RETROSPEKTYVINIS TYRIMAS: ODOS ĮSIJAUTRINIMAS PROPOLIUI TARP PACIENTŲ, SERGANČIŲ LĖTINIU DERMATITU IR LITERATŪROS APŽVALGA

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS ODOS IR VENERINIŲ LIGŲ KLINIKA

RETROSPEKTYVINIS TYRIMAS: ODOS ĮSIJAUTRINIMAS

PROPOLIUI TARP PACIENTŲ, SERGANČIŲ LĖTINIU

DERMATITU IR LITERATŪROS APŽVALGA

Medicinos vientisųjų studijų baigiamasis magistro mokslinis darbas

Rūta Palionytė 6 kursas 19 grupė

Darbo mokslinis vadovas Prof. dr. Skaidra Valiukevičienė

2

TURINYS

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9

8.1. Darbo tikslas ... 9

8.2. Darbo uždaviniai ... 9

9. TYRIMO METODIKA ... 10

10. REZULTATAI ... 13

10.1. Kontaktinės alergijos propoliui dažnumas tarp pacientų, sergančiųjų lėtiniu dermatitu ... 13

10.2 Literatūros apžvalga ... 14

10.2.1. Propolio cheminė sudėtis ... 14

10.2.2. Propolio šaltiniai ir kontaktinės alergijos propoliui klinikos ypatumai ... 17

12. IŠVADOS ... 22

13. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 23

3

1. SANTRAUKA

Rūta Palionytė

RETROSPEKTYVINIS TYRIMAS: ODOS ĮSIJAUTRINIMAS PROPOLIUI TARP PACIENTŲ, SERGANČIŲ LĖTINIU DERMATITU IR LITERATŪROS APŽVALGA

Tikslas. Įvertinti odos įsijautrinimo dažnumą propoliui tarp pacientų, sergančių lėtiniu dermatitu ir pateikti literatūros apžvalgą apie propolio cheminę sudėtį, šaltinius ir kontaktinės alergijos propoliui klinikos ypatumus.

Uždaviniai. 1. Nustatyti kontaktinės alergijos dažnumą ir klinikinį reikšmingumą propoliui tarp pacientų, sergančių lėtiniu dermatitu. 2. Pateikti literatūros apžvalgą apie propolio cheminę sudėtį, šaltinius ir kontaktinės alergijos propoliui klinikos ypatumus.

Metodai. Atliktas retrospektyvinis tyrimas dalyvaujant tarptautiniame ESSCA projekte. Išanalizuoti per 2016 m. sukaupti LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje konsultuotų lėtiniu dermatitu sergančių pacientų išplėstinio alergenų rinkinio OLM rezultatai. Statistinė duomenų analizė atlikta SPSS 22.0 statistine programa. Vėliau atlikta mokslinės literatūros paieška LSMU bibliotekos informacijos

ištekliuose, suvestiniuose Lietuvos bibliotekų kataloguose, duomenų bazėse.

Rezultatai. Odos įsijautrinimo propoliui dažnumas yra 0,99 % ( PI 95 % 0,2 – 2,9). Propoliui įsijautrino 1,22 % (PI 95 % 0,3 – 3,5) moterų, įsijautrinusių vyrų nebuvo. Literatūros duomenimis, Europoje vyrauja tuopų tipo propolis, kuriame daugiausiai yra fenolio junginių. Pagrindiniai propolyje esantys alergenai – kofeino rūgščių esteriai. Dažniausios kryžminės reakcijos randamos tarp propolio ir Peru balzamo, kanifolijos ir aromatų mišinio.

Išvados. 1. Tarp lėtiniu dermatitu sergančių LSMUL KK pacientų odos įsijautrinimas propoliui nustatytas – 0,99 %. Šis rezultatas rodo, kad propolis turi būti įtrauktas į standartinį odos lopo mėginio rinkinį, lėtiniu dermatitu sergančiųjų pacientų kontaktinės alergijos diagnostikai. Šiame tyrime ir kituose nustatyta, jog propolis sukelia kryžmines odos įsijautrinimo reakcijas kartu su Peru balzamu, kanifolija ir aromatų mišiniu. 2. Šiame tyrime nustatytas mažesnis nei Europoje odos įsijautrinimo propoliui dažnumas. 3. Propolis dažniausiai randamas maisto, kosmetikos ir vaistinių preparatų produktuose, todėl lėtinio dermatito simptomai ir propolio gaminių vartojimas anamnezėje yra kliniškai reikšmingi požymiai įtarti kontaktinę alergiją propoliui.

4

2. SUMMARY

Rūta Palionytė

RETROSPECTIVE STUDY: SKIN SENSITISATION TO PROPOLIS AMONG PATIENTS WITH CHRONIC DERMATITIS AND THE LITERATURE OVERVIEW

The aim. To evaluate the frequency of skin sensitisation to propolis among patients with chronic dermatitis and to provide the literature overview about the chemical composition of the propolis, sources and clinical peculiarities of contact allergy to propolis.

Tasks. 1. Determine the frequency of contact allergy and the clinical significance to propolis among patients with chronic dermatitis. 2. Provide the literature overview about the chemical composition of the propolis, sources and clinical peculiarities of contact allergy to propolis.

Methods. The retrospective study was carried out while participating in the international ESSCA project. There were analysed the patch test results of the extended allergen kit collected consulting patients with chronic dermatitis in the LSMUL KK Skin and Venereal Diseases Clinic during 2016. Statistical data analysis was performed using SPSS 22.0 Statistical Program. Subsequently, there was performed the searched for the scientific literature in the information resources of the LSMU library, consolidated catalogues of the Lithuanian libraries and the databases.

Results. The frequency of skin sensitisation to propolis is 0,99 % (PI 95 % 0,2 – 2,9). 1,22 % of women (PI 95% 0,3 – 3,5) were sensitised to propolis, there were no sensitisation in men. According to the literature, in Europe it dominates propolis of poplar tree which has a lot of phenolic compounds. The main allergens in propolis are caffeine acid esters. The most common cross-reactions are between propolis and Myroxylon pereirae (balsam of Peru), rosin and aroma mixture.

Conclusions. 1. Among the patients with chronic dermatitis in LSMUL KK, skin sensitisation to propolis was diagnosed to 0,99 % patients. This result shows that propolis should be included in the standard patch test kit for the diagnosis of contact allergy in patients with chronic dermatitis. Propolis causes cross-reactions of skin sensitisation together with Myroxylon pereirae, rosin and aroma mixture. 2. In this study it was determined the lower frequency of skin sensitisation to propolis than in Europe. 3. Propolis is most commonly found in food, cosmetics and pharmaceutical products, and therefore the symptoms of chronic dermatitis and the use of propolis products in the anamnesis are clinically meaningful signs to suspect contact allergy to propolis.

5

3. PADĖKA

Dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovei prof. dr. Skaidrai Valiukevičienei už pagalbą bei skirtą laiką.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

Interesų konflikto nėra. Tyrimas atliktas dalyvaujant Europos kontaktinės alergijos stebėsenos tyrime (angl. European Surveillance System on Contact Allergies, ESSCA).

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Tyrimui atlikti gautas LSMU Bioetikos centro leidimas Nr.BEC-MF- 249, išduotas 2017- 02 - 02 (1 priedas).

6

6. SANTRUMPOS

a. – amžius

AKD – alerginis kontaktinis dermatitas angl. – angliškai

aq. – vandeninis tirpalas

ESCD – Europos kontaktinio dermatito draugija (angl. European Society of Contact Dermatitis) ESSCA – Europos kontaktinės alergijos stebėsenos tyrimas (angl. European Surveillance System on Contact Allergies)

h – valanda

KA – kontaktiniai alergenai konc. – koncentracija kt. – kiti

LSMUL – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė m. – metai

MBT - merkaptobenzotiazolas

MCI/MI – metilchlorizotiazolino ir metilizotiazolino mišinys mėn. – mėnesis

mot. – moteris

OLM – odos lopo mėginys

OVLK – Odos ir venerinių ligų klinika pav. – paveikslas

PI – pasikliautinas intervalas spp. – rūšis (angl. species) vaz. – vazelinas

7

7. SĄVOKOS

Alerginis kontaktinis dermatitas – uždegiminė odos liga, pasireiškianti dėl lėtosios padidėjusio jautrumo reakcijos cheminėms medžiagoms po kartotinio šių medžiagų sąlyčio su oda [1].

Cheilitas – ūmus ar lėtinis lūpų uždegimas, galintis apimti odos dalį aplink lūpas bei lūpų pigmentinę dalį [2].

Dermatitas – neinfekcinis epidermio ir viršutinio dermos (tikrosios odos) sluoksnio uždegimas [1].

Daugiaformę raudonę primenantis išbėrimas (angl. Erythema multiforme – like lesions) – bėrimas, sudarytas iš papulių ir plokštelių, kurių forma primena taikinį ar vyzdį, o jų centre matyti melsvai violetinės spalvos hemoraginio turinio prisipildžiusi pūslelė ar pūslė [1].

Kontaktiniai alergenai – tai haptenai, nevisaverčiai antigenai, kurie vieni patys nesukelia imuninio atsako, o jų gebėjimas sukelti imuninį atsaką priklauso nuo skvarbos per odos barjerą ir cheminio aktyvumo [1].

Kryžminė alerginė reakcija – jautrumas panašios cheminės struktūros medžiagoms, kurį lemia sutampančios struktūros (epitopai) alergenų molekulėse [3].

Odos lopo mėginys – tai cheminės medžiagos aplikacija ant sveikos odos, skirta nustatyti, ar tiriamoji medžiaga sukelia lėtąją padidėjusio jautrumo reakciją tiriamam asmeniui [1].

Sisteminis alerginis kontaktinis dermatitas – dėl sisteminio kontaktinio alergeno poveikio, kontaktiniam alergenui iš pirminio sąlyčio vietos išplitus per kraujotaką, išryškėjantis dermatitas [1].

8

8. ĮVADAS

Propolis arba bičių pikis – tai natūralus sakų produktas, sudėtinis cheminių junginių mišinys, kurį bitės surenka iš įvairių augalų ir sumaišo su bičių vašku ir savo seilių fermentu (β-gliukozidaze) [4,5]. Senovės graikai, romėnai, egiptiečiai bei inkai yra aprašę medaus, o kartu ir propolio, savybes bei platų naudojimą liaudies medicinoje. XVII a. Londone propolis buvo įtrauktas į oficialų vaistinių preparatų sąrašą, o tarp XVII ir XX a. propolio populiarumas ir vartojimas išaugo visoje Europoje [6]. Šiandien propolis gausiai vartojamas maisto, kosmetikos ir farmacijos pramonėje [5-7].

Tyrimai rodo šios medžiagos, turinčios antibakterinį, priešgrybelinį, antivirusinį, priešuždegiminį, antioksidacinį, priešvėžinį bei imunomoduliuojantį poveikį, vis dažnėjantį panaudojimą aplinkoje ir galimą jos sąlytį su oda, prieštaringai reikšmingą, priklausomai nuo geografinės vietovės, kontaktinės alergijos – lėtinio dermatito raiškai [4-8]. Nuo 1,2 % iki 6,6 % pacientų, sergančių lėtiniu dermatitu, turi odos ar gleivinės įsijautrinimą propoliui [9]. Nors propolio sukelta alerginė reakcija yra dažniausia tarp bitininkų, pastebima, jog dėl didėjančio produkto populiarumo, šiandien įsijautrinimas šiai medžiagai didėja tarp kosmetikos, sudėtyje turinčios propolio, vartotojų [7].

Tikimasi, kad šio tyrimo rezultatai nustatys įsijautrinimo propoliui dažnumą ir bus naudingi praktinėms rekomendacijoms dėl šio alergeno įtraukimo į standartinį tyrimo protokolą LSMUL Kauno klinikose.

9

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

8.1. Darbo tikslas

Įvertinti odos įsijautrinimo dažnumą propoliui tarp pacientų sergančiųjų lėtiniu dermatitu ir pateikti literatūros apžvalgą apie propolio cheminę sudėtį, šaltinius ir kontaktinės alergijos propoliui klinikos ypatumus.

8.2. Darbo uždaviniai

1. Nustatyti kontaktinės alergijos dažnumą ir klinikinį reikšmingumą propoliui tarp pacientų sergančiųjų lėtiniu dermatitu.

2. Pateikti literatūros apžvalgą apie propolio cheminę sudėtį, šaltinius ir kontaktinės alergijos propoliui klinikos ypatumus.

10

9. TYRIMO METODIKA

I etapas

Darbas atliktas dalyvaujant tarptautiniame ESSCA tyrime. Retrospektyviai išanalizuoti 2016 m. LSMUL OVLK pacientų, sergančių lėtiniu dermatitu, medicinos įrašai apie OLM rezultatus.

Iš 370 sukauptų OLM protokolų į tyrimą atrinkti ir įtraukti tie pacientai, kuriems atliktas išplėstinio kontaktinių alergenų rinkinio tyrimas su propoliu (1 lentelė). Atrinkti ir analizuoti 302 išplėstinio alergenų rinkinio OLM protokolai. OLM naudotas propolio 10 % vazelino tirpalas. Odos įsijautrinimas kontaktiniams alergenams, tarp jų ir propoliui, įvertintas gydytojo dermatovenerologo po 48 ir 72 valandų. OLM laikytas teigiamu, jei pasirodė silpnai (+), stipriai (++) arba labai stipriai (+++) teigiama odos reakcija. Jei nustatyta abejotina (? +), neigiama (−) ar iritacinė (IR) odos reakcija – rezultatas laikytas neigiamu.

Duomenų analizė atlikta SPSS 22.0 statistine programa.

1 lentelė. Išplėstinio alergenų lopo rinkinio medžiagų sąrašas

Eil. Nr.

KA pavadinimas KA konc.,

tirpiklis

1. Kalio dichromatas 0,5 % vaz.

2. Neomicino sulfatas 20 % vaz.

3. Tiuramų 1 % vaz.

4. Aromatų mišinys II 14 % vaz.

5. Kobalto chloridas 1 % vaz.

6. Parafenilendiaminas 1 % vaz.

7. Benzokainas 5 % vaz.

8. Formaldehidas 1 % aq.

9. Kanifolija 20 % vaz.

10. Kliokvinolis 5 % vaz.

11. Peru balzamas 25 % vaz.

11

13. Vilnos alkoholiai (lanolinas) 30 % vaz.

14. Epoksidinė derva 1 % vaz.

15. Merkapto mišinys 1 % vaz.

16. Budesonidas 0,01 % vaz.

17. Parabenų mišinys

16 % vaz.

18. Paraterbutilfenolio formaldehido derva 1 % vaz.

19. Aromatų mišinys

8 % vaz.

20. Kvaterniumas-15 1 % vaz.

21. Nikelio sulfatas 5 % vaz.

22. (Chlor)-metilizotiazolinai (MCI/MI) 0,01 % aq.

23. Merkaptobenzotiazolas MBT 2 % vaz.

24. Seskviterpenlaktonų mišinys 0,1 % vaz.

25. Tiksokortoliopivalatas 1 % vaz.

26. Metildibromoglutaronitrilas 0,3 % vaz.

27. Hydroksimetilpentilcikloheksenkarboksaldehidas 5 % vaz.

28. Priminas 0,01 % vaz.

29. Diazolidinilo šlapalas 2 % vaz.

30. Imidazolidinilo šlapalas 2 % vaz.

31. Majantolis 5 % vaz.

32. Metilizotiazolinas 0,02 % aq.

33. Bronopolis 0,25 % vaz.

34. Propolis 10 % vaz.

35. Paladžio chloridas 2 % vaz.

36. Sandalmedžio aliejus 2 % vaz.

12

38. Jazminų aliejus 2 % vaz.

39. Linalolis 10 % vaz.

40. Oksiduotas limonenas 0,3 % vaz.

II etapas

Išanalizuoti OLM protokolai apie tiriamųjų ligos anamnezę, ryšį su nustatytu alergenu. III etapas

Atlikta 2008 – 2018 m. mokslinės literatūros paieška LSMU bibliotekos informacijos ištekliuose, suvestiniuose Lietuvos bibliotekų kataloguose, duomenų bazėse – PubMed, AccessMedicine, UpToDate ir kt. Mokslinės literatūros paieškai buvo naudoti raktažodžiai anglų kalba: allergic contact dermatitis, propolis, hypersensitivity, propolis chemical compounds, contact sensitization, patch tests, ESSCA. Literatūroje rasta 12 klinikinių odos įsijautrinimo propoliui atvejų, iš jų į literatūros apžvalgą įtraukti 7, kurie buvo prieinami LSMU duomenų bazėse.

13

10. REZULTATAI

10.1. Kontaktinės alergijos propoliui dažnumas tarp pacientų, sergančiųjų lėtiniu dermatitu

2016 metais LSMU KK atlikta 370 OLM, iš kurių – 302 su išplėstiniu alergenų rinkiniu. Iš 302 pacientų odos įsijautrinimas propoliui nustatytas 3 (0,99 %) pacientams (PI 95 % 0,2 – 2,9).

Iš 246 lėtiniu dermatitu sergančių moterų, odos įsijautrinimas propoliui pasireiškė 3 (1,22 %) pacientėms (PI 95 % 0,3 – 3,5). Iš 56 lėtiniu dermatitu sergančių vyrų, odos įsijautrinimas propoliui nenustatytas (1 pav.).

1 pav. Tiriamųjų skirstinys ir jų įsijautrinimas propoliui (n=302)

Vertinant OLM rezultatus, dviems pacientėms nustatyta stipriai teigiama odos reakcija propoliui, vienai pacientei – silpnai teigiama. Įdomu tai, kad pacienčių oda buvo jautri ne tik propoliui, bet ir keliems kitiems alergenams. Pacientėms, kurioms pasireiškė stipriai teigiama odos reakcija propoliui, kartu nustatyta labai stipriai teigiama odos reakcija kanifolijai. Taip pat pasireiškė jautrumas aromatų mišiniui, aromatų mišiniui II, Peru balzamui.

Pagal anamnezės duomenis, tik viena pacientė atžymėjo galimą sąsają su propoliu – alergiją medui vaikystėje. Nei viena įsijautrinusi propoliui pacientė nevartojo produktų, kurių sudedamoji dalis yra propolis (2 lentelė).

246 56 3 ₀ 0 50 100 150 200 250 300 Moterys Vyrai

14

2 lentelė. Propoliui įsijautrinusių pacientų (n=3) klinikiniai duomenys

Lytis Amžius (metai)

Klinikos ir anamnezės ypatumai OLM rezultatai praėjus 48 h*

Mot. 20 Pilvo oda ribotame plote paraudusi, infiltruota, matomos papulės, pleiskanos, nukasymo žymės. Simptomai tęsiasi 1 mėn.

Vaikystėje buvo alergiška medui. Oda rausta nuo metalo.

Aromatų mišinys II (+), kanifolija (+++), Peru balzamas (++), majantolis (++), metilizotiazolinas (+), propolis (++), sandalmedžio aliejus (++), oksiduotas limonenas (++).

Mot. 80 Oda aplink akis paraudusi, infiltruota, su smulkiomis

raudonomis papulėmis. Simptomai tęsiasi 4 mėn. Yra buvusi alergija nuo metalinės laikrodžio apyrankės.

Nikelio sulfatas (+),

metildibromoglutaronitrilas (+), propolis (+), paladžio chloridas (+).

Mot. 57 Rankų ir pirštų oda paraudusi, pleiskanota, su įtrūkimais.

Simptomai pasireiškia periodiškai apie 30 metų.

Formaldehidas (+), kanifolija (+++), kliokvinolis (+), aromatų mišinys (+), nikelio sulfatas (+),

(chlor)-metilzotiazolinai MCI/MI (+), metildibromoglutaronitrilas (+), majantolis (+), metilizotiazolinas (+), propolis (++), Cananga odorata aliejus (++), oksiduotas limonenas (+)

* (+) – silpnai teigiama odos reakcija; (++) – stipriai teigiama odos reakcija; (+++) – labai stipriai teigiama odos reakcija.

10.2 Literatūros apžvalga

10.2.1. Propolio cheminė sudėtis

Propolį sudarančios medžiagos gaunamos iš trijų šaltinių: bičių surinkto augalų nektaro, bičių metabolizmo produktų, bei priedų, naudojamų apdirbant žalią propolį [7,10]. Bendra žalio, neapdoroto propolio sudėtis yra tokia: 50 % sudaro dervos ir augalinis balzamas, 35 % – vaškai (daugiausia bičių vaškas), nuo 5 iki 10 % – aromatiniai aliejai, 5 % – žiedadulkės ir kitų organinių medžiagų likučiai [4,7,11,12]. Propolio sudėtyje gali būti randami ir bičių surinkti pesticidai bei metalai, pavyzdžiui, varis, geležis, magnis, kalcis, ir netgi švinas [7,13]. Prieš vartojimą propolio žaliava turi būti išvaloma

15 naudojant tirpiklius, dažniausiai – 95 % etanolį, tokiu būdu yra pašalinamas bičių vaškas ir kitos organinės priemaišos [7].

Iki šiol propolyje rasta daugiau kaip 300 skirtingų cheminių junginių, įskaitant daugiausiai tiriamus bei aprašomus flavonoidus bei kitus: alifatines rūgštis, aromatines rūgštis, riebalų rūgštis, amino rūgštis, esterius, angliavandenius, ketonus, chalkonus, dihidrochalkonus, terpenoidus, vitaminus (B1, B2, B6, C, E, D, provitaminas A) bei neorganines medžiagas [4,5,8,11,12]. Vis tik propolio cheminė sudėtis nėra stabili ir sudėtinių junginių kiekiai kinta priklausomai nuo geografinės padėties, augalų kilmės bei žiedadulkių rūšies, vyraujančio klimato, sezono, metų ir bičių rūšies [12].

Atliktų tyrimų duomenimis, propolio cheminė sudėtis labiausiai priklauso nuo geografinės padėties. Kai kurios propolį sudarančios medžiagos randamos daugelio klimato zonų augmenijoje, kitos – tam tikrose augalų rūšyse [7,12]. Europoje medžiagas propoliui bitės renka iš tuopų, beržų, kaštonų, gluosnių ir pušų, tačiau tuopų tipo propolis Europoje yra vyraujantis bei daugiausiai tyrinėtas [6-8]. Dažniausiai pasitaikanti Europos (išskyrus kai kurias Viduržemio jūros regiono šalis, pvz., Graikija, Kreta, Malta, Kipras, pietų Italija) tuopų rūšis – Juodoji tuopa, Populus nigra, kitos, retesnės – Didžioji tuopa, Populus deltoides, ir Koloradinė tuopa, Populus fremontii [7]. Tačiau tuopos daugiausiai auga tik vidutinių platumų klimato zonoje, o tropiniuose ir subtropiniuose regionuose jų nėra, todėl bitės turi rasti kitą propolio šaltinį augaluose [12]. To pasekmė – kintanti propolio cheminė sudėtis, dėl kurios yra sunku lyginti įvairių klimato zonų įsijautrinimo propoliui OLM [14]. Dėl to tyrėjai išskiria kelis pagrindinius propolio tipus, kuriems būdinga panaši cheminė sudėtis bei biologinės savybės: tuopų, žaliasis braziliškas, beržų, raudonasis, Viduržemio jūros, kliuzijos bei Ramiojo vandenyno (3 lentelė) [4,5,7,14]. Nustatyta, jog Europos tuopų tipo propolio sudėtyje daugiausiai yra fenolio junginių, tačiau propolio sudėtis bei fenolinių junginių kiekiai gali būti įvairūs, priklausomai nuo tuopų rūšies [7]. Nors Lietuvos propolis turėtų būti priskiriamas Europos tuopų tipui, Majienės D. ir kt. autorių propolio cheminės sudėties tyrimas parodė, jog iš 68 lietuviškame propolyje rastų cheminių medžiagų vyraujančios yra terpenoidai ir aromatinių bei alifatinių rūgščių esteriai, tuo tarpu flavonoidų ir kitų fenolinių junginių, būdingų Europoje vyraujančiai P.nigra rūšiai, nenustatyta. Autoriai teigia, jog tokį cheminės sudėties skirtumą galimai nulemia tai, jog tyrime naudotas propolis buvo surinktas iš toli nuo miškų esančių avilių, o bitės propolio gamybai balzamus rinko iš pievose ir soduose esančių augalų [15]. Tuo tarpu kitame lietuviško propolio cheminės sudėties tyrime nustatytos vyraujančios fenolinės rūgštys, kurių, pasak autorių, daugiau yra propolyje, surinktame iš lapuočių miškų [16]. Tokie duomenys įrodo, jog propolio sudėtis, priklausomai nuo vyraujančios augalijos, gali reikšmingai kisti ne tik skirtingose klimato juostose, bet ir toje pačioje šalyje [15,16].

16

3 lentelė. Propolio cheminės sudėties priklausomybė nuo geografinės padėties

Propolio tipas Geografinis regionas Augmenijos, iš kurios

surenkamas propolis, šaltiniai

Dažniausiai randami cheminiai junginiai

Tuopų Europa, Šiaurės

Amerika, netropinio klimato Azijos zona, Naujoji Zelandija, Kinija Populus spp., daugiausiai Populus nigra Fenolio junginiai: flavonai, flavononai, cinamono rūgštys ir jų esteriai Žaliasis braziliškas

Brazilija Baccharis spp. P-kumaro rūgštis,

diterpeninės rūgštys

Beržų Rusija Betula verrucosa Ehrh. Flavonai ir flavonoliai

(skirtingi nuo tuopų propolio)

Raudonasis Kuba, Brazilija, Meksika Dalbergia spp. Izoflavonoidai Viduržemio jūros Sicilija, Graikija, Kreta, Malta

Cupressaceae ir Pinacae Diterpenai,

antrachinonai

Kliuzijos Kuba, Venesuela Cllusia spp. Poliprenilbenzofenonai

Ramiojo vandenyno

Taivanas, Okinava, Indonezija

Macaranga tanartus C - prenilflavononai

Nustatyta, jog svarbiausi alergenai, esantys tuopų tipo propolyje, yra kofeino rūgšties esteriai (kofeatai). Daugiau nei du trečdalius (86 %) alerginių reakcijų sukelia mišinys „LB1“, kurį sudaro: 3-metil-2-butenilo kofeatas (54,2 %) , 3-metil-3-butenilo kofeatas (28,3%) , 2-3-metil-2-butenilo kofeatas (4,3 %), fenetilo kofeatas (7,9 %), kofeino rūgštis (1,3 %), benzilo rūgštis (1 %). 80 % alerginių reakcijų sukelia fenilo kofeatas, atitinkamai 69 % – benzilo kofetas, 64 % – 3-metil-2-butenilo kofetatas, 41 % – geranilio kofeatas. Silpnesni alergenai yra kofeino rūgštis (kaip atskiras junginys) bei cinamono rūgštis. Terpenoidai bei flavonoidai įsijautrinimą propoliui sukelia retai [7].

Pramoniniu būdu apdirbant žalią propolį, jame esančių alergenų kiekis gali reikšmingai kisti. Gardana ir Simonetti nustatė, jog hidroalkoholiniuose propolio ekstraktuose „LB1“ mišinio dažniausių kofeatų yra nuo 7 iki 13 kartų mažiau nei žaliame neapdorotame propolyje, o tabletinėse propolio formose – nuo 1,9 iki 2,8 kartų mažiau nei minėtuose ekstraktuose [17]. Kadangi stipriausiai alergizuojanti medžiaga propolyje yra „LB1“, kai kurie autoriai siūlo tyrėjams išrasti šios medžiagos ruošinį, skirtą OLM atlikti, nes kol kas odos įsijautrinimo nustatymas šiam medžiagų rinkiniui nėra

17 įmanomas [7]. Vis tik šiuo metu mokslininkai jau yra sukūrę biotransformacijos strategijas, skirtas sumažinti kofeino rūgšties esterių kiekį propolyje, nepakenkiant biologiniam jo aktyvumui. Tokie ikiklinikiniai tyrimai leidžia tikėtis, jog ateityje bus prieinami aukštos kokybės hipoalerginiai propolio produktai, skirti propoliui alergiškiems asmenims [18].

Augant propolio komerciniam vartojimui, svarbu atskirti įsijautrinimą propoliui nuo įsijautrinimo kitoms gaminio sudėtyje esančioms medžiagoms, pavyzdžiui, literatūroje aprašytas AKD atvejis, kuomet alergenai, rasti propolio kreme, yra ne pats propolis, o kitos išorinių odos priemonių sudedamosios dalys, pvz. lanolino alkoholis [19].

Įvairių tyrimų duomenimis, nuo 9 iki 90 % tirtų propoliui jautrių pacientų kartu nustatytas odos įsijautrinimas ir Peru balzamui. Mažiausiai 26 identiškos cheminės medžiagos gali būti randamos tiek Peru balzame, tiek propolyje. Kryžmines odos įsijautrinimo propoliui reakcijas gali sukelti kanifolija bei aromatų mišinys I [7,20,21]. Jautrūs propoliui asmenys dažnai būna jautrūs ir bičių vaškui, tačiau kryžminė alerginė reakcija su bičių vašku nėra įrodyta. Manoma, kad jautrumą gali sukelti bičių vaško sudėtyje esantys propolio likučiai. Taip pat gali pasireikšti odos įsijautrinimas eteriniams aliejams (labiausiai – gvazdikėlių eteriniam aliejui), kurių randama tiek propolio, tiek Peru balzamo sudėtyje. Natūralu, jog propoliui jautrūs asmenys yra jautrūs ir tuopų pumpurams, nes tai – propolio šaltinis [7].

10.2.2. Propolio šaltiniai ir kontaktinės alergijos propoliui klinikos ypatumai

Propolio galima rasti medaus turinčiuose maisto produktuose ir gėrimuose, vitaminuose, maisto papilduose, taip pat geriamųjų vaistinių preparatų kapsulėse, tabletėse, milteliuose, purškaluose, pastilėse [7]. Įvairių farmacinių formų propolio produktai dažnai vartojami nuo peršalimo ligų [5,6]. Maisto produktų bei geriamųjų vaistinių preparatų sudėtyje esantis propolis gali sukelti sisteminę alerginę reakciją ir išplitusį odos bėrimą, fiksuotą eritemą ar eritrodermiją [22].

Propolis randamas dantų ir burnos ertmės priežiūros priemonėse: burnos skalavimo skysčiuose, dantų pastose, kramtomojoje gumoje, dantenų priežiūros ekstraktuose bei kai kuriose odontologų naudojamose, dantų gydymui skirtose medžiagose [11,23]. Lūpų ir burnos gleivinėje bei odoje aplink lūpas vartojamas propolis gali tapti AKD, cheilito, lūpų edemos, lūpų odos šerpetojimo, burnos ertmės skausmo priežastimi [23].

Alergija propoliui gali pasireikšti tarp kosmetikos ir higienos priemonių vartotojų: propolio galima rasti veido ir kūno odos priežiūros kremuose, tepaluose, geliuose, balzamuose, losjonuose, šampūnuose, kondicionieriuose ir kitose kosmetikos priemonėse. Vietiškai naudojamas propolis gali pasireikšti alerginiu kontaktiniu dermatitu arba dilgėline [7].

18 Alternatyvios medicinos šalininkai propolį naudoja kai kurių uždegiminių, virusinių ligų, grybelinių infekcijų, opų, žaizdų bei paviršinių nudegimų gydyme [5,7,8,24].

Literatūroje rasti odos įsijautrinimo propoliui klinikiniai atvejai ir jų sąsaja su propolio šaltiniais aprašyti 4 lentelėje.

4 lentelė. Literatūroje aprašomi odos įsijautrinimo propoliui klinikiniai atvejai

Metai, šalis

Propolio šaltinis Klinikinis atvejis OLM rezultatai* Nuoroda

2018, Ispanija Propolio pastilės kaip vaistinė priemonė nuo sinusito. 68 m. vyrui diagnozuotas alerginis kontaktinis stomatitas, atsirado skausmingos erozijos burnos gleivinėje. Simptomai truko 1 mėn. Propolis (++) [25] 2017, Prancū-zija Propolio esencija kaip vaistinė priemonė po bitės įgėlimo.

26 m. moteriai ant kojų, rankų ir pilvo atsirado į daugiaformę eritemą panašus AKD po kelių dienų nuo propolio esencijos vartojimo. Pacientės vartota propolio esencija (+++), propolis (+++), Peru balzamas (++), aromatų mišinys I (++), nikelis (++) [26] 2016, Švedija „Bičių tepalas“ kaip lūpų gydomoji priemonė, kasdien valgomas medus. 81 m. vyras 1,5 m. skundėsi lūpų sausumu, pleiskanojimu ir įtrūkimais. Propolis (+++), paciento vartotas „bičių tepalas“, kuriame yra propolio (-), paciento vartojamas medus (+), geltonas bičių vaškas (+++), Peru balzamas (+) [27] 2014, Portu-galija Medus, papildytas propoliu, naudotas kaip kosmetikos priemonė. 69 m. moteriai AKD

pasireiškė kaktoje, smilkinių zonoje. Propolis (+++), medus(++), Peru balzamas (++), nikelio sulfatas (++), n-izopropil-n-fenil-parafenilendiaminas (++) [28]

19 2012, Kroati-ja Propolio purškalas naudotas kaip vaistinė priemonė nuo dantenų pabrinkimo. 18 m. moteriai pasireiškė alerginis kontaktinis cheilitas ir perioralinis dermatitas praėjus 24 h nuo propolio purškalo

panaudojimo.

Iš pacientės vartoto propolio purškalo pagaminta medžiaga (++) [29] 2012, Lenkija Propolis kaip profesinis alergenas. 62 m. bitininkui AKD pasireiškė oro - lašeliniu būdu aplink akis bei kaip rankų kontaktinė alergija, kuomet dirbdamas

nenaudojo pirštinių.

Simptomai pasireiškė po 20 m. bitininkystės, tėvas taip pat turėjo alergiją propoliui.

Propolis (+), Peru balzamas (+) [30] 2011, Pietų Korėja Peroraliai vartotas propolio tirpalas kaip „natūralus“ produktas. 36 m. moteriai pasireiškė sisteminis kontaktinis dermatitas, bėrimai odos, kaklo, rankų ir šlaunų srityse. Propolis (+++), 4-fenilendiamino bazė (++), nikelio sulfatas (?+), kanifolija (?+), Peru balzamas (?+) aromatų mišinys (?+) [31]

** (+) – silpnai teigiama odos reakcija; (++) – stipriai teigiama odos reakcija; (+++) – labai stipriai teigiama odos reakcija, (?+) – abejotina odos reakcija, (-) – neigiama odos reakcija.

20

11. REZULTATŲ APTARIMAS

ESCD rekomenduoja įtraukti kontaktinius alergenus į standartinį OLM rinkinį, jei jų sukeliamas odos įsijautrinimo dažnumas yra mažiausiai 0,5 – 1 % tarp nuosekliai tirtų pacientų [32]. Tuo tarpu, ESSCA duomenimis, iš 12 Europos šalių 2009 – 2012 metais tirtų 28 474 pacientų, kuriems buvo atlikti odos lopo mėginiai su 10% propoliu, gauta 2,48 % teigiamų alerginių odos reakcijų. 2,03% iš jų – silpnai teigiama (+) alerginė reakcija, kuri gali nesukelti labiau išreikšto odos įsijautrinimo dėl per mažos propolio koncentracijos [33]. Tyrimų duomenimis, odos įsijautrinimo propoliui dažnumas didėja. Suomijoje jis išaugo nuo 0,5 % (1997 m.) iki 1,4 % (2002 m.); Vokietijoje – nuo 0,5 % (1995 m.), 2 % (2005 m.) iki 3,7% (2013 – 2014 m.); Italijoje – nuo 1,5 % (2007 – 2008 m.) iki 2,1 % (2013 – 2014 m.); Austrijoje – nuo 4,0 % (2007 – 2008 m.) iki 6,3 % (2013 – 2014 m.) [7,21]. ESSCA duomenimis, odos įsijautrinimas propoliui Lietuvoje 2013 – 2014 m. buvo 0,8 %, tuo tarpu kaimyninėje Lenkijoje – 3,5 kartus didesnis (2,8 %), o Čekijoje siekė net 4,4 % [21]. Dėl kontaktinės alergijos propoliui augimo, kai kuriose šalyse, pvz. Anglijoje, Vokietijoje, Lenkijoje, propolis jau yra įtrauktas į standartinį OLM rinkinį [33]. Pagal 2017 metų ESSCA rekomendacijas, propolį siūloma įtraukti į standartinį Europos alergenų rinkinį [21]. Kadangi šiame tyrime nustatytas odos įsijautrinimas propoliui 0,99%, pagal ESCD ir ESSCA rekomendacijas, LSMUL KK tikslinga įtraukti propolį į standartinį OLM rinkinį.

Nustatyta, jog didesnis odos įsijautrinimas propoliui randamas specifinėse amžiaus grupėse. Lenkijoje nustatytas ypač didelis odos įsijautrinimas 10 % propoliui tarp vaikų bei paauglių: 16,5 % tarp 7–8 m. vaikų ir 5,4 % tarp 16 – 17 m. paauglių. Propolis čia buvo antras dažniausias KA tarp vaikų, po nikelio [34]. Autorių nuomone, tokį didelį vaikų odos įsijautrinimą propoliui lemia per pastaruosius 20 metų Lenkijoje itin išpopuliarėjęs propolio farmacinių bei kosmetinių produktų gaminimas bei vartojimas. Daugumoje vaistinių propolio turintys gaminiai skatinami vartoti kaip „gryni“, „natūralūs“, „steroidų sudėtyje neturintys“, „be chemikalų“ preparatai [34,35]. Italijoje 1995 – 2002 metais odos įsijautrinimas propoliui tarp 1255-ių 7 mėn. – 18 m. amžiaus pacientų, sergančių AKD, buvo 5,9 %, statistiškai reikšmingai didesnis tarp berniukų (7,9 %), nei mergaičių (4,2 %). Vidutinis propoliui įsijautrinusių pacientų amžius buvo 5,4 ( ± 2,8) metai. Tiesa, šiame tyrime OLM atlikti su 20% propoliu [36]. Toks didelis [34,36] ikimokyklinio amžiaus vaikų odos įsijautrinimas propoliui siejamas su tėvų baime skirti kortikosteroidų preparatus vaikų odos ligoms, įskaitant atopiniam dermatitui, gydyti. Vietiškai vartojami propolio preparatai, pasirinkti kaip alternatyvus kortikosteroidams gydymas, gali nulemti odos įsijautrinimą propoliui [35]. F. Menniti-Ippolito ir kt. propolio kontaktinės alergijos dažnumą sieja su Italijoje laisvai parduodamais bičių derivatų (bičių žiedadulkių, bičių pienelio bei

21 propolio) produktais, ant kurių pakuočių nėra įspėjimo apie galimą nepageidaujamą propolio poveikį bei alerginių reakcijų riziką [37].

Vokietijoje 2009 – 2013 m. atliktas tyrimas, kurio metu buvo lyginamas odos įsijautrinimas įvairiems KA tarp skirtingo amžiaus pacientų grupių. Tiriamųjų iki 65 m. amžiaus grupėje propolis užėmė 10-ą vietą tarp dažniausių KA (2,9 % teigiamų odos reakcijų), tuo tarpu, grupėje virš 65 m. amžiaus, odos įsijautrinimas propoliui buvo reikšmingai dažnesnis ir užėmė 6-ą vietą (3,7 % teigiamų odos reakcijų) [38].

Tam tikros profesijos lemia dažnesnį kontaktą su propolio gaminiais, o kartu – ir dažnesnį kontaktinės alergijos propoliui pasireiškimą. Labiausiai kontaktinė alergija propoliui siejama su bitininkystės profesijos atstovais [7,39]. AKD jiems sukelia tiesioginis kontaktas surenkant medų ir valant avilius arba nuo šalia avilio ore sklandančių propolio dalelių. Tokiu būdu AKD gali sirgti ir bitininkų kaimynai [30,39,40]. K. Munsted ir kt. ištyrė 1051 Vokietijos bitininką ir nustatė, kad odos įsijautrinimas propoliui tarp bitininkų siekia 3,6 % (37 pacientai). Iš jų 21 (72,4 %) bitininkas buvo jautrus ne tik propoliui, bet ir kitiems alergenams: žiedadulkėms (6 pacientai, 20,7 %), bičių nuodams (4 pacientai, 13,8 % bei Peru balzamui (3 pacientai, 10,3 %) [40]. Apklausus 29 propoliui alergiškus bitininkus nustatyta, jog vidutinė trukmė, po kurios bitininkams išsivysto kontaktinė alergija – 9,5 metai. Dažniausiai pasireiškę alergijos propoliui simptomai yra odos niežėjimas, deginimas, dilgėlinė, vietinis bėrimas, tačiau pasitaikė ir sisteminių reakcijų [39].

Literatūroje aprašomi atvejai apie kontaktinę alergiją propoliui tarp styginių instrumentų gamintojų, restauruotojų bei muzikantų [20,41-43]. Nustatyta, kad propolis, kartu su kitu alergenu – kanifolija, yra randamas itališko lako, kuriuo lakuojami instrumentai, sudėtyje [20,41]. Bėrimai dažniausiai atsiranda kontakto vietoje. Arcier aprašė styginių instrumentų restauruotojui bei smuikininkui atsiradusio AKD ausies, veido, rankų ir dilbių srityje atvejį [20].

Nustatyta alergijos propoliui atvejų batsiuviams, kurie naudoja bičių vašką batams vaškuoti; miškų kirtėjams – ypač tuopų kirtėjams Europoje; menininkams – gaminantiems figūras iš bičių vaško [7].

22

12. IŠVADOS

1. Tarp lėtiniu dermatitu sergančių LSMUL KK pacientų odos įsijautrinimas propoliui nustatytas – 0,99 %. Šis rezultatas rodo, kad propolis turi būti įtrauktas į standartinį odos lopo mėginio rinkinį, lėtiniu dermatitu sergančiųjų pacientų kontaktinės alergijos diagnostikai. Šiame tyrime ir kituose nustatyta, jog propolis sukelia kryžmines odos įsijautrinimo reakcijas kartu su Peru balzamu, kanifolija ir aromatų mišiniu.

2. Šiame tyrime nustatytas mažesnis nei Europoje odos įsijautrinimo propoliui dažnumas.

3. Propolis dažniausiai randamas maisto, kosmetikos ir vaistinių preparatų produktuose, todėl lėtinio dermatito simptomai ir propolio gaminių vartojimas anamnezėje yra kliniškai reikšmingi požymiai įtarti kontaktinę alergiją propoliui.

23

13. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Bieliauskienė A. Dermatitu sergančių pacientų įsijautrinimo kontaktiniams alergenams ir su juo susijusių veiksnių tyrimas [disertacija]. Lietuvos sveikatos mokslų universitetas; 2012.

2. Gharbi A, Hafsi W. Cheilitis. StatPearls [interaktyvus]. 2017. Treasure Island (FL): StatPearls [žiūrėta 2018 m. balandžio 20 d.]. Prieiga per internetą:

<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470592>.

3. Stephen J. Chadwick. Principles of allergy management. Managing the Allergic Patient. 2008: p. 19-72.

4. Marcucci MC. Propolis—chemical composition, biological properties and therapeutic activity. Apidologie. 1995; 26(2): p. 83–99.

5. Silva-Carvalho R, Baltazar F, Almeida-Aguiar C. Propolis: A Complex Natural Product with a Plethora of Biological Activities That Can Be Explored for Drug Development. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine : eCAM. 2015; ID 206439.

6. Wagh VD. Propolis: A Wonder Bees Product and Its Pharmacological Potentials. Advances in Pharmacological Sciences. 2013; ID 308249.

7. de Groot A C. Propolis: a review of properties, applications, chemical composition, contact allergy, and other adverse effects. Dermatitis. 2013; 24: p. 263–282.

8. Cornara L, Biagi M, Xiao J, Burlando B. Therapeutic Properties of Bioactive Compounds from Different Honeybee Products. Frontiers in Pharmacology. 2017;8: p. 412.

9. Jappe U, Schnuch A, Uter W. Rosacea and contact allergy to cosmetics and topical medicaments--retrospective analysis of multicentre surveillance data 1995-2002. Contact Dermatitis. 2005; 52(2): p. 96-101.

10. Miguel MG, Antunes MD. Is propolis safe as an alternative medicine? Journal of Pharmacy & Bioallied Sciences. 2011; 3(4): p. 479-495.

11. Vagish Kumar L. S. Propolis in Dentistry and Oral Cancer Management. N Am J Med Sci. 2014; 6(6): p. 250–259.

12. Shuai Huang, Cui-Ping Zhang, Kai Wang, George Q. Li, Fu-Liang Hu. Recent Advances in the Chemical Composition of Propolis. Molecules. 2014; 19(12): p. 19610-19632.

13. Chen F, Chen L, Wang Q, Zhou J, Xue X, Zhao J. Determination of organochlorine pesticides in propolis by gas chromatography-electron capture detection using double column series solid-phase extraction. Anal Bioanal Chem. 2009 F; 393(3): p. 1073-1079.

14. Bankova V. Recent trends and important developments in propolis research. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine. 2005; 2(1): p. 29-32.

15. Daiva Majienė, Sonata Trumbeckaitė, Danguolė Grūnovienė ir kt. Investigation of chemical composition of propolis extract. Medicina (Kaunas). 2004; 40 (8): p. 771-774.

24 16. Ramanauskienė K, Savickas A, Inkėnienė A, Vitkevičius K, Kasparavičienė G, Briedis V,

Amšiejus A. Analysis of content of phenolic acids in Lithuanian propolis using high-performance liquid chromatography technique. Medicina (Kaunas). 2009; 45(9).

17. Gardana C, Simonetti P. Evaluation of allergens in propolis by ultraperformance liquid

chromatography/tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom. 2011; 25: p. 1675-1682.

18. Gardana C, Barbieri A, Simonetti P, Guglielmetti S. Biotransformation Strategy To Reduce Allergens in Propolis. Applied and Environmental Microbiology. 2012; 78(13): p. 4654-4658. 19. Fellinger C, Hemmer W, Wantke F, et al. Severe allergic dermatitis caused by lanolin alcohol as

part of an ointment base in propolis cream. Contact Dermatitis. 2013; 68: p. 59-61.

20. Arcier F. Allergie cutanée chez un violoniste et un luthier. Médecine des Arts. 2010 [žiūrėta 2017 m. gruodžio 15 d.]. Prieiga per internetą: <http://www.medecine-des-arts.com/Allergie-cutanee-chez-un.html>.

21. Mark Wilkinson, Rosella Gallo, An Goossens, Jeanne D. Johansen, Thomas Rustemeyer,Javier Sánchez-Pérez, Marie L. Schuttelaar and Wolfgang Uter. A proposal to create an extension to the European baseline series. Contact Dermatitis. 2017; 78, p. 101–108.

22. Eujin Cho, M.D. et al. Systemic Contact Dermatitis from Propolis Ingestion. Ann Dermatol. 2011 Feb; 23(1): p. 85-88.

23. Khurshid Z, Naseem M, Zafar MS, Najeeb S, Zohaib S. Propolis: A natural biomaterial for dental and oral healthcare. Journal of Dental Research, Dental Clinics, Dental Prospects. 2017; 11(4): p. 265-274.

24. Oryan, Alemzadeh, Moshiri A. Potential role of propolis in wound healing: Biological properties and therapeutic activities. Biomed Pharmacother. 2018; 98: p. 469-483.

25. Isabel Martínez Pallás , Claudia Conejero Del Mazo, Lucía Prieto Torres. Allergic contact stomatitis caused by propolis candies. Contact Dermatitis. 2018.

26. Anouck Lamoureux, Martine Meharon, Anne-Louise Durand, Anne-Sophie Darrigade, Marie-Sylvie. A first case of erythema multiforme-like contact dermatitis caused by propolis. Contact Dermatitis. 2017; 77, p. 250–267.

27. Gunnar Nyman, Lina Hagvall. A case of allergic contact cheilitis caused by propolis and honey. Contact Dermatitis. 2016; 74, 181–192.

28. Diogo Matos, Pedro Serrano and Francisco Menezes Brandão. A case of allergic contact dermatitis caused by propolis-enriched honey.Contact Dermatitis. 2014; 72, p. 59–63.

29. Vice Budimir et al. Allergic Contact Cheilitis and Perioral Dermatitis Caused by Propolis: Case Report. Acta Dermatovenerol Croat. 2012; 20(3): p. 187-190.

30. Katarzyna Basista. Direct and airbone contact dermatitis in a beekeeper from the Malopolska region. International Journal of Occupational Medicine and Environmental Health. 2012; 25(4): p. 499 – 500.

25 31. Eujin Cho, M.D., Jeong Deuk Lee, M.D., Sang Hyun Cho, M.D. Systemic Contact Dermatitis

from Propolis Ingestion. Ann Dermatol. 2011; Vol. 23, No. 1.

32. Bruze M, Condé-Salazar L, Goossens A, et al. Thoughts on sensitizers in a standard patch test series. The European Society of Contact Dermatitis. Contact Dermatitis. 1999; 41: p. 241–250. 33. Uter W et al. Contact allergy to ingredients of topical medications: results of the European

Surveillance System on Contact Allergies (ESSCA), 2009-2012. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016; 25(11): p. 1305-1312.

34. Czarnobilska E, Obtulowicz K, Dyga W, Spiewak R. The most important contact sensitizers in Polish children and adolescents with atopy and chronic recurrent eczema as detected with the extended European Baseline Series. Pediatr Allergy Immunol. 2011; 22: p. 252–256.

35. Pietowska J, Czarnobilska E, Spiewak R. The most frequent contact sensitizers and atopic diseases among consecutive patients of a Polish patch test clinic. Allergy. 2008; 63: p. 320. 36. Giusti F, Miglietta R, Pepe P, Seidenari S. Sensitization to propolis in 1255 children undergoing

patch testing. Contact Dermatitis. 2004; 51: p. 255–258.

37. Menniti-Ippolito F, Mazzanti G, Vitalone A, Firenzuoli F, Santuccio C. Surveillance of suspected adverse reactions to natural health products: the case of propolis. Drug Saf. 2008; 31(5): p. 419-423.

38. Mahler V. Kontaktallergien bei Senioren. Hautarzt. 2015 Sep; 66(9): p. 665-673.

39. K. Munsted, M. Kalderb. Contact allergy to propolis in beekeepers. Allergol Immunopathol (Madr). 2009; 37(6): p. 298–301.

40. Munstedt K, Hellner M, Hackethal A, Winter D, von Georgi R. Contact allergy to propolis in beekeepers. Allergol Immunopathol (Madr). 2007; 35: p. 95-100.

41. Crepy MN. Skin diseases in musicians. Eur J Dermatol. 2015; 25(5): p. 375-383.

42. Gambichler T, Boms S, Freitag M. Contact dermatitis and other skin conditions in instrumental musicians. BMC Dermatology. 2004; 4: p. 3.

43. Lieberman H.D et al. Allergic contact dermatitis to propolis in a violin maker. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: p. 30-31.

26

14. PRIEDAI