1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
ENDOKRINOLOGIJOS KLINIKA
AGNĖ LUBYTĖ Magistrinis darbas
PIRMO TIPO CUKRINIU DIABETU SERGANČIŲ NĖŠČIŲJŲ DIABETO
KONTROLĖS BEI SKYDLIAUKĖS FUNKCIJOS IR AUTOIMUNIŠKUMO
ĮTAKA NĖŠTUMUI IR GIMDYMUI
Darbo vadovas: doc. Neli Jakubonienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4
2. SUMMARY ... 5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS... 6
5. SANTRUMPOS ...7
6. SĄVOKOS...8
7. ĮVADAS ... ... 9
8. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... ...10
9. LITERATŪROS APŢVALGA ...11
9.1. Pirmo tipo cukrinis diabetas ir autoimuniškumas...11
9.2. Skydliaukės autoimuniškumas...11
9.3. Pirmo tipo cukrinis diabetas ir nėštumas...12
9.3.1. Nėštumo komplikacijos ...12
9.3.2. Gimdymo komplikacijos ir priešlaikinis gimdymas...13
9.3.3. Naujagimių būklė ...13
9.3.4. Glikemijos kontrolė nėštumo metu ...14
9.3.5. White klasifikacija...15
9.4. Skydliaukės funkcijos pokyčiai nėštumo metu...16
9.5. Skydliaukės autoimuniškumas ir hipofunkcija nėštumo metu...16
9.5.1. Nėštumas ir gimdymas...17
9.5.2. Naujagimio būklė...18
3
10. TYRIMO METODIKA...20
11. REZULTATAI... 22
11.1. Cukrinis diabetas ir jo kontrolė...22
11.2. Skydliaukės funkcija...24
11.3. Skydliaukės funkcija ir diabeto kontrolė...26
11.4. Nėštumas, gimdymas ir naujagimio būklė...26
11.5. Diabeto kontrolės įtaka nėštumui, gimdymui ir naujagimiui...28
11.6. Skydliaukės funkcijos ir autoimuniškumo įtaka nėštumui, gimdymui ir naujagimiui...29
12. REZULTATŲ APTARIMAS ...30
13. IŠVADOS ...33
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS...33
4
1. SANTRAUKA
Autorius: Agnė Lubytė. Darbo pavadinimas: Pirmo tipo cukriniu diabetu sergančių nėščiųjų diabeto kontrolės bei skydliaukės funkcijos ir autoimuniškumo įtaka nėštumui ir gimdymui. Tikslas: Įvertinti skydliaukės funkcijos ir autoimuniškumo sąsajas su cukrinio diabeto kontrole nėštumo metu bei jų įtaką nėštumo eigai ir baigčiai. Uţdaviniai: Nustatyti tiriamųjų skydliaukės veiklos ir autoimuniškumo rodiklius, HbA1c, CD trukmę ir komplikacijas bei sąsajas tarp jų. Įvertinti skydliaukės funkcijos, autoimuniškumo ir CD kontrolės įtaką nėštumo eigai ir baigčiai. Metodai: Tirta 50 per 2017 m. į LSMUL KK Endokrinologijos skyrių stacionarizuotų 1 tipo CD sergančių nėščiųjų: rinkti duomenys apie CD, skydliaukės funkcijos rodiklius, nėštumo, gimdymo ypatumus ir naujagimių būklę. Tiriamosios suskirstytos į grupes pagal CD ir skydliaukės funkcijos rodiklius, šių grupių charakteristikos palygintos tarpusavyje. Tyrimo rezultatai: Tiriamųjų HbA1c vidurkis buvo 7,39 ±1,76%. HbA1c <6,5% pasiekė 32% tiriamųjų. HbA1c esant <6,5% CD trukmės vidurkis buvo 9,16 ±7,46 m., ≥ 6,5% - 14,53±7,08 m., (p=0,021). Maţesnės rizikos pagal White klasifikaciją grupėse HbA1c <6,5% pasiekė 58,8% tiriamųjų, didesnės - 18,2% (p=0,004). Autoimuninis tiroiditas diagnozuotas 52% tiriamųjų, iš jų 42,3% vartojo levotiroksiną. Nevartojančių levotiroksino TTH <2,5 mU/l buvo 93,3% atvejų, vartojančių – 45,5% (p=0,021). Esant autoimuniniam tiroiditui rečiau pasiektas HbA1c <6,5% (p=0,022). Nėštumas nutrūko 10,4% atvejų, priešlaikinis gimdymas 38,5%, cezario pjūvio operacija 80,8%. Dideli gestaciniam amţiui naujagimiai sudarė 51,9%, hipoglikemija pasireiškė 51,9%. Esant HbA1c ≥ 6,5% daţniau nei <6,5% pasireiškė makrosomija (66,7% ir 22,2%) ir hipoglikemija (66,7% ir 22,2%), p=0,046. Sergant autoimuniniu tiroiditu buvo 66,7% priešlaikinių gimdymų, nesergant – 14,3% (p=0,024). Išvados: Tik trečdalis tiriamųjų pasiekė HbA1c <6,5%. Didesnis HbA1c siejamas su ilgesne diabeto trukme ir komplikacijomis. Autoimuninis tiroiditas nustatytas šiek tiek daugiau nei pusei tiriamųjų. Vartojančių levotiroksiną TTH buvo didesnis nei nevartojančių. Sergančių autoimuniniu tiroiditu nėščiųjų CD kontrolė buvo blogesnė nei nesergančių. Daţniausia nėštumo komplikacija buvo priešlaikinis gimdymas, kuriam įtakos turėjo autoimuninis tiroiditas. Svarbiausios neonatologinės komplikacijos buvo didelis gimimo svoris ir hipoglikemija, kurioms įtakos turėjo blogesnė CD kontrolė.
5
2. SUMMARY
Author: Agnė Lubytė Title of the thesis: Influence of Diabetes Control and Thyroid Function and Autoimmunity on Pregnancy Outcomes in Type 1 Diabetic Pregnancies The aim: To asses the associations between glycemic control and thyroid function and autoimmunity and to evaluate their influence on pregnancy and its outcome. Objectives: To assess thyroid function, autoimmunity, HbAc, diabetes duration, complications and associations between them. To evaluate the influence of diabetes control and thyroid function and autoimmunity on pregnancy outcome. Methods: We collected the data of 50 women hospitalised to LUHS KC Endocrinology clinic during the 1st trimester of pregnancy from the medical documentation: diabetes characteristics, the results of thyroid function and autoimmunity tests, pregnancy characteristics and newborn conditions. The target patients were divided into groups according to diabetes control and thyroid function and their characteristics were compared. Results: The mean HbA1c was 7,39± 1,76%. HbA1c <6,5% was reached by 32% of the patients. In patients with HbA1c <6,5%, the mean diabetes duration was 9,16±7,46 y., HbA1c ≥ 6,5% - 14,53±7,08 y. (p=0,021). In the lower risk group according to White‘s classification, HbA1c <6,5% was reached in 58,8 % cases, in higher risk group – 18,2% (p=0,004). Autoimmune thyroiditis was diagnosed to 52% of the patients, 42,3% of them administered levothyroxine. TSH <2,5 mU/l without levothyroxine was reached in 93,3% of the cases, with levothyroxine – 45,5% (p=0,021). Patients with autoimmune thyroiditis reached HbA1c <6,5% less often than patients without autoimmune thyroiditis (p=0,022). Pregnancy loss occurred in 10,4% of the cases, preterm birth in 38,5%, Caesarean section in 80,8%, 51,9% of the newborns were large for gestational age, and 51,9% had hypoglycemia. Macrosomia and hypoglycemia occurred more frequently in patients with HbA1c ≥ 6,5 % than <6,5% (both 66,7 % and 22,2 %), p=0,046. In patients with autoimmune thyroiditis preterm birth occurred in 66,7% of the cases and in 14,3% cases without autoimmune thyroiditis (p=0,024). Conclusions: Only in 1/3 of the type 1 diabetic pregnancies HbA1c <6,5% was reached. There is an association of HbA1c with diabetes duration and complications. Autoimmune thyroiditis was diagnosed to more than half of the patients. Patients who administered L-thyroxine had higher TSH than those without L-thyroxine. Patients without autoimmune thyroiditis had better diabetes control. The most frequent pregnancy complication was preterm birth which was associated with autoimmune thyroiditis. The most important neonatal complications were hypoglycemia and large for gestational age newborns and they were related to worse diabetes control.
6
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Etikos komiteto leidimas: Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras. Leidimo numeris: BEC-MF-199, išdavimo data: 2017-01-10.
7
5. SANTRUMPOS
Anti-TPO/ATPO - antikūnai prieš skydliaukės peroksidazę Anti-Tg - antikūnai prieš tiroglobuliną
ADA – Amerikos diabeto asociacija (American diabetes association) ATA - Amerikos skydliaukės asociacija (American thyroid association) CD - cukrinis diabetas
CPO – cezario pjūvio operacija
DGA - per dideli gestaciniam amţiui naujagimiai FT4 – laisvas tiroksinas (free thyroxine)
HbA1c - glikozilintas hemoglobinas
MGA - per maţi gestaciniam amţiui naujagimiai
NICE – Nacionalinis sveikatos ir slaugos kompetencijos institutas (National Institute of Health and Care Excellence)
p - reikšmingumo lygmuo
PAS – poliglandulinis autoimuninis sindromas
8
6. SĄVOKOS
Apgar skalė – skalė greitam naujagimio būklės vertinimui pagal odos spalvą, širdies susitraukimų daţnį, kvėpavimą, grimasas ir raumenų aktyvumą 1-ą ir 5-ą minutę po gimimo.
Glikozilintas hemoglobinas - tai hemoglobino, esančio eritrocituose, dalis, susijungusi su gliukoze, pagal kurią vertinama glikemijos kontrolė keleto mėnesių laikotarpyje.
Makrosomija - per didelis vaisiaus augimas.
Naujagimių hipoglikemija - gliukozės koncentracija kraujyje, maţesnė nei 2,6 mmol/l.
Naujagimių sergamumas - šiame tyrime naujagimių sergamumas apibrėţiamas kaip po gimimo pasireiškusi hipoglikemija, hiperbilirubinemija ar kvėpavimo sutrikimas.
Per dideli gestaciniam amţiui naujagimiai - naujagimiai, kurių gimimo svoris yra daugiau nei 90 procentilių pagal standartines ūgio ir svorio lenteles.
Per maţi gestaciniam amţiui naujagimiai - naujagimiai, kurių gimimo svoris yra maţiau nei 10 procentilių pagal standartines ūgio ir svorio lenteles.
Priešlaikinis gimdymas – gimdymas anksčiau nei 37-ą gestacinę savaitę (ankstyvas priešlaikinis - nuo 22 iki 34 savaitės, vėlyvas priešlaikinis nuo 34 iki 37 nėštumo savaitės).
White klasifikacija - klasifikacija, skirta cukriniu diabetu sergančioms nėščiosioms, kuri remiasi diabeto pradţia, trukme ir komplikacijomis.
9
7. ĮVADAS
Pirmo tipo cukriniu diabetu sergančios nėščiosios turi didesnę riziką sunkioms nėštumo, gimdymo ir neonatologinėms komplikacijoms lyginant su sveikų moterų populiacija, o moterims, kurių cukrinio diabeto (CD) kontrolė bloga, rizika dar labiau padidėja – išauga įgimtų malformacijų, nėštumo nutrūkimo, priešlaikinio gimdymo, vaisiaus makrosomijos rizika, daţnesnės cezario pjūvio operacijos (CPO) ir naujagimių sergamumas [1-5]. Stengiantis sumaţinti komplikacijų skaičių Amerikos diabeto asociacija (ADA) ir Nacionalinis sveikatos ir slaugos kompetencijos institutas (NICE) rekomenduoja glikozilintą hemoglobiną (HbA1c) nėščiosioms palaikyti maţesnį nei 6,5% [6,7]. Pirmo tipo CD sergančios moterys turi didesnę tikimybę, kad joms išsivystys ir kitos autoimuninės ligos, iš kurių daţniausia – autoimuninis tiroiditas [8]. Literatūros duomenys apie tai, kokią įtaką autoimuninis tiroiditas turi CD kontrolei, skiriasi: arba skydliaukės antikūnai lemia aukštesnį HbA1c, arba įtakos neturi. Tyrimai apie teigiamų skydliaukės antikūnų bei autoimuninio tiroidito metu išsivysčiusios skydliaukės hipofunkcijos įtaką nepalankiai nėštumo baigčiai taip pat prieštaringi: kai kurių autorių teigimu didėja persileidimo, priešlaikinio gimdymo, vaisiaus augimo sutrikimų rizika, o kitų autorių tyrimuose skydliaukės autoimuniškumo įtaka nėštumo ir gimdymo baigtims nenustatyta [9-13]. Dėl fiziologinių pokyčių nėštumo metu sumaţėja TTH sekrecija, o komplikacijų rizikos sumaţinimui Amerikos skydliaukės asociacija (ATA) šiuo metu rekomenduoja nėščiųjų TTH palaikyti <2,5 mU/l. Tačiau TTH koncentracijos sumaţėjimas įvairiose pasaulio šalyse daţnai būna ne toks ţenklus, o nėštumo baigtys išlieka panašios, todėl nėra aišku, ar tikrai TTH riba turi būti <2,5 mU/l ir ATA rekomenduoja kiekvienai šaliai apsiskaičiuoti savo siektinus TTH rodiklius [14]. Šis darbas atliktas siekiant įvertinti į LSMUL KK Endokrinologijos skyrių stacionarizuotų nėščiųjų, sergančių 1 tipo CD, skydliaukės sutrikimų įtaką diabeto kontrolei bei skydliaukės funkcijos, autoimuniškumo ir 1 tipo CD kontrolės įtaką nėštumo eigai bei baigčiai.
10
8. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Darbo tikslas:
Įvertinti skydliaukės funkcijos ir autoimuniškumo sąsajas su cukrinio diabeto kontrole nėštumo metu bei jų įtaką nėštumo eigai ir baigčiai.
Uţdaviniai:
1. Įvertinti nėščiųjų, sergančių pirmo tipo cukriniu diabetu, diabeto kontrolę, jos sąsajas su diabeto trukme bei komplikacijomis.
2. Įvertinti skydliaukės funkcijos ir autoimuniškumo rodiklius bei gydymo levotiroksinu įtaką. 3. Nustatyti daţniausias tiriamųjų nėštumo ir gimdymo baigtis bei neonatologines komplikacijas. 4. Nustatyti sąsajas tarp skydliaukės funkcijos ir autoimuniškumo bei cukrinio diabeto kontrolės. 5. Įvertinti cukrinio diabeto kontrolės bei skydliaukės autoimuniškumo įtaką nėštumo eigai ir baigčiai.
11
9. LITERATŪROS APŢVALGA
9.1 Pirmo tipo cukrinis diabetas ir autoimuniškumas
Pirmo tipo CD yra būdingas autoimuninis insuliną produkuojančių kasos beta ląstelių veiklos sutrikimas ir nykimas, kurio pasekmė yra sumaţėjusi insulino gamyba ir metaboliniai sutrikimai. Jo išsivystymui didelę įtaką turi genetiniai veiksniai: šiuo metu nustatyta apie 50 įtakos turinčių genų. Šie genai potencialiai turi reikšmės ir kitų autoimuninių sutrikimų atsiradimui: beveik trečdaliui 1 tipo CD sergančių pacientų autoimuniškumas neapsiriboja kasos ląstelėmis ir yra siejamas su kitomis autoimuninėmis endokrininėmis ir neendokrininėmis ligomis. Šie autoimuniniai sutrikimai yra arba neliaukinės kilmės (reumatoidinis artritas, celiakija), arba liaukinės kilmės (Adisono liga, autoimuninis tiroiditas), kurie vadinami poliglanduliniu autoimuniniu sindromu (PAS) [8,15]. Autoimuninėms ligoms būdinga, kad kraujyje atsiranda tam tikri antikūnai prieš konkrečius ląstelės antigenus, daţniausiai fermentus, pvz. 21-hidroksilazę (Adisono ligai), tiroperoksidazę ar tiroglobuliną (autoimuniniam tiroiditui), skydliaukę stimuliuojantį hormoną (TSH/TTH) (Greivso ligai), parietalines ląsteles ar vidinį faktorių (autoimuniniam gastritui) [16]. Jų vaidmuo kol kas nėra visiškai aiškus, bet jie yra svarbūs diagnostikai, nes atsiranda anksčiau nei liaukos funkcijos sutrikimas. Ankstyvas antikūnų nustatymas ir latentinė organams specifinė disfunkcija yra svarbus įspėjimas gydytojams, padedantis išvengti disfunkcijos išryškėjimo ir reikšmingo sergamumo padidėjimo.
Pirmo tipo CD daţnis pastoviai auga beveik visose, ypač išsivysčiusose, šalyse, todėl didėja ir su 1 tipo CD siejamų autoimuninių ligų daţnis: 5-10% diagnozuojamas gastritas ir jo sukelta B12 stokos anemija, 4-9 % suserga celiakija, 0,5% - Adisono liga, 2-10 % vitiligo (baltme), o daţniausiai, apie 15-30 % 1 tipo CD sergančių pacientų, diagnozuojama autoimuninė skydliaukės liga (Hašimoto tiroiditas ar Graves liga), tuo tarpu asmenims, nesergantiems CD ji pasireiškia tik 2-10 % atvejų [8,15,17].
9.2. Skydliaukės autoimuniškumas
Pirmo tipo CD autoantikūnų ir skydliaukės autoantikūnų radimas organizme yra klasifikuojamas kaip 3 tipo autoimuninis poliglandulinis sindromas (PAS 3). Skydliaukės disfunkcija gali būti nustatoma kartu su diabetu arba praėjus daug metų nuo diabeto pradţios. Didesnė rizika yra moterims, vyresniame amţiuje ir esant ilgesnei diabeto trukmei [16,17].
12 Hašimoto tiroiditas yra labiausiai su 1 tipo CD siejamas autoimuninis susirgimas. Jis daţniausiai diagnozuojamas nustačius teigiamus antikūnus prieš tiroperoksidazę (anti-TPO/ATPO), antikūnus prieš tiroglobuliną (anti-Tg), ultragarso tyrimo pakitimus, o vėliau ir pakitusią TTH ir laisvo tiroksino (FT4) koncentraciją kraujyje. Subklinikinis hipotiroidizmas esant Hašimoto tiroiditui pasireiškia 7-20% sergančiųjų 1 tipo CD, ir 1-10% nesergančiųjų diabetu. Iki 50% anti-TPO antikūnus turinčių ir 1 tipo CD sergančių pacientų išsivysto kliniškai pasireiškiantys skydliaukės sutrikimai. Hipotirozė, išsivystanti sergant Hašimoto tiroiditu, gali pasireikšti svorio prieaugiu, hiperlipidemija, ateroskleroze, širdies ligomis, sutrikusiomis menstruacijomis, gali padidinti nėštumo riziką bei turi įtakos diabeto kontrolei bei didina hipoglikemijų daţnį, nes padidėja jautrumas insulinui. Hipotirozės fazėje, rekomenduojama šiek tiek sumaţinti insulino dozę siekiant išvengti hipoglikemijos ir skirti gydymą levotiroksinu, kurio tikslas – normalizuoti TSH kiekį [8,15].
Autoimuninis hipertiroidizmas yra retesnis nei hipotiroidizmas: pasireiškia 3-6% sergančių 1 tipo CD, lyginant su 0,1-2% nesergančių 1 tipo CD. Jo metu gali būti padidėjęs anti-TPO ir anti-Tg titras bei randami teigiami TSH receptorių autoantikūnai, dėl kurių poveikio vyksta skydliaukės hormonų hiperprodukcija, folikulų hipertrofija ir hiperplazija, kas sukelia ryškų skydliaukės padidėjimą - gūţį. Ligos sunkumas, trukmė bei paciento amţius nulemia hipertirozės pasireiškimo lygį: būdingas nervingumas, emocinis labilumas, sutrikęs miegas, nuovargis, palpitacijos, karščio netoleravimas, svorio kritimas, oftalmopatija, prieširdţių virpėjimas, o sergantiems CD padidėja insulino poreikis. Sumaţėjusi gliukozės tolerancija atsiranda dėl sumaţėjusio jautrumo insulinui, padidėjusios gliukozės absorbcijos ţarnyne, gliukoneogenezės ir glikogenolizės. Šiuo metu Graves liga gydoma antitiroidiniais vaistais (propiltiouracilas ir metimazolis), radioaktyviu jodu ar operacija. Vaistai maţina skydliaukės hormonų produkciją ir turi imunosupresinį poveikį, dėl kurio maţėja TSH receptorių antikūnų [8,15,17].
9.3. Pirmo tipo cukrinis diabetas ir nėštumas
Didėjant sergamumui tiek 1 tipo, tiek apskirtai CD, auga ir nėštumo sergant diabetu problema. Paprastai moterų, sergančių diabetu, nėštumas yra siejamas su padidėjusia nėštumo, gimdymo ir vaisiaus vystymosi komplikacijų rizika, įskaitant tokias rimtas komplikacijas kaip neišnešiotumas, perinatalinis mirštamumas, didţiosios sklaidos ydos ar negyvagimiai, o pats nėštumas gali paskatinti diabeto sukeltų komplikacijų vystymąsi motinos organizme arba sustiprinti jau esančių komplikacijų pasireiškimą [1,2].
13 Daţniausiai 1 tipo CD sergančių moterų nėštumo rizikos padidėjimas siejamas su hipertenzinėmis būklėmis. Trylika metų Švedijoje vykdytame tyrime ištyrus beveik du milijonus nėščiųjų nustatyta, kad lyginant su sveikomis moterimis, 1 tipo CD sergančioms nėščiosioms dukart daţniau pasireiškia nėščiųjų hipertenzija ( atitinkamai 1,6 % ir 0,8 %), beveik penkis kartus daţnesnė preeklampsija (9,7 % ir 2 %) ir 4,5 karto daţnesnė sunki preeklampsija (4,3 % ir 0,8 %) [4]. Moterys, kurioms nustatyta preeklampsija, turėjo aukštesnį antro ir trečio nėštumo trimestrų HbA1c., rodantį blogesnę diabeto kontrolę [18].
Pirmo tipo CD sergančios nėščiosios daţniau nei sveikos moterys turi dar iki nėštumo išsivysčiusią lėtinę hipertenziją (2-11 %) bei kitų kraujagyslinių komplikacijų (retinopatija, nefropatija). Jei šios komplikacijos dar nepasireiškusios, jos linkusios išryškėti nėštumo metu. Diabetinė retinopatija ilgus metus išlieka pagrindine įgyto jaunų ţmonių aklumo prieţastimi, o nėštumo metu atsirandantys hormoniniai, hemodinaminiai, metaboliniai ir imunologiniai pokyčiai yra diabetinės retinopatijos progresavimo rizikos veiksniai [2].
9.3.2. Gimdymo komplikacijos ir priešlaikinis gimdymas
Gimdymas sergant 1 tipo CD siejamas su sumaţėjusia nėščiosios galimybe pagimdyti pačiai, daţniau prireikia instrumentinio gimdymo (vakuuminio ekstraktoriaus ar ţnyplių) bei CPO. CPO yra atliekamos beveik pusei 1 tipo CD sergančių moterų dėl daţnesnės preeklampsijos, vaisiaus distreso ir hipoksijos, makrosomijos, skersinės padėties nėštumo pabaigoje. Taip pat esant 1 tipo CD nustatytas net 5 kartus daţnesnis negyvagimių skaičius, daţnesnė petukų distocija, didesnė vaisiaus distreso ir vaisiaus praradimo gimdymo metu rizika. Nors išsivysčiusiose šalyse motinų mirštamumas yra pakankamai retas, nustatyta, kad 1 tipo CD sergančios gimdyvės miršta daţniau nei sveikos moterys [2,4,5].
2017 metų tyrimo duomenimis, 1 tipo diabetu sergančios nėščiosios gimdo vidutiniškai 36,4 gestacijos savaitę, o prieš 37 savaitę pagimdo apie 40% nėščiųjų [19]. Persson ir bendraautorių tyrime [4] nustatyta, kad CD sergančių motinų vaikai gimsta vidutiniškai 11 dienų anksčiau nei sveikų motinų. Priešlaikinis gimdymas diabetu sergančioms moterims pasireiškia 3-5 kartus daţniau nei sveikoms. Daţniausios priešlaikinio gimdymo prieţastys yra preeklampsija ir vaisiaus distresas [5]. Priešlaikinis gimdymas gerokai rečiau pasitaiko moterims, kurių geresnė glikemijos kontrolė, bei toms, kurių diabeto kontrolė pagerėja nėštumo metu [19].
14
Augimo sutrikimai. Hiperglikemija skatina vaisiaus insulino sekreciją, kuri gali sukelti
insulinui jautrių audinių hipertrofiją, todėl didėja vaisiaus augimas ir atsiranda makrosomija [2]. Daţniausiai vaisiaus makrosomija yra neproporcinga: pasireiškianti didesniu pečių ir pilvo augimu lyginant su galva [20]. Įvairių tyrimų duomenimis, nuo trečdalio iki pusės 1 tipo CD sergančių motinų naujagimių gimsta per dideli gestaciniam amţiui, ir tai pasitaiko beveik 10 kartų daţniau nei sveikų motinų naujagimiams [4,19,21]. Moterų, kurių naujagimiai gimsta per dideli gestaciniam amţiui, visuose trijuose nėštumo trimestruose nustatytas aukštesnis HbA1c nei tų, kurių naujagimiai gimsta normalaus svorio [5]. Makrosomija siejama didesniu CPO daţniu, akušerinėmis komplikacijomis (petukų distocija, didelėmis tarpvietės įplėšomis, pogimdyminiu kraujavimu), neonatologinėmis komplikacijomis (gimdymo trauma, hipertrofine kardiomiopatija) [2]. Lyginant su makrosomija, hipotrofija ir per maţi gestaciniam amţiui naujagimiai su prasta diabeto kontrole siejama rečiau [4]. Malformacijos. Hiperglikemija gali sukelti ląstelių paţeidimus ir apoptozę organogenezės metu ir pasireikšti įgimtomis malformacijomis [22]. 1 tipo CD sergančių motinų naujagimiams 2-3 kartus daţniau nei sveikų motinų naujagimiams nustatytos įgimtos sklaidos ydos [4,5,21]. Oyen ir bendraautorių [23] tyrime per 34 metus ištirta 2 milijonai sergančiųjų CD motinų naujagimių ir nustatyta, kad sergant CD 4 kartus padidėja naujagimio širdies ydų rizika, o esant ir CD komplikacijoms – 8 kartus, lyginant su sveikomis moterimis. Širdies ydos yra daug daţnesnės nei kitos įgimtos sklaidos ydos. Net 75 % širdies ydų gali būti priskiriamos diabeto pasekmėms. Antroje vietoje pagal daţnį nustatomos urogenitalinės sistemos, trečioje – nervinio vamzdelio sklaidos ydos [2,5].
Sergamumas. Nyderlanduose atlikto tyrimo duomenimis [5], naujagimių sergamumas (viena ar
daugiau komplikacijų) nustatytas net 80% 1 tipo CD sergančių moterų. Daţniausios komplikacijos yra hipoglikemija, hiperbilirubinemija ir kvėpavimo sutrikimai. Hipogikemija daţniau pasireiškia makrosomiškiems naujagimiams ir esant prastai diabeto kontrolei. Nukirpus virkštelę staiga krenta gliukozės kiekis naujagimio kraujyje ir hipoglikemija pasireiškia jau pirmomis gyvenimo valandomis. Kvėpavimo sutrikimai šiems naujagimiams pasireiškia daţniau 6 kartus daţniau nei sveikų motinų, nes per didelis insulino kiekis vaisiaus kraujotakoje gali sulėtinti plaučių audinio brendimą dėl sumaţėjusios surfaktanto gamybos. Hiperbilirubinemija yra dvigubai daţnesnė nei sveikų moterų naujagimiams, ir yra siejama su metabolinių pokyčių nulemta skatina intensyvesne eritropoeze ir hemolizę, bei enterohepatinės cirkuliacijos ir bilirubino konjugacijos kepenyse pokyčiais [2].
Mirštamumas. Sergančių 1 tipo CD motinų naujagimių mirštamumas ir sergamumas yra didesnis nei sveikų motinų naujagimių [4]. Colstrup ir bendraautorių 10 metų vykdytame tyrime nustatyta, kad nuo 2002 iki 2012 metų apie 2,5 kartų sumaţėjo sergančių 1 tipo CD moterų pagimdytų negyvagimių skaičius [22], tačiau Kanadoje nuo 1996 iki 2010 m. bendras perinatalinis mirštamumas beveik nepakito, nors ir sumaţėjo perinatalinių komplikacijų rizika sergant 1 tipo CD [1].
15 9.3.4. Glikemijos kontrolė nėštumo metu.
Blogos nėštumo išeitys yra siejamos su hiperglikemija ir per dideliu HbA1c [24]. Net ir sveikoms moterims, gliukozės kiekis kraujyje yra siejamas su per dideliu naujagimio svoriu ir gimdymo komplikacijomis [25]. Nėra tiksliai išaiškinta, kuriame nėštumo trimestre diabeto kontrolės įtaka yra didţiausia. Kiekviename nėštumo trimestre ji lemia skirtingas komplikacijas.
Hiperglikemija pastojimo metu ir pirmame nėštumo trimestre yra ypatingai didelė problema, nes nulemia didesnę įgimtų sklaidos ydų riziką [1,26]. Nėštumą planavusių motinų HbA1C yra ryškiai ţemesnis nei neplanavusių, kas lemia maţesnį įgimtų sklaidos ydų skaičių [5]. Nustatyta, kad blogų nėštumo baigčių rizika yra reikšmingai didesnė, jei pastojimo metu HbA1c siekia 6,9 % ir tiesiogiai proporcingai didėja kylant HbA1c [27]. Colstrup ir bendraautorių nustatytas maţesnis priešlaikinio gimdymo, perinatalinio mirštamumo ir įgimtų sklaidos ydų daţnis, jei HbA1C pirmame nėštumo trimestre yra maţiau nei 8 % [22].
Kerssen ir bendraautorių atliktame tyrime nustatyta, kad tik padidėjęs antro trimestro gliukozės kiekis siejamas su DGA naujagimiais [28]. Didesnė preeklampsijos rizika nustatyta esant blogai diabeto kontrolei bet kuriame nėštumo trimestre, bet didţiausią įtaką turėjo 2-o trimestro HbA1c [29].
Didelis trečio nėštumo trimestro HbA1c kartu su didėjančia albuminurija ir kraujospūdţiu kliniškai reikšmingai didina priešlaikinio gimdymo riziką [30]. Damm ir bendraautoriai [24] nustatė, kad ne tik didelis trečio trimestro HbA1C, bet ir staigios didelės hiperglikemijos turi įtakos vaisiaus augimui, todėl ypač svarbu vengti didelių gliukozės koncentracijos kilimo epizodų po valgio.
Šie tyrimai įrodo, kad gliukozės kiekis kraujyje privalo būti kuo geriau kontroliuojamas viso nėštumo metu, kad uţtikrintų kuo geresnę nėštumo baigtį. Naujausio 2017 m. Murphy ir bendraautorių publikuoto tyrimo duomenimis net 86% 1 tipo CD sergančių nėščiųjų pavyko pasiekti HbA1c <7 %, tačiau tikslinį HbA1c (<6,5%) pasiekia tik 16% nėščiųjų pirmo trimestro ir 40% nėščiųjų trečio trimestro metu [19].
Kallas-Koeman ir bendraautorių [31] tyrime nustatyta, kad 1 tipo diabetu sergančios moterys, naudojusios insulino pompą, turėjo maţesnį HbA1c visuose nėštumo trimestruose, todėl galima daryti prielaidą, kad geresnė glikemijos kontrolė naudojant insulino pompą turi įtakos nėštumo baigtims, tačiau įrodymų dar trūksta.
9.3.5. White klasifikacija
White klasifikacija yra, skirta CD sergančioms nėščiosioms, kuri remiasi diabeto pradţia, trukme ir komplikacijomis. Klemetti ir bendraautoriai [32] analizavo diabeto kontrolę, nėštumo eigą ir baigtis skirtingose White klasėse (B-F). Klasė B – diabetas prasidėjo virš 20 metų ir trunka iki 10
16 metų; klasė C – diabetas prasidėjo 10-19 metų ar trunka 10-19 metų, klasė D – diabetas prasidėjo iki 10 metų ar trunka virš 20 metų arba yra retinopatija, klasė R - proliferacinė diabetinė retinopatija, klasė F – diabetinė nefropatija. Tyrime nustatyta, kad sunkėjant klasei nuo B iki F, didėjo priešnėštuminis ir pirmo trimestro HbA1c, CPO skaičius. Sistolinis ir diastolinis kraujospūdis ir preeklampsijos daţnis, o R ir F klasėse buvo didesnė priešlaikinio gimdymo tikimybė. Šis yrimas rodo, kad 1 tipo CD sergančių motinų White klasifikacija gana tiksliai nurodo glikemijos kontrolę prieš nėštumą ir nėštumo pradţioje bei kai kurių nėštumo ir gimdymo komplikacijų tikimybę.
9.4. Skydliaukės funkcija ir nėštumas
Motinos skydliaukės funkcija nėštumo metu keičiasi ir įprastos laboratorinių tyrimų, skirtų vertinti skydliaukės funkciją, normos tampa netinkamos. Pirmojo nėštumo trimestro metu, ţmogaus chorioninis gonadotropinas stimuliuojančiai veikia skydliaukės TTH receptorius, todėl paprastai padidėja trijodtironino ir tiroksino kiekis bei neigiamu grįţtamuoju ryšiu sumaţėja TTH sekrecija. Didelis estrogenų kiekis nėščiosios organizme skatina tiroksiną prijungiančio baltymo koncentracijos didėjimą, dėl ko padidėja sujungtų, o ne laisvai cirkuliuojančių skydliaukės hormonų kiekis. Tačiau šie junginiai nėščiosios organizme yra nepatvarūs ir vis kinta laisvų skydliaukės hormonų koncentracija, todėl sunku vertinti FT4 koncentraciją nėštumo metu ir geriausiu skydliaukės funkcijos rodikliu lieka TTH [33,34]. Šiuo metu rekomenduojama viršutinė TTH normos riba nėščiosioms yra 2,5 mU/l pirmame trimestre ir 3 mU/l vėlesniame nėštumo laikotarpyje, tačiau pagal ATA [14], naujausi tyrimai rodo, kad TTH koncentracijos sumaţėjimas įvairiose pasaulio šalyse daţnai būna ne toks ţenklus ir priklauso nuo rasės bei gaunamo jodo kiekio konkrečioje šalyje, todėl geriausia apskaičiuoti rekomenduojamas normos ribas kiekvienam regionui atskirai, o nesant galimybės apskaičiuoti, įprastines normos ribas sumaţinti: 0,4 mU/l apatinę ir 0,5 mU/l viršutinę. Be hormonų pokyčių, nėščiosios daţniau uţ nesilaukiančias moteris turi teigiamus anti-TPO arba anti-Tg. Vis daugiau tyrimų rodo, kad anti-TPO keičia skydliaukės funkcijos įtaką nėštumui ir besivystančiam vaisiui, o su nenormaliu skydliaukės hormonų kiekiu siejamos rimtos komplikacijos, kaip kartotiniai persileidimai, vaisiaus mirtis, priešlaikinis gimdymas, maţas gimimo svoris, sutrikęs neuropsichologinis vystymasis [35,36].
9.5. Skydliaukės autoimuniškumas bei hipofunkcija nėštumo metu
Skyliaukės autoimuniškumas gali būti laikomas bendro autoimuninio disbalanso išraiška (ypač sergant kitomis autoimuninėmis ligomis, kaip 1 tipo CD), arba sumaţėjusios skydliaukės funkcijos išraiška, kai nepatenkinami padidėję organizmo poreikiai nėštumo metu. Gallas ir bendraautorių [37]
17 atlikto tyrimo duomenimis, iki nėštumo 13,9% moterų turėjo teigiamus anti-TPO, o pirmame nėštumo trimestre jų nustatyta 20,7%. 1 tipo CD sergančių nėščiųjų TSH nėštumo pradţioje yra ţenkliai didesnis, o FT4 ţenkliai maţesnis lyginant nėščiąsias su padidėjusiu ir nepadidėjusiu anti-TPO titru. Aukštesnis jų TSH išlieka ir antrą nėštumo trimestrą, o trečiame reikšmingai nesiskiria [38,39]. Autoimuninio tiroidito nulemtas motinos hipotiroidizmas yra daţniausias skydliaukės veiklos sutrikimas nėštumo metu [39]. Kliniškai pasireiškiančio hipotiroidizmo daţnis nėštumo metu esant teigiamiems anti-TPO yra 0,3-0,5% subklinikinio - 2-3%. Hipotiroidizmo simptomai kaip nuovargis, svorio augimas, sumaţėjęs fizinio krūvio toleravimas, vidurių uţkietėjimas daţnai gali būti suprantami kaip nėštumo poţymiai, todėl svarbu juos atpaţinti laiku ir įvertinti skydliaukės funkciją [40].
9.5.1. Nėštumas ir gimdymas
Tyrimai apie tai, kokią įtaką skydliaukės autoantikūnai turi 1 tipo CD sergančių moterų nėštumo eigai, glikemijos kontrolei nėštumo metu ir nėštumo baigčiai, prieštaringi. Paprastai tai laikoma persileidimo, priešlaikinio gimdymo, perinatalinės mirties, pogimdyminės disfunkcijos, ţemo vaiko psichomotorinio ir intelekto vystymosi rizikos veiksniu. [39]. Hipotiroidizmas siejamas su nepageidaujamomis nėštumo, gimdymo ir naujagimio būklės problemomis: placentos atšoka, preeklampsija, priešlaikiniu gimdymu, vaisiaus gūţiu, intrauterinio augimo sutrikimu, maţu gimimo svoriu, negyvagimiu, naujagimio skydliaukės disfunkcija. Taip pat vaikystėje gali pasireikšti neuropsichologinio vystymosi sutrikimai ir mokymosi sutrikimai vaikams [40].
Priešlaikinis gimdymas. He ir bendraautorių [9] atliktame tyrime nustatyta, kad priešlaikinio gimdymo rizika yra didesnė esant teigiamiems skydliaukės autoantikūnams (ir anti-TPO, ir anti-Tg). Priešlaikinio gimdymo rizika didesnė, jeigu tai yra tik antiTPO, o kraujyje radus tik antiTg akivaizdaus priešlaikinio gimdymo rizikos padidėjimo nenustatyta. Haddow ir bendraautoriai [10] taip pat nustatė, kad tarp moterų, kurioms rastas padidėjęs antiTPO, antiTG arba abu kiekis, nustatytas šiek tiek daţnesnis (1,1 %) priešlaikinio gimdymo daţnis bei daugiau naujagimių gimsta iki 32 savaitės. Negro ir bendraautorių atliktame tyrime [11] taip pat nustatytas ryšys tarp labai ankstyvo gimdymo (iki 32 savaitės) ir skydliaukės autoantikūnų. Kitų tyrimų duomenimis taip pat nustatyta, kad moterys, kurioms nustatyti teigiami skydliaukės autoantikūnai, ypač anti-TPO, turi didesnę priešlaikinio gimdymo riziką [12,13,39,41]. Dėl subklnikinio hipotiroidizmo įtakos priešlaikiniam gimdymui duomenys prieštaringi: Abbassi-Ghanavati ir bendraautoriai [36] teigia, kad priešlaikinio gimdymo rizika esant subklinikiniam hipotiroidizmui padidėja dvigubai, o Sheehan ir bendraautorių [41] metaanalizėje teigiama, kad tik kliniškai pasireiškiantis hipotiroidizmas turi įtakos. Mannisto ir
18 Savaiminis persileidimas. Danijoje atliktame tyrime [42] nustatyta didesnė persileidimo rizika toms moterims, kurioms jau iki nėštumo bei pirmame nėštumo trimestre diagnozuotas hipotiroidizmas arba rasti skydliaukės autoantikūnai ir nustatyta eutirozė. Negro ir bendraautorių tyrime [12] nustatyta, kad, kai pirmajame trimestre TSH yra tarp 2,5 ir 5 mU/l, persileidimo rizika yra statistiškai reikšmingai didesnė, nei tada kai TSH maţiau 2,5 mU/l. Stagnaro-Green [13] taip pat nustatė, kad subklinikinis hipotiroizmas siejamas su persileidimu pirmame ir antrame trimestruose bei su kartotiniais persileidimais kitų nėštumų metu. Tačiau Sarantopoulou ir bendraautoriai [39] nesieja persileidimų tikimybės su skydliaukės autoantikūnų buvimu organizme.
Kitos nėštumo ir gimdymo komplikacijos. Be minėtų komplikacijų skydliaukės autoantikūnai antiTPO ir antiTG organizme siejami su priešlaikinio neišnešioto vaisiaus dangalų plyšimo daţnio padidėjimu pirmame ir antrame trimestruose [10] bei 3 kartus didesniu placentos atšokos daţniu moterims su teigiamais anti-TPO, nors didţioji dalis jų yra eutirozės būsenoje [10,36]. Gimdymą gali apsunkinti nepalanki vaisiaus padėtis gimdoje: AntiTg siejami su negalvine vaisiaus padėtimi, o normalios, bet ţemesnės skydliaukės hormonų koncentracijos su padidėjusiu skersinės padėties daţniu [35].
9.5.2. Naujagimio būklė
Gimimo svoris. Skydliaukės autoimuniškumas ir hipofunkcija siejama tiek su per maţo, tiek su per didelio gimimo svorio rizikos padidėjimu. Trijuose iš minėtų tyrimų nustatyta sąsaja tarp skydliaukės autoimuniškumo bei hipotiroidizmo ir 3-4 kartus daţnesnio maţo gimimo svorio. [10,13,35]. Moterų su kliniškai pasireiškiančiu hipotiroidizmu naujagimiai turėjo didesnį Ponderio indeksą ir didesnį placentos svorį, o turinčios teigiamus antiTPO autoantikūnus moterys dukart daţniau gimdo DGA naujagimius [35,43]. Tačiau vidutinis naujagimių gimimo svoris tarp teigiamus ir neigiamus antiTPO turinčių moterų reikšmingai nesiskiria [39].
Perinatalinis mirštamumas. Esant teigiamiems anti-TPO ir anti-TG nustatytas 2-3 kartus daţnesnis perinatalinis mirštamumas. Daţniausiai skydliaukės autoantikūnų buvimas organzime, o ne skydliaukės hormonų kiekis pirmo trimestro pabaigoje siejamas su perinatalinio mirštamumo padidėjimu, tačiau kartu šie veiksniai turi didţiausią įtaką [35].
Intelekto sutrikimai. Skydliaukės hipofunkcija siejama su nepageidautinu poveikiu vaikui, įskaitaint gūţį, hipotirozę ir intelekto sutrikimus. Teigiama, kad motinų su neţenkliai padidėjusiu TSH vaisiams gali sutrikti smegenų vystymasis ir tai gali pasireikšti maţesniu vaiko IQ. Tačiau jei motina gydoma levotiroksinu, vaikų IQ paprastai atitinka sveikų motinų vaikų IQ [13,38].
19 9.5.3. Gydymas levotiroksinu
Pagal ATA, nepakanka įrodymų, kad levotiroksino vartojimas sumaţina nėštumo nutrūkimo riziką anti-TPO teigiamoms pacientėms su eutiroze, tačiau pacientėms, kurioms jau buvo įvykęs nėštumo nutrūkimas, vis tiek rekomenduojama vartoti levotiroksiną dėl didesnės jo galimos naudos lyginant su ţala. Taip pat nepakanka įrodymų, kad levotiroksino vartojimas anti-TPO teigiamoms pacientėms padėtų sumaţinti priešlaikinio gimdymo daţnį. Šiuo metu, pagal ATA, subklinikinio hipotiroidizmo gydymas levotiroksinu nėštumo metu rekomenduojamas TSH viršijant nėštumo metu rekomenduojamą viršutinę normos ribą ir esant teigiamiems anti-TPO. Nėra įrodymų, kad akušerinių komplikacijų rizika skirtųsi nuo sveikų moterų, jeigu motinos hipotiroidizmas (subklinikinis ar kliniškai pasireiškiantis) nėštumo metu tinkamai kontroliuojamas levotiroksinu [14].
20
10. TYRIMO METODIKA
Tyrimo planavimas. Į Endokrinologijos skyrių stacionarizuotų tiriamųjų bei jų naujagimių būklės duomenys ir tyrimų rezultatai renkami iš medicininės duomenų bazės.
Tyrimo objektas. Per 2017 metus visos į LSMUL KK Endokrinologijos kliniką stacionarizuotos pirmo tipo cukriniu diabetu sergančios nėščiosios bei jų naujagimiai, gimę iki 2018 04 01.
Tiriamųjų atranka: Per 2017 metus į Endokrinologijos kliniką I-ą nėštumo trimestrą buvo stacionarizuotos 54 pirmo tipo cukriniu diabetu sergančios nėščiosios. Keturios pacientės į tyrimą neįtrauktos dėl duomenų apie skydliaukės funkciją trūkumo. Tyrimo imtį sudarė 50 nėščiųjų, kurių amţius buvo nuo 22 iki 39 metų. Iki 2018 04 01 šių tiriamųjų pagimdytų naujagimių imtį sudarė 27 naujagimiai.
Tyrimo metodai. Retrospektyviai rinkti duomenys iš tiriamųjų medicininės dokumentacijos LSMUL KK Endokrinologijos klinikos: ligos istorijų, epikrizių ir ambulatorinių kortelių, bei LSMUL KK Neonatologijos klinikos epikrizių duomenų bazės. Vertinant nėščiųjų duomenis apie CD, rinkta informacija apie jo trukmę, komplikacijas, insulino vartojimo būdą (pompa ar injektorius), glikozilintą hemoglobiną. Vertinant nėščiųjų duomenis apie skydliaukės funkciją, rinkta informacija apie diagnozuotus skydliaukės sutrikimus, skydliaukės funkciją atspindinčių tyrimų rezultatai: FT4, TTH ir anti-TPO. Vertinant nėštumo ir gimdymo ypatumus, rinkta informacija apie įvykusius persileidimus ar nesivystančius nėštumus, gimdymo laiką, gimdymo būdą ir indikacijas CPO. Priešlaikiniu gimdymu laikytas gimdymas iki 37 gestacinės savaitės. Vertinant naujagimio būklę, rinkti duomenys apie naujagimio svorį, ūgį, būklę pagal Apgar, augimo sutrikimus, naujagimių sergamumą (hipoglikemiją (<2,6 mmol/l), hiperbilirubinemiją, kvėpavimo sutrikimus) bei sklaidos ydas (kaudalinės regresijos sindromas bei širdies ydos).
Duomenų analizės metodai. Sudarytos duomenų bylos: Excel 2010 ir duomenys perkelti į SPSS 25.0 versiją. Tiriamosios buvo suskirstytos į grupes, kurios lygintos tarpusavyje: Grupės skirstytos taip:
1) pagal HbA1c (<6,5% ir ≥ 6,5%) – remiantis ADA ir NICE rekomendacijomis;
2) remiantis White klasifikacija (B klasė - CD prasidėjo vyresnei nei 20 m., tęsiasi trumpiau nei 10 m., C klasė - CD prasidėjo tarp 10 ir 20 m., tęsiasi 10-20 m., D klasė - CD prasidėjo jaunesnei nei 10 m, tęsiasi virš 20m. arba yra diabetinė retinopatija, R klasė - proliferacinė retinopatija, FR klasė – diabetinė nefropatija ir proliferacinė retinopatija) tiriamosios suskirstytos į didesnės ir maţesnės
21 rizikos grupes (B, C klasės pagal White – maţesnės rizikos grupė, D, R, FR klasės pagal White – didesnės rizikos grupė);
3) pagal autoimuninio tiroidito diagnozę (sergančios ir nesergančios autoimuniniu tiroiditu); 4) sergančios autoimuniniu tiroiditu – į vartojančias ir nevartojančias levotiroksino;
5) sergančiosios autoimuniniu tiroiditu, remiantis ATA rekomendacijomis, suskirstytos pagal TTH (<2,5 mU/l ir ≥2,5 mU/l).
Vertinant duomenis, buvo skaičiuojami aprašomosios statistikos rodmenys, tikrinamos statistinės hipotezės apie skirtumus tarp vidurkių bei poţymių daţnių bei vertinta koreliacija tarp kiekybinių poţymių. Kiekybiniai poţymiai aprašyti, pateikiant jų reikšmių vidurkį, standartinį nuokrypį, jei jie buvo pasiskirstę pagal normalųjį skirstinį. Kokybiniai poţymiai aprašyti pateikiant jų reikšmių daţnį (%). Dviejų nepriklausomų imčių neparametrinio skirstinio vidurkiams palyginti taikytas Mano-Vitnio testas. Esant maţoms imtims, taikant Mano Vitnio kriterijų, buvo skaičiuotos medianos su minimaliomis ir maksimaliomis reikšmėmis bei vidurkiai su standartiniu nuokrypiu (lyginant diabeto trukmę, HbA1c rodiklį, TTH reikšmes). Poţymių tarpusavio priklausomumo hipotezei vertinti naudotas Chi kvadrato (χ2) kriterijus, o maţoms imtims - asimptominis χ2 (Fišerio) kriterijus. Imčių, tenkinančių normalumo sąlygą pagal Shapir‘o-Wilk‘o kriterijų, kiekybinių poţymių koreliacijai nustatyti naudotas Pirsono koreliacijos koeficientas. Tikrinant statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo pasirinktas p<0,05.
22
11. REZULTATAI
11.1.
Cukrinis diabetas ir jo kontrolė
Tyrimo metu buvo įvertinta 50 1 tipo CD sergančių nėščiųjų. Jų amţius buvo nuo 22 iki 39 – erių metų, amţiaus vidurkis 29,22±2,96 metų.
Diabeto trukmė. Tiriamųjų CD trukmė buvo nuo 3 mėnesių iki 28 metų, CD trukmės vidurkis buvo 12,81±7,57 metų.
HbA1c. Stacionarizavimo į Endokrinologijos skyrių pirmo nėštumo trimestro metu tiriamųjų HbA1c vidurkis buvo 7,39±1,76% HbA1c, maţesnis nei 6,5% nustatytas 32% (n=16) tiriamųjų, o 68% (n=34) tiriamųjų HbA1c buvo
didesnis arba lygus 6,5% (1 pav.) 1 pav. HbA1c pasiskirstymas Ryšys tarp CD trukmės ir kontrolės. Diabeto trukmės vidurkis tiriamųjų grupėje buvo 12,82±7,57 metų. Remiantis tyrimo duomenimis galime teigti, kad vidutinė diabeto trukmė skiriasi grupėse, kai HbA1c yra maţiau nei 6,5% ir kai HbA1c yra lygu arba daugiau nei 6,5% (p=0,021): kai HbA1c <6,5%, diabeto trukmės mediana 8 (0,58 – 20,0), vidurkis 9,16±7,49 metų, o kai HbA1c ≥6,5%, diabeto trukmės mediana 15,5 (0,25-28,0), vidurkis 14,53±7,08 metų. Taip pat nustatyta, jog yra HbA1c tiesioginė priklausomybė nuo diabeto trukmės (r=0,462; p=0,01) (2 pav).
2 pav. Koreliacija tarp CD trukmės ir HbA1c
32% 68%
HbA1c
<6,5 % ≥6,5 %
23 White klasifikacija. Pagal White klasifikaciją, daugiausia (50%) tiriamųjų buvo priskirta D klasei - CD prasidėjo jaunesnei nei 10 m, tęsiasi virš 20 m. arba nustatyta diabetinė retinopatija, antroje vietoje – B klasei (25%). Duomenys pateikti lentelėje (1 lentelė).
1 lentelė. White klasifikacija
Klasė Apibūdinimas Daţnis
A1 ND, gydomas dieta -
A2 ND, gydomas insulinu -
B CD prasidėjo vyresnei nei 20 m., tęsiasi trumpiau nei 10 m. 12 (24)
C CD prasidėjo tarp 10 ir 20 m., tęsiasi 10-20 m. 5 (10)
D CD prasidėjo jaunesnei nei 10 m, tęsiasi virš 20 m. arba diabetinė retinopatija 25 (50)
F Diabetinė nefropatija -
R Proliferacinė retinopatija 5 (10)
FR F ir R klasės kartu 3 (6)
H Diabetas ir IŠL -
T Diabetas po inkstų transplantacijos -
Pastaba: duomenys pateikti kaip n (%)
Diabeto kontrolė maţesnės rizikos grupėje pagal White klasifikaciją (B ir C klasės) buvo geresnė nei didesnės rizikos grupėse (D,F,FR klasės): HbA1c <6,5% pavyko pasiekti didesnei daliai tiriamųjų, p=0,004. Duomenys pateikti lentelėje (2 lentelė).
2 lentelė. White klasifikacija ir diabeto kontrolė
Charakteristikos B,C klasės D,F,FR klasės p
Tiriamųjų skaičius 17 (34) 33 (66) -
HbA1c<6,5% 10 (58,8) 6 (18,2) χ2= 8,52
p=0,004
HbA1c ≥6,5% 7 (41,2) 27 (81,8)
Pastaba: duomenys pateikti kaip n (%)
Insulino vartojimo būdai. Iki stacionarizavimo 4% tiriamųjų (n=2) nevartojo insulino, 38,0% (n=19) naudojo insulino pompas, 58% (n=29) naudojo insulino injektorius. Stacionarizavimo metu daliai tiriamųjų insulino vartojimo būdas buvo pakeistas ir pasiskirstymas pasikeitė taip: 2% tiriamųjų (n=1) nevartoja insulino; 40% (n=20) naudoja insulino injektorius; 58% (n=29) naudoja insulino pompas. Duomenys pateikti diagramoje (3 pav.)
24 3 pav. Insulino vartojimo būdai
Insulino pompas ir injektorius iki stacionarizavimo naudojusių pacienčių grupėje reikšmingo skirtumo tarp diabeto kontrolės rodiklių nenustatyta. Duomenys pateikti lentelėje (3 lentelė)
3 lentelė. Insulino vartojimo būdo įtaka diabeto kontrolei
Charakteristikos Pompa Injektorius p
Tiriamųjų skaičius 19(38) 29(58) - HbA1c<6,5 % HbA1c ≥6,5 % 5 (26,3) 14 (73,7) 9 (31,0) 20 (69,0) χ2=0,12 0,725 Vidutinis HbA1c (%) 7,1 (6,1-10,0), vid.
7,31±1,02
7,2 (4,85-14,6), vid. 7,55±2,13
p=0,933
Pastaba: duomenys pateikti kaip n(%) ar mediana (min-max) ir vidurkis±standartinis nuokrypis
11.2. Skydliaukės funkcija
Skydliaukės veiklos sutrikimai nustatyti 54% (n=27) tiriamųjų, beveik visus juos sudaro autoimuninis tiroiditas, vienas atvejis - hipotirozė po tiroidektomijos. Stacionarizavimo metu visų tiriamųjų FT4 buvo normos ribose, vidutiniškai 13,50±2,08 pmol/l. Tiriamųjų TTH buvo vidutiniškai 1,69±1,22 mU/l. TTH daugiau arba lygu 2,5 mU/l nustatytas keturis kartus rečiau nei TTH iki 2,5 mU/l (4 lentelė). Teigiami anti-TPO nustatyti 44,0% (n=22) tiriamųjų, neigiami anti-TPO nustatyti 56,0% (n=28) tiriamųjų. 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Iki stacionarizavimoPo stacionarizavimo
Injektoriai
Pompa
25 4 lentelė. Tiriamųjų skydliaukės funkcija
Charakteristikos Skydliaukės disfunkcija: 27 (54,0) autoimuninis tiroiditas 26 (96,3) hipotirozė po tiroidektomijos 1 (3,7) TTH ≥2,5 mU/l 10 (20,0) TTH < 2,5 mU/l 40 (80,0)
Pastaba: duomenys pateikti kaip n (%)
Vertinant skydliaukės tyrimų rezultatus, pastebėta tendencija, kad tiriamosioms, sergančioms autoimuniniu tiroiditu daţniau uţ nesergančias nustatyta TTH koncentracija ≥2,5 mU/l, bei maţesnis vidutinis TTH, tačiau skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi. Duomenys pavaizduoti lentelėje (5 lentelė).
5 lentelė. Autoimuninis tiroiditas ir TTH
Charakteristika Autoimuninis tiroiditas + Autoimuninis tiroiditas - p Tiriamųjų skaičius 26 (52,0) 24 (48,0) - TTH<2,5 mU/l 19(73,1) 21(87,5) χ2=1,62 p=0,203 TTH ≥2,5 mU/l 7(26,9) 3(12,5) Vidutinis TTH (mU/l) 1,52 (0,17-6,35), vid. 1,91±1,52 1,28 (0,30-2,66), vid. 1,45±0,72 0,443
Pastaba: duomenys pateikti kaip n (%) ar mediana (min- max) ir vidurkis (standartinis nuokrypis)
Iš sergančiųjų autoimuniniu tiroiditu 42,3% (n=11) vartoja levotiroksiną. Tiriamosioms, nevartojančioms levotiroksino statistiškai reikšmingai daţniau nustatyta TTH koncentracija <2,5 mU/l (p=0,021). Vidutinė vartojančių levotiroksiną TTH koncentracija kraujyje yra didesnė nei nevartojančių levotiroksino (p=0,005). Duomenys pateikti lentelėje (6 lentelė).
6 lentelė. L- tiroksino vartojimas ir skydliaukės funkcija
Charakteristikos
Autoimuninis tiroiditas
p Nevartoja levotiroksino Vartoja levotiroksiną
Tiriamųjų skaičius 15 (57,7) 11(42,3) -TTH <2,5 mU/l TTH ≥2,5 mU/l 14 (93,3) 1 (6,7) 5 (45,5) 6 (54,5) χ2=7,39, p=0,021 Vidutinis TTH, mU/l 0,89 (0,17 -3,25), vid. 1,19±0,87 2,69 (0,57-6,35), vid. 2,89±1,71 0,005
26
11.3. Skydliaukės funkcija ir CD kontrolė
Trijose grupėse: nesegančių autoimuniniu tiroiditu, sergančių autoimuniniu tiroiditu, kurių TTH <2,5 mU/l ir sergančių autoimuniniu tiroiditu, kurių TTH ≥2,5 mU/l; statistiškai reikšmingai skyrėsi pasiekusių tikslinį HbA1c skaičius (p=0,022). Šis skirtumas nustatytas tarp nesergančiųjų ir sergančiųjų autoimuniniu tiroiditu, kurių TTH <2,5 mU/l bei tarp nesergančiųjų ir sergančiųjų, kurių TTH≥ 2,5 mU/l, tačiau nebuvo stebėtas dviejose sergančiųjų autoimuninu tirioditu grupėse. Vertinant pagal White klasifikaciją, nenustatyta jokio ryšio tarp klasių sunkumo ir autoimuninio tiroidito bei TTH koncentracijos kraujyje. Duomenys pateikti lentelėje (7 lentelė).
7 lentelė. Skydliaukės funkcijos ir autoimuniškumo įtaka CD kontrolei Charakteristikos Autoimuninis tiroiditas + Autoimuninis tiroiditas - p
TTH<2,5 mU/l TTH≥2,5 mU/l HbA1c<6,5% HbA1c≥ 6,5 % 2 (10,5) 17 (89,5) 2 (28,6) 5 (71,4) 12 (50,0) 12 (50,0) χ2=7,64 p=0,022 White B,C White D,R,FR 5 (26,3) 14 (73,7) 3 (42,9) 4 (57,1) 9 (37,5) 15 (62,5) χ2=0,88, p=0,645
Pastaba: duomenys pateikti kaip n (%)
11.4. Nėštumas, gimdymas ir naujagimio būklė
Nėštumo baigtys. Iš 50 tiriamųjų ţinomos 29 (58%) nėštumų baigtys. Dvidešimt šešios tiriamosios tiriamųjų pagimdė 27 naujagimius (25 vienvaisiai, 1 daugiavaisis nėštumas), kiti nėštumai nutrūko.
Gimdymo laikas. Vidutinis gimdymo laikas buvo 36,62±2,39 sav. Didţioji dalis gimdymų buvo po 37 gestacijos savaitės, 10 gimdymų buvo priešlaikiniai (iki 37 savaitės), iš kurių beveik visi įvyko 34-37 savaitę.
Gimdymo būdas. Didţiajai daliai pacienčių (80,8%) (n=21) pacienčių atlikta CPO. daţniausios indikacijos buvo: dėl neprogresuojančio gimdymo, akių patologijos, makrosomijos ir nestabilios vaisiaus būklės. Duomenys pateikti lentelėje (8 lentelė).
27
8 lentelė. Nėštumo baigčių charakteristikos
Ţinomos nėštumų baigtys 29 (58)
Pagimdė naujagimius 26 (89,66) Vienvaisis 25 (96,15) Daugiavaisis 1 (3,85) Nesivystantis nėštumas 2 (6,89)
Persileidimas 1(3,45)
Vidutinis gimdymo laikas 36,62±2,39
Laiku gimę naujagimiai 16 (61,5) Priešlaikinis gimdymas 10 (38,46) < 34 savaitės 2 (7,69) 34-36+6 savaitės 8 (30,76) Gimdymo būdas ir indikacijos
Natūralus 5 (19,2) CPO 21(80,8) Neprogresuojantis gimdymas 6 (28,6) Makrosomija 5 (23,8) Akių patologija 4 (19,0) Nestabili vaisiaus būklė 4 (19,0) Sėdmeninė pirmeiga 1 (4,8)
Komplikuotas daugiavaisis nėštumas 1 (4,8)
Pastaba: duomenys pateikti kaip n (%) ar vidurkis±standartinis nuokrypis
Naujagimių būklė. Naujagimių Apgar balų, svorio ir ūgio vidurkiai pateikti lentelėje (9 lentelė). Vertinant augimo sutrikimus, makrosomija (DGA naujagimiai) nustatyta 51,9% (n=14) atvejų, hipotrofija buvo ţenkliai retesnė. Vertinant kitas galimai su diabetu susijusias komplikacijas, nustatyta, kad daţniausiai pasireiškė hipoglikemija ir hiperbilirubinemija, rečiau širdies ydos, kvėpavimo sutrikimas, vienam naujagimiui nustatytas kaudalinės regresijos sindromas, daugiavaisio nėštumo atveju - diskordantinis dvynių augimas.
28 9 lentelė. Naujagimių būklės charakteristikos
Charakteristikos Svoris (g) Visų Išnešiotų 3560±1001 4013±675 Ūgis (cm) Visų Išnešiotų 49,3±5,7 52,0±3,3 Apgar (balai) Visų Išnešiotų 7,85±1,35 – 8,89±0,85 7,94±1,53 – 9,06±0,77 DGA 14 (51,9) MGA 2 (7,4) Hipoglikemija 14 (51,9) Hiperbilirubinemija 14 (51,9) Kvėpavimo sutrikimas 9 (33,3) Sklaidos ydos: Širdies ydos
Kaudalinės regresijos sindromas
5 (18,5) 1 (3,7) Diskordantinis dvynių augimas 2 (7,4)
Pastaba: duomenys pateikti kaip n (%) arba vidurkis±standartinis nuokrypis
11.5. Diabeto kontrolės įtaka nėštumui, gimdymui ir naujagimiui
Tarp tiriamųjų, kurių nėštumų baigtys yra ţinomos, 31,0 % (n=9) nėščiųjų HbA1c buvo <6,5%, 69,0% (n=20) nėščiųjų HbA1c buvo ≥ 6,5%. Geresnės ir blogesnės diabeto kontrolės grupėse reikšmingai nesiskyrė nėštumo savaiminių nutrūkimų, priešlaikinio gimdymo, CPO, įgimtų sklaidos ydų bei naujagimių sergamumo daţnis. Reikšmingi skirtumai nustatyti tik atskirai vertinant naujagimių hipoglikemiją ir makrosomiją. Hipoglikemijų geresnės CD kontrolės grupėje buvo 22,2% (n=2), o blogesnės kontrolės grupėje 66,7% (n=12), p =0,046; makrosomijų atitinkamai 22,2%. (n=2) ir 66,7 % (n=12), p =0,046. Duomenys pavaizduoti lentelėje (10 lentelė).
10 lentelė. Diabeto kontrolės įtaka nėštumui, gimdymui ir naujagimiui
Charakteristikos HbA1c<6,5 % HbA1c≥6,5 % p
Nėščiųjų skaičius 9 (31,0) 20 (69,0) -
Gimusių naujagimių skaičius 9 (33,3) 18 (66,7) -
Nėštumo savaiminis nutrūkimas 1 (11,1) 2 (10,0) 1,0
Priešlaikinis gimdymas 4 (50,0) 6 (33,3) 0,664 CPO 5 (62,5) 16 (88,9) 0,281 DGA 2 (22,2) 12 (66,7) 0,046 Sklaidos ydos 1 (11,1) 5 (27,8) 0,628 Naujagimių sergamumas* 12 (100) 10 (66,7) 0,295 Hipoglikemija 2 (22,2) 12 (66,7) 0,046
*Hipoglikemija, hiperbilirubunemija ar kvėpavimo sutrikimas
29 Taip pat nustatyta, kad hipoglikemija statistiškai reikšmingai daţniau pasireiškė DGA naujagimiams. Duomenys pateikti lentelėje (11 lentelė).
11 lentelė. Ryšys tarp DGA ir hipoglikemijos Charakteristikos Hipoglikemija+ Hipoglikemija - p
DGA + 10 (71,4) 4 (28,6) χ2=4,46, p=0,035
DGA - 4 (30,8) 9 (69,2)
Pastaba: duomenys pateikti kaip n (%)
11.6. Skydliaukės funkcijos ir autoimuniškumo įtaka nėštumui, gimdymui ir
naujagimiui
Tarp tiriamųjų, kurių nėštumo baigtys ţinomos, 14 (53,8 %) nesirgo autoimuniniu tiroiditu, 9 (34,9 %) sirgo autoimuniniu tiroiditu ir jų TTH buvo maţiau uţ 2,5 mU/l, 3 (11,5) sirgo autoimuniniu tiroiditu ir jų TTH buvo daugiau arba lygu 2,5 mU/l. Šiose grupėse nesiskyrė nėštumo nutrūkimo, CPO ir naujagimių sergamumo daţnis. Reikšmingas skirtumas tarp grupių nustatytas tik tiriant priešlaikinio gimdymo daţnį (p=0,024) – skyrėsi priešlaikinio gimdymo daţnis nesergančių autoimuniniu tiroiditu ir sergančių, kurių TTH<2,5 mU/l grupėse. Duomenys pateikti lentelėje (12 lentelė).
12 lentelė. Skydliaukės funkcijos įtaka nėštumui, gimdymui ir naujagimiui Charakteristikos Autoimuninis tiroiditas + Autoimuninis tiroiditas - p
TTH<2,5 mU/l TTH≥2,5 mU/l Nėščiųjų skaičius 9 (34,9) 3(11,5) 14(53,8) - Naujagimių skaičius 9 (33,3) 3 (11,1) 15 (55,6) -Nėštumo nutrūkimas 2(18,2) 0(0,0) 1 (6,7) 0,524 Priešlaikinis gimdymas 6 (66,7) 2 (66,7) 2 (14,3) 0,024 CPO 7 (77,8) 3 (100) 11(78,6) 0,667 Naujagimių sergamumas* 9 (100,0) 3 (100,0) 10 (66,7) 0,086
*Hiperglikemija, hiperbilirubinemija ar kvėpavimo sutrikimas Pastaba: duomenys pateikti kaip n (%)
30
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Tyrime ištirta 50 1 tipo CD sergančių nėščiųjų. Vidutinis jų amţius (29,22 metų) atitinka kitų analizių tiriamųjų amţiaus vidurkius, kurie buvo nuo 28 iki 31 metų [18-20]. Vidutinė tiriamųjų diabeto trukmė buvo 12,82 metų ir yra panaši kaip ir kituose tyrimuose, kur svyruoja tarp 13 ir 15 m. [18,19,37,44].
Atliktame tyrime vidutinis tiriamųjų HbA1c pirmo trimestro metu buvo 7,39 % literatūroje 6,5-7,6% [5,18,19,21,44]. Maţesnį nei 6,5% HbA1c pavyko pasiekti 32% tiriamųjų – daugiau, lyginant su Murphy ir bendraautorių tyrimu [19], kuriame HbA1c <6,5% pasiekė tik 16,2% tiriamųjų. Tam įtakos galėjo turėti atsitiktinės imties dydţio skirtumas, populiacijų skirtumai, nėštumo planavimo įtaka, moterų gyvenimo būdas, tačiau abiejose imtyse rezultatai yra nepakankamai geri. Mūsų tyrime taip pat nustatyta, kad maţesnės rizikos grupės pagal White klasifikaciją, turėjo geresnį HbA1c, kaip ir Klemetti ir bendraautorių [32] tyrime, kuriame, sunkėjant klasėms pagal White, HbA1c didėjo. Tai visiškai patvirtina duomenis, kad blogėjant diabeto kontrolei ir ilgėjant trukmei, išauga komplikacijų skaičius ir didėja nėštumo rizika.
Diabeto kontrolė vartojant insulino pompas ir injektorius mūsų tyrime reikšmingai nesiskyrė. Tuo tarpu Kallas-Koeman ir bendraautorių [31] tyrime, diabeto kontrolė naudojant pompas buvo ţenkliai geresnė. Tačiau HbA1c įtakos turi ne tik insulino vartojimo būdas, bet ir paciento gyvenimo būdas, poţiūris į ligą, gretutiniai sveikatos sutrikimai, apie kuriuos duomenys šiame tyrime nerinkti, todėl lyginamos grupės galėjo skirtis nuo kitų autorių tirtų grupių.
Iš visų cukriniu diabetu sergančių nėščiųjų 52% diagnozuotas autoimuninis tiroiditas. Tai šiek tiek daugiau nei analizuotoje literatūroje - iki 40% sergančių 1 tipo CD turėjo autoimuninį skydliaukės sutrikimą [3,8,17,37,38]. Greičiausiai šį skirtumą lėmė tai, kad analizuotoje literatūroje buvo ištirta gerokai daugiau pacientų. Dėl maţos imties nenustatyta ir reikšmingo skirtumo tarp sergančių ir nesergančių autoimuniniu tiroiditu TTH koncentracijos kraujyje, tačiau stebėta tendencija, kad nėščiosios, kurios neserga autoimuniniu tiroiditu, daţniau nei sergančiosios turėjo rekomenduojamą TTH koncentraciją <2,5 mU/l bei maţesnį TTH vidurkį. Analizuotoje literatūroje TTH koncentracija kraujyje nesergant autoimuniniu tiroiditu buvo reikšmingai maţesnė nei sergant [38,39,45]. Negro ir bendraautoriai [46] taip pat nustatė, kad sergančios autoimuniniu tiroiditu ir nevartojusios levotiroksino nėščiosios turėjo statistiškai reikšmingai didesnę TTH koncentraciją. Mūsų tyrime gauti priešingi rezultatai – vartojančios levotiroksiną pacientės turėjo statistiškai reikšmingai didesnę TTH koncentraciją nei nevartojusios. Tam įtakos galėjo turėti neseniai diagnozuoti skydliaukės sutrikimai ir nepakankama gydymo trukmė ar nepakankama levotiroksino dozė.
31 Vertinant skydliaukės funkcijos ir autoimuniškumo įtaką CD kontrolei, nustatyta, kad nesergant autoimuniniu tiroiditu, diabeto kontrolė yra geresnė. Literatūros duomenys šiuo klausimu prieštaringi: arba atitinka mūsų gautus rezultatus [48], arba HbA1c nepriklauso nuo skydliaukės autoimuniškumo [38,39]. Įtakos skydliaukės autoantikūnų atsiradimui turi ilgesnė diabeto trukmė, o mūsų tyrime ilgiau sergant CD, HbA1c buvo didesnis, todėl, gali būti, jog tai buvo lemiamas veiksnys. Reikėtų surinkti daugiau duomenų ir įvertinti nėščiųjų CD trukmę autoimuninio tiroidito diagnozavimo metu.
TTH įtaka diabeto kontrolei nenustatyta tikriausiai todėl, kad maţai tiriamųjų turėjo TTH reikšmes, neatitinkančias normos ribų.
Iš ţinomų nėštumo baigčių, nėštumas nutrūko 10,4% pacienčių. Palyginimui, Damm ir bendraautorių [24] tyrime vaisiaus netekimo atvejų buvo maţiau – 6%. Tirtų moterų vidutinis gimdymo laikas buvo 36,6 savaitės, o 38,5% gimdymų buvo priešlaikiniai (iki 37 savaitės). Šie duomenys beveik atitinka 2017 metų tyrimo duomenis, kuriame 1 tipo diabetu sergančios nėščiosios gimdo vidutiniškai 36,4 gestacijos savaitę, o prieš 37 savaitę pagimdo 40% nėščiųjų [19]. Kituose tyrimuose taip pat nurodomi panašūs skaičiai: vidutiniškai 36,6-37 sav. ir 32 – 45% priešlaikinių gimdymų [5,18,21,30]. Iš pagimdţiusių tiriamųjų, 80,8% (n=21) pacienčių atlikta CPO - daţniausiai dėl makrosomijos ar neprogresuojančio gimdymo, kuris taip pat gali būti siejamas su per dideliu vaisiumi. 80,8% yra daugiau nei kituose tyrimuose: literatūros duomenimis, CPO atliekama maţdaug pusei 1 tipo CD sergančių nėščiųjų, daţniausiai dėl makrosomijos, preeklampsijos ir nestabilios vaisiaus būklės [2,4,5,21]. Panašiausias į mūsų tyrimo rezultatą gautas Howarth ir bendraautorių [18] – 69% CPO sergančioms 1 tipo CD. Sunku lyginti duomenis, nes nėra aišku, kokios gretutinės problemos galėjo nulemti nėštumo baigtį: nerinkti duomenys apie apsunkintą akušerinę, nėštumo anamnezę, diabeto kontrolę vėlesniame nėštumo laikotarpyje.
Daţniausios su diabetu susijusios komplikacijos tirtiems naujagimiams buvo per didelis gimimo svoris ir hipoglikemija. Vertinant naujagimių gimimo svorį, rezultatai atitiko kitų tyrimų rezultatus: DGA naujagimiai sudarė 51,9% , MGA 7,4 %, literatūroje atitinkamai DGA buvo 30-62 %, MGA 2-9% naujagimių. [2,4,5,18-20,23]. Literatūroje minima, kad per didelis naujagimių svoris gali būti siejamas su hipoglikemija [5]. Tai patvirtina ir mūsų tyrimas – buvo nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp DGA naujagimių ir jiems pasireiškusios hipoglikemijos, kuri pasireiškė pusei naujagimių. Literatūroje naujagimių hipoglikemija taip pat minima kaip viena daţniausių komplikacijų, pasireiškianti iki dviejų trečdalių atvejų [2,5,18,20,30,32]. Literatūroje nurodoma, kad ţemas pirmo nėštumo trimestro HbA1c lemia ţenkliai maţesnį nėštumo, gimdymo ir neonatologinių komplikacijų skaičių [3]. Atliktame tyrime bloga diabeto kontrolė pirmame nėštumo trimestre neturėjo įtakos nėštumo nutrūkimo, priešlaikinio gimdymo, CPO ir apsigimimų daţniui. Nuo didesnio HbA1c priklausė tik daţnesnis makrosomijos ir hipoglikemijos
32 pasireiškimas. Damm ir bendraautoriai [24] taip pat nustatė, kad motinų gimdţiusių DGA naujagimius, HbA1c pirmame trimestre buvo aukštesnis nei gimdţiusių normalaus svorio naujagimius. Literatūroje didesnis HbA1c nėštumo metu taip pat siejamas su naujagimių hipoglikemija [48,49]. Grečiausiai su kitomis nėštumo ir gimdymo komplikacijomis diabeto kontrolės sąsaja nenustatyta dėl per maţos imties.
Vertinant skydliaukės funkcijos įtaką nėštumui, nustatytas tik didesnis priešlaikinio gimdymo
daţnis sergant autoimuniniu tiroiditu. Nors yra nemaţai tyrimų, kurių rezultatai atitinka gautuosius, duomenys dėl skydliaukės autoimuniškumo įtakos priešlaikiniam gimdymui išlieka kontraversiški [9,35,36,38,41,43,50]. Kitoms nėštumo, gimdymo ir neonatologinėms komplikacijoms, skydliaukės funkcija ir autoimuniškumas įtakos neturėjo. Kadangi duomenys apie jų įtaką prieštaringi, reikia daugiau ir didesnės imties tyrimų.
Tyrimo trūkumai: tyrimo rezultatai gali būti nepakankamai tikslūs, nes išanalizuoti tik 50-ties tiriamųjų duomenys, ne visos nėščiosios spėjo pagimdyti naujagimius, todėl ne visų tiriamųjų nėštumo baigtys buvo išanalizuotos. Skydliaukės autoimuniškumas vertintas pagal autoimuninio tiroidito diagnozę, o ne pagal tuo metu kraujyje nustatytus skydliaukės autoantikūnus. Nebuvo galimybės vertinti anti-Tg, kurių reikšmingumas nustatytas kitose publikacijose. HbA1c buvo pasiskirstęs paskutinių 3 mėnesių iki pirmo stacionarizavimo į Endokrinologijos skyrių laikotarpyje, todėl ne visoms tiriamosioms ištirtas tuo pačiu nėštumo ar priešnėštuminiu laikotarpiu. Taip pat nebuvo ţinoma diabeto kontrolė vėlesniame gimdymo laikotarpyje. Nebuvo renkami duomenys apie kitas nėštumą sunkinančias būkles, kaip pavyzdţiui, preeklampsija, nutukimas, nepalanki akušerinė anamnezė, ir kt., galėjusias turėti įtakos nėštumo baigtims.
Tyrimo stiprioji pusė: tyrimas dar kartą pagrindţia geros diabeto kontrolės nėštumo metu svarbą, TTH įvertinimo, skydliaukės autoimuniškumo diagnostikos ir, jei reikalinga, gydymo iki nėštumo ar nėštumo metu svarbą bei leidţia daryti prielaidą, kad skydliaukės autoimuniškumas yra siejamas su priešlaikiniu gimdymu ir kad yra poreikis ištirti dideles imtis prieštaringų rezultatų patikslinimui.
33
13. IŠVADOS
1. Daugumos nėščiųjų, sergančių pirmo tipo cukriniu diabetu, diabeto kontrolė neatitiko rekomendacijų: tik trečdalis jų pasiekė HbA1c <6,5%. HbA1c vidurkis pirmajame nėštumo trimestre buvo 7,39%. Ilgėjant diabeto trukmei stebėtas didesnis HbA1c. Esant prastesnei diabeto kontrolei nustatyta daugiau diabeto komplikacijų.
2. Autoimuninis tiroiditas nustatytas šiek tiek daugiau nei pusei nėščiųjų, sergančių pirmo tipo cukriniu diabetu. Daugumai tiriamųjų (80%) pasiektas rekomenduojams TTH lygis nėštumo metu (<2,5 mU/l). Tikslinis TTH daţniausiai nustatytas nevartojančioms levotiroksino nėščiosioms.
3. Daţniausia tiriamųjų nėštumo komplikacija buvo priešlaikinis gimdymas. Daţniausia gimdymo baigtis - cezario pjūvio operacija. Daţniausios neonatologinės komplikacijos - didelis gimimo svoris ir hipoglikemija.
4. Sergančių autoimuniniu tiroiditu nėščiųjų cukrinio diabeto kontrolė buvo blogesnė: jų HbA1c buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei šio susirgimo neturinčiųjų. Diabeto kontrolės bei TTH lygio ryšys nenustatytas.
5. Blogesnė diabeto kontrolė turėjo įtakos daţnesniam vaisiaus makrosomijos ir hipoglikemijos pasireiškimui. Autoimuninis tiroiditas turėjo įtakos daţnesniems priešlaikiniams gimdymams.
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Sergančioms pirmo tipo cukriniu diabetu moterims, planuojančioms nėštumą bei nėščiosioms, rekomenduojama siekti geros glikemijos kontrolės, palaikant HbA1c < 6,5%.
2. Nėščiosioms, sergančioms pirmo tipo cukriniu diabetu bei autoimuniniu tiroiditu,
rekomenduojama normalizuoti skydliaukės funkciją, palaikant TTH < 2,5 mU/l. Tuo tikslu, rekomenduojama nėštumo metu pradėti vartoti levotiroksiną arba didinti anksčiau vartotą šio vaisto dozę.
34
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Feig D, Shah B, Hwee J, Booth G, Bierman A, Lipscombe L. Trends in Incidence and Serious Perinatal Outcomes in Women with Diabetes in Pregnancy: A Large, Population-based Study in Ontario, Canada (1996 to 2010). Canadian Journal of Diabetes. 2013;37:S82.
2. Negrato C, Mattar R, Gomes M. Adverse pregnancy outcomes in women with diabetes. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2012;4(1):41.
3. Kitzmiller JL, Block JM, Brown FM, Catalano PM, Conway DL, Coustan DR, Gunderson EP, Herman WH, Hoffman LD, Inturrisi M, Jovanovic LB, Kjos SI, Knopp RH, Montoro MN, Ogata ES, Paramsothy P, Reader DM, Rosenn BM, Thomas AM, Kirkman MS. Managing preexisting diabetes for pregnancy: summary of evidence and consensus recommendations for care. Diabetes Care 2008; 31: 1060–1079.
4. Persson M, Norman M, Hanson U. Obstetric and Perinatal Outcomes in Type 1 Diabetic Pregnancies: A large, population-based study. Diabetes Care. 2009;32(11):2005-2009.
5. Evers I, de Valk H, Visser G. Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. BMJ. 2004;328(7445):915.
6. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2016. Diabetes Care. 2016;39(suppl 1):S1-S106
7. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2015) Diabetes in pregnancy:management from preconceptional to the postnatal period (NICE Guideline 3).
8. Van den Driessche A, Eenkhoorn L, Van Gaal L, De Block C. Type I diabetes and autoimmune polyglandular sindrome: a clinical review. The Journal of Medicine. 2009;67(11):376-387.
9. He X, Wang P, Wang Z, He X, Xu D, Wang B. ENDOCRINOLOGY IN PREGNANCY: Thyroid antibodies and risk of preterm delivery: a meta-analysis of prospective cohort studies. European Journal of Endocrinology. 2012;167(4):455-464.
10. Haddow J, Cleary-Goldman J, McClain M, Palomaki G, Neveux L, Lambert-Messerlian G et al. Thyroperoxidase and Thyroglobulin Antibodies in Early Pregnancy and Preterm Delivery. Obstetric Anesthesia Digest. 2011;31(3):181-182.
11. Negro R, Schwartz A, Gismondi R, Tinelli A, Mangieri T, Stagnaro-Green A. Thyroid Antibody Positivity in the First Trimester of Pregnancy Is Associated with Negative Pregnancy Outcomes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011;96(6):E920-E924.
