių savybių tyrimai ir uţpildytų kietųjų kapsulių kokybės ir stabilumo vertinimas. Rezultatai apdoroti statistiškai, naudojant kompiuterines programas „SigmaPlot 12.5“ (Systat Software Incorporation, JAV) ir „MS Excel 2007“ (Microsoft Corporation, JAV).

3.1. Tyrimo objektas

Trijų sudėčių milteliai ir jais uţpildytos kietosios ţelatinos kapsulės.

3.2. Tyrimo medţiagos ir prietaisai

Darbe naudoti prietaisai:

1. „Feton Fastlock 100“ kapsulių uţpildymo sistema (Feton International, Belgija) 2. Kapsulių uţpildymo mašinėlė „Capsuline - 60“ (Capsuline, JAV)

3. Kapsulių uţpildymo mašinelė „Capsuline - 15“ (Capsuline, JAV)

4. Elektroninės svarstyklės JEWERLY BALANCE (A&D Company, JAV) 5. Elektroninis drėgmės analizatorius KERN MLS (KERN, Vokietija) 6. Tankinimo prietaisas Copley (Copley Scientific, Jungtinė Karalystė)

7. Prietaisas suirimo laiko nustatymui ERWEKA (ERWEKA GmbH, Vokietija) 8. Aparatas birumo nustatymui ERWEKA AG (ERWEKA GmbH, Vokietija) 9. Optinis mikroskopas (Motic Instruments, Inc., Vokietija)

Darbe naudotos medţiagos:

1. Cinko sulfatas (Sigma-Aldrich, Vokietija) 2. Folio rūgštis (Sigma-Aldrich, Vokietija) 3. Riboflavinas (Sigma-Aldrich, Vokietija) 4. Askorbo rūgštis (Sigma-Aldrich, Vokietija) 5. Nikotino rūgštis (Sigma-Aldrich, Vokietija)

6. Gliukozės monohidratas (Sigma-Aldrich, Vokietija) 7. Sacharozė (Sigma-Aldrich, Vokietija)

8. Laktozės monohidratas (JSC Bioeksma, Ispanija)

9. Kietosios ţelatinos kapsulės, 3 dydis (Feton International, Belgija) 10. Kietosios ţelatinos kapsulės, 1 dydis (Capsuline, JAV)

3.3. Tyrimo metodai

Miltelių technologinėms savybėms vertinti nustatytas miltelių mišinių suberiamasis ir didţiausias suberiamasis tankiai, Carr indeksas, Hausner koeficientas, laisvai beriamų miltelių kūgio kampas ir birumo greitis. Pagamintų kietųjų ţelatininių kapsulių kokybės rodiklių vertinimui nustatytas masės vienodumas ir kapsulių suirimo laikas. Stebėtas stabilumas vertinant uţpildytų kapsulių suirimo laiką, turinio drėgmės kiekį ir masės vienodumą.

3.3.1. Miltelių mišinio birumo vertinimas [1]

Pasveriama 50,0 g miltelių mišinio 0,01 g tikslumu, ir atsargiai, nepurtant, suberiama

į prietaiso piltuvėlį. Prietaisas ir chronometras įjungiami vienu metu. Po 20 s purtymo, atidaroma piltuvėlio uţsklanda. Stebima, per kiek laiko milteliai išbyra iš piltuvėlio į surinkimo indą. Bandymas pakartojamas 5 kartus. Birumas turi būti ne maţesnis kaip 4 – 5 g/s.

Birumas apskaičiuojamas naudojant formulę:

Bc – birumas (g/sek.)

m – pasvertų miltelių masė (g) t – bandymo laikas (sek.) 20 – purtymo laikas (sek.)

Bandymų duomenys apskaičiuojami naudojant formulę:

Vc – birumo vidurkis n – 5 (bandymų skaičius) Bc – birumas (g/sek.)

Tuo pačiu prietaisu yra nustatomas laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampas (kampas tarp išbyrėjusių miltelių kūgio ir horizontalaus paviršiaus) (3 lentelė).

3 lentelė. Miltelių birumo įvertinimas pagal kūgio kampą remiantis Eur.Ph. 2.9.36

Birumas Kūgio kampas (laipsniais)

Puikus 25 – 30 Geras 31 – 35 Vidutinis 36 – 40 Priimtinas 41 – 45 Blogas 46 – 55 Labai blogas ≥ 56

Pagal Eur.Ph. 01/2008:20916 straipsnį, jei išbyrėjusių miltelių kūgio kampas yra 25 – 30o , tai jų birumas yra geras, iki 600

– milteliai yra maţai birūs, jei 60 – 70o – milteliai birūs nepakankamai.

3.3.2. Miltelių mišinio tankio nustatymas

Suberiamasis tankis ( ) – tai laisvai subertos medţiagos masės (M) ir tūrio (V0) santykis, išreiškiamas g/ml. Kietos medţiagos suberiamasis tankis priklauso nuo dalelių dydţio, jų poringumo (akytumo), dalelių formos, miltelių mišinio suberiamasis tankis priklauso nuo miltelių paruošimo ir laikymo [73]. Remiantis Ph.Eur.2.9.34 straipsniu, miltelių mišinių suberiamasis tankis pamatuotas beriant tiksliai pasvertą miltelių kiekį į matavimo cilindrą.

Apskaičiuota panaudojant formulę:

- suberiamasis tankis (g/ml) M – medţiagos masė (g) V0 – medţiagos tūris (ml)

Eur.Ph.2.9.34 straipsnyje didţiausias suberiamasis tankis (Tmax) apibrėţiamas kaip medţiagos masės (M) ir medţiagos tūrio po sutankinimo (VS_{) santykis, išreiškiamas g/ml. Miltelių mišinių} didţiausiam suberiamajam tankiui apskaičiuoti naudotas tankinimo prietaisas Copley (Jungtinė Karalystė). Prietaisą sudaro 250 ml talpos graduotas matavimo cilindras, įtvirtintas ant platformos.

Platformos pakilimo aukštis – 3 mm. Į cilindrą beriamas tiksliai pasvertas miltelių mišinio kiekis. Tiriamoji medţiaga turi sudaryti du trečdalius cilindro tūrio. Parenkamas prietaiso veikimo reţimas, nustomi bandymo parametrai. Tankinimas vykdomas judesiu aukštyn ir ţemyn. Miltelių mišinio tūris tikrinamas po 2500 sutankinimų. Tyrimas tęsiamas atliekant tankinimus maţesniais intervalais iki 2500 sutankinimų, kol skirtumas tarp didţiausių suberiamųjų tankių bus maţesnis nei 2 proc. Uţrašomas galutinis miltelių tūris cilindre.

Miltelių mišinio didţiausias suberiamasis tankis apskaičiuojamas naudojant formulę [1]:

– medţiagos didţiausias suberiamasis tankis (g/ml) M – medţiagos masė (g)

VS – medţiagos tūris po sutankinimo (g/ml)

3.3.3. Miltelių Carr indekso ir Hausner koeficiento nustatymas

Carr indeksas (CI) arba suspaudţiamumo indeksas ir Hausner koeficientas (Hausner ratio) yra nustatomi miltelių birumui apibūdinti. Atlikus miltelių tankio matavimus, po 2500 sutankinimų, apskaičiuotas Carr indeksas (CI) ir Hausner koeficientas (HR) pasinaudojant formulėmis:

%

CI – Carr indeksas (%)

TS – medţiagos suberiamasis tankis (g/ml)

Tmax – medţiagos didţiausias suberiamasis tankis (g/ml)

HR – Hausner koeficientas

TS – medţiagos suberiamasis tankis (g/ml)

Maţesnis Carr indeksas parodo geresnes miltelių birumo savybes. Miltelių, kurių Hausnerio koeficientas maţesnis arba lygus 1,34 pasiţymi „priimtinu“ birumu, ir priešingai, jei koeficientas didesnis uţ 1,34 – miltelių birumas vertinamas „blogu“ [21,32]. Kapsulės uţpildymas reikiamu miltelių kiekiu lemia kapsulių masės vienodumą. Tačiau jis priklauso ne tik nuo miltelių birumo, bet ir nuo miltelių suspaudţiamumo, todėl kapsulės uţpildo tūris gali būti nuspėjamas pagal Carr indeksą [42,47]. Remiantis Eur.Ph.2.9.36 straipsniu, ryšys tarp miltelių birumo, Carr indekso ir Hausner koeficiento nurodomas 4 lentelėje.

4 lentelė. Miltelių birumo vertinimas pagal Carr indeksą ir Hausner koeficientą

Carr indeksas (%) Birumas Hausner koeficientas

˂ 10 Puikus 1,00 – 1,11 11–15 Geras 1,12 – 1,18 16–20 Vidutinis 1,19 – 1,25 21–25 Priimtinas 1,26 – 1,34 26–31 Blogas 1,35 – 1,45 32–37 Labai blogas 1,46 – 1,59

> 38 Labai, labai blogas > 1,60

3.3.4. Mikroskopinė miltelių mišinio analizė

Miltelių mišiniai analizuoti optiniu mikroskopu (Motic Instruments, Inc., Vokietija) siekiant įvertinti dalelių dydį ir formą, atsitiktinai parenkant kapsules iš pagamintų kapsulių serijų. Kapsulės išardomos ir jų turinys paskleidţiamas. Nedideli preparatų kiekiai imami iš skirtingų miltelių mišinio vietų, kad matavimai būtų tikslesni. Preparatai stebimi praeinančioje šviesoje esant 40x didinimui. Mikroskopas sujungtas su kamera ir kompiuteriu. Kompiuterinė programa automatiškai išmatuoja ilgį - atstumą tarp dviejų toliausiai nutolusių taškų dalelėje. Vaizdas stebimas kompiuterio ekrane.

3.3.5. Medţiagų kiekio skaičiavimo metodikos sudarymas

Medţiagų kiekio skaičiavimas vykdomas keliais etapais:

1. Svarbu pasirinkti tinkamo dydţio kapsules. Apskaičiuojama bendra visų miltelių masė (Mm) padauginant vieno miltelio masę (M) iš dozių skaičiaus (D):

M

Mm – miltelių mišinio masė (g)

M – vieno miltelio masė (g) D – dozių skaičius

2. Medţiagos sveriamos, disperguojamos ir maišomos grūstuvėje 2-3 min. pagal miltelių gaminimo taisykles. Miltelių mišinys perkeliamas į graduotą matavimo cilindrą ir nustatomas tūris ml (VM). Panaudojant formulę apskaičiuojamas miltelių mišinio tankis g/ml (TM):

g/ml

TM – miltelių mišinio tankis (g/ml)

Mm – miltelių mišinio masė (g)

VM – miltelių mišinio tūris (g/ml)

3. Kapsulėje telpa tam tikras medţiagos kiekis, kuris priklauso nuo medţiagos tankio. Nustačius miltelių mišinio tankį, apskaičiuojamas vieno miltelio tūris ml (V):

ml

V – miltelio tūris (ml) M – miltelio masė (g)

TM – miltelių mišinio tankis (g/ml)

4. Pagal miltelio tūrį, parenkamas kapsulės dydis. Renkantis kapsulės dydį atsiţvelgiama, kad kapsulės tūrio skaitinė vertė būtų artima miltelio tūriui, bet nemaţesnė (kapsulės tūris ≥ miltelio tūris) (7 pav). Pirmuoju atveju, kai miltelio tūris lygus kapsulės tūriui, nereikalingas tolimesnis

1 2 7 pav. Nr.1-miltelio tūris atitinkantis kapsulės tūrį,

Nr.2- miltelio tūris mažesnis už kapsulės tūrį skaičiavimas, miltelių mišinys gali būti kapsuliuojamas į pasirinkto dydţio kapsules. Antru atveju, reikalingas papildomas kiekis pagalbinės medţiagos, uţpildyti kapsulę iki viršaus.

5. Ţinant miltelio ir kapsulės tūrius, apskaičiuojamas papildomas pagalbinės medţiagos kiekis (VP), reikalingas uţpildyti pasirinktą kiekį kapsulių. Naudojama formulė:

ml

VP – papildomas pagalbinės medţiagos tūris (ml) VK – vienos kapsulės tūris (ml)

V – vieno miltelio tūris (ml) D – dozių skaičius

6. Kapsuliuojamojo miltelių mišinio tūrį sudaro pradinio miltelių mišinio ir papildomos pagalbinės medţiagos tūrių suma:

VK = VM + VP ml

VK – kapsuliavimui reikiamas miltelių mišinio tūris (ml) VM – miltelių mišinio tūris (ml)

VP – papildomas pagalbinės medţiagos tūris (ml)

3.3.6. Kapsulių uţpildymo technologijos

Kapsulių uţpildymo technologijų vertinimui tyrimai atlikti taikant du skirtingus uţpildymo būdus. Pirmojo tyrimo metu buvo analizuojamas kapsulių uţpildymas miltelius beriant laisvai ir naudojant priverstinį sutankinimą. Tyrimui panaudotos trys kapsulių serijos V1.60, V2.60 ir V3.60, pagamintos naudojant rankinę kapsulių pildymo mašinėlę „Capsuline - 60“ laisvai beriant miltelius ir trys serijos F1.100, F2.100 ir F3.100 kapsulių, uţpildytų naudojant pusiau automatinę kapsulių pildymo mašinėlę „Feton Fastlock 100“, taikant priverstinį sutankinimą. Laisvai beriant miltelius kapsulės uţpildytos parinkus kapsulės dydį pagal miltelių mišinio suberiamąjį tankį. Kapsulėms uţpildyti naudojant priverstinį sutankinimą parinktas kapsulės dydis atsiţvelgiant į miltelių mišinio didţiausią suberiamąjį tankį. Iš kiekvienos kapsulių serijos pasverta 20 kapsulių.

Antrame kapsulių uţpildymo technologijų tyrime buvo vertinama kapsulių masės vienodumo priklausomybė nuo kapsulių padėties mašinėlėje. Tyrimui pasirinktas miltelių mišinys A. Kapsulės uţpildytos rankine „Capsuline - 60“ mašinėle, miltelius laisvai suberiant į kapsules. Uţpildtytos kapsulės sveriamos, fiksuojant kiekvienos kapsulės turinio masę ir kapsulės vietą mašinėlėje.

3.3.7. Uţpildytų kapsulių masės vienodumo nustatymas

Tyrimas atliekamas taikant vienadozių preparatų masės vienodumo testą remiantis Eur.Ph. 01/2008:20905 straipsniu. Analizuojamos visos pagamintos kapsulių serijos, atsitiktinai parinkus po 20 kapsulių iš kiekvienos. Nepaţeista kapsulė yra pasveriama 0,001 tikslumu. Kapsulė atidaroma, išberiamas visas jos turinys ir sveriamas kapsulės apvalkalas. Turinio masė yra nepaţeistos kapsulės masės ir jos apvalkalo masės skirtumas: turinio masė = kapsulės masė – apvalkalo masė. Svėrimai atliekami 20-čiai kapsulių. Apskaičiuojama vidutinė vienos kapsulės masė. Europos farmakopėjoje kietosioms kapsulėms keliami masės reikalavimai nurodyti lentelėje (5 lentelė).

5 lentelė. Leistinas svėrinių masės nuokrypis Vaisto forma Vidutinė masė (mg) Leistinas nuokrypis (%)

(maţiausiai 18 kapsulių)

Leistinas nuokrypis (%) (daugiausiai 2 kapsulėms)

Kapsulė ˂ 300 10 20

≥ 300 7,5 15

Remiantis Eur.Ph.2.9.6 straipsniu, kai vidutinė kapsulės masė yra maţesnė nei 300 mg, leistinas masės nuokrypis yra 10 proc., iš kurių ne daugiau kaip dviems kapsulėms iš dvidešimties galimas 20 proc. leistinas nuokrypis. Kai vidutinė kapsulės masė yra didesnė arba lygi 300 mg, leistinas masės nuokrypis yra 7,5 proc., daugiausiai dviems kapsulėms iš dvidešimties leistinas nuokrypis gali būti du kartus didesnis – 15 proc. Jei vidutinė kapsulės masė yra lygi arba maţesnė kaip 40 mg, privaloma atlikti ir vienadozių preparatų turinio vienodumo nustatymą.

3.3.8. Kapsulių suirimo laiko nustatymas

Kapsulių suirimo laikas nustatytas pagal Eur.Ph.2.9.1. straipsnį. Suirimo laikui nustatyti naudotas prietaisas Erweka (Vokietija). Iš kiekvienos serijos parenkamos 6 kapsulės ir talpinamos po vieną kapsulę į atskiras kameras. Krepšelis su kapsulėmis panardinamas į 900 ml išgryninto vandens terpę, palaikoma pastovi 37±0,50

Reglamentuojamas kapsulės suirimo laikas ne didesnis 30 min. Atliekami 3 tyrimo pakartojimai kiekvieną kartą atsitiktinai parenkant po 6 kapsules.

3.3.9. Kapsulių turinio drėgmės kiekio nustatymas

Vertintas uţpildytų kapsulių turinio drėgmės kiekis. Nautodas prietaisas – drėgnomatis KERN MLS (Vokietija). Pasirinktas „standartinis šildymo“ metodas. 1 g (0,001 g tikslumu) tiriamojo miltelių mėginio dţiovinama 105 0_{C temperatūroje iki pastovios masės. Gautas rezultatas yra masės netektis} dţiovinant procentais.

3.3.10. Stabilumo stebėjimo tyrimai

Uţpildytos kapsulės buvo laikomos sandariose plastikinėse nepermatomose talpyklėse, esant 25±2 0C temperatūrai ir santykinei drėgmei 60±5 proc. Laikyta klimatinėje kameroje. Kapsulių stabilumas stebėtas 12 mėnesių. Stabilumas vertintas matuojant kapsulių suirimo laiką, turinio drėgmės kiekį ir uţpildytų kapsulių masės vienodumą. Kapsulių suirimo laikas buvo nustatomas tris kartus. Pirmą kartą tyrimo pradţioje, antrą kartą - po 6 ir trečią kartą – po 12 mėnesių. Tirtos visų pagamintų kapsulių serijos. Iš kiekvienos serijos buvo paimta po 18 kapsulių ir atlikta po tris kapsulių suirimo testo pakartojimus. Drėgmės kiekis kapsulėse ir kapsulių masės vienodumas buvo nustatomas taip pat tris kartus - tyrimo pradţioje, po 6 mėnesių ir po 12 mėnesių.

3.3.11. Statistinis duomenų vertinimas

Duomenys statistiškai įvertinti naudojant kompiuterines programas „SigmaPlot 12.5“ (Systat Software Incorporation, JAV) ir „MS Excel 2007“ (Microsoft Corporation, JAV). Pateikiami duomenys išraiška vidurkis ± vidutinė kvadratinė paklaida. Įvertintas statistinių hipotezių patikimumas (p˃0,05).

A

B

C

4. REZULTATAI

Tyrimui parinktos trys miltelių sudėtys (6 lentelė). Tyrimo metu miltelių mišiniams sudaryta miltelių kiekio skaičiavimo metodika, parinktas tinkamas kapsulės dydis. Miltelių mišiniai pritaikyti kapsulių uţpildymui. Kietosios ţelatininės kapsulės rankiniu būdu uţpildytos trijų sudėčių miltelių mišiniais.

6 lentelė. Ektemporalių miltelių sudėtys

4.1. Miltelių technologinių savybių vertinimas

Ruošiant miltelių sudėtis kapsuliavimui, buvo atsiţvelgta į kapsuliuojamo miltelių mišinio tūrį. Trūkstamas kapsuliuojamo mišinio tūris papildytas laktozės monohidratu. Miltelių mišinys A buvo papildytas iki reikiamo tūrio pridedant 3,1 proc. laktozės monohidrato. Ruošiant miltelių mišinio V masę kapsuliavimui papildomai prireikė 8,3 proc. laktozės monohidrato. Miltelių mišinys F buvo papildytas 3,9 proc. laktozės monohidrato.

Miltelių technologinės savybės vertintos nustatant miltelių mišinių suberiamąjį ir didţiausią suberiamąjį tankius be laktozės monohidrato ir pridėjus papildomą laktozės monohidrato kiekį. Tyrimai kartoti tris kartus (n=3). Tyrimo rezultatai pateikti lentelėje (7 lentelė).

7 lentelė. Miltelių mišinių tankio nustatymas

Miltelių mišinys A V F Be laktozės Pridėjus laktozės Be laktozės Pridėjus laktozės Be laktozės Pridėjus laktozės Suberiamasis tankis (g/cm3) 0,716±0,013 0,759±0,009 0,699±0,022 0,774±0,034 0,686±0,021 0,730±0,025 Didţiausias suberiamasis tankis (g/cm3) 0,815±0,030 0,840±0,011 0,765±0,028 0,861±0,058 0,859±0,016 0,823±0,003

A

V

F

Iš pateiktų rezultatų matyti, kad pridėjus laktozės monohidrato, padidėjo miltelių mišinių suberiamasis tankis, o didţiausias suberiamasis tankis padidėjo neţymiai.

Apskaičiuotas Carr indeksas ir Hausner koeficientas. Tyrimas kartotas tris kartus (n=3). Rezultatai pateikiami 7 paveiksle.

Gauti tyrimo rezultatai rodo, kad į miltelių mišinius pridėjus laktozės monohidrato, sumaţėja Carr indeksas ir Hausnerio koeficientas. Maţesnės šių rodiklių reikšmės parodo geresnes miltelių birumo savybes. Pagal nustatytas šių rodiklių reikšmes, miltelių mišiniai A ir V su laktozės monohidratu yra „puikiai“ birūs, o F sudėties milteliai su laktozės monohidratu – „gerai“ birūs.

Vibraciniu prietaisu „Erweka“ atliktas miltelių mišinių birumo tyrimas . Nustatytas miltelių mišinių birumas ir laisvai išbyrėjusių miltelių mišinių kūgio kampas. Tyrimas kartotas tris kartus (n=3). Rezultatai pateikiami 8 lentelėje.

8 pav. Miltelių mišinių A, V ir F dalelių mikroskopinės nuotraukos 8 lentelė. Miltelių mišinių birumo tyrimas

Miltelių mišinys

A V F

Be

laktozės Pridėjus laktozės

Be

laktozės Pridėjus laktozės

Be

laktozės Pridėjus laktozės Miltelių mišinio birumo greitis (g/sek.) 6,53±0,12 7,13±0,08 7,57±0,03 7,88±0,03 5,48±0,09 5,86±0,10 Kūgio kampas 31,6±1,60 28,25±1,10 27,3±1,20 25,7±0,40 35,3±0,40 33,3±0,40 Miltelių mišinio

birumas Geras Puikus Puikus Puikus Vidutinis Geras

Pateikti rezultatai lentelėje rodo, kad pridėjus laktozės monohidrato į miltelių mišinius, padidėja miltelių išbyrėjimo greitis ir sumaţėja laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampas.

Nustatyta, kad tyrimui parinktos miltelių sudėtys pasiţymi skirtingomis technologinėmis savybėmis. „Puikiu“ birumu iš analizuojamų miltelių pasiţymi V sudėties milteliai. Miltelių mišiniui A nustatytas „geras“ birumas, F miltelių mišiniui – „vidutinis“ birumas. Pridėjus laktozės monohidrato miltelių technologiniai rodikliai pakito – pagerėjo miltelių birumą apibūdinantys rodikliai: sumaţėjo Carr indeksas ir Hausnerio koeficientas, padidėjo miltelių mišinių išbirėjimo greitis (g/sek.), sumaţėjo laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampas. Miltelių mišinys A iš birumo “geras” tapo “puikus”, F miltelių mišinys iš “vidutinio” birumo pakito į “gerą”. V sudėties milteliai išliko “puikiai” birūs. Įvertinus miltelių technologines savybes, nustatyta, kad visi miltelių mišiniai yra pakankamai birūs ir jais galima pildyti kapsules.

4.2. Mikroskopinė miltelių analizė

Milteliai A, V ir F analizuoti mikroskopu, siekiant įvertinti dalelių dydį ir formą (8 pav)

V miltelių mišinys

Išmatuotų dalelių dydis ir forma labai įvairūs visuose trijuose miltelių mišiniuose. Iš gautų mikroskopinių nuotraukų matyti, kad smulkinant miltelius grūstuvėje nepavyksta pagaminti monodispersinio miltelių mišinio. Miltelių mišinyje A išmatuota 0,70 µm, 2,11 µm, 3,77 µm, 1,41 µm, 4,58 µm dalelių ilgiai, miltelių mišinyje V – 1,88 µm, 2,24 µm, 3,06 µm, 3,64 µm, miltelių mišinyje F – 3,88 µm, 1,64 µm, 3,52 µm ilgio dalelės. Nuspręsta, kad tolesni matavimai nėra tikslingi.

Miltelių mišinių vienalytiškumas nustatytas empiriškai pagal miltelių mišinio išvaizdą - miltelių mišiniai buvo vienspalviai ir vienodo smulkumo.

4.3. Kapsulių uţpildymas miltelių mišiniais

Pagal sudarytą medţiagų kiekio skaičiavimo metodiką, paskaičiuoti pagalbinių medţiagų kiekiai ir pagaminti trijų skirtingų sudėčių miltelių mišiniai A, V ir F. Parinktas kapsulės numeris ir kapsuliavimo mašinėlė. Visų tyrimo metu uţpildytų kapsulių charakteristikos pateikiamos 9 lentelėje.

9 lentelė. Kapsulių užpildymo charakteristika

Miltelių mišinys Serijos Nr. Kapsulės numeris Kapsulės tūris (ml) Kapsulių kiekis Mašinėlės pavadinimas A A1.15 1 0,5 15 „Capsuline - 15“ A2.15 1 0,5 15 „Capsuline - 15“ A3.15 1 0,5 15 „Capsuline - 15“ A1.60 1 0,5 60 „Capsuline - 60“ A2.60 1 0,5 60 „Capsuline - 60“ A3.60 1 0,5 60 „Capsuline - 60“ V V1.60 1 0,5 60 „Capsuline - 60“ V2.60 1 0,5 60 „Capsuline - 60“ V3.60 1 0,5 60 „Capsuline - 60“ F F1.100 3 0,3 100 „Feton Fastlock100“ F2.100 3 0,3 100 „Feton Fastlock100“ F3.100 3 0,3 100 „Feton Fastlock100“

Miltelių mišiniu A buvo uţpildytos pirmo numerio kapsulės. Naudojant rankinę kapsulių uţpildymo mašinėlę „Capsuline - 60“ buvo pagamintos trys serijos kapsulių - A1.60, A2.60, A3.60. Naudojant mašinėlę „Capsuline - 15“ pagamintos dar trys miltelių mišinio A kapsulių serijos - A1.15, A2.15, A3.15. Kapsulėms uţpildyti miltelių mišiniu F naudota pusiau automatinė kapsulių pildymo

sistema „Feton Fastlock 100“, kuria pildomos trečio numerio kapsulės. Uţpildytos trys kapsulių serijos - F1.100, F2.100, F3.100.

4.4. Miltelių technologinių savybių įtaka kapsulių masės vienodumui

Eksperimentų metu nustatyta, kad tyrime naudojami miltelių mišiniai kapsulėms pildyti yra puikiai arba gerai birūs. Buvo palygintas kapsulių masės vienodumas, uţpildytų skirtingu birumu pasiţymičiais miltelių mišiniais A, V ir F, naudojant kapsulių pildymo mašinėles „Capsuline - 60“ ir „Feton Fastlock 100“, (10 lentelė ).

10 lentelė. Miltelių birumo įtaka kapsulių masės vienodumui

Visų serijų uţpildytos kapsulės atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, taikomus kapsulių masės vienodumui. Vienos kapsulės masė A2.60 serijoje yra maţesnė, nei maţiausia leistina masė, bet neviršija leistinų ribų daugiau kaip du kartus.

Kapsulių serija Vidutinė kapsulės masė (g) Didţiausia reikšmė (g) Didţiausia leistina masė (g) Maţiausia reikšmė (g) Maţiausia leistina masė (g) Miltelių mišinys A pasiţymintis “puikiu” birumu A1.60 0,355±0,011 0,370 0,382 0,329 0,329 A2.60 0,363±0,011 0,375 0,390 0,326 0,336 A3.60 0,359±0,012 0,376 0,386 0,341 0,332 Miltelių mišinys F pasiţymintis “geru” birumu F1.100 0,200±0,004 0,210 0,220 0,193 0,180 F2.100 0,211±0,004 0,219 0,232 0,203 0,190 F3.100 0,207±0,003 0,212 0,227 0,200 0,186 Miltelių mišinys V pasiţymintis “puikiu” birumu V1.60 0,344±0,015 0,369 0,370 0,319 0,318 V2.60 0,357±0,011 0,378 0,384 0,338 0,331 V3.60 0,356±0,011 0,379 0,383 0,329 0,329