1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
NEUROLOGIJOS KLINIKA
VILIUS LEBEDŽINSKAS
PRIEŠIRDŽIŲ VIRPĖJIMAS- NEURODEGENERACIJOS IŠRAIŠKĄ
MEDICINOS PROGRAMOS MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS
Darbo vadovas: Prof. dr. Antanas Vaitkus
2
Turinys
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 5 3. PADĖKA ... 7 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 7 5. SANTRUMPOS ... 8 6. ĮVADAS ... 97. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10
8. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
8.1 Prieširdžių virpėjimo epidemiologija ... 11
8.2 Prieširdžių virpėjimo tipai bei klinikinė eiga ... 12
8.3 Prieširdžių virpėjimo patogenezė ... 12
8.4 Nervų sistemos vaidmuo prieširdžių virpėjimo etiologijoje ... 13
8.5 Prieširdžių virpėjimas ir insultas ... 14
8.6 Prieširdžių virpėjimas ir Parkinsono liga ... 16
9. DISKUSIJA ... 17
10. IŠVADOS ... 22
11. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 23
3
1. Santrauka
Autorius: Vilius Lebedžinskas
Darbo vadovas: prof. dr. Antanas Vaitkus
Darbo pavadinimas: “Prieširdžių virpėjimas- neurodegeneracijos išraiška”
Darbo tikslas: Išnagrinėti nervų sistemos ligų įtaką prieširdžių virpėjimo etiologijai bei patogenezei
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti autonominės nervų sistemos vaidmenį prieširdžių virpėjimo patogenezėje 2. Išnagrinėti smegenų insulto sąsajas su prieširdžių virpėjimu
3. Nustatyti širdies funkcijos pokyčius sergant Parkinsono liga
Tyrimo metodai: Buvo atliekama mokslinių publikacijų, klinikinių bei eksperimentinių tyrimų, metaanalizių, randamų įvairiose internetinėse duombazėse, analizė. Paieška atlikta naudojant raktažodžius “prieširdžių virpėjimas”, “ritmo sutikimai”, “prieširdžių virpėjimo patogenezė”, “neurodegeneracija”, “insultas”, “autonominė nervų sistema”, “Parkinsono liga”, “ α sinukleinopatijos”, “Lewy kūnelių demencija”, “daugybinė sisteminė atrofija”, “Alzheimerio liga”, “takotsubo sindromas”, “epilepsija”, “klajoklio nervo atrofija” ir įvairius šių raktažodžių derinius lietuvių ir anglų kalbomis. Rasta ir peržiūrėta virš 150 darbų, publikuotų tarp 1971 ir 2020 metų. Iš peržiūrėtų darbų dalies atsisakyta, atsižvelgiant į publikacijos datą, informacijos naujumą, tematikos aktualumą darbo temai, galimybės prieiti prie pilnos darbo versijos neturėjimą. Literatūros analizė atlikta remiantis likusiais darbais.
Rezultatai ir išvados:
1. ANS vaidmuo PV patogenezėje ir jos metu vykstantys širdies ANS pokyčiai apibendrintai vadinami autonomine remodeliacija. Ji tuo pat metu veikia ir yra veikiama elektroninės bei struktūrinės remodeliacijos, gali būti tiek jų pasėkmė, tiek pradinis etiologinis PV veiksnys. Abi ANS šakos prieširdžius veikia aritmogeniškai. PV patogenezėje SNS linkusi į hiperfunkciją- būdingas adrenerginių nervų tankio prieširdžiuose gausėjimas, norepinefrino koncentracijos miokarde padidėjimas, β adrenoblokatorių skyrimas veiksmingas PV paroksizmų profilaktiniam gydymui. PNS vaidmuo ne toks aiškus. Viena vertus, staigi vienmomentė SNS ir PNS aktyvacija gali sukelti PV paroksizmą. Kita vertus, PV patogenezei būdinga sąlyginė PNS
4 hipofunkcija, lyginant su SNS, jos stimuliacija atstato pusiausvyrą tarp dviejų ANS šakų ir mažina PV paroksizmų dažnį, gerina ligos eigą.
2. PV didina ischeminio insulto riziką 4-5 kartus. Insultas, priklausomai nuo pažeidimo lokalizacijos, gali sukelti autonominę disfunkciją ir tapti PV priežastimi. Po insulto esant smegenų žievės pažaidai kairiosios salos lokalizacijoje, yra 1,75 karto didesnė širdies komplikacijų rizika, nei esant kitų lokalizacijų insultui. TSI gali būti PV priežastis pacientams, neturintiems simptominio insulto istorijos. Net 40% tokių pacientų atliekant galvos smegenų MRT tyrimą nustatomas TSI.
3. Sergant PL bei kai kuriomis kitomis neurodegeneracinėmis ligomis (AL, LKD, DSA) dėl daugybinių centrinės ir/ar periferinės ANS pažeidimų formuojasi autonominė disfunkcija. Vienas iš AD rezultatų- suprastėjęs miokardo elektrinis laidumas, kuris yra nepriklausomas PV prediktorius. PL taip pat būdinga NV, kuriuo širdį pasiekia PNS skaidulos, atrofija. Tai sukelia sąlyginę SNS hiper- ir PNS hipofunkciją širdyje, sukelenčią PV. Todėl tarp PL pacientų išaugusi ischeminio insulto rizika, tikėtina, yra PL sukelto PV komplikacija.
5
2. Summary
Author: Vilius Lebedžinskas
Academic supervisor: prof. dr. Antanas Vaitkus
Title: “Atrial fibrillation- expression of neurodegeneration”
Research purpose: To analyse the role of nervous system in etiology and pathogenesis of atrial fibrillation
Research tasks:
1. To establish the role of autonomic nervous system in pathogenesis of atrial fibrillation 2. To analyze the connection between stroke and atrial fibrillation
3. To analyze changes in heart function during Parkinson's disease
Method: Analysis of publications of clinical and experimental researches and meta-analyses from various databases. Search of publications was conducted using keywords “atrial fibrillation”, “arrhythmia”, “pathogenesis of atrial fibrillation”, “neurodegeneration”, “stroke”, “autonomic nervous system”, “Parkinson’s disease”, “α- synucleinopathy”, “Lewy body dementia”, “multiple system atrophy”, “Alzheimer’s disease”, “takotsubo syndrome”, “epilepsy”, “atrophy of vagus nerve” and various combinations of mentioned keywords in Lithuanian and English. Over 150 publications were found between year 1971 and 2020. From this pool of publications smaller number was selected for further analysis depending on date of publication, relevance to the topic and whether or not full text of publication was available.
Results and conclusions:
1. Role of autonomic nervous system (ANS) and its changes during pathogenesis of atrial fibrillation (AF) is called autonomic remodeling (AR). AR both influences and is influenced by other two parts of AF pathogenesis: electrical and structural remodeling. Both branches of ANS- sympathetic and parasympathetic nervous systems (SNS and PNS respectively)- are arrhythmogenic in atrium. SNS is hyperfunctional in AF pathogenesis and can be amended by β- blockers, while the role of PNS is less clear. On one hand simultaneous activation of both SNS and PNS has been proven to cause paroxysm of AF. On the other hand, continuous low- level
6 stimulation or cardiac PNS has been proven to reduce AF, as PNS tends to shift towards relative hypofunction when compared to SNS during the pathogenesis of AF. 2. AF is well known as a risk factor of ischemic stroke, increasing the risk by 4-5 times. Stroke himself, however, depending on localisation of lesion, can also be the cause of autonomic dysfunction and as a result, the cause of AF. Left insular stroke is associated with 1,75 times higher risk of adverse cardiac outcome when compared to non- insular stroke. Reason of higher risk is thought to be the impairment of sympathovagal balance. Silent cerebral infarctions (SCI) can also be a cause of AF. 40% of AF patients with no history of symptomatic stroke have SCI lesions in MRI. 3. Autonomic dysfunction (AD) is part of Parkinson’s disease (PD) and some other
neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Lewy body dementia, multiple system atrophy) as a result of multiple central and/or peripheral nervous system lesions. One of the cardiac symptoms of AD is prolonged atrial conduction time which is a predictor of AF. PD is also associated with atrophy of vagus nerve, through which PNS nerve fibers reach the heart. This causes relative hyperfunction of cardiac SNS and hypofunction PNS- an etiological factor of AF. Therefore the increase of risk of ischemic stroke amongst PD patients is likely the result of AF, caused by AD.
7
3. Padėka
Esu dėkingas LSMUL KK Neurologijos klinikos vadovei prof. habil. dr. Daivai Rastenytei už galimybę savo baigiamąjį magistrinį darbą atlikti šioje klinikoje; savo mokslinio darbo vadovui prof. dr. Antanui Vaitkui už suteiktą pasitikėjimą bei pagalbą rašymo metu; savo tėvams bei šeimai už visapusišką, absoliutų ir neblėstantį palaikymą.
4. Interesų konfliktas
Interesų konflikto nėra8
5. Santrumpos
AD- autonominė disfunkcija AL- Alzheimerio liga
ANS- autonominė nervų sistema DSA- daugybinė sisteminė atrofija HI- hemoraginis insultas
IAH- pirminė arterinė hipertenzija II- ischeminis insultas
KT- kompiuterinė tomografija LKD- Lewy kūnelių demencija
MRT- magnetinio rezonanso tomografija ND- neurodegeneracija
NE- norepinefrinas
NKP- kardiopulmoninis nervas NS- nervų sistema
NV- klajioklis nervas (nervus vagus) PL- Parkinsono liga
PNS- parasimpatinė nervų sistema
PSIP- preinantis smegenų išemijos priepuolis PV- prieširdžių virpėjimas
RAAS- renino- angiotenzino- aldosterono sistema SNS- simpatinė nervų sistema
TMAO- trimetilamino N oksidas TSI- tylioji smegenų ischemija
9
6. Įvadas
Širdies ir kraujagyslių ligos jau ne vienus metus išlieka pagrindine mirties priežastimi Lietuvoje [1]. 2019 metais mirčių nuo kraujotakos sistemos ligų skaičius pasiekė 20898 (8697 vyrus ir 12201 moterį), tai sudarė 54,6% visų Lietuvoje registruotų mirčių (47% tarp vyrų, 61,7% tarp moterų) [2]. Tais pačiais metais ritmo bei laidumo sutrikimais sirgo beveik 130 tūkstančių asmenų arba 4,6% visos Lietuvos populiacijos [3,4].
Prieširdžių virpėjimas (PV) yra dažniausias širdies ritmo sutrikimas, kuriuo serga 1-2% visos pasaulio populiacijos [5]. Išsivysčiusiose šalyse sergamumas PV nuolat auga. Skaičiuojama, kad iki 2030 metų PV sirgs 14-17 milijonų Europos gyventojų, o per artimiausius 50 metų ligotumas pasaulyje padvigubės [6,7]. Nustatyta, kad sergantieji PV turi 5 kartus didesnę insulto bei širdies nepakankamumo išsivystymo riziką, lyginant su bendrąja populiacija, o mirties rizika didesnė 2 kartus. Taip pat PV lemia dažnesnę hospitalizaciją, kritusią gyvenimo kokybę. Visa tai kartu lemia augančią PV ligos naštą [6,8,9]. Taigi, PV gydymo klausimas yra ir artimiausiais dešimtmečiais išliks aktualus ne tik sveikatos apsaugos sistemai, bet ir plačiajai visuomenei.
Neurodegeneracija (ND)- tai sudėtingas, multietiologinis, multifaktorinis, skirtingu klinikiniu vaizdu galintis pasireikšti procesas, sukeliantis neuronų pažaidą ir žūtį. ND simptomai stipriai varijuoja, priklausomai nuo pažeidimo pobūdžio bei paveiktos funkcinės- anatominės nervų sistemos (NS) dalies. ND sukelia neurotraumatiniai, neuropsichiatriniai bei neurodegeneraciniai sutrikimai, o klinika dažnai apima raumenų silpnumą, įvairaus laipsnio parezę ar paralyžių, traukulius, sutrikusią koordinaciją, skausmą, mąstymo bei sąmonės sutrikimą [10,11].
PV patogenezė yra plačiai tiriama ir aprašyta ne viename moksliniame straipsnyje. Nepaisant to, mechanizmai iki šiol ne iki galo suprasti [12]. Šiame darbe bus analizuojama nervų sistemos ligų įtaka prieširdžių virpėjimo etiologijai bei patogenezei.
10
7. Darbo tikslas ir uždaviniai
Darbo tikslas: Išnagrinėti nervų sistemos ligų įtaką prieširdžių virpėjimo etiologijai bei patogenezei
Uždaviniai:
1. Nustatyti autonominės nervų sistemos vaidmenį prieširdžių virpėjimo patogenezėje 2. Išnagrinėti smegenų insulto sąsajas su prieširdžių virpėjimu
11
8. Literatūros apžvalga
8.1 Prieširdžių virpėjimo epidemiologija
PV- tai dažna, neritmiška, dezorganizuota prieširdžių aktyvacija, dėl kurios prarandama efektyvi prieširdžių sistolė. Tai pats dažniausiai nustatomas širdies ritmo sutrikimas, kuriuo serga 1-2% pasaulio populiacijos [5, 13].
Sergančiųjų PV skaičius stabiliai didėja. Nuo 21 a. pradžios ligotumas pasaulyje išaugo dvigubai, o per artimiausius 50 metų, prognozuojama, dar padvigubės. Šis augimas siejamas su pagerėjusia PV diagnostika, gydymu, komplikacijų profilaktika bei bendru visuomenės senėjimu [6,7,13].
Dviem pagrindiniais riziką susirgti PV lemiančiais faktoriais laikomi amžius bei lytis. Nustatyta, jog vyrai turi 1,5 karto didesnę riziką, negu moterys, taip pat, jog su kiekvienu gyvenimo dešimtmečiu rizika padvigubėja, lyginant su ankstesniuoju. Kiti dažnai išskiriami rizikos faktoriai- arterinė hipertenzija, nutukimas, cukrinis diabetas, alkoholio vartojimas (daugia nei 4 standartiniai alkoholio vienetai per parą), širdies vožtuvų ligos, kairiojo skilvelio nepakankamumas, skydliaukės ligos [13].
12 8.2 Prieširdžių virpėjimo tipai bei klinikinė eiga
PV klinika, jos eiga, atvejų skaičius bei trukmė skirtingiems pacientams gali būti labai įvairi. Daugeliui pacientų PV prasideda nuo retų, trumpai trunkančių epizodų (paroksizmų) ir palaipsniui progresuoja iki persistuojančio arba permanentinio PV, kol nusistovi. Tik 2-3% sergančiųjų kelis dešimtmečius išlieka paroksizminė PV forma [15].
Remiantis 2016 m. Europos kardiologų draugijos rekomendacijomis, PV skirstoma į 5 tipus, atsižvelgiant į simptomatiką, trukmę, priepuolio pabaigą: 1) pirmą kartą diagnozuotas PV; 2) paroksizminis PV; 3) peristuojantis PV; 4) ilgalaikis persistuojantis PV; 5) permanentinis PV [15].
Dažniausi simptomai, pasireiškiantys sergantiesiems PV yra neritmiška širdies veikla, dusulys, silpnumas, nuovargis, fizinio krūvio netoleravimas, galvos svaigimas, alpimas. Taip pat dažni nebyliojo PV atvejai, kuomet širdies ritmas sutrikęs, bet nėra jokių simptomų. Nustatyta, jog daugiau kaip pusė sergančiųjų PV turi nebylių epizodų [15, 16].
8.3 Prieširdžių virpėjimo patogenezė
Nustatyta, jog PV metu prieširdžiuose vyksta virtinė morfologinių bei fiziologinių pokyčių, kolektyviai vadinamų remodeliacija, kurie, savo ruožtu, yra PV palaikantys veiksniai [5, 15]. Tokiu būdu prieširdžiuose užsiveda ydingas ratas, skatinantis tolesnį PV vystymąsi. Pokyčiai prieširdžiuose vyksta trimis pagrindinėmis kryptimis: 1) elektrinė remoduliacija; 2) struktūrinė remoduliacija 3) autonominė remoduliacija [5].
Elektrinė remodeliacija apima jonų apykaitos pokyčius prieširdžių kardiomiocituose. Svarbiausiais laikomi Ca2+ bei K+ apykaitos pokyčiai [5]. Tyrimais įrodyta, jog padidėjęs
rianidino receptorių jautrumas kardiomiocituose veda prie padidėjusio Ca2+ jonų judėjimo
per kardiomiocito sienelę diastolės metu. Tai vėlina kardiomiocitų depoliarizaciją ir skatina ektopinių židinių atsiradimą [16]. Elektrinės remodeliacijos metu stiprėja K+ srovė į
kardiomiocitų vidų. Tai keičia jų ramybės potencialą bei aktyvaciją ir mažiną prieširdžių refraktoriškumą. Kartu šie pokyčiai skatina ankstyvosios after depoliarizacijos, palaikančios PV, atsiradimą [5].
Struktūrinės remodeliacijos metu vyksta akivaizdžiausi prieširdžių audinio pokyčiai. Jos metu vyksta palaipsnė audinio fibrozė, kardiomiocitų hipertrofija, kinta ląstelių ultrastruktūra, atsiranda kontraktilinių baltymų defektų, veši jungiamasis audinys, didėja miokardo inervacija. Šie pokyčiai sutrikdo normalų elektrinio impulso plitimą prieširdžių sienele, sukuria sąlygas grįžtamąjam (re- entry) sužadinimui [5, 15, 17, 18].
Autonominė remodeliacija yra svarbiausia šio darbo temai, todėl bus aptarta atskirai.
13 8.4 Nervų sistemos vaidmuo prieširdžių virpėjimo etiologijoje
Širdis yra gausiai inervuota autonominės nervų sistemos (ANS). Simpatinės skaidulos iš kaklinių, žvaigždinio bei krūtininių nervinių mazgų atkeliauja per kardiopulmoninius nervus, parasimpatinės- per klajoklį nervą (NV). Pačioje širdyje gausu vidinių nervinių rezginių ir mazgų, turinčių tiek simpatinių, tiek parasimpatinių skaidulų [19].
Paprastai simpatinė (SNS) ir parasimpatinė (PNS) nervų sistemos veikia antagonistiškai: SNS didina širdies susitraukimų dažnį, kontraktiliškumą, greitina impulso perdavimą per atrioventrikulinį mazgą; PNS visa tai slopina [20]. Tačiau prieširdžiuose, pastebėta, abi ANS dalys veikia aritmogeniškai. Parasimpatinė aktyvacija trumpina veikimo potencialo trukmę. Simpatinė aktyvacija stiprina Ca2+ jonų srovę per kardiomiocitų sienelę.
Tai inicijuoja ankstyvą after depoliarizaciją ir elektrinės remodeliacijos pradžią [20, 21]. Tyrimų su žinduoliais metu įrodyta, jog vienmomentė SNS ir PNS aktyvacija prieširdyje per kelias sekundes sukelia PV paroksizmą (2 pav.).
Tiesa, yra autorių, teigiančių, kad PV patogenezei reikšmingiau ne vienmomentė SNS bei PNS aktyvacija, bet abiejų ANS šakų aktyvumo išsibalansavimas, kuomet SNS tampa neproporcingai aktyvesnė už PNS [19]. Šią hipotezę remia tyrimai, rodantys, jog tęstinė nedidelio laipsnio NV stimuliacija šunims mažina tachikardijos bei PV paroksizmų dažnį [22] bei tai, jog pacientų su persistuojančiu PV prieširdžiuose didėja adrenerginių (SNS) ir mažėja cholinerginių (PNS) nervų tankis [23].
2 pav. ANS ir PV. A- vienmomentė SNS (paveiklse- SGNA) bei PNS (VNA) aktyvacija (pažymėta atitinkamai juodomis bei baltomis rodyklėmis) tachikardijos metu sukelia PV paroksizmą. B- SNS aktyvacija širdyje po ~40s. sukelia PV [21]
14 ANS reikšmė PV patogenezei geriausiai ištirta pacientams, susirgusiems pooperaciniu PV po širdies ar krūtinės ląstos operacijų. Nustatyta, jog pooperaciniame laikotarpyje išaugęs norepinefrino (NE) kiekis prieširdžiuose yra ryškiausias pooperacinio PV išsivystymo rizikos faktorius [24]. Β adrenoblokatorių skyrimas pooperaciniu laikotarpiu reikšmingai sumažino PV atvejų skaičių [19].
Ekstrakardinis ANS poveikis taip pat turi reikšmės PV vystymuisi. Padidėjęs NE kiekis arterijų sienelėse siejamas su pirminės arterinės hipertenzijos (IAH) vystymusi [25], kuri, savo ruoštu, yra vienas pagrindinių PV rizikos faktorių [18]. Inkstuose SNS aktyvuoja renino- angiotenzino- aldosterono sistemą (RAAS), kuri, nustatyta, miokardą viekia profibrotiškai [19].
8.5 Prieširdžių virpėjimas ir insultas
ND yra multietiologinis, multifaktorinis, įvairios klinikinės eigos NS pažaidą sukeliantis procesas, pasireiškiantis įvairia klinikine eiga [10, 11]. Verta pabrėžti, jog šiame darbe teriminas “neurodegeneracija” neapsiribos vien pokyčiais, atsirandančiais neurodegeneracinių sutrikimų metu, kaip šis terminas kartais yra vartojamas [26], bet apims įvairios etiologijos sutrikimus, sukeliančius NS pažaidą.
Vienas tokių sutrikimų yra insultas. Tai trečia dažniausia neįgalumo bei antra dažniausia mirties priežastis pasaulyje [27]. Etiologiškai insultas skirstomas į ischeminį (II), sudarantį apie 80% visų insulto atvejų, bei hemoraginį (HI) - 20% insulto atvejų [28]. PV yra plačiai pripažįstamas kaip II rizikos faktorius [29]. Nustatyta, jog sergant PV insulto rizika išauga 5 kartus [8]. Nors geriamųjų antikoaguliantų terapija efektyviai mažiną šią riziką, PV dažnai lieka nediagnozuotas iki pirmojo ischeminio įvykio. Retrospektyviai tiriant 3623 pacientų, sergančių PV bei pirmą kartą gydytiems dėl insulto arba preinančio smegenų ischemijos priepuolio (PSIP), kohortą, nustatyta, jog PV dažniausiai diagnozuojamas pirmą savaitę po insulto arba PSIP pradžios, su reikšmingu naujos PV diagnozės padažnėjimu 30 dienų prieš bei 30 dienų po pirmo insulto/PSIP [3 pav., 30].
Prieš kelis dešimtmečius buvo iškelta hipotezė, jog insultas gali būti ne tik PV pasėkmė, bet ir priežastis. Ji buvo iškelta pastebėjus, jog PV naujai diagnozuojamas pacientams su įvairiomis intrakranijinėmis patologijomis, kurių negalima paaiškinti kaip PV komplikacijų [31]. Anksčiau minėtame kohortiniame tyrime pastebėta, jog PV naujai diagnozuojamas ir HI atvejais, nors PV yra išskirtinai tik II rizikos faktorius. Tiesa, PV žymiai dažniau diagnozuotas esant II (21,9% sergančiųjų), nei HI (1,9%) [30].
Kitais klinikiniais tyrimais nustatyta, jog insulto lokalizacija taip pat turi įtakos PV vystymuisi. Pacientai, patyrę insultą kairiosios salos, insula, lokalizacijoje, turi 1,75 karto didesnę širdies komplikacijų, tame tarpe įvairių aritmijų bei staigios mirties, išsivystymo
15 riziką, lyginant su pacientais, patyrusiais kitų lokalizacijų insultą [32]. Eksperimentiškai taip pat įrodyta, jog salos pažeidimas veikia aritmogeniškai [31]. Žinoma, jog salos žievė reguliuoja širdies ir kraujagyslių funkciją per simpatines bei parasimpatines skaidulas, todėl išaugęs širdies komplikacijų dažnis esant jos pažaidai aiškinamas sutrikusia ANS funkcija [33].
Dar kiti tyrėjai atkreipia dėmesį į tyliosios smegenų ischemijos, kartais vadinamos tyliuoju insultu, dažnį tarp PV sergančių pacientų. TSI- tai vaizdiniuose tyrimuose matoma pažaida, atitinkanti radiologinį smegenų infarkto vaizdą, nesant klinikinių insulto simptomų bei paciento nusiskundimų. Paprastai TSI nustatoma atsitiktinai [34]. Nustatyta, jog tarp PV sergančių pacientų, neturinčių simptominio insulto istorijos, TSI randamas 40% atvejų, tiriant magnetinio rezonanso tomografija (MRT) bei 22% atvejų, tiriant kompiuterine tomografija (KT). PV siejamas su 2,62 karto didesne tikimybe vaizdinių tyrimų metu nustatyti TSI. Ši tikimybė nepriklauso nuo PV tipo [35].
3 pav. PV diagnozės laiko santykis su ischeminiu įvykiu. 0- pirmojo insulto/PSIP pradžia. Neigiamos reikšmės- PV diagnozės iki pirmojo insulto/PSIP; teigiamos reikšmės- po [30]
16 8.6 Prieširdžių virpėjimas ir Parkinsono liga
Parkinsono liga (PL)- antras dažniausias neurodegeneracinis sutrikimas (po Alzheimerio ligos), kuriuo serga 1% populiacijos, vyresnės nei 60 metų. PL asocijuojama su vyresniu amžiumi- dažniausiai diagnozuojama sulaukus 65- 70 metų amžiaus, nors neurodegeneraciniai procesai prasideda gerokai anksčiau. Vos 5% atvejų PL diagnozuojama nesulaukus 40m [36].
Tradiciškai PL buvo laikoma išskirtinai motorinės sistemos sutrikimu, atsirandančiu dėl dopaminerginių neuronų žūties juodosios medžiagos tankiojoje dalyje, substantia nigra
pars compacta. Šiandien dienai PL laikoma sudėtinga būkle, pasižyminčia plačiu centrinės
ir periferinės NS pažeidimu bei įvairia simptomatika [37, 38]. Šie pažeidimai apima ir ANS. Tiriant sirgusiuosius PL po mirties rasta Lewy kūnelių bei sumažėjęs ląstelių skaičius įvariose centrinės bei periferinės ANS dalyse [39]. Tyrimo aukštos raiškos ultrasonografija sergantiems PL nustatyta abipusė NV atrofija, kuomet diafragminis nervas, nervus
phrenicus, lyginant su sveikais bendraamžiais lieka nepakitęs [40]. Verta paminėti, jog
panašūs ANS pokyčiai randami ir kitų neurodegeneracinių ligų metu, kaip Lewy kūnelių demencijos (LKD) bei daugybinės sisteminės atrofijos (DSA) [41, 42]
Simptomų, atsirandančių dėl ANS pažaidos, visuma vadinama autonomine disfunkcija (AD). Sergant PL dažniausi AD simtomai yra disfagija, vidurių užkietėjimas, diaforezė, šlapimo nelaikymas, nikturija, seksualinės funkcijos sutrikimai [38], iš apimančių širdies ir kraujagyslių sistemą- ortostatinė hipotenzija, bradikardija, sulėtėjęs širdies ritmo atsakas, prailgėję PR bei QT intervalai elektokardiogramoje [41, 43].
Pastebėta, jog sergantieji PL turi didesnę II riziką. Galima šios išaugusios rizikos priežastis yra PV, atsirandantis kaip AD rezultatas. Nustatyta, kad sergant PL prastėja prieširdžių elektrinis laidumas. Šis pokytis koreliuoja su PL sunkumu ir progresuoja proporcingai. Žinoma, jog prieširdžių elektrinio laidumo prailgėjimas yra PV prediktorius. Nustatyta, jog tai taip pat yra nepriklausomas PL prediktorius [44].
17
9. Diskusija
PV klausimas išlieka aktualus medicinos bei plačiajai bendruomenei kaip dažniausias ritmo bei laidumo sutrikimas [3]. Dėl ilgėjančios gyvenimo trukmės bei senstančios visuomenės prognozuojamas sergančiųjų skaičiaus padvigubėjimas per artimiausius 50 metų [7] leidžia tikėtis, jog ateityje PV aktualumas bei jam skiriamas dėmesys tik augs.
Nors PV, kaip širdies sutrikimas, tradiciškai yra paliekamas kardiologijos įtakos sferoje bei tiriamas daugiausia šios srities specialistų, PV ne ką mažiau turėtų dominti ir kitų specialybių gydytojus bei sveikatos apsaugos sistemos darbuotojus. Augantis sergančiųjų PV skaičius neišvengiamai susijęs su dar labiau didėjančia ir taip nemaža ligos našta sveikatos sistemai, socialinei bei ekonominei šalių santvarkai [9, 12], o tai, jog PV susijęs su labai aukštu komorbidiškumo lapsniu [45] tik dar didina tikimybę visų specialybių sveikatos apsaugos darbuotojams susidurti su šia patologija.
Tarp medicinos specialybių, be kardiologijos, PV klausimas ypač aktualus neurologijai kaip faktorius net 5 kartus didinantis insulto, savo ruožtu vienos pagrindinių mirties bei neįgalumo priežasčių pasaulyje [27], riziką [8]. Geresnis PV etiologijos bei patogenezinių mechanizmų supratimas potencialiai leistų vystyti ne tik pažangesnį pačio PV gydymą, bet ir įvarių jo komplikacijų profilaktiką, taip reikšmingai sumažinant mirčių, sukelto neįgalumo, kritusios gyvenimo kokybės skaičių, ligų naštą ir sveikatos apsaugos sistemai tenkantį krūvį.
Deja, nepaisant medicininėje literatūroje skiriamo dėmesio, PV patogenezė nėra suprasta iki galo. Nors procesai, vykstantys prieširdžiuose PV metu, skirstomi į 3 dalis- elektrinę, autonominę bei struktūrinę remodeliaciją [5]- šis skirstymas tėra sąlyginis. Visos 3 remodeliacijos dalys vyksta tuo pat metu ir yra persipynusios tarpusavyje priežastiniais ryšiais, tuo pat metu galinčios būti tiek kitos dalies priežastimi, tiek pasėkme, taip sukurdamos patogenezinių mechanizmų ydingą ratą. Dėl šio patogenezinio PV daugialypiškumo tirti etiologinius veiksnius tampa ypač sudėtinga.
Visgi ANS vaidmuo PV patogenezėje įrodytas ne vienu eksperimentiniu bei klinikiniu tyrimu. Tiek SNS, tiek PNS padidėjęs tonusas prieširdžius veikia aritmogeniškai, inicijuodamas elektrinę remodeliaciją [20,21]. Intra- ir ekstrakardinė SNS stimuliacija skatina struktūrinę remodeliaciją didindama širdies krūvį [24] bei aktyvindama RAAS sistemą [19]. Savo ruožtu struktūrinės remodeliacijos metu gausėja širdies inervacija, didėja ANS tonusas [18], kas skatina patogenezinių mechanizmų tąsą bei palaipsnį PV progresavimą.
18 Reikia pabrėžti, kad net žinant šiuos mechanizmus, sunku kiekybiškai įvertinti jų svarbą PV vystymesi. Kiek padidėjęs ANS tonusas širdyje yra etiologinis PV faktorius, o kiek, potencialiai, kompensacinis mechanizmas? Gali kilti abejonių, ar vien ANS patologija, nesant kitiems predisponuojantiems veiksniams, gali sukelti PV. Taip pat abejojama dėl to, ar SNS ir PNS vienodai reikšmingos PV vystymuisi.
Geriau tai suprasti gali padėti kitų širdies patologijų tyrimai. Pavyzdžiui, šiandien plačiai pripažįstama, jog ūmų širdies nepakankamumą sukeliantis Takotsubo sindromas atsiranda dėl staigaus katecholaminų koncentracijos padidėjimo, vadinamo katecholaminų audra. Nors katecholaminų audros priežastys gali būti įvairios, kaip katecholaminus gaminanti feochromocitoma, ar jatrogeninė komplikacija dėl skirtų simpatomimetikų, Takotsubo sindromo atveju dažniausiai tai būna staigaus ir stipraus streso sukelta SNS aktyvacija (dėl ko Takotsubo sindromas neretai vadinamas “plyšusios širdies sindromu”) [45].
Stebėtinai panašūs radiniai buvo aptikti tiriant pooperacinio PV vystymąsi, kuomet pacientams su naujai išsivysčiusiu PV taip pat nustatyti padidėję katecholamino NE kiekiai, tačiau, kitaip nei Takotsubo sindromo atveju, apsiribojo tik prieširdžių miokardu [24]. Reaguojant į šią informaciją β adrenoblokatoriai buvo įtraukti į Europos kardiologų draugijos gaires kaip pirmo pasirinkimo terapija gydant pooperacinį PV [46], kas, pastebėta, veiksmingai mažina PV atvejų skaičių [19]. Šie duomenys leidžia teigti, jog perteklinis SNS aktyvumas širdyje gali sukelti rimtas patologijas, kraštutiniais atvejais vedančias iki ūmaus širdies nepakankamumo ir staigios mirties, taip pat galintis sukelti širdies aritmijas, jų tarpe- PV.
PNS svarba aritmijoms ne tokia aiški. Egzituoja dvi PNS vaidmens PV patogenezėje teorijos, abi turinčios savų argumentų. Pirmoji teigia, jog esminis yra ANS šakų išsibalansavimas, kuomet SNS tampa aktyvesnis už PNS dėl SNS hiper- arba, atvirkščiai, PNS hipofunkcijos [19]. Ši teorija remiasi anksčiau minėtais pastebėjimais dėl katecholaminų vaidmens pooperaciniame PV, tuo, jog sergantiems PV prieširdžiuose mažėja PNS ir gausėja SNS inervacija [23] bei tuo, jog tęstinė nedidelio laipsnio NV stimualiacija, taip atstatant pusiausvyrą tarp ANS šakų, sėkmingai mažina PV paroksizmų dažnį [22].
Kita teorija teigia, jog PNS ir SNS vaidina vienodą vaidmenį PV patologijoje ir abi yra linkusios į hiperfunkciją. Šią teoriją palaiko duomenys, jog abi ANS šakos prieširdžius veikia aritmogeniškai [20], įrodyti eksperimentiškai, kuomet vienmomentis SNS ir PNS aktyvavimas sukelia PV paroksizmą [21].
19 Verta pastebėti, jog šios dvi teorijos nebūtinai prieštarauja viena kitai. Turint galvoje PV eigos heterogeniškumą, įmanoma, jog skirtingais atvejais arba skirtingose ligos stadijose dominuoja skirtingi mechanizmai. Pavyzdžiui, cholinerginių neuronų tankio prieširdžiuose sumažėjimas ir adrenarginių pagausėjimas randamas tik permanentinio PV atvejais ir, kai kurių autorių nuomone [19], galimai išsivysto kaip kompensacinis mechanizmas į PV pradžioje hiperaktyvią PNS.
Šios mintys yra hipotetinės ir, šiandien dienai trūkstant duomenų, negalima jų nei patvirtinti, nei paneigti. Taigi, nors ANS neabojotinai dalyvauja PV patogenezėje ir netrūksta duomenų, teigiančių, jog jos patologija gali būti PV priežastis, tikslūs mechnizmai bei SNS ir PNS santykis juose iki galo nėra aiškus. Geresniam to supratimui tikslingi tolesni šios srities tyrimai.
Kitas klausimas, kylantis nagrinėjant nervų sistemos vaidmenį PV patogenezėje- kas sukelia ANS tonuso širdyje pokyčius? Dažniausiai su PV siejama nervų sistemos patologija yra insultas. PV, kaip II rizikos faktorius, yra gerai žinomas ir išsamiai ištirtas. Kur kas rečiau kalbama apie insultą, kaip galimą PV sukėlėją. ANS funkciją reguliuojantys centrai yra galvos smegenyse, tad, juos pažeidus insulto ar kito neurotrauminio sutrikimo metu, galima tikėtis ANS disfunkcijos.
Šią loginę išvadą palaiko turimi duomenys. Žinoma, kad salos, vienos iš ANS kontroliuojančių galovos smegenų sričių, pažeidimas turi aritmogeninį poveikį [31], o patyrę insultą kairiosios salos lokalizacijoje turi 1,75 karto didesnę širdies komplikacijų riziką, lyginant su kitų lokalizacijų insultu [32].
O kaip su sergančiaisiais PV, nepatyrusiais insulto? Viena galimybė yra TSI. Nustatyta, kad net 40% sergančiųjų PV be insulto istorijos galvos MRT tyrime matyti smegenų infarktą atitinkantis vaizdas [35]. Tikėtina, kad daliai šių pacientų, nors nepasireiškė kiti simptomai, dėl smegenų pažaidos atsirado AD, o dėl jos sutriko širdies ritmas. Tiesa, iš turimų duomenų vienareikšmiškai taip teigti negalima. TSI lygiai taip pat gali atsirasti kaip PV pasėkmė, tad, nežinant, kuri patologija atsirado pirma, negalima išsiaiškinti pasėkmės- priežasties ryšių tarp TSI ir PV.
Identiška dilema kyla tiriant sąryšį tarp PV ir kliniškai diagnozuoto insulto, mat daugumai tokių pacientų PV diagnozuojamas per pirmas 7 dienas po pirmojo insulto [30]. Neabejotinai, dalis šių pacientų sirgo anskčiau nediagnozuotu PV ir insultas išsivystė kaip jo komplikacija. Šį požiūrį remia tai, jog PV žymiai dažniau diagnozuojamas II atvejais. Tačiau HI atvejais PV taip pat pasitaiko, tad, remiantis šia statistika, tampa neįmanoma įvertinti, kaip dažnai insultas išsivstė kaip PV komplikacija, kaip dažnai vyko atvirkštinis procesas ir kaip dažnai komorbidiškumas nesusijęs priežasties- pasėkmių ryšiais.
20 Taigi, nors yra duomenų, leidžiančių drąsiai teigti, kad PV gali būti insulto pasėkmė, trūksta tyrimų, pagal kuriuos galėtume prognozuoti tokių atvejų dažnį.
Aiškesnis santykis yra tarp PV ir PL. Žinoma, kad pažeidimai, sergant PL apima ir ANS ir kad dėl šių pažeidimų kyla AD. Simptomai, atsirandantys dėl AD, apima ir širdies bei kraujagyslių sistemą. Tarp šių pokyčių- miokardo elektrinio laidumo pokyčiai, elektrokardiogramoje pasireiškiantys PR ir QT intervalų prailgėjimu [43]. Miokardo elektrinio laidumo pokyčiai tiesiogiai koreliuoja su PL sunkumu ir yra PV prediktoriai [44]. Tikėtina PV priežastis sergant PL yra NV atrofija [40], tai, jog diafragminis nervas to paties tyrimo metu rastas nepakitęs, rodo, jog periferinės nervų sistemos pažaida sergant PL yra netolygi. Jeigu PL metu širdies SNS, kitaip nei PNS lieka nepažeista arba yra pažeidžiama reikšmingai mažiau, yra išbalansuojama širdies ANS pusiausvyrą, kas yra potencialus PV etiologinis faktorius.
Tas leidžia teigti, jog PV gali kilti kaip tiesioginė PL komplikacija. Tai taip pat leistų paaiškinti, kodėl sergantieji PL turi didesnę II (bet ne HI) riziką [44], kuris, kaip aptarta anksčiau, taip pat gali tapti PV sukėlusios ANS disfunkcijos priežastimi. Vadinasi, sergant PL yra didesnė mišrios ND, sukeliančios PV, rizika.
Tikėtina, jog PV gali būti susijęs ne tik su PL, bet ir su kitomis neurodegeneracinėmis ligomis, ypač α sinukleinopatijomis. ANS pažeidimai, panašūs į atsirandančius PL metu, randami ir sergant LKD bei DSA [41]. Sergant šiomis ligomis taip pat pasireiškia tokie pat AD simptomai, kaip ir sergant PL, nors gali skirtis jų intensyvumas [42].
Nors nėra priskiriama prie α sinukleinopatijų, pastaraisiais metais nustatyta, jog α sinukleinas dalyvauja ir Alzheimerio ligos (AL) patogenezėje [47], vadinasi, patologiškai yra giminingas PL, LKD ir DSA. Žinoma, jog sergant AL taip pat pasireiškia AD dėl smegenų žievės pažeidimų, atsirandančių salos, insula, bei priekinio juostinio vingio, gyrus cinguli
anterior, srityse [48].
Deja, išskyrus PL, nepavyko rasti šias ligas su PV siejančių tyrimų, nors iš turimų duomenų jų ryšio galima tikėtis. Todėl būtų tikslingi tyrimai šia kryptimi.
Literatūroje galima rasti ir daugiau galimų PV ir ND sąryšių. Pavyzdžiui, yra duomenų, jog žarnyno mikrobiotos išskiriamas metabolitas trimetilamino N oksidas (TMAO) gali inicijuoti PV. Manoma, jog TMAO aktyvina širdies ANS, taip sukeldamas antiaritminį poveikį [49, 50]. Tuo tarpu žarnyno mikrobiota yra veikiama NS per smegenų- žarnų ašį [51, 52]. Įmanoma, jog esant tam tikriems ND pažeidimams, dėl sutrikusios smegenų- žarnų ašies, žarnyno mikrobiota pradeda produkuoti padidėjusį TMAO kiekį, taip inicijuodama PV. Taip pat yra galimas ryšys tarp PV ir epilepsijos per ANS, pagrinde- NV. Yra duomenų apie abiejų ligų gydymo atliekant NV stimuliaciją potencialą [22, 53, 54].
21 Šiomis temomis tolesni tyrimai dėl galimo ryšio su PV taip pat nėra atlikti, tad negalima vienareikšmiškai teigti, kad sąryšis išties egzistuoja, kaip negalima jo ir atmesti.
Apibendrinant visus šiame darbe aptarus tyrimus, galima teigti, jog yra neabejotinas ryšys tarp širdies veiklos ir NS. Gausu įrodymų, jog ANS dalyvauja PV patogenezėje ir kad širdies ANS yra veikiama ND sutrikimų. Visgi, tai, kaip skirtingų sutrikimų metu ND veikia PV patogenezę ir ar gali būti jos etiologinis veiksnys, vis dar yra menkai ištirta, kas neleidžia prieiti vienareikšmės išvados.
22
10. Išvados
1. ANS vaidmuo PV patogenezėje ir jos metu vykstantys širdies ANS pokyčiai apibendrintai vadinami autonomine remodeliacija. Ji tuo pat metu veikia ir yra veikiama elektroninės bei struktūrinės remodeliacijos, gali būti tiek jų pasėkmė, tiek pradinis etiologinis PV veiksnys. Abi ANS šakos prieširdžius veikia aritmogeniškai. PV patogenezėje SNS linkusi į hiperfunkciją- būdingas adrenerginių nervų tankio prieširdžiuose gausėjimas, norepinefrino koncentracijos miokarde padidėjimas, β adrenoblokatorių skyrimas veiksmingas PV paroksizmų profilaktiniam gydymui. PNS vaidmuo ne toks aiškus. Viena vertus, staigi vienmomentė SNS ir PNS aktyvacija gali sukelti PV paroksizmą. Kita vertus, PV patogenezei būdinga sąlyginė PNS hipofunkcija, lyginant su SNS, jos stimuliacija atstato pusiausvyrą tarp dviejų ANS šakų ir mažina PV paroksizmų dažnį, gerina ligos eigą.
2. PV didina ischeminio insulto riziką 4-5 kartus. Insultas, priklausomai nuo pažeidimo lokalizacijos, gali sukelti autonominę disfunkciją ir tapti PV priežastimi. Po insulto esant smegenų žievės pažaidai kairiosios salos lokalizacijoje, yra 1,75 karto didesnė širdies komplikacijų rizika, nei esant kitų lokalizacijų insultui. TSI gali būti PV priežastis pacientams, neturintiems simptominio insulto istorijos. Net 40% tokių pacientų atliekant galvos smegenų MRT tyrimą nustatomas TSI.
3. Sergant PL bei kai kuriomis kitomis neurodegeneracinėmis ligomis (AL, LKD, DSA) dėl daugybinių centrinės ir/ar periferinės ANS pažeidimų formuojasi autonominė disfunkcija. Vienas iš AD rezultatų- suprastėjęs miokardo elektrinis laidumas, kuris yra nepriklausomas PV prediktorius. PL taip pat būdinga NV, kuriuo širdį pasiekia PNS skaidulos, atrofija. Tai sukelia sąlyginę SNS hiper- ir PNS hipofunkciją širdyje, sukelenčią PV. Tarp PL pacientų išaugusi ischeminio insulto rizika, tikėtina, yra PL sukelto PV komplikacija.
23
11. Praktinės rekomendacijos
1. Pacientams, sergantiems PV tikslinga planinė galvos MRT dėl TSI. MRT esant TSI vaizdui, svarstyti dėl skiriamo gydymo, nes TSI gali būti PV pasėkmė ir neefektyvios antikoaguloterapijos ženklas.
2. Aktyvesnis PL sergančių pacientų monitoravimas dėl širdies aritmijų gali padėti sumažinti insultų dažnį šioje pacientų grupėje.
3. PV gali būti PL be pasireiškusių motorinių simptomų biomarkeris.
4. Tęstinė nedidelio laipsnio klajoklio nervo stimuliacija ateityje gali tapti veiksmingu PV gydymu.
24
12. Literatūros sąrašas
1. Higienos instituto Sveikatos informacijos centro duomenys. Mirties priežastys 2017 m. (išankstiniai duomenys), Vilnius, 2018:5-6; 9-10. Prieiga per internetą: http://www.hi.lt/uploads/pdf/leidiniai/Statistikos/Mirties_priezastys/MPR_2017_isank stiniai.pdf [Žiūrėta: 2019- 12-02]
2. Higienos instituto Sveikatos informacijos centro duomenys. Mirusių asmenų skaičius pagal diagnozių grupes, 2019. Prieiga per internetą: https://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=244 [Žiūrėta 2020-04-11]
3. Higienos instutuo Sveikatos informacijos centro duomenys. Sergančių asmenų skaičius pagal diagnozių grupes, 2019. Prieiga per internetą: https://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=168v [Žiūrėta 2020-04-11]
4. Oficialiosios statistikos portalas. Lietuvos gyventojai, gyventojų skaičius ir sudėtis (2019m. leidimas), 2019. Prieiga per internetą: https://osp.stat.gov.lt/lietuvos-gyventojai/lietuvos-gyventojai-2019/salies-gyventojai/gyventoju-skaicius-ir-sudetis [Žiūrėta 2020-04-11]
5. Pellman J, Sheikh F. Atrial fibrillation: mechanisms, therapeutics, and future directions. Compr Physiol 2015, 5(2):649-665. Internetinė prieiga: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5240842/ [Žiūrėta 2019-12-12]
6. Zoni- Berisso, Lercari F, Carazza T, Domenicucci S. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin Epidemiol. 2014; 6: 213–220. Internetinė prieiga: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4064952/ [Žiūrėta 2019-12-12]
7. Zhang L, Gallagher R, Neubeck L. Health-related quality of life in atrial fibrillation patients over 65 years: A review. Eur J Prev Cardiol. 2015; 22(8):987–1002.
Internetinė prieiga:
https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/2047487314538855?casa_token=ri-BvU7j7oQAAAAA%3ABk5F8jxUZvmkKIXam1LIAy_Cmgl8ddqzftdfvyJIwyx0fdHF3u B-SKQt98v8NmyTiInUqATVuTtGkg [Žiūrėta 2019-12-12]
8. Vermond R A, Geelhoed B, Verweij N, Tieleman R G, Van der Harst P, Hillege H L, Rienstra M. Incidence of Atrial Fibrillation and Relationship With Cardiovascular Events, Heart Failure, and Mortality A Community-Based Study From the
25 Netherlands. Journal of the American College of Cardiology,66(9), 2015; 1000-1007. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.06.1314 [Žiūrėta 2019-12-12] 9. Chugh SS, et al. Worldwide Epidemiology of Atrial Fibrillation. A Global Burden of
Disease 2010 Study. Circulation. 2014;129:837–847. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005119. [Žiūrėta: 2020- 04-14] 10. Farooqui AA. Ischemic and Traumatic Brain and Spinal Cord Injuries. Academic
Press, 2018, pp. 1-38. ISBN: 9780128135969
11. Castillo X et all. Re-thinking the Etiological Framework of Neurodegeneration. Front
Neurosci. 2019; 13: 728. Internetinė prieiga:
https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00728 [Žiūrėta 2019-11-29]
12. Cheniti G et all. Atrial Fibrillation Mechanisms and Implications for Catheter Ablation. Front Physiol. 2018; 9: 1458. Internetinė prieiga: 10.3389/fphys.2018.01458 [Žiūrėta 2019-11-29]
13. Andrade J, Khairy P, Dobrev D, Nattel S. The Clinical Profile and Pathophysiology of Atrial Fibrillation: Relationships Among Clinical Features, Epidemiology, and Mechanisms. Circulation Research. 2014; 114:1453–1468. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.114.303211 [Žiūrėta 2019-12-12]
14. Wasmer K, Eckardt L, Breithardt G. Predisposing factors for atrial fibrillation in the elderly. J Geriatr Cardiol. 2017; 14(3): 179–184. Internetinė prieiga: 10.11909/j.issn.1671-5411.2017.03.010 [Žiūrėta 2019-12-11]
15. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 50- as tomas, 5- oji laida, 2016, pp e1–e88. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1093/ejcts/ezw313 [Žiūrėta 2019-12-13]
16. Aliot E, Botto GL, Crijns HJ, Kirchhof P. Quality of life in patients with atrial fibrillation: how to assess it and how to improve it. EP Europace, 16- as tomas, 6- oji laida, 2014 birželis, pp 787–796. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1093/europace/eut369 [Žiūrėta 2019-12-13]
17. Chelu MG, Sarma S, Sood S et al. Calmodulin kinase II–mediated sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak promotes atrial fibrillation in mice. J Clin Invest. 2009; 119(7): 1940–1951. Internetinė prieiga: 10.1172/JCI37059 [Žiūrėta 2019-12-17]
26 18. Schotten U, Verheule S, Kirchhof P, Goette A. Pathophysiological Mechanisms of Atrial Fibrillation: A Translational Appraisal. Physiological reviews, 91- as tomas, 1- oji laida, 2011 sausis, pp 265-325. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1152/physrev.00031.2009 [Žiūrėta 2020-01-05]
19. Carnagirin R. Kiuchi MG, Ho JK, Matthews VB, Schlaich MP. Sympathetic Nervous System Activation and Its Modulation: Role in Atrial Fibrillation. Front. Neurosci., 2019. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.3389/fnins.2018.01058 [Žiūrėta 2020- 02-12]
20. Gordan R, Gwathmey JK, Xie LH. Autonomic and endocrine control of cardiovascular function. World J Cardiol. 2015; 7(4): 204–214. Internetinė prieiga: 10.4330/wjc.v7.i4.204 [Žiūrėta 2020-02-12]
21. Shen MJ, Zipes DP. Role of the Autonomic Nervous System in Modulating Cardiac Arrhythmias. Circulation research. 2014;114:1004–1021. Internetinė preiga: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.113.302549 [Žiūrėta 2020-02-12]
22. Shen MJ, Shinohara T, Park HW, et al. Continuous Low-Level Vagus Nerve Stimulation Reduces Stellate Ganglion Nerve Activity and Paroxysmal Atrial Tachyarrhythmias in Ambulatory Canines. Circulation. 2011;123:2204–2212 Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.018028 [Žiūrėta 2019-10-30]
23. Deneke T, Chaar H, de Groot JR, et al. Shift in the pattern of autonomic atrial innervation in subjects with persistent atrial fibrillation. Heart Rhythm 2011, 8- as tomas, 9- oji laida. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2011.04.013 [Žiūrėta 2020-02-12]
24. Kalman JM, Munawar M, Howes LG et al. Atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting is associated with sympathetic activation. Ann. Thorac. Surg. 60,
1995; 1709–1715. Internetinė prieiga:
https://www.annalsthoracicsurgery.org/article/0003-4975(95)00718-0/pdf [Žiūrėta 2020-02-12]
25. Parati G, Esler M. The human sympathetic nervous system: its relevance in hypertension and heart failure. European Heart Journal, 33- as tomas, 9- oji laida, 2012, pp 1058–1066. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehs041 [Žiūrėta 2020-02-13]
27 26. Przedborski S, Vila M, Jackson- Lewis V. Series Introduction: Neurodegeneration: What is it and where are we? J Clin Invest. 2003; 111(1): 3–10. Internetinė prieiga: 10.1172/JCI200317522 [Žiūrėta 2019-11-29]
27. Edwardson MA. Ischemic stroke prognosis in adults. UpToDate, 2019. Internetinė prieiga: https://www-uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/ischemic-
stroke-prognosis-in-adults?search=ischemic%20stroke&source=search_result&selectedTitle=4~150&us age_type=default&display_rank=4 [Žiūrėta 2020-02-17]
28. Caplan LR. Etiology, classification, and epidemiology of stroke. UpToDate, 2020.
Internetinė prieiga:
https://www-uptodate- com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/etiology-classification-and-epidemiology-of-stroke?search=stroke&source=search_result&selectedTitle=3~150&usage_type=de fault&display_rank=3 [Žiūrėta 2020-02-17]
29. Sanna T, Diener HC, Passman RS, et al. Cryptogenic Stroke and Underlying Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2014; 370:2478-2486. Internetinė prieiga: 10.1056/NEJMoa1313600 [Žiūrėta 2020-03-17]
30. Jakkola J, Mustonen P, Kiviniemi T, et al. Stroke as the First Manifestation of Atrial Fibrillation. PLoS One. 2016; 11(12): e0168010. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0168010 [Žiūrėta 2020-02-22]
31. Vingerhoets F, Bogousslavsky J, Regli F, Van Melle G. Atrial fibrillation after acute stroke. Stroke 1993; 24- as tomas, 1- oji laida. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1161/01.STR.24.1.26 [Žiūrėta 2020-02-22]
32. Laowattana S, Zeger SL, Lima JAC, Goodman SN, Wittstein IS, Oppenheimer SM. Left insular stroke is associated with adverse cardiac outcome. Neurology 2006; 66 (4). Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000202684.29640.60 [Žiūrėta 2020-02-26]
33. Ishida K. Complications of stroke: An overview. UpToDate, 2020. Internetinė prieiga: https://www-uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/complications-of-
stroke-an-overview?search=insular%20cortex%20function&source=search_result&selectedTit le=1~150&usage_type=default&display_rank=1# [Žiūrėta 2020-02-17]
28 34. Kumar K. Overview of atrial fibrillation. UpToDate, 2020. Internetinė prieiga:
https://www-uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/overview-of-atrial-fibrillation?search=silent%20stroke&source=search_result&selectedTitle=4~78&usa ge_type=default&display_rank=4 [Žiūrėta 2020- 03-07]
35. Kalantarian S, Ay H, Gollub RL, Lee H, Retzepi K, Mansour M, Ruskin JN. Association between atrial fibrillation and silent cerebral infarctions: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2014;161(9):650-8. Internetinė prieiga: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25364886 [Žiūrėta 2020- 03-07]
36. Tysnes OB, Storstein A. Epidemiology of Parkinson’s disease. Journal of Neural Transmission 2017; 124-as tomas, pp901–905. Internetinė prieiga: https://link.springer.com/article/10.1007/s00702-017-1686-y [Žiūrėta 2020- 03- 13] 37. Rizzi G, Tan KR. Dopamine and Acetylcholine, a Circuit Point of View in Parkinson’s
Disease. Front. Neural Circuits 11:110, 2017; Internetinė prieiga : https://doi.org/10.3389/fncir.2017.00110 [Žiūrėta 2020- 04-01]
38. Chou KL. Clinical manifestations of Parkinson disease. UpToDate, 2020. Internetinė prieiga: https://www-uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/clinical-
manifestations-of-parkinson-disease?search=parkinson%20autonomic%20dysfunction&source=search_result&s electedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1 [Žiūrėta 2020- 04-01] 39. Micieli G, Tosi P, Marcheselli S, Cavallini A. Autonomic dysfunction in Parkinson's
disease. Neurol Sci 24, s32–s34; 2003. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1007/s100720300035 [Žiūrėta 2020- 04-02]
40. Walter U, Tsiberidou P, Kersten M, Storch A and Löhle M. Atrophy of the Vagus Nerve in Parkinson's Disease Revealed by High-Resolution Ultrasonography. Front. Neurol. 2018; 9:805. Internetinė prieiga: 10.3389/fneur.2018.00805 [Žiūrėta 2019-10-02]
41. Roa-Chamorro R, Torres-Quintero L, González-Bustos P. Autonomic dysfunction in the patient with neurodegenerative disease. Hipertens Riesgo Vasc. 2020; pii:
S1889-1837(20)30028-3. Internetinė prieiga:
https://doi.org/10.1016/j.hipert.2020.02.006 [Žiūrėta 2020-04-15]
42. Thaisetthawatkul P, Boeve BF, Benarroch EE, Sandroni P, Ferman TJ, Petersen R, Low PA. Autonomic dysfunction in dementia with Lewy bodies. Neurology 2004; 62
29 (10). Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000125192.69777.6D [Žiūrėta 2020- 03-19]
43. Goldstein DS. Dysautonomia in Parkinson’s disease: neurocardiological abnormalities. Compr Physiol. 2014 Apr; 4(2): 805–826. Internetinė prieiga: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4222515/ [Žiūrėta 2020- 03-06] 44. Çanga Y, Emre A, Yüksel GA, et al. Assessment of Atrial Conduction Times in
Patients with Newly Diagnosed Parkinson's Disease. Parkinsons Dis. 2018; 2018: 2916905. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1155/2018/2916905 [Žiūrėta 2020- 04-11]
45. Lyon AR, et al. Current state of knowledge on Takotsubo syndrome: a Position Statement from the Taskforce on Takotsubo Syndrome of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. European Journal of Heart Failure 2016, 18-as tomas, 1- oji laida, pp 8-27. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1002/ejhf.424 [Žiūrėta 2020- 04-11]
46. Camm A J, Kirchhof P, Lip G Y, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the task force for the management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). EP Europace 2010, 12-as tomas, 10-oji laida, pp 1360- 1420. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1093/europace/euq350 [Žiūrėta 2020- 02-13]
47. Twohig D, Nielsen H M. α-synuclein in the pathophysiology of Alzheimer’s disease. Mol Neurodegeneration 14, 23; 2019. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1186/s13024-019-0320-x [Žiūrėta 2020- 04-14]
48. Allan L M. Diagnosis and Management of Autonomic Dysfunction in Dementia Syndromes. Curr Treat Options Neurol 21, 38; 2019. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1007/s11940-019-0581-2 [Žiūrėta 2020- 04-14]
49. Mishima RS, Elliott AD, Sanders P, Linz D. Microbiome and atrial fibrillation. International Journal of Cardiology 2018; 255-asis tomas, pp 103-104. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.12.091 [Žiūrėta 2020- 04-17]
50. Yu L, Meng G, et al. A potential relationship between gut microbes and atrial fibrillation: Trimethylamine N-oxide, a gut microbe-derived metabolite, facilitates the progression of atrial fibrillation. International Journal of Cardiology 2018; 255-asis
30 tomas, pp 103-104. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.11.071 [Žiūrėta 2020- 04-17]
51. Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest. 2015; 125-asis tomas, 3-ioji laida; pp926–938. Internetinė prieiga: 10.1172/JCI76304 [Žiūrėta 2020- 04-17]
52. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann Gastroenterol 2015; 28-asis tomas, 2-oji laida; pp203-209. Internetinė prieiga: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4367209/ [Žiūrėta 2020- 04-17] 53. Ben-Menachem E. Vagus-nerve stimulation for the treatment of epilepsy. Lancet
Neurol. 2002;1-asis tomas, 8- oji laida; pp477–482. Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(02)00220-X [Žiūrėta 2020- 04-18]
54. De Ferrari GM, Crijns HJ, Borggrefe M, et al. Chronic vagus nerve stimulation: a new and promising therapeutic approach for chronic heart failure. Eur Heart J. 2011; 32-as tomas, 7-oji laida; pp847-855 Internetinė prieiga: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq391 [Žiūrėta 2020- 04-18]
