LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS ŠEIMOS MEDICINOS KLINIKA
Linas Petrauskas
Metų laiko ir varfarinu gydomų pacientų krešėjimo rodiklių sąsajos
Correlation between warfarin treated patients coagulograms and season of the year
Medicinos vientisųjų studijų MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS
Darbo vadovas: dr. Gediminas Urbonas
2
Turinys
1. Santrauka ... 3
2. Interesų konfliktas ... 5
3. Etikos komiteto leidimas ... 6
4. Santrumpos ... 7
4. Sąvokos ... 8
5. Įvadas ... 9
6. Darbo tikslas ir uždaviniai ... 10
7. Literatūros apžvalga ... 11
7.1 Prieširdžių virpėjimas ... 11
7.2 Prieširdžių virpėjimo sukelto insulto prevencija... 11
7.3 Kraujavimo rizika vartojant netiesioginio veikimo antikoaguliantą varfariną ... 13
7.4 Prieširdžių virpėjimo gydymo varfarinu naudos ir rizikos santykis ... 13
7.5 Veiksniai turintys įtakos gydymo varfarinu rezultatams... 14
8. Tyrimo metodika ... 16
8.1 Tyrimo planavimas ... 16
8.2 Tyrimo objektas ... 16
8.3 Tyriamųjų atranka ... 16
8.4 Tyrimo metodai... 16
8.5 Tyrimo analizavimo metodai ... 17
9. Rezultatai ... 18
9.1 TNS skirtumai įvairiais metų mėnesiais ... 18
9.2 TNS atliktų tyrimų skaičius skirtingu metų laiku ... 20
9.3 TNS skirtumai tarp 64 metų ir jaunesnių bei vyresnių nei 65 metai grupių tarp metų laikų...21
10. Rezultatų aptarimas ... 23
11. Išvados ... 25
12. Literatūros sąrašas ... 26
3
1. Santrauka
Tyrimo tikslas ir metodai. Tyrimo tikslas – įvertinti pacientų, sergančių lėtiniu
prieširdžių virpėjimu ir gydomų varfarinu, krešėjimo rodiklių sąsajas su metų laiku. Metodai – buvo išanalizuotos ambulatorinės kortelės pacientų, bent metus sergančių lėtiniu prieširdžių virpėjimu ir gydytų varfarinu. Iš šių kortelių surinkti duomenys apie atliktus TNS tyrimus. Išanalizuota 304 gydymo varfarinu atvejai.
Rezultatai. Gautas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp metų mėnesių, vertinant
vidutinį kiekvieno mėnesio TNS (p=0,0001, χ2 - 36,507). Lyginant mėnesius kiekviename sezone statistiškai reikšmingo variabilumo nebuvo (p>0,05). Tarpusavyje lyginant kiekvieno sezono vidutinį TNS vasarą TNS didesnis nei pavasarį (p=0,01). Tarp kitų sezonų statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo (p>0,05). Lyginant vidutinį TNS tarp mėnesių liepos mėnesio buvo didesnis už sausio (p=0,0003), kovo (p=0,001), balandžio (p=0,0002), birželio (p=0,033), spalio (p=0,045), gruodžio (p=0,003). Kovo vidutinis TNS buvo mažesnis už liepos (p=0,001), rugpjūčio (p=0,030), lapkričio (p=0,024). Sausio vidutinis TNS buvo mažesnis už vasario (p=0,009), birželio (p=0,031), liepos (p=0,0003), lapkričio (p=0,026). Tarp kitų mėnesių porų vidutinis TNS statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05). Tyrimų skaičius skirtingais sezonais statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05). Vidutinis TNS tarp vyresnių nei 65 metų amžiaus ir 65 metų amžiaus ir jaunesnių statistiškai reikšmingai nesiskyrė, lyginant šias grupes tarp sezonų ir lyginant šias grupes tarp mėnesių (p>0,05). TNS tarp 2-3 sausio mėnesį buvo 47,73 proc. tirtųjų, vasario – 43,09 proc., kovą – 36,89 proc., balandį - 37,38 proc., gegužę -41,43 proc., birželį - 45,63 proc., liepą - 43,78 proc., rugpjūtį - 45,36 proc., rugsėjį -41,46 proc., spalį - 47,06 proc., lapkritį - 37,84 proc., gruodį - 37,38 proc.
Išvados. Vidutinis TNS kinta per visus metus (p<0,01). Vidutinis TNS didesnis vasarą
lyginant su pavasariu (p<0,05). Vidutinis TNS didesnis liepą lyginant su sausiu, kovu, balandžiu, birželiu, spaliu, gruodžiu (p<0,05), sausio mažesnis lyginant su vasariu, birželiu, liepa, lapkričiu (p<0,05), kovo mažesnis lyginant su liepos, rugpjūčio, lapkričio mėnesiais (p<0,05). Atliktų TNS tyrimų skaičius tarp sezonų nesiskyrė (p>0,05). TNS reikšmė nesiskiria tarp vyresnių nei 65 m. ir 65 m. ir jaunesnių grupių (p>0,05).
4
SUMMARY
The aim of the thesis and research methods
:
The aim of the study was to evaluate the relationship between the average INR (international normalized ratio) and time of the year in patients’ with chronic atrial fibrillation and treated with warfarin. Research methods – retrospective analysis of ambulatory case records of patients who had chronic atrial fibrillation at least a year and were treated with warfarin. 304 cases of treatment with warfarin were evaluated.Results. Statistically significant difference in the average monthly INR between the
months of the year was detected (p = 0.0001, χ2 - 36.507). There was no statistically significant difference comparing the months of each season (p> 0.05). Summer mean INR value was higher than spring (p=0,01), while there was no significant difference between other seasons (p> 0.05). The mean INR was higher in July compared with January (p = 0.0003), March (p = 0.001), April (p = 0.0002), June (p = 0.033), October (p = 0.045), December (p = 0.003). The mean INR was lower in March compared with July (p = 0.001), August (p = 0.030), November (p = 0.024). January mean INR was lower compared with February (p = 0.009), June (p = 0.031), July (p = 0.0003), November (p = 0.026). There was no significant difference between other months mean INR (p> 0.05). There was no statistically significant difference comparing the number of INR measurements taken each season (p> 0.05). The mean INR among the patients over 65 years of age and 65 years of age and younger did not differ significantly comparing seasonal and monthly values (p> 0.05). 47.73% of patients had INR in therapeutic range (2-3) in January, 43.09% in February, 36.89% in March, 37.38% in April, 41.43% in May, 45,63% in June, 43.78% in July, 45.36% in August, 41.46% in September, 47.06% in October, 37,84% in November, 37.38% in December.
Conclusions. The mean INR varies throughout the year (p <0.01). The mean INR is higher in summer compared with spring (p <0.05). The mean INR is higher in July compared with January, March, April, June, October, December (p <0.05), lower in January compared with February, June, July, November (p <0.05) and lower in March compared with July, August, November (p <0.05). The number of INR measurements performed does not differ between seasons (p> 0.05). The mean INR does not differ between the age groups (p> 0.05).
5
2. Interesų konfliktas
6
3. Etikos komiteto leidimas
7
4. Santrumpos
Šiame skyriuje yra pateikiamos baigiamajame magistriniame darbe naudojamos santrumpos.
1. ESC - European Society of Cardiology (europos kardiologų draugija)
2. GARFIELD-AF - The Global Anticoagulant Registry in the FIELD-Atrial Fibrillation 3. GFG – glomerulų filtracijos greitis
4. NICE - The National Institute for Health and Care Excellence 5. PV – prieširdžių virpėjimas
6. TNS – tarptautinis normalizuotas santykis
7. TTR – (time in therapeutic range) laikas terapiniame lange 8. Vit K – vitaminas K
8
4. Sąvokos
1. Antikoaguliantai - krešėjimą slopinantys medikamentai 2. Aritmija - tai širdies ritmo sutrikimas
3. Diabetas - tai visuma sutrikimų, kuriuos sukelia sutrikęs organizmo gebėjimas panaudoti gliukozę
4. Farmakodinamika - farmakologijos skyrius, tiriantis vaistų poveikį ligonio organizmui 5. Farmakokinetika - farmakologijos dalis, tirianti vaistų kokybinius ir kiekybinius kitimus
organizme
6. Farmakoterapija - ligų gydymas farmakologiniais preparatais arba vaistinėmis medžiagomis
7. Hemoglobinas - geležies turintis baltymas, padedantis pernešti deguonį organizme 8. Hemoragija – kraujavimas, kraujoplūdis.
9. Hipertenzija - padidėjęs kraujospūdis
10. Infarktas - tai negrįžtamas širdies raumens dalies pakenkimas ir žuvimas, kuris atsiranda dėl širdies kraujotakos pablogėjimo
11. Inkstų nepakankamumas - tai būklė, kai sumažėja glomerulų filtracijos greitis.
12. Mirtingumas - visų per tam tikrą laikotarpį mirusių žmonių ir vidutinio gyventojų skaičiaus santykis arba mirusiųjų ir rizikos populiacijos narių stebėjimo laikotarpių sumos santykis
13. Protrombino laikas – tai laikas atspindintis išorinę krešėjimo sistemą.
14. Širdies nepakankamumas - tai širdies normalios funkcijos sutrikimas, dėl kurio širdis negali išstumti pakankamai kraujo
15. Tromboembolinis įvykis – incidentas, kai susidaręs krešulys keliauja kraujotaka ir užkiša kraujagyslę sutrikdydamas audinių kraujotaką.
9
5. Įvadas
Temos aktualumas. Prieširdžių virpėjimas (PV) - tai širdies ritmo sutrikimas,
pasireiškiantis nereguliariu ir širdies susitraukimų dažniu. PV dažnis bendroje populiacijoje yra nuo 0,4 iki 1 proc. ir didėja tarp vyresnio amžiaus pacientų. Tarp vyresnių negu 80 metų žmonių dažnis išauga iki 8 proc. Kadangi populiacija sensta ir vyresnio amžiaus žmonių dalis visuomenėje didėja, tikėtina, kad ateityje PV atvejų tik daugės [1]. Todėl tikėtina, kad daugės ir su PV susijusių pasekmių – insulto ir sisteminių embolijų atvejų [2]
Norint išvengti minėtų komplikacijų pacientai sergantys PV yra gydomi vaistais, mažinančiais kraujo krešėjimą. Vienas iš pagrindinių preparatų tiek Lietuvoje, tiek Europoje yra vit. K antagonistas - varfarinas. Tačiau gydant varfarinu reikia nuolat sekti kraujo krešėjimo rodiklius, kas apsunkina gydymą. Taip pat dalis varfariną vartojančių pacientų nepakankamai supranta gydymo reikšmę ir galimas komplikacijas [3]. Daliai pacientų, kurie yra gydomi varfarinu, nepasiekiamas veiksmingas gydymas [4]. Ilgalaikis kraujo krešėjimą mažinančių vaistų vartojimas, ypač esant gretutinei patologijai, tokiai kaip diabetas, inkstų nepakankamumas, širdies nepakankamumas, didina kraujavimo riziką [5]. Todėl gydytojui svarbu suprasti PV gydymą ir veiksnius, galinčius turėti įtakos gydymo rezultatams. Varfarino farmakokinetiką ir farmakodinamiką lemia daugybė veiksnių, kurie priklauso tiek nuo paciento, tiek nuo aplinkos [6]. Tai lemia nuolat varijuojančius krešėjimo rodiklius ir apsunkina gydymo kontrolę.
Gydymo varfarinu kontrolė Rytų Europos regione prastesnė palyginus su Vakarų Europa ir Kanda/JAV [7]. Kadangi dauguma veiksnių, veikiančių krešėjimą ir varfarino poveikį, gali keistis cikliškai keičiantis metų laikams, todėl jie gali tiesiogiai ar netiesiogiai paveikti paciento jautrumą varfarinui ir sukelti varfarino poveikio variacijas skirtingu metų laiku. Kadangi dauguma veiksnių, veikiančių kraujo krešėjimą, yra neatsiejami nuo paciento, todėl šiame tyrime yra nagrinėjama ne kiekvieno atskiro veiksnio ryšys su kraujo krešėjimu, bet visų jų bendras poveikis.
Teorinė ir praktinė reikšmė - tyrimas padėtų geriau suprasti sezoniškumo įtaką kraujo
krešėjimo rodikliams ir padėti gydytojams nuspėti, kada reikalingas intensyvesnis paciento sekimas. Rezultatai atitinka realią gydymo varfarinu padėtį Lietuvoje, kadangi duomenys buvo rinkti iš ambulatorinių kortelių retrospektyviai, nedarant įtakos gydytojų veiksmams.
Tyrimo tikslas – įvertinti realiomis gyvenimo sąlygomis varfarinu gydomų pacientų
10
6. Darbo tikslas ir uždaviniai
Darbo tikslas: įvertinti sergančių lėtiniu prieširdžių virpėjimu pacientų gydymo
varfarinu veiksmingumo sąsajas su metų laiku.
Tyrimo uždaviniai:
1. Nustatyti varfarinu gydomų pacientų krešėjimo rodiklius skirtingu metų laiku. 2. Palyginti atliktų krešėjimo rodiklių tyrimų skaičių skirtingu metų laiku.
11
7. Literatūros apžvalga
7.1
Prieširdžių virpėjimas
Prieširdžių virpėjimas – tai labai dažnai pasitaikanti širdies aritmijos forma, kuriai būdingi neritmiški prieširdžių susitraukimai, tai yra jų virpėjimas. Tai yra viena iš dažniausių kliniškai reikšmingų aritmijų tarp suaugusiųjų, kuri yra susijusi su kitomis ligomis. Pacientai, sergantys lėtiniu prieširdžių virpėjimu, turi penkis kartus didesnę insulto ir du kartus didesnę mirties riziką [8,9]. Su šia liga taip pat siejama didesnė mirties rizika ir blogesnės išeitys po infarkto [10]. „Framingham“ studija, tyrusi insulto sunkumą sergantiems prieširdžių virpėjimu, nustatė, kad mirtingumas 1,84 karto buvo didesnis sergančiųjų prieširdžių virpėjimu grupėje palyginus su neturinčiais rizikos veiksnių [11]. Ekonominiu požiūriu Jungtinėse Amerikos Valstijose atliktame tyrime ilgalaikis insulto gydymas kainavo iki $200 000, sunkesniems insultams reikėjo nuo 11 % iki 71 % daugiau lėšų gydymui, palyginus su nesunkiais [12]. Tai labai aktualu, nes prieširdžių virpėjimo sukelti insultai, pagal „Framingham“ studijos duomenis būna sunkesni [11]. Ši problema tampa vis aktualesne senstant visuomenei, nes rizika sirgti prieširdžių virpėjimu didėja su amžiumi. Daugiau kaip 5 % pacientų, vyresnių nei 70 metų, serga šia liga (vidutinis pacientų, sergančių prieširdžių virpėjimu, amžiaus vidurkis yra 75 metai) ir maždaug vienas ketvirtadalis ūminių insultų, patirtų vyresnių nei 80 metų amžiaus pacientų, yra dėl prieširdžių virpėjimo [13].
7.2
Prieširdžių virpėjimo sukelto insulto prevencija
Pagal NICE (National Institute for Health and Care Excellence) gaires, norint užkirsti kelią insultui, pacientams, kuriems jo išsivystymo rizika yra vidutinė ar didelė, reikalingas adekvatus gydymas antikoaguliantais. Šiam tikslui pasiekti gali būti vartojamas netiesioginio veikimo antikoaguliantas varfarinas arba ne vitamino K geriamieji antikoaguliantai. Pastarieji yra pranašesni už varfariną savo saugumu, išskyrus su jais susijusį dažnesnį virškinimo trakto kraujavimą. Taip pat jie pasižymi reikšmingai didesniu įvairių priežasčių mirtingumo sumažėjimu, lyginant su varfarinu [14]. Tačiau ne vitamino K geriamieji antikoaguliantai nėra plačiai paplitę dėl mažo duomenų kiekio apie jų sąveiką ir saugumą vartojant su kitais vaistais, mažo skaičiaus tyrimų, atliktų su vyresnio amžiaus pacientais ir sergančiaisiais inkstų funkcijos nepakankamumu, negalėjimo lengvai monitoruoti vaisto
12 veiksmingumo kraujyje, priešnuodžio nebuvimo esant poreikiui greitai nutraukti antikoaguliantų veikimą (gyvybei grėsmingos hemoragijos atveju ar operacijos poreikio metu). Kitas ne vitamino K geriamųjų antikoaguliantų vartojimą apribojantis veiksnys yra jų kaina, nes tikėtina gydymo varfarinu kaina, net ir įskaičiavus tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) monitoravimo išlaidas, yra žymiai mažesnė negu gydymo naujosios kartos antikoaguliantais [14,15,16,17]. Klinikinės situacijos, kurioms esant reikėtų rinktis būtent varfariną – vožtuvinė širdies liga (protezuotas širdies vožtuvas, reumatinė mitralinio vožtuvo liga, bet kokios kilmės mitralinė stenozė), lėtinė inkstų liga, kai GFG < 30 ml/min, pacientų negalėjimas įpirkti brangiai kainuojančių naujųjų antikoaguliantų [18]. Dėl šių priežasčių varfarinas išlieka plačiai vartojimu.
Norint užtikrinti terapinį varfarino poveikį turi būti monitoruojamas TNS, kuris yra išvestinis dydis, priklausantis nuo protrombino laiko ir nesiskiriantis tarp skirtingų gydymo įstaigų. Skiriant varfariną, siektinas TNS dydis yra tarp 2-3 [19]. Norint užtikrinti gerus gydymo rezultatus sergant lėtiniu prieširdžių virpėjimu, tarptautinis normalizuotas santykis tarp 2 ir 3 turi būti 70 % ir daugiau gydymo laiko. Taip optimizuojama nauda ir sumažinama žala pacientams [20]. Laikas, kuomet TNS yra tikslinis, vadinamas laiku, praleistu terapiniame lange (angl. time spent in the therapeutic range –TTR), ir dažniausiai klinikoje apskaičiuojamas pagal Rosendaal linijinį interpoliacijos metodą. Šis metodas susumuoja visą paciento praleistą laiką terapinės normos ribose (TNS 2-3) ir padalina iš viso stebėjimo laiko [21]. Naudojant šį metodą daroma prielaida, kad tarp tyrimų TNS reikšmė kinta tiesiškai. Prailginus vidutinį praleistą laiką terapiniame lange 12 %, insulto riziką galima sumažinti 1 tromboemboliniu įvykiu per 100 paciento metų [22].
Jungtinėse Amerikos Valstijose atliktame didelės imties tyrime nustatyta, jog vidutinis TTR tarp tirtų pacientų buvo 65 %, Didžiojoje Britanijoje atliktame tyrime vidutinis TTR buvo 63 % [23,24]. Lietuvoje varfarinas kol kas išlieka plačiausiai vartojamu antikoaguliantu, tačiau trūksta duomenų apie pacientų vidutinį TTR. LSMUL Kauno klinikų šeimos medicinos klinikoje buvo atliktas tyrimas, kuriame buvo analizuota 140 pacientų, gydytų varfarinu, ambulatorinių kortelių duomenys. Gauti rezultatai buvo suskirstyti į tris grupes pagal TNS ir laiko santykį. Nustatyta, kad TNS laikėsi terapinėse ribose mažiau nei 30 % laiko 25,71 proc. tirtų atvejų. TNS laikėsi terapinėse ribose nuo 31 iki 70 % laiko 62,14 proc. tirtų atvejų. Daugiau kaip 70 % laiko 12,1 proc. atvejų. Pagal Didžiosios Britanijos mokslinę patirtį iš šių rezultatų buvo padaryta išvada, jog tik 12,1 proc. pacientų gydymas varfarinu yra veiksmingas ir saugus [25].
13
7.3 Kraujavimo rizika vartojant netiesioginio veikimo
antikoaguliantą varfariną
Ilgalaikė varfarino terapija gali būti neveiksminga ir nesaugi, kai nepasiekiama jau minėta 70 % TTR riba. Viena iš problemų susijusi su ilgalaike varfarino terapija yra padidėjusi kraujavimo rizika. Kai kurių studijų duomenimis tarp pacientų vartojančių vit. K antagonistus ilgą laiką, tikėtinas kraujavimo dažnis per metus yra 10-17 %, o masyvaus kraujavimo (kraujavimai, kurie baigiasi mirtimi arba hemoglobinas nukrenta mažiausiai 20 g/L, ar reikalinga bent 2 vienetų eritrocitų masės transfuzija) - 2-5 proc. Didesnis TNS siejamas su didesne kraujavimo ir mirties nuo nukraujavimo rizika, TNS padidėjus 1 vienetu daugiau 2,5 ši rizika padvigubėja [15,26]. LSMUL Kauno klinikų šeimos medicinos klinikos atliktame tyrime bent kartą per vienerius metus gydymas varfarinu buvo nesaugus (TNS >3) 73,57 proc. pacientų [25]. Kita vertus nepakankama farmakoterapija (TNS<2,0) yra neefektyvi bei padidina insulto riziką 1,9 karto ir mirtingumą 3,4 karto palyginus su pakankama farmakoterapija (TNS>2) [27]. Su tuo yra susijusios didesnės išlaidos gydymui. Pacientų, kuriems TNS nesilaikė terapinėse ribose palyginus su tų, kurių TNS laikėsi terapinėse ribose, sunaudojami sveikatos apsaugos resursai buvo didesni, todėl ir jų gydymo kaina buvo didesnė [28].
7.4
Prieširdžių virpėjimo gydymo varfarinu naudos ir rizikos
santykis
Įvertinti naudos ir rizikos santykį ir parinkti gydymą padeda naudojamos skalės. Svarbiausios iš jų yra insulto riziką nusakanti CHA₂DS₂-VASc bei kraujavimo riziką nusakanti HAS-BLED skalės [29,30].
CHA₂DS₂-VASc skalė pagal rizikos veiksnius (širdies nepakankamumas, hipertenzija, vyresnis amžius ≥75 (dviguba), diabetas, insultas (dviguba), kraujagyslių patologija, amžius 65-74, moteriška lytis) sugrupuoja pacientus į mažos, vidutinės ir didelės rizikos grupes [29]. Jau ankščiau minėtose NICE gairėse gydymas antikoaguliantais taikomas tik vidutinės ir didelės rizikos pacientams ir netaikomas mažos rizikos pacientams. Gregory Y. H ir kolegų atliktame tyrime buvo nustatyta, jog CHA₂DS₂-VASc skalė patikimiau priskiria pacientus mažos rizikos grupei, palyginus su kitomis naudojamomis skalėmis, [31].
14 HAS-BLED skalėje atsižvelgiama į šiuos veiksnius - hipertenzija, nenormali inkstų/kepenų funkcija, insultas, kraujavimai anamnezėje, svyruojantis TNS santykis, amžius >65, alkoholio/narkotikų vartojimas. Šios skalės naudojimas yra rekomenduojamas Europos kardiologų asociacijos (ESC) gairėse, Kanados širdies ir kraujagyslių draugijos (Canadian cardiovascular society) gairėse kaip nesudėtinga skalė padedanti įvertinti kraujavimo riziką. Ši skalė turi prognostinę reikšmę vertinant kraujavimus bei pabrėžia veiksnius, kuriuos aktyviai koreguojant, galima sumažinti kraujavimo riziką. Svarbu pabrėžti, kad HAS-BLED skalė neturi būti naudojama norint pagrįsti sprendimą neskirti antikoaguliantus, bet turi padėti įvertinti didelę paciento kraujavimų riziką ir atkreipti gydytojo dėmesį į koreguojamus kraujavimo rizikos veiksnius, kuriuos galima valdyti [30].
Nepaisant esamų rekomendacijų antikoaguliantų vartojimas yra per mažas. Pagal didžiausią pasaulyje prieširdžių virpėjimo registrą - GARFIELD-AF 2013 metais 40,7proc. pacientų su CHA₂DS₂-VASc ≥2 negavo pakankamo antikoaguliacinio gydymo [32]. Iš jų 48.3 proc. atvejų gydymas neskiriamas dėl gydytojo pasirinkimo, ne pagal įrodymais grįstos medicinos schemas ar gaires, o pagal gydytojo patirtį [31]. Subjektyvus gydytojo sprendimas neskirti varfarino didėja, renkantis gydymą vyresnio amžiaus pacientams ar pacientui, kuriam anksčiau pasireiškė hemoraginė komplikacija. Dažnai gydytojas mano, kad yra kontraindikacijų skirti varfarino terapiją. Šios prielaidos gali būti svarbi priežastis, kodėl net iki 40 % pacientų sergančių prieširdžių virpėjimu ir tinkamų gydymui varfarinu, negauna šio galimai gyvybę gelbstinčio gydymo [33].
7.5 Veiksniai turintys įtakos gydymo varfarinu rezultatams
TNS rezultatų svyravimas priklauso ne tik nuo vaisto dozės, bet ir nuo daugybės kitų veiksnių, tokių kaip individualus jautrumas vaistui, aplinkos temperatūra, pasikeitimai valgio racione, ligos ir joms gydyti vartojami vaistai, sąveikaujantys su varfarinu. [34,35,36]. Pastebėta, kad skyrus papildomai 0,1 mg vit. K per dieną yra reikšmingai sumažinama TNS vertė. Kita vertus sureguliavus mitybą taip, kad pacientas kasdieną gautų daug vit K turinčio maisto arba skiriant 0,1-0,2 mg vit. K per dieną, tiems pacientams kurių TNS kontrolė bloga, galima ją pagerinti, nes sumažinamas jos variabilumas. Pacientams turėtų būti suteikiama informacija apie daug vit. K turinčius produktus ir rekomenduota ne vengti minėtų produktų, o vartoti pastovius šių produktų kiekius per metus [37,38,39].15 Stacy Y Chu ir kolegų atliktame tyrime pastebėtas ryšys tarp išeminio insulto dažnio ir sezoniškumo, dažniausiai insultui pasireiškiant žiemos sezoną. Palyginus su kitais metų laikais, žiemą pacientai dažniau sirgo prieširdžių virpėjimu, ilgiausiai užtrukdavo laiko atvykti iki gydymo įstaigos ir buvo didžiausias mirtingumas ligoninėje [40]. Kitame dideliame tyrime, kuriame buvo analizuojamas ryšys tarp išeminio insulto ir sezoniškumo tarp Suomijos gyventojų, didžiausias sergamumas užfiksuotas rudens sezonu, o mažiausiais vasaros sezono metu [41].
Panašūs rezultatai, atitinkantys minėtus tyrimus, rasti ir lyginant ryšį tarp sezoniškumo ir TNS rodiklio pacientams gydomiems varfarinu. Barbara Salobir ir kolegų atliktame tyrime buvo rastos mažesnės TNS reikšmės vasarą ir pavasarį palyginus su rudens ir žiemos metu. Taip pat nebuvo rasta statistiškai reikšmingų TNS variabilumo skirtumų skirtingų sezonų metu tarp vyresnių (>65 metų) ir jaunesnių (<65 metų) pacientų grupių [42]. Kitame tyrime TNS reikšmė virš normos ribų dažniau buvo rudenį, kas vedė prie reikiamos varfarino terapinės dozės koregavimo 18 % dažniau, nei kitų sezonų metu [43]. Minėtuose darbuose aptarta ne viena galima priežastis, galėjusios turėti įtakos TNS variabilumui, tačiau dėl paciento aplinkos kontrolės trūkumo nė vienos iš jų nebuvo galima išskirti kaip vyraujančios. Taip pat patariama apsvarstyti varfarino dozės korekciją pagal sezoniškumą taip pasiekiant tikslesnę ir saugesnę kontrolę [42,43].
16
8. Tyrimo metodika
8.1 Tyrimo planavimas
Tyrime suplanuota retrospektyviai palyginti kraujo krešėjimo rodiklius įvairiu metų laiku. Tyrimui vykdyti buvo gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos komiteto leidimas nr. BEC – MF – 75. Tyrimas vyko 2016 metų spalio – 2017 kovo mėnesiais. Tyrimą atliko studentas Linas Petrauskas (darbo autorius).
8.2 Tyrimo objektas
Tyrimo objektas 304 vyrų ir moterų, sergančių lėtiniu prieširdžių virpėjimu ir gydomų varfarinu, ambulatorinės kortelės.
8.3 Tyriamųjų atranka
Tyrimui atrinktos ambulatorinės kortelės pacientų, kurie: Serga lėtiniu prieširdžių virpėjimu ne trumpiau kaip vienerius metus Vartoja varfariną
Reguliariai tiriasi kraujo krešėjimo rodiklius – TNS
8.4 Tyrimo metodai
Atliktas skerspjūvio tyrimas. Išanalizuoti pacientų, kurie vienerius metus ir ilgiau serga lėtiniu PV, vartoja varfariną ir tiriamas jų TNS, ambulatorinių kortelių duomenys. Pacientų, kurie buvo ruošiami širdies ritmo atstatymui, ambulatorinių kortelių duomenys neanalizuoti. Surinkti ir analizuoti vienerių metų krešėjimo rodikliai. Metai suskirstyti į keturis sezonus: žiemos – gruodis, sausi, vasaris, pavasario – kovas, balandis, gegužė, vasaros – birželis, liepa, rugpjūtis, rudens – rugsėjis, spalis, lapkritis.
17
8.5 Tyrimo analizavimo metodai
Gautų duomenų suvestinės atliktos ir diagramos sudarytos naudojant Microsoft Excel 2010 programinį paketą. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant kompiuterinę „SPSS/w 19.0“ programą (angl. Statistical Package for the Social Sciences). Duomenys pateikiami kaip vidutiniai dydžiai ir standartinės paklaidos (SE). Dviejų nepriklausomų imčių neparametrinių kintamųjų vidutinėms reikšmėms palyginti naudotas Mann-Whitney U testas. Daugiau kaip dviejų priklausomų imčių parametrinių kintamųjų vidutinėms reikšmėms palyginti naudotas Friedman testas, dviejų priklausomų imčių parametrinių kintamųjų vidutinėms reikšmėms palyginti – Wilcoxon testas. Kadangi požymiai suskirstyti į rangus, jų ryšio stiprumui vertinti naudotas Spearman koreliacijos koeficientas (r). Apskaičiuotas statistinis reikšmingumas (p reikšmė), duomenų skirtumas reikšmingas, kai p<0.05.
18
9. Rezultatai
Tyrime dalyvavo 304 pacientai. Tarp jų buvo 133 (43.75 proc.) vyrai ir 171 (56.25 proc.) moterys. Tiriamųjų amžius – nuo 45 iki 99 metų, vidutinis tiriamųjų amžius – 75,89 metai.
9.1
TNS skirtumai įvairiais metų mėnesiais
Yra statistiškai reikšmingas skirtumas tarp metų mėnesių, vertinant vidutinį kiekvieno mėnesio TNS (p=0,0001, χ2 - 36,507, n=34, 1 pav.) Statistiškai reikšmingo skirtumo nėra vertinant vidutinį TNS tarp žiemos mėnesių (p=0,279, χ2 – 2,77, n=111), pavasario mėnesių (p=0,072, χ2 – 5,258, n=109), vasaros mėnesių (p=0,158, χ2 - 3,696, n=101) ir rudens mėnesių (p=0,781, χ2 – 0,494, n=100).
1 pav. Vidutinis kiekvieno metų mėnesio TNS per metus laiko Testas Friedman‘o.
Lyginant tarpusavyje keturis metų laikus, statistiškai reikšmingai TNS buvo didesnis vasarą nei pavasarį n=289 (p=0,01). Lyginant kitus metų laikus statistiškai patikimo skirtumo nebuvo. Rezultatai pateikti 2 pav.
1,83 2,28 2,15 2,05 2,28 2,25 2,76 2,47 2,40 2,10 2,71 2,13 1,70 1,90 2,10 2,30 2,50 2,70 2,90 Tar p tau ti n is n o rmal iz u o tas s an ty ki s
19 2 pav. vidutinė TNS reikšmė skirtingu metų laiku
TNS pateiktas vidurkio (mėlyni stulpeliai) ir vidutinės standartinės paklaidos (juodi intervalai) reikšmėmis. * - <0,05. Wilcoxon‘o testas.
Tarp tirtų atvejų vidutinis TNS rodiklis statistiškai reikšmingai mažesnis buvo sausio mėnesį palyginus su vasario (p=0,009), birželio (p=0,031), liepos (p=0,0003), lapkričio (p=0,026) mėnesiais.
TNS rodiklis statistiškai reikšmingai mažesnis buvo kovo mėnesį palyginus su liepos (p=0,001), rugpjūčio (p=0,030), lapkričio (p=0,024) mėnesiais.
TNS rodiklis statistiškai reikšmingai didesnis buvo liepos mėnesį palyginus su sausio (p=0,0003), kovo (p=0,001), balandžio (p=0,0002), birželio (p=0,033), spalio (p=0,045), gruodžio (p=0,003)mėnesiais.
Lyginant kitus mėnesius tarpusavyje statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo. Statistiškai reikšmingų mėnesių porų rezultatai pateikiami 3 pav.
2,05 2,10 2,15 2,20 2,25 2,30 2,35 2,40 2,45 Tar p tau ti n is n o rmal iz u o tas s an ty ki s Metų laikai
*
20 3 pav. TNS vidutinė reikšmė tarp statistiškai reikšmingai besiskyrusių mėnesių porų
TNS pateiktas vidurkio (mėlyni stulpeliai) ir vidutinio standartinės paklaidos (juodi intervalai) reikšmėmis. p <0,05. Wilcoxon testas.
9.2
TNS atliktų tyrimų skaičius skirtingu metų laiku
Lyginant tarpusavyje keturis metų laikus, atliktų tyrimų skaičius tarp keturių metų laikų statistiškai reikšmingai nesiskyrė. 4 pav. pateiktas tyrimų, atliktų per sezoną, skaičius.
2,03 2,42 2,16 2,34 2,05 2,21 2,05 2,49 2,04 2,27 2,08 2,52 2,04 2,22 2,04 2,30 2,09 2,57 2,50 2,14 2,52 2,14 1,80 1,90 2,00 2,10 2,20 2,30 2,40 2,50 2,60 2,70 2,80 Tar p tau ti n is n o rmal iz u o tas s an ty ki s Mėnesiai poromis
4 pav. Atliktų TNS tyrimų skaičius per sezoną
Pateiktas absoliutus atliktų tyrimų skaičius (mėlyni stulpeliai).
630 607 630 613 0 100 200 300 400 500 600 700
pavasaris vasara ruduo žiema
Ty ri mų s kai či u s Metų laikai
21
9.3 TNS skirtumai tarp 65 metų ir jaunesnių bei vyresnių nei
65 metai grupių tarp metų laikų
Palyginus TNS tarp skirtingų amžiaus grupių tais pačiais mėnesiais statistiškai
reikšmingo skirtumo nerasta. 5 pav. pateiktos vidutinės TNS reikšmės tarp 65 metų amžiaus ir jaunesnių bei tarp vyresnių nei 65 metų amžiaus grupių. 3 lentelėje pateiktas statistinis reikšmingumas pagal Mann-Whitney U testą
Palyginus TNS tarp skirtingų amžiaus grupių tais pačiais metų laikais statistiškai reikšmingo skirtumo nerasta. Žiemą (p=0,874), pavasarį (p=0,922), vasarą (p=0,869), rudenį (p=0,489). 6 pav 1,10 1,60 2,10 2,60 3,10 3,60 4,10 Tar p tau ti n is n o rmal iz u o tas s an ty ki s
65m ir jaunesni vyreni nei 65m
5 pav. Vidutinis TNS įvairiais mėnesiais skirtingose amžiaus grupėse Pagal Mann-Whitney U testą
22 Buvo apskaičiuota kokiai daliai iš visų kiekvieną mėnesį tirtų pacientų gydymas varfarinu buvo saugus ir veiksmingas. Toks gydymas laikytas, kuomet TNS buvo tarp 2-3 vienetų. Sausio mėnesį TNS tyrimas buvo siektinose ribose 47,73 proc. pacientų. Kiek mažesne dalis pacientų (43,09 proc.) pasiekė TNS tarp 2-3 vasario mėnesį. Kovo mėnesį tik maža dalis pacientų (36,89 proc.) pasiekė siektiną TNS vertę. Balandžio mėnesį - 37,38 proc. Gegužės mėnesį – 41,43 proc. Birželio mėnesį – 45,63 proc. Liepos mėnesį – 43,78 proc. Rugpjūčio mėnesį 45,36 proc. Rugsėjio mėnesį – 41,46 proc. Spalio mėnesį 47,06 proc. Lapkričio mėnesį 37,84 proc. Gruodžio mėnesį 37,38 proc. Duomenys pateikti 7 pav.
2,10 2,12 2,14 2,16 2,18 2,20 2,22 2,24 2,26 2,28 2,30
Žiema Pavasaris Vasara Ruduo
Ta rpt aut ini s norma liz uot as s ant yki s
65m ir jaunesni vyresni nei 65m
6 pav. Vidutinis TNS įvairiais sezonais skirtingose amžiaus grupėse Pagal Mann-Whitney U testą
47,73% 43,09% 36,89% 37,38% 41,43% 45,63% 43,78% 45,36% 41,46% 47,06% 37,84% 37,38% 30% 32% 34% 36% 38% 40% 42% 44% 46% 48% 50% Paci en tų d al is s iek ti n o se TN S ri b o se Mėnesiai
7 pav. Procentinė dalis pacientų kiekvieną mėnesį, kuriu TNS buvo tarp 2-3
23
10.
Rezultatų aptarimas
Šio tyrimo metu analizuota pirminės asmens sveikatos priežiūros įstaigose gydytų pacientų, sergančių lėtiniu PV, gydymo rezultatai ir jų pokyčiai priklausomai nuo metų laiko. Norint pasiekti veiksmingą gydymą varfarinu ir išvengti insulto, TNS turi būti tarp 2-3 [19]. Svarbu, kad gydytojas laiku ir racionaliai koreguotų varfarino dozę, atsižvelgiant į TNS tyrimų rezultatus.
Šiame darbe analizuota, kaip keičiasi TNS per vienerius metus. Rastas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp TNS skirtingais metų mėnesiais. Tokie rezultatai sutampa su literatūros duomenimis, kad TNS rodiklis priklauso nuo daugelio veiksnių ir kinta laikui bėgant [34-36]. Tačiau detaliau palyginus kiekvieno sezono mėnesius (žiemos, pavasario, vasaros ir rudens) statistiškai reikšmingų skirtumų nenustatyta.
Palyginus sezonus vienus su kitais, rastas statistiškai reikšmingai didesnis vidutinis TNS vasarą negu pavasarį. Šie duomenys nesutampa su analizuotais literatūros šaltiniais, kuomet didžiausias vidutinis TNS buvo rastas rudenį, o mažiausias vasarą [42,43]. Tačiau tyrime gautas reikšmingai didesnis TNS vasarą gali koreliuoti su mažesniu insulto dažniu, kas būtų panašu į kitų atliktų tyrimų rezultatus, kuomet insulto dažnis buvo mažiausias būtent vasarą [41].
Literatūros duomenų, lyginančių vidutinį TNS tarp skirtingų mėnesių, trūksta. Šio darbo duomenimis, vidutinis TNS didesnis buvo liepą, palyginus su kitais mėnesiais (sausis, kovas, balandis, birželis, spalis, gruodis), o mažesnis buvo spalį ir kovą, palyginus su kitais mėnesiais (vasaris, birželis, liepa, rugpjūtis, lapkritis). Vidutiniam INR dydžiui įtakos gali turėti daug faktorių, tačiau vienu pagrindinių yra laikomas padidėjęs vit. K suvartojimas su maistu. [37,44]. Ypatingai vit. K gausu žaliose daržovėse, tokiose kaip brokoliai, kopūstai ir pan. [45]. Pokyčiai mitybos racione, kuris sezoniškai keičiasi, gali turėti poveikį TNS rodikliui, dėl ko būtų keičiama varfarino dozė [45]. Panašiai, skiriant papildomai vit. K pacientams, kuriems TNS nekontroliuojamas, galima pagerinti kontrolę, tačiau reikalingos didesnės varfarino dozės [46]. Taigi maža vit. K koncentracija ar staigus jos pasikeitimas gali lemti tokį skirtingą vidutinį TNS įvairiais mėnesiais. Tai ypač aktualu gretimiems mėnesiams, kurių TNS statistiškai reikšmingai skyrėsi: sausis-vasaris, liepa-birželis, kadangi kintantis krešėjimas gali lemti TNS rodiklį ne terapinėse ribose. Remiantis tyrimo rezultatais galima svarstyti, ar intensyvesnis paciento sekimas, dažniau atliekami TNS tyrimai šiais mėnesiais, pagerintų gydymo varfarinu kokybę.
24 Hipotezė, jog atliktų tyrimų skaičius skirtingais sezonais gali turėti įtakos vidutiniam TNS nepasitvirtino – statistiškai reikšmingas skirtumas nebuvo gautas. Literatūros duomenų šia tema trūksta, todėl rezultatų palyginti nebuvo galima.
Elaine M. Hylek ir kolegų darbe pastebima, kad vyresnio amžiaus pacientams, vartojantiems varfariną, bendras kraujavimo incidentų dažnis būna didesnis nei jaunesniems, kas vedė prie gydymo nutraukimo dėl saugumo [47]. Didesnis kraujavimo dažnis siejamas su didesniu TNS rodikliu [15]. Šiame darbe lyginant tarpusavyje dvi amžiaus grupes: vyresnius nei 65 metų ir 65 metų ir jaunesnius, statistiškai reikšmingo vidutinio TNS skirtumo nebuvo, tiek lyginant tais pačiais mėnesiais, tiek tais pačiais sezonais. Skirtumo tarp skirtingų amžiaus grupių nebuvo pastebėti ir B. Salobir ir kolegų atliktame darbe [42]. Sezoniniai pokyčiai vienodai veikia įvairaus amžiaus pacientus, todėl intensyvesnis stebėjimas neatsižvelgiant į amžių, bet įvertinant sezoniškumo įtaką gali pagerinti gydymo kokybę.
25
Išvados
1. Pacientų, sergančių lėtiniu PV, vidutinis TNS statistiškai reikšmingai kito per visus metus (Friedman’o kriterijus, p<0,01)
2. Pacientų, sergančių lėtiniu PV, vidutinis TNS buvo didesnis vasarą lyginant su pavasariu sezonu (Wilcoxon‘o kriterijus, p<0,05).
3. Liepos mėnesio vidutinis TNS buvo didesnis už sausio, kovo, balandžio, birželio, spalio, gruodžio mėnesių (Wilcoxon‘o kriterijus, p<0,05). Sausio mėnesio vidutinis TNS buvo mažesnis už vasario, birželio, liepos, lapkričio mėnesių (Wilcoxon‘o kriterijus, p<0,05). Kovo mėnesio vidutinis TNS buvo mažesnis už liepos, rugpjūčio, lapkričio mėnesių (Wilcoxon‘o kriterijus, p<0,05).
4. Atliktų TNS tyrimų skaičius skirtingu metų laiku statistiškai reikšmingai nesiskyrė (Wilcoxon‘o kriterijus, p>0,05).
5. Tarp vyresnių nei 65 metų ir 65 metų ir jaunesnių tiriamųjų grupių vidutinis TNS reikšmingai nesiskyrė (Mann-Whitney U kriterijus, P>0,05)
26
11.
Literatūros sąrašas
1. Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation 2006 Jul 11;114(2):119-125.
2. Kitchens JM. Stroke prevention by aspirin or warfarin for atrial fibrillation. ACP J Club 1991;115(3):66-66.
3. Reading SR, Go AS, Fang MC, Singer DE, Liu IA, Black MH, et al. Health Literacy and Awareness of Atrial Fibrillation. J Am Heart Assoc 2017 Apr
11;6(4):10.1161/JAHA.116.005128.
4. Ogilvie IM, Newton N, Welner SA, Cowell W, Lip GY. Underuse of oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review. Am J Med 2010;123(7):638-645. e4.
5. Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am Coll Cardiol 2011;57(2):173-180.
6. Loebstein R, Yonath H, Peleg D, Almog S, Rotenberg M, Lubetsky A, et al. Interindividual variability in sensitivity to warfarin‐Nature or nurture? Clinical Pharmacology & Therapeutics 2001;70(2):159-164.
7. Singer DE, Hellkamp AS, Piccini JP, Mahaffey KW, Lokhnygina Y, Pan G, et al. Impact of global geographic region on time in therapeutic range on warfarin anticoagulant therapy: data from the ROCKET AF clinical trial. J Am Heart Assoc 2013 Feb 19;2(1):e000067.
8. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991 Aug;22(8):983-988.
9. Kishore A, Vail A, Majid A, Dawson J, Lees KR, Tyrrell PJ, et al. Detection of atrial fibrillation after ischemic stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2014 Feb;45(2):520-526.
10. Arboix A, Alioc J. Cardioembolic stroke: clinical features, specific cardiac disorders and prognosis. Current cardiology reviews 2010;6(3):150-161.
11. Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M, Beiser AS, Kase CS, Benjamin EJ, et al. Stroke severity in atrial fibrillation. The Framingham Study. Stroke 1996 Oct;27(10):1760-1764.
12. Caro JJ. An economic model of stroke in atrial fibrillation: the cost of suboptimal oral anticoagulation. Am J Manag Care 2004;10(14 Suppl):S451-58.
13. Arboix A. Cardiovascular risk factors for acute stroke: Risk profiles in the different subtypes of ischemic stroke. World J Clin Cases 2015 May 16;3(5):418-429.
27 14. Hanley CM, Kowey PR. Are the novel anticoagulants better than warfarin for patients with atrial fibrillation? J Thorac Dis 2015 Feb;7(2):165-171.
15. Rubboli A, Becattini C, Verheugt FW. Incidence, clinical impact and risk of bleeding during oral anticoagulation therapy. 2011.
16. Jacobson A. Is there a role for warfarin anymore? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:541-546.
17. Turagam MK, Velagapudi P, Flaker GC. Stroke prevention in the elderly atrial fibrillation patient with comorbid conditions: focus on non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Clin Interv Aging 2015 Sep 3;10:1431-1444.
18. Manning WJ, Singer DE, Lip GY, Zimetbaum PJ, Kasner SE, Saperia GM. Atrial
fibrillation: Anticoagulant the URL: https://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/atrial-fibrillation-
anticoagulant-therapy-to-prevent-embolization?source=see_link§ionName=PATIENTS%20WITH%20VALVULAR%20HEART%20DISEASE&anchor=H35
5256584#H355256584Checked by april 10, 2017
19. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. CHEST Journal 2012;141(2_suppl):e531S-e575S.
20. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012
Focused Update of the ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation: An Update of the 2010 ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation. Revista Española de Cardiología (English Edition) 2013;66(1):54.
21. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briet E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993 Mar 1;69(3):236-239.
22. Wan Y, Heneghan C, Perera R, Roberts N, Hollowell J, Glasziou P, et al. Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2008 Nov;1(2):84-91.
23. Gallagher AM, Setakis E, Plumb JM, Clemens A, van Staa T. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients. Thromb Haemost 2011;106(5):968.
24. Pokorney SD, Simon DN, Thomas L, Fonarow GC, Kowey PR, Chang P, et al. Patients’ time in therapeutic range on warfarin among US patients with atrial fibrillation: Results from ORBIT-AF registry. Am Heart J 2015;170(1):141-148. e1.
25. Gediminas Dragūnas, Paulius Ražukas, Gediminas Urbonas, Martynas Zutkis: Lėtiniu prieširdžių virpėjimu sergančių pacientų gydymas varfarinu. Ar pasiekiame tikslą? Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas, 2015 gegužė (T. 19, Nr. 5): 297-301
26. Roskell NS, Samuel M, Noack H, Monz BU. Major bleeding in patients with atrial fibrillation receiving vitamin K antagonists: a systematic review of randomized and observational studies. Europace 2013 Jun;15(6):787-797.
28 27. Velu S, Lip GY. Recent progress in antithrombotic therapy for atrial fibrillation. J
Atheroscler Thromb 2011;18(4):257-273.
28. Deitelzweig S, Evans M, Hillson E, Trocio J, Bruno A, Tan W, et al. Warfarin time in therapeutic range and its impact on healthcare resource utilization and costs among patients with nonvalvular atrial fibrillation. Curr Med Res Opin 2016;32(1):87-94.
29. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012
Focused Update of the ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation: An Update of the 2010 ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation. Revista Española de Cardiología (English Edition) 2013;66(1):54.
30. Lane DA, Lip GY. Use of the CHA(2)DS(2)-VASc and HAS-BLED scores to aid decision making for thromboprophylaxis in nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 2012 Aug
14;126(7):860-865.
31. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest Journal 2010;137(2):263-272.
32. Kakkar AK, Mueller I, Bassand J, Fitzmaurice DA, Goldhaber SZ, Goto S, et al. Risk profiles and antithrombotic treatment of patients newly diagnosed with atrial fibrillation at ff stroke: perspectives from the international, observational, prospective GARFIELD registry. PloS one 2013;8(5):e63479.
33. Pugh D, Pugh J, Mead GE. Attitudes of physicians regarding anticoagulation for atrial fibrillation: a systematic review. Age Ageing 2011 Nov;40(6):675-683.
34. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest Journal 2001;119(1_suppl):8S-21S.
35. Lai Y, Cheen M, Lim S, Yeo F, Nah S, Kong M, et al. The effects of fasting in Muslim patients taking warfarin. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2014;12(3):349-354.
36. Narang S, Banerjee A, Satsangi DK, Geelani MA. Seasonal variation in thrombogenicity of blood: a word of caution. Asian Cardiovascular and Thoracic Annals 2009;17(1):25-28.
37. Khan T, Wynne H, Wood P, Torrance A, Hankey C, Avery P, et al. Dietary vitamin K influences intra‐individual variability in anticoagulant response to warfarin. Br J Haematol 2004;124(3):348-354. therapy to prevent embolization. 2014.
38. Mahtani KR, Heneghan CJ, Nunan D, Roberts NW. Vitamin K for improved anticoagulation control in patients receiving warfarin. The Cochrane Library 2014.
39. Reese AM, Farnett LE, Lyons RM, Patel B, Morgan L, Bussey HI. Low‐Dose Vitamin K to Augment Anticoagulation Control. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 2005;25(12):1746-1751.
40. Chu SY, Cox M, Fonarow GC, Smith E, Schwamm LH, Bhatt DL, et al. Abstract TMP54: Seasonal Patterns of Ischemic Stroke in the United States. Stroke. 2017;48:ATMP54 2017.
29 41. Sipilä JO, Ruuskanen JO, Kauko T, Rautava P, Kytö V. Seasonality of stroke in Finland. Ann Med 2016:1-9.
42. Salobir B, Sabovic M, Peternel P. Intensity of long-term treatment with warfarin is influenced by seasonal variations. Pathophysiol Haemost Thromb 2002 Jul-Aug;32(4):151-154.
43. Sarah M. Gadoua, Jennifer L. Clemente, Candice L Garwood, Peter Whittaker: Seasonal variation in International Normalized Ratio impacts clinical management: the rise and fall of anticoagulation 2010
44. Zuchinali P, Souza GC, Assis, Michelli Cristina Silva de, Silva, Eneida Rejane Rabelo da, Rohde LEP. Dietary vitamin K intake and stability of anticoagulation with coumarins:
Evidence derived from a clinical trial. Nutrición Hospitalaria.Madrid: Sociedad Espanola de Nutricion Parenteral y Enteral, 1986-.Vol.27, n.6 (2012), p.1978-1992 2012.
45. Karlson B, Leijd B, Hellström K. On the Influence of Vitamin K‐rich Vegetables and Wine on the Effectiveness of Warfarin Treatment. Acta Med Scand 1986;220(4):347-350.
46. Ford SK, Misita CP, Shilliday BB, Malone RM, Moore CG, Moll S. Prospective study of supplemental vitamin K therapy in patients on oral anticoagulants with unstable international normalized ratios. J Thromb Thrombolysis 2007;24(1):23-27.
47. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007 May 29;115(21):2689-2696.
30
12.
Priedai
Tyrimo anketa:
Lėtiniu prieširdžių virpėjimu sergančių pacientų gydymas varfarinu 1. Anketos numeris
2. Gydymo įstaiga 1 - Privati
2 - Poliklinika 3. Apylinkėje prisirašiusių pacientų
skaičius
4. Šeimos gydytojo amžius (metais)
5. Tiriamojo lytis 1 - Vyras
2- Moteris 6. Tiriamojo amžius (metais)
7. Tiriamojo gyvenamoji vieta 1 - Kaimas
2 - Miestas 8. Atstumas iki gydymo įstaigos (km)
9. Tiriamojo socialinė padėtis 1 – Darbingas
2 - Pensininkas 3 - Neįgalusis 4 - Slaugomas 10. Duomenų analizavimo laikotarpis
(metai)
11. Kiek metų tiriamasis vartoja varfariną lėtinio PV gydymui?
12. INR tyrimo atlikimo data 13. Vartota varfarino dozė (mg/sav.) 14. INR įvertinimas
15. Dozės korekcija po INR tyrimo įvertinimo
Tiriamojo vartojami kiti medikamentai ir jų galima sąveika su varfarinu
Varfarino poveikį stiprinantys medikamentai Varfarino poveikį slopinantys medikamentai
PSI (omeprazolis) Antihistamininiai
VNE (fenitoinas, valproinė rūgštis) VNE (karbamazepinas, barbitūratai)
Tiroksinas Kontraceptikai
Steroidiniai hormonai (anabolikai, androgenai) Spironolaktonas Statinai/fibratai (klofibratas, fenofibratas,
fluvastatinas)
Imunosupresantai (azatioprinas, ciklosporinas) A/B (amoksicilinas, azitromicinas,
cefuroksimas, ciprofloksacinas, klaritromicinas, doksiciklinas, eritromicinas, izoniazidas)
A/B (rifampicinas)
Antiaritminiai (amjodaronas, propafenonas, digoksinas)
Vit. C Vaistai nuo skausmo (paracetamolis, tramadolis)
Klopidogrelis
Imunosupresantai (ciklofosfamidas, etopozidas, fluorouracilas)
Alopurinolis Propranololis
31 HAS – BLED SKALĖ (kraujavimo rizikos vertinimo skalė)
Rodiklis Įvertinimas Balai
1. Arterinė hipertenzija (sistolinis AKS≥160mmHg) Nėra 0
Yra 1
2. Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas Dializė,Transplantacija, Kreatininas Cirozė, ALT, AST, Bilirubinas
Nėra 0
Tik kepenų arba inkstų 1 Kepenų ir inkstų 2 3. Insultas anamnezėje Ne 0 Taip 1 4. Kraujavimas anamnezėje Iš nosies/gerklės/ausų Į smegenis Į virškinamąjį traktą Iš šlapimo takų
Ne 0
Taip 1
5. Labilus INR (<60% terapiniame lange) Ne 0
Taip 1
6. Amžius < 65 m 0
≥ 65 m 1
7. Piknaudžiavimas alkoholiu (> 8 alkoholio vnt/sav) arba kitų vaistų vartojimas (antiagregantai, NVNU)
Nėra 0
Tik alkoholis arba vaistai 1 Alkoholis ir vaistai 2
BALŲ SUMA
maža rizika (≥2 balai) -1 didelė rizika (≥3 balai) -2
CHA2DS2-VASc skalė (kardioembolinio insulto rizikos vertinimo skalė)
Rodiklis Požymis Balai
1. ŠN Nėra 0 Yra 1 2. AH Nėra 0 Yra 1 3. Amžius <65 metai 0 65-74 metai 1 >75 metai 2 4. CD Nėra 0 Yra 1
5. Išeminis insultas arba PSIP anamnezėje Ne 0
Taip 2
6. Kraujagyslinė liga (PAL, MI, aortos plokštelės) Nėra 0 Yra 1 7. Lytis Vyras 0 Moteris 1 BALŲ SUMA 1- maža rizika (0-1) 2 - vidutinė rizika (2-3) 3 - didelė rizika (4-9)
