LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
PULMONOLOGIJOS KLINIKA
ŽIVILĖ PAŠIŠKEVIČIŪTĖ
ĮVAIRIŲ VEIKSNIŲ ĮTAKA BAKTERIOLOGIŠKAI PATVIRTINTA
VAISTAMS JAUTRIA
PLAUČIŲ TUBERKULIOZE SERGANČIŲ
PACIENTŲ SKREPLIŲ KULTŪROS KONVERSIJAI
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbasDarbo mokslinis vadovas: prof. Skaidrius Miliauskas
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. PADĖKA ... 5
4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
11. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 14
12. REZULTATAI ... 15 13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 24 14. IŠVADOS ... 26 15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 27 16. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 28 2
1. SANTRAUKA
Živilė Pašiškevičiūtė, „Įvairių veiksnių įtaka bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių tuberkulioze sergančių pacientų skreplių kultūros konversijai“. Šio darbo tikslas – nustatyti ir įvertinti sąsajas tarp įvairių veiksnių ir skreplių kultūros konversijos laiko pacientams, sergantiems bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių tuberkulioze (TB). Uždaviniai – nustatyti ir įvertinti, kaip priklauso bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių TB sergančių pacientų skreplių kultūros konversijos laikas nuo gydymo pradžioje nustatytos C – reaktyviojo baltymo (CRB) koncentracijos kraujyje, rūgščiai atsparių bakterijų (RAB) skaičiaus skreplių mikroskopijoje, kūno masės indekso (KMI), paciento žalingų įpročių (rūkymo, alkoholio ir narkotikų vartojimo) bei socialinių veiksnių (lyties, amžiaus, gyvenamosios vietos, išsilavinimo, darbo, šeiminės padėties).
Į tyrimą įtraukti 47 bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių TB sergantys pacientai, gydyti pagal pirmą TB gydymo kategoriją ir stacionarizuoti į Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) filialą Romainių tuberkuliozės ligoninę 2015m. sausio 1d. – 2015m. birželio 30d. Atlikta retrospektyvinė ligos istorijų analizė pagal iš anksto numatytus kriterijus.
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS 24.0 ir Microsoft Excel 2007 programas. Taikytas neparametrinis Mano – Vitnio kriterijus bei chi-kvadrato (χ2) požymių homogeniškumo kriterijus. Skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, kai apskaičiuota p-reikšmė buvo mažesnė nei α=0,05.
Nustatyta, kad pacientų skreplių kultūros konversijos laikas nepriklausė nuo gydymo pradžioje nustatytos CRB koncentracijos kraujyje (p=0,068), RAB skaičiaus skreplių mikroskopijoje (χ2=2,096; p=0,718), KMI (p=0,738), lyties (χ2=0,086; p=0,769), gyvenamosios vietos (χ2=0,014; p=0,905), išsilavinimo (χ2=0,241; p=0,886), nuo to, ar dirbo pacientas ar ne (χ2=2,527; p=0,112), gyveno vienas ar ne (χ2=0,873; p=0,35), nuo alkoholio vartojimo (χ2=0,409; p=0,523), tačiau nerūkiusiems ar surūkiusiems iki 10 cigarečių per dieną statistiškai reikšmingai dažniau nei surūkiusiems 11 ir daugiau cigarečių per dieną skreplių kultūros konversija įvyko per 2 mėnesius nuo gydymo pradžios (χ2
=4,691; p=0,03). Manome, kad siekiant sutrumpinti TB sergančių pacientų skreplių kultūros konversijos laiką, reikalinga skatinti pacientus mesti rūkyti į gydymo programą įtraukiant pagalbą metantiems rūkyti.
2. SUMMARY
Živilė Pašiškevičiūtė, „Association of different factors and sputum culture conversion in patients with bacteriologically proven drug-susceptible pulmonary tuberculosis”. The aim of the study was to evaluate the association between different factors and sputum culture conversion time in patients with bacteriologically proven drug-susceptible pulmonary tuberculosis (TB). Objectives of the study were to determine and evaluate the association between sputum culture conversion time and serum level of C-reactive protein (CRP), acid fast bacilli (AFB) smear microscopy results, body mass index (BMI), bad habits (smoking, drinking alcohol, taking drugs) and social factors (gender, age, residence, education, job and family status) in patients with bacteriologically proven drug-susceptible pulmonary TB.
Forty-seven patients with bacteriologically proven pulmonary TB were included. They were hospitalized in Romainiai Tuberculosis Hospital, a branch of Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno Klinikos from January 1st to June 30th, 2015. All of them received first line treatment. All data were collected retrospectively from case histories according to criteria provided in advance. Statistical analysis was performed with Microsoft Excel 2007 and SPSS 24.0. Data was evaluated with the nonparametric Mann – Whitney U test and the chi-square test for independence. When the p-value was less than the chosen significance level (α=0,05), differences were considered statistically significant.
The sputum culture conversion time did not depend on serum level of CRP at baseline of anti-TB treatment (p=0,068), AFB smear microscopy results (χ2=2,096; p=0,718), BMI (p=0,738), gender (χ2=0,086; p=0,769), residence (χ2=0,014; p=0,905), education (χ2=0,241; p=0,886), job status (χ2=2,527;
p=0,112), family status (χ2=0,873; p=0,35), drinking alcohol (χ2=0,409; p=0,523), but there was statistically significant difference in the month two sputum culture conversion between non-smoking or smoking 1-10 cigarettes per day group and smoking 11 or more cigarettes per day group. In first group the month two sputum culture conversion was more common (χ2=4,691; p=0,03). So support for smoking cessation, including this in treatment strategy should be considered to improve outcomes in TB treatment and accelerate the sputum culture conversion time.
3.
PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju gydytojai pulmonologei Gretai Musteikienei ir profesoriui Skaidriui Miliauskui už pagalbą atliekant ir rašant šį magistrinį darbą.
4.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konfliktų nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
LSMU Bioetikos centras pritarė ir davė leidimą atlikti šį darbą. Leidimo numeris: BEC – MF – 168. Leidimo davimo data: 2016-01-04
6. SANTRUMPOS
CRB – C-reaktyvinis baltymas.
DOTS – tiesiogiai stebimo gydymo strategija (angl.– directly observed treatment, short-course). DVA – TB – daugeliui vaistų (bent rifampicinui ir izoniazidui) atspari tuberkuliozė.
ENG – eritrocitų nusėdimo greitis. KMI – kūno masės indeksas.
LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas.
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos. PSO – Pasaulio sveikatos organizacija.
RAB – rūgščiai atsparios bacilos. SN – standartinis nuokrypis. TB – tuberkuliozė.
ŽIV – žmogaus imunodeficito virusas.
7.
SĄVOKOS
DOTS (angl.– directly observed treatment, short-course) – tiesiogiai stebimo gydymo strategija, kai TB sergantys pacientai, kurie nebeišskiria RAB į aplinką, vaistus kasdien išgeria stebint sveikatos priežiūros specialistui.
Gydymo tęsimo fazė – TB gydymo schemos dalis, kai siekiama sunaikinti persistuojančias TB bakterijas, po intensyvios gydymo fazės skiriant 2 vaistus (pirma gydymo kategorija) nuo TB (rifampiciną, izoniazidą). Fazės trukmė – 4 mėnesiai.
Intensyvi gydymo fazė – TB gydymo schemos dalis, kai siekiama baktericidinio poveikio, pirmuosius 2 gydymo mėnesius (gydant vaistams jautrią TB) kasdien skiriant 4 vaistus nuo TB (rifampiciną, izoniazidą, etambutolį ir pirazinamidą).
Pirma TB gydymo kategorija – pirmą kartą diagnozuotos vaistams jautrios TB gydymas, susidedantis iš 2 mėnesius trunkančios intensyvios gydymo fazės ir 4 mėnesius trunkančios gydymo tęsimo fazės.
Skreplių kultūros konversija – vienkartinis TB sukėlėjų neišauginimas skreplių pasėlyje, kai prieš tai augimas buvo.
8.
ĮVADAS
TB – infekcinė aerozoliniu būdu plintanti užkrečiamoji liga. 2015m. pasaulyje nustatyta 10,4 mln. naujų TB atvejų (5,9 milijono vyrų, 3,5 milijono moterų, 1 milijonas vaikų), 11% šio skaičiaus sudaro žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV) infekuoti pacientai [1]. 2015 m. dėl TB mirė 1,8 milijono žmonių (įskaitant 0,4 mln. infekuotų ŽIV) – 1,1 milijono vyrų, 0,5 milijono moterų, 0,2 milijono vaikų [1]. Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis [1], Lietuvoje 2015m. buvo 54 nauji TB atvejai 100 tūkst. gyventojų (neįskaitant ŽIV ir TB koinfekcijos), mirtingumas (neįskaitant ŽIV ir TB ko-infekcijos) – 7,9 atvejo 100 tūkst. gyventojų. Programų ir tuberkuliozės valstybės informacinės sistemos skyriaus duomenimis [2], Lietuvoje 2015m. užregistruota 30,8 naujų bakteriologiškai patvirtintos plaučių TB atvejų 100 tūkst. gyventojų.
Nors manoma, kad nuo 2000m. iki 2015m. dėl efektyvesnės diagnostikos ir gydymo išgelbėta 49 milijonai gyvybių, o naujų atvejų dažnis mažėja vidutiniškai 1,5% per metus [3], TB išlieka aktuali problema. 2014m. gegužę Pasaulio sveikatos asamblėja priėmė „Stop tuberkuliozei“ strategiją (angl. WHO End TB strategy), kurios tikslas nuo 2015m. iki 2035m. sumažinti mirtingumą dėl TB 95%, sergamumą 90% ir užtikrinti, kad nė vienos šeimos neslėgtų finansinė našta dėl TB gydymo išlaidų [4].
Skreplių kultūros konversija rodo laiką, kai pacientas tampa epidemiologiškai nebepavojingas visuomenei ir gali gydytis ambulatoriškai. Nustačius veiksnius, darančius įtaką skreplių kultūros konversijai, būtų galima spręsti, kaip sutrumpinti brangaus TB gydymo stacionare laiką ir galbūt pagerinti gydymo išeitis. Šia tema Lietuvoje tyrimų beveik neatlikta, o užsienio literatūroje nuomonės prieštaringos. Šio tyrimo tikslas – nustatyti ir įvertinti sąsajas tarp įvairių veiksnių ir skreplių kultūros konversijos laiko pacientams, sergantiems bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių TB.
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: nustatyti ir įvertinti sąsajas tarp įvairių veiksnių ir skreplių kultūros konversijos laiko pacientams, sergantiems bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių TB.
Uždaviniai:
1. Nustatyti ir įvertinti, kaip priklauso bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių TB sergančių pacientų skreplių kultūros konversijos laikas nuo gydymo pradžioje nustatytos CRB koncentracijos kraujyje.
2. Nustatyti ir įvertinti, kaip priklauso bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių TB sergančių pacientų skreplių kultūros konversijos laikas nuo RAB skaičiaus skreplių mikroskopijoje gydymo pradžioje.
3. Nustatyti ir įvertinti, kaip priklauso bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių TB sergančių pacientų skreplių kultūros konversijos laikas nuo gydymo pradžioje išmatuoto KMI.
4. Nustatyti ir įvertinti, kaip priklauso bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių TB sergančių pacientų skreplių kultūros konversijos laikas nuo paciento žalingų įpročių (rūkymo, alkoholio ir narkotikų vartojimo).
5. Nustatyti ir įvertinti, kaip ir nuo kokių socialinių veiksnių (lyties, amžiaus, gyvenamosios vietos, išsilavinimo, darbo, šeiminės padėties) priklauso skreplių kultūros konversija.
10.
LITERATŪROS APŽVALGA
Radiulytės ir bendraautorių atlikta studija [5] rodo, kad bakterijų kultūra patvirtinta plaučių TB sergančių pacientų, kuriems ligos eigoje neišsivysto atsparumas vaistams, kultūros konversijos laikas svyruoja tarp 1 ir 9 mėnesių (mediana 2 mėnesiai). Ilgesnis laikas iki kultūros konversijos susijęs su didesne daugeliui vaistų atsparios tuberkuliozės (DVA – TB) rizika [5]. Yra atliktų tyrimų, vertinančių DVA – TB rizikos faktorius Lietuvoje [5] ir Baltijos šalyse [6], DVA – TB pacientų išgyvenamumą [7], gydymą [8], TB biožymenis [9], rutininę diagnostiką [10], bet duomenų apie tai, kaip ir kokie veiksniai veikia skreplių kultūros konversiją Lietuvos populiacijoje, nėra.
Kuo trumpesnis skreplių kultūros konversijos laikas, tuo mažesnė mikobakterijų skleidimo į aplinką galimybė [11]. Neįvykusi skreplių tepinėlio ir/ar kultūros konversija po dviejų mėnesių nuo antituberkuliozinio gydymo pradžios gali būti gydymo nesėkmės prognostinis rodiklis [12].
Duomenys apie tai, kada tikėtis skreplių kultūros konversijos gydant vaistams jautrią TB, įvairūs: Fortun ir kitų atliktame tyrime [13] teigiama, kad skreplių kultūros konversija pusei pacientų įvyksta per pirmas keturias gydymo savaites, kitais duomenimis, vidutinis skreplių kultūros konversijos laikas – 37 dienos [14], 39 dienos [11], 45 dienos nuo gydymo pradžios [15]. Remiantis Fitzwater ir kitų atlikta studija [14], 10% pacientų šešiasdešimtą gydymo dieną dar galima tikėtis teigiamo skreplių pasėlio.
Pacientai, kurių skreplių mikroskopijoje gydymo pradžioje randama RAB, gali išskirti TB mikobakterijas į aplinką iki dviejų [15] ir daugiau mėnesių nuo gydymo pradžios. Įrodyta, kad skreplių kultūros konversija įvyksta vėliau tiems pacientams, kurių skreplių tepinėliuose gydymo pradžioje randama daugiau RAB [11, 13, 15] ir anksčiau konversija įvyksta, kai randama mažiau RAB [16]. Taivane Su ir kitų atlikto tyrimo [17] duomenimis, jei antrą gydymo mėnesį mikroskopuojant skreplių tepinėlį ir randama RAB, tai 80% atvejų pasėlyje augimo nebus (su sąlyga, kad taikoma DOTS ir plaučiuose tiriant rentgenologiškai nėra ertmių). Bet pabrėžiama, kad labai svarbu atsižvelgti į klinikinius faktorius ir į gydymo pradžioje imto tepinėlio mikroskopijos rezultatus. Po dviejų mėnesių bakterijų kultūra patvirtintos plaučių TB gydymo tepinėliuose randama RAB, kai gydymo pradžioje jų yra daugiau nei 1-9 [18], o kultūros konversija neįvyksta, kai tepinėliuose gydymo pradžioje RAB rasta 3+ [12]. Limoje, Peru, atlikto kohortinio tyrimo duomenys [14] priešingi – skreplių kultūros konversijos laikas nepriklauso nuo tepinėlio mikroskopijos rezultatų.
Nustatyta, kad po intensyvios fazės gydymo skreplių kultūros konversija pacientams, sergantiems naujai diagnozuota skreplių mikroskopija nustatyta ne DVA – TB, įvyksta vėliau, kai yra ilga simptomų trukmė iki diagnozės nustatymo [13].
Rentgenologiniu tyrimu nustačius, kad plaučiai pakenkti abipus [18, 19] ir kai bakterijų kolonijų gydymo pradžioje yra > 100 (3+) [18], labai tikėtina, kad skreplių pasėlio konversija po dviejų gydymo mėnesių nebus įvykusi. Remiantis Ozsahin ir kitų atlikta studija su plaučių TB sergančiais vyrais [20], vėliau įvykstanti bakteriologinė konversija koreliuoja su TB išplitimu tiriant rentgenologiškai.
Pacientų, sergančių ne DVA – TB, kuri yra patvirtinta bakterijų kultūra, skreplių tepinėliuose penktą gydymo mėnesį dar randant RAB, pasėlio, imto tuo pat laiku, rezultatą galima prognozuoti remiantis SCOR indeksu (S – tepinėlyje penktą gydymo mėnesį ≥ 3+ RAB, C – antrą gydymo mėnesį nėra skreplių kultūros konversijos, O – netaikoma tiesiogiai stebimo gydymo strategija, R – penktą gydymo mėnesį nėra teigiamos radiologinių vaizdų dinamikos) [21]. Kiekvienam kriterijui skiriamas 1 balas. Jei paciento balų suma yra 0, labai didelė tikimybė, jog Mycobacterium tuberculosis augimo skreplių pasėlyje penktą gydymo mėnesį nebus, net jei tepinėlyje randama RAB [21].
Niu ir bendraautorių atlikta studija [22] rodo, jog skreplių kultūroje augant mikobakterijoms ENG statistiškai reikšmingai didesnis nei tada, kai augimo nėra, o tarp CRB (taip pat ir prokalcitonino) koncentracijų statistiškai reikšmingo skirtumo nėra. Remiantis Jungtinėje Karalystėje kiek vėliau atliktu tyrimu su visų lokalizacijų TB sergančiaisiais [23], pacientų, kurių skreplių pasėliuose auga mikobakterijos, CRB koncentracija didesnė nei tų, kurių kultūroje augimo nėra: vidutiniškai 49 mg/l (16-103 mg/l) ir 19 mg/l (5-72 mg/l) atitinkamai. Tas pats tyrimas [23] rodo, kad CRB koncentracija didesnė tiems plaučių TB sergantiems pacientams, kurių tepinėliuose randama RAB, nei tiems, kam nerandama: vidutiniškai 67 mg/l (31-122 mg/l) ir 24 mg/l (7-72 mg/l) atitinkamai. Panašūs ir Mesquita bei kitų atlikto tyrimo duomenys [24] – didesnis RAB skaičius skreplių tepinėliuose prieš pradedant plaučių TB gydymą susijęs su didesne CRB koncentracija (taip pat ir didesniu ENG) bei mikobakterijų augimu skreplių pasėliuose šešiasdešimtą gydymo dieną. Nerandant RAB mikroskopuojant skreplių tepinėlį, padidėjusi CRB koncentracija gali būti plaučių TB diagnozės ir poreikio gydyti žymuo [25]. Tačiau tyrimo, atlikto Fukujuji ligoninėje, Japonijoje, duomenimis [26], CRB koncentracijos matavimo nauda, diagnozuojant bakteriologiškai patvirtintą plaučių TB, ribota.
CRB koncentracijos padidėjimas gydymo pradžioje būna didžiausias, po 3 gydymo mėnesių CRB koncentracija mažėja [25], todėl CRB koncentracija serume gali padėti stebėti atsaką į gydymą [25, 27]. Tačiau labai svarbu atsižvelgti ir į tai, kad CRB yra nespecifinis uždegimą rodantis biologinis žymuo ir gali didėti esant kitos kilmės uždegimui. Skreplių mikroskopijos patvirtinta plaučių TB sergančių pacientų CRB koncentracija, kai dukart iš eilės skreplių mikroskopijoje nerandama RAB arba vieną sykį pasėlyje neišauga mikobakterijos (praėjus vidutiniškai 56 dienoms), statistiškai reikšmingai mažesnė nei prieš gydymą (atitinkamai 3,8 mg/dl ir 0,4 mg/dl) [27].
Remiantis Moraes ir bendraautorių atlikta studija [28], CRB koncentracija ir CRB bei albumino santykis trisdešimtą ir šešiasdešimtą gydymo dieną yra mažesni tų pacientų, kuriems įvyksta bakteriologinė konversija, nei tų, kuriems ji neįvyksta.
Pratt ir kitų atliktame tyrime [29] nurodoma, jog Jungtinių Amerikos Valstijų populiacijoje naujų susirgimų TB dažnis didesnis vyresniame amžiuje. Programų ir tuberkuliozės valstybės informacinės sistemos skyriaus duomenimis [2], Lietuvoje 2015m. didžiausias TB paplitimas (337 atvejai) – amžiaus grupėje nuo 45 iki 54 metų, kiek mažesnis (325 atvejai) – 35 – 44 metų amžiaus grupėje. Pratt ir kitų atliktas tyrimas [29] rodo, kad vyresni dažniau nei jaunesni miršta gydymo metu (atitinkamai 21% ir 7%), bet gydymo trukmė tiek vienų, tiek kitų panaši [29]. Skreplių kultūros konversijos laikui amžius įtakos nedaro [29]. Šį Pratt ir kitų įrodymą papildo Sasaki ir kitų [30] tyrimas: skreplių kultūros konversijos laikas amžiaus grupėse nuo 65 iki 74 metų bei 75 metų ir vyresnių yra panašus, tačiau 75 metų ir vyresni pacientų bendra būklė prastesnė ir išgyvenamumo prognozė blogesnė nei tų, kuriems yra nuo 65 iki 74 metų. Didesnė rizika, kad po dviejų mėnesių bakterijų kultūra patvirtintos plaučių TB gydymo skreplių tepinėliuose dar bus randama RAB, yra 50 metų ir vyresniems pacientams bei esant vyriškai lyčiai [18].
Programų ir tuberkuliozės valstybės informacinės sistemos skyriaus duomenimis [2], didžioji dalis 2015m. sirgusių TB Lietuvoje – vyrai (1080 iš visų 1507 atvejų); vyrų daugiausia (272 atvejai) amžiaus grupėje nuo 45 iki 54 metų, moterų (94 atvejai) – amžiaus grupėje nuo 65 metų [2]. Taivane atlikto tyrimo duomenimis [31], tarp sergančių naujai diagnozuota, bakterijų kultūra patvirtinta TB žmonių, kurie yra vyresni nei 65 metai, vyrai sudaro didžiąją dalį (daugiau kaip 80%), o amžiaus grupėje iki 35 metų skirtumas tarp lyčių nėra toks didelis – vyrai sudaro 50-60%. Vyrams skreplių kultūros konversija po dviejų mėnesių nuo gydymo pradžios įvyksta rečiau nei moterims (atitinkamai 78,8% ir 89,3%) [31]. Vyrų mirtingumas gydymo eigoje yra didesnis nei moterų (atitinkamai 21,1% ir 12,1%) [31]. Vyriška lytis – nepriklausomas rizikos veiksnys skreplių nekonversijai po dviejų mėnesių nuo gydymo pradžios [31, 32].
Si ir kiti [37], atlikę sisteminę apžvalgą, nustatė, kad gydant TB ir kartu koreguojant mitybą, greičiau įvyksta tiek tepinėlio, tiek kultūros konversija, taip pat didėja kūno masė. Panašūs ir Kenangalem bei kitų tyrimo duomenys [34] – svorio priaugimas gydantis TB siejamas su bakteriologine gydymo sėkme. Tačiau remiantis Hesseling ir kitais [32], KMI skreplių kultūros konversijai, tiriant po dviejų mėnesių nuo gydymo pradžios, įtakos neturi. How ir bendraautoriai [35] nustatė, kad gydymo pabaigoje svoris labai dažnai padidėja bakteriologiškai patvirtinta plaučių TB sergantiems pacientams. Kenangalem ir kitų [34] atliktas tyrimas rodo, kad kultūros konversija, kūno masės pokytis ligos eigoje toje pačioje populiacijoje gali skirtis priklausomai nuo etninės grupės. Papua provincijoje, Indonezijoje,
bakteriologiškai patvirtinta plaučių TB susirgusių vietinių melaneziečių kūno masė gydymo pradžioje buvo didesnė, gydymo eigoje jie priaugo daugiau svorio ir kultūros konversija įvyko anksčiau nei kitos etninės grupės asmenims (azijiečiams – ne Papua gyventojams).
Skreplių mikroskopijos patvirtinta TB sergantiems žmonėms iš Afrikos šalių skreplių kultūros konversija įvyksta vėliau ir įvykusios konversijos atvejų yra mažiau nei kitose šalyse [36]. Tam įtakos neturi ligos sunkumas gydymo pradžioje, ŽIV infekcija, amžius, lytis, rūkymas ar cukrinis diabetas.
Nijenbandring de Boer ir kitų atliktas tyrimas [37] su aktyvia plaučių TB sergančiais pacientais, kurių skreplių kultūroje yra augimas, rodo, jog didesnę riziką, kad neįvyks skreplių kultūros konversija po dviejų mėnesių gydymo, turi tie pacientai, kurie nustatant diagnozę aktyviai rūko nei tie, kurie niekada nerūkė ar yra metę rūkyti. Taip pat ir kiti tyrimai [11, 38, 39] rodo, jog rūkymo anamnezė lemia tai, kad po intensyvios fazės gydymo skreplių kultūros konversija neįvyksta. Rūkymas tris kartus didina riziką, kad po dviejų mėnesių nuo gydymo pradžios skreplių pasėlyje augs mikobakterijos [40]. Rūkančioms moterims yra didesnė rizika, kad skreplių tepinėlio konversija įvyks vėliau [41].
Piktnaudžiavimas alkoholiu susijęs su vėlesne skreplių kultūros konversija [42, 43], taip pat su didesniu mirtingumu gydymo metu, didesniu RAB skaičiumi skreplių mikroskopijoje, kartu ir didesniu infekcijos perdavimo pavojumi [42].
Daugelis minėtų veiksnių (alkoholio vartojimas, rūkymo anamnezė, ilga simptomų trukmė iki gydymo, didesnis RAB skaičius tepinėlyje, vyresnis amžius, vyriška lytis) atitolina ir skreplių tepinėlio konversiją [19, 41].
Apžvelgus literatūrą, galima teigti, jog plaučių TB sergančių pacientų skreplių kultūros konversijos laikas gali priklausyti nuo paciento gyvenimo būdo (alkoholio vartojimo, rūkymo), socialinių ir demografinių charakteristikų (lyties, amžiaus, tautybės), gretutinių būklių, KMI, CRB koncentracijos kraujyje, skreplių tepinėlio mikroskopijos rezultatų.
11. TYRIMO METODIKA IR METODAI
Tyrimo objektas – į Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) filialą Romainių tuberkuliozinę ligoninę 2015m. sausio 1d. – 2015m. birželio 30d. stacionarizuoti pacientai, kuriems diagnozuota bakteriologiškai patvirtinta plaučių TB ir taikytas gydymas pagal pirmą TB gydymo kategoriją. Gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) Bioetikos centro leidimas atlikti tyrimą.
Atlikta retrospektyvinė ligos istorijų analizė. Išanalizuota 91 ligos istorija, atrinkti 47 pacientai, kurių skreplių pasėliuose išaugusios mikobakterijos nebuvo atsparios izoniazidui ar rifampicinui. Neįtraukti pacientai, kurių konversijos laikas buvo nežinomas.
Buvo renkami demografiniai duomenys (amžius, lytis, gyvenamoji vieta (miestas ar kaimas)), antropometriniai duomenys (ūgis ir svoris), informacija apie socialinius veiksnius (išsilavinimą, šeiminę padėtį, ar pacientas dirbantis) ir žalingus įpročius (rūkymą ir jo trukmę, surūkytų cigarečių skaičių per dieną, alkoholio ir narkotikų vartojimą), RAB skaičius skreplių mikroskopijoje, CRB koncentracija kraujyje gydymo pradžioje ir skreplių pasėlių rezultatai.
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS 24.0 ir Microsoft Excel 2007 programas. Imtis aprašyta absoliučiais ir santykiniais dažniais. Taikytas neparametrinis Mano – Vitnio kriterijus, rezultatai aprašyti pateikiant kiekybinio požymio reikšmių medianą ir minimalią – maksimalią reikšmes lyginamosiose grupėse. Kokybinio požymio reikšmių pasiskirstymo homogeniškumas lyginamosiose grupėse tikrintas taikant chi-kvadrato (χ2
) požymių homogeniškumo kriterijų. Rezultatai aprašyti pateikiant kokybinio požymio reikšmių dažnį bei santykinį dažnį lyginamosiose imtyse. Skirtumai bei priklausomybės tarp požymių laikyti statistiškai reikšmingais, kai apskaičiuotas reikšmingumo lygmuo (p-reikšmė) buvo mažesnis nei pasirinktas reikšmingumo lygmuo (α=0,05).
12. REZULTATAI
Į tyrimą įtraukti 47 pacientai – 19 moterų (40,4%) ir 28 vyrai (59,6%). Vidutinis pacientų amžius – 46,38 m. (SN 14,31) (moterų 45,68 m. (SN 15,67), vyrų 46,86 m. (SN 13,59)).
Daugiau kaip pusė (27 tiriamieji, 57,4%) pacientų gyveno mieste, likusi dalis – kaime (20 pacientų, 42,6%). Tarp tiriamųjų daugiausia buvo turinčių pagrindinį arba vidurinį išsilavinimą (1 pav.).
1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal išsilavinimą
20 pacientų (42,55%) buvo bedarbiai (2 pav.).
2 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal darbą
17 tiriamųjų (37,8%) gyveno su šeima, kurioje yra vaikų (3 pav.).
3 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal kartu gyvenančius asmenis
8 pacientai (17,4%) teigė nevartojantys alkoholio, 26 (56,5%) vartojantys retai, 12 (26,1%) girtaujantys. Viena tiriamoji prisipažino vartojusi narkotikų. 35 pacientai (74,5%) stacionarizavimo metu rūkė, 12 (25,5%) nerūkė. Daugiausia buvo surūkančių 11-20 cigarečių per dieną (4 pav.) ir turinčių didesnį nei 20 metų rūkymo stažą (5 pav.).
4 pav. Rūkančių pacientų surūkomų cigarečių skaičius per dieną
5 pav. Rūkančių pacientų rūkymo trukmė*
*4 pacientų duomenų apie rūkymo trukmę trūko.
Moterys dažniau nerūkė nei rūkė (atitinkamai n=8, 66,7% ir n=11, 31,4%), vyrai atvirkščiai – dažniau rūkė (atitinkamai n=24, 68,6% ir n=4, 33,3%) (χ2
=4,607; p=0,032). Vidutinis pacientų KMI 21,59 kg/m2
(SN 3,59) – moterų 21,89 kg/m2 (SN 4,09), vyrų 21,34 kg/m2 (SN 3,25).
Vidutinė CRB koncentracija gydymo pradžioje – 64,16 mg/l (SN 60,68).
Daugumai tiriamųjų gydymo pradžioje skrepliuose rasta RAB (6 pav.) Pacientams, kurie gyveno vieni, dažniau nei gyvenusiems kartu su sutuoktiniu, sugyventiniu ar tėvais (atitinkamai n=4, 44,4% ir n=3, 8,3%) skreplių mikroskopijoje prieš pradedant gydymą nuo tuberkuliozės nebuvo rasta RAB (χ2=9,541; p=0,049).
6 pav. RAB skaičius skreplių tepinėliuose prieš pradedant gydymą
Vidutinis skreplių kultūros konversijos laikas buvo 2,55 mėnesio (SN 0,904). Didžiajai daliai pacientų konversija įvyko per 2 mėnesius (7 pav.).
7 pav. Skreplių kultūros konversijos laikas tarp tiriamųjų
Pacientai pagal skreplių kultūros konversijos laiką buvo suskirstyti į dvi grupes – tuos, kuriems konversija įvyko per pirmus du mėnesius, ir tuos, kuriems konversija įvyko vėliau (per 3-5 mėnesius).
Skreplių kultūros konversija per trumpesnį laiką dažniau įvyko moterims, taip pat gyvenusiems mieste, dirbusiems asmenims, gyvenusiems po vieną ir turėjusiems vidurinį išsilavinimą, tačiau šie skirtumai nėra statistiškai reikšmingi (1 lentelė).
1 lentelė. Pacientų su skirtingais socialiniais veiksniais pasiskirstymas skreplių kultūros laiko konversijos grupėse
Požymis Konversija įvyko per pirmus du mėnesius, n (%) Konversija įvyko vėliau, n (%) χ2 p reikšmė Lytis Moterys 13 (68,4) 6 (31,6) 0,086 0,769* Vyrai 18 (64,3) 10 (35,7) Gyvenamoji vieta Miestas 18 (66,7) 9 (33,3) 0,014 0,905* Kaimas 13 (65) 7 (35) Darbas Dirbantys 13 (81,3) 3 (18,7) 2,527 0,112* Nedirbantys 18 (58,1) 13 (41,9) Gyvena Vieni 7 (77,8) 2 (22,2) 0,873 0,35* Ne vieni 22 (61,1) 14 (38,9) Išsilavinimas** Pradinis/pagrindinis 10 (62,5) 6 (37,5) 0,241 0,886* Vidurinis 11 (68,7) 5 (31,3) Aukštesnysis/aukštasis 6 (60) 4 (40) *Skirtumai statistiškai nereikšmingi
**5 asmenų duomenų apie išsilavinimą trūko Reikšmingumo lygmuo α=0,05
Pacientų, kurių konversijos laikas buvo 2 mėnesiai, amžiaus mediana yra 46 (20 – 85) metai, grupėje, kur konversija įvyko per 3-5 mėnesius, amžiaus mediana yra 48 (29 – 75) metai. Bet remiantis tyrimo duomenimis, negalima teigti, kad skreplių kultūros konversijos laikui amžius daro įtaką (p=0,208).
Skreplių kultūros konversija greičiau (per 2 mėnesius) įvyko tiems pacientams, kurie buvo aukštesni ir daugiau svėrė, tačiau šie skirtumai nėra statistiškai reikšmingi (2 lentelė).
2 lentelė. Tiriamų požymių skaitinių charakteristikų palyginimas skreplių kultūros konversijos laikų grupėse
Požymis (skaitinė charakteristika) Konversija įvyko per pirmus du mėnesius
Konversija įvyko
vėliau p reikšmė KMI (kg/m2)**: mediana (min-max) 21,66 (14,33 – 29,4) 21,3 (13,33 – 27,76) 0,738*
Ūgis (m): mediana (min-max) 1,73 (1,54 – 1,9) 1,7 (1,5 – 1,86) 0,495* Svoris (kg): mediana (min-max) 64 (40 – 85) 57 (30 – 86) 0,635* *Skirtumai statistiškai nereikšmingi, taikytas Mano-Vitnio kriterijus
**6 pacientų duomenų apie ūgį ar svorį trūko, jų KMI nevertintas Reikšmingumo lygmuo α=0,05
Nors skreplių kultūros konversija įvyko greičiau alkoholio nevartojusiems (8 pav.), nerūkiusiems (9 pav.) ar rūkiusiems iki 20 metų (10 pav.), skirtumai nėra statistiškai reikšmingi. Skreplių kultūros konversijos laikas statistiškai reikšmingai (χ2=4,691; p=0,03) priklauso nuo surūkytų per dieną cigarečių skaičiaus: nerūkiusiems ar surūkiusiems iki 10 cigarečių per dieną dažniau nei surūkiusiems 11 ir daugiau cigarečių per dieną (atitinkamai n=20, 80% ir n=11, 50%) skreplių kultūros konversija įvyko per 2 mėnesius nuo gydymo pradžios. Ir atvirkščiai – surūkiusiems 11 ir daugiau cigarečių per dieną dažniau nei surūkiusiems mažiau ar išvis nerūkiusiems (atitinkamai n=11, 50% ir n=5, 20%) skreplių kultūros konversija užtruko ilgiau (3-5 mėnesius) (11 pav.).
Kadangi tik vienas tiriamasis vartojo narkotikus, kaip skreplių kultūros konversija priklauso nuo narkotikų vartojimo, nevertinta.
8 pav. Alkoholio nevartojančių ir alkoholį vartojančių pacientų* pasiskirstymas skreplių kultūros konversijos laikų grupėse (2 mėnesiai n=30, 3-5 mėnesiai n=16)
*1 paciento duomenų apie alkoholio vartojimą trūko.
9 pav. Nerūkančių ir rūkančių pacientų pasiskirstymas skreplių kultūros konversijos laikų grupėse (2 mėnesiai n=31, 3-5 mėnesiai n=16)
10 pav. Rūkančių pacientų pasiskirstymas pagal rūkymo trukmę* skreplių kultūros konversijos laikų grupėse (2 mėnesiai n=19, 3-5 mėnesiai n=12)
* 4 pacientų duomenų apie rūkymo trukmę trūko.
11 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal surūkytų cigarečių skaičių
skreplių kultūros konversijos laikų grupėse (2 mėnesiai n=31, 3-5 mėnesiai n=16)
TB sergančių pacientų skreplių kultūros konversijos laikas nepriklausė nuo gydymo pradžioje nustatytos CRB koncentracijos kraujyje (p=0,068). Pacientų, kurių konversijos laikas 2 mėnesiai, CRB koncentracija gydymo pradžioje buvo mažesnė (mediana 31,7 (1 – 201) mg/l) nei tiems, kurių konversijos laikas 3-5 mėnesiai (mediana 97,96 (1 – 178,2) mg/l).
Skreplių kultūros konversija per 2 mėnesius įvyko dažniau tuomet, kai skreplių tepinėliuose gydymo pradžioje RAB nebuvo rasta. Ilgiau (3-5 mėnesius) konversija užtruko tiems pacientams, kurių skreplių tepinėliuose gydymo pradžioje buvo rasta RAB. Tačiau šie skirtumai nėra statistiškai reikšmingi (p=0,718) (12 pav.).
12 pav. Pacientų pasiskirstymas skreplių kultūros konversijos laikų grupėse pagal RAB skaičių skreplių mikroskopijoje prieš pradedant gydymą (2 mėnesiai n=31, 3-5 mėnesiai n=16)
13.
REZULTATŲ APTARIMAS
Atlikus tyrimą nustatytas vidutinis skreplių kultūros konversijos laikas (2,55 mėnesio (SN 0,904)) yra ilgesnis nei laikas, nurodomas užsienio mokslininkų darbuose (37 dienos [14], 39 dienos [11], 45 dienos nuo gydymo pradžios [15]), tačiau panašus lyginant su Lietuvoje atlikto tyrimo duomenimis [5], kur nurodoma, kad skreplių kultūros konversijos laiko mediana yra 2 mėnesiai.
Didžioji dalis (59,6%) į tyrimą įtrauktų pacientų buvo vyrai, vidutinis pacientų amžius (46,38 m.). Šie rezultatai atitinka didžiausio TB paplitimo lyties ir amžiaus grupes (45 – 54 metai), kurias nurodo programų ir tuberkuliozės valstybės informacinės sistemos skyrius [2]. Nustatėme, kad amžius skreplių kultūros konversijos laikui įtakos neturi, panašūs rezultatai skelbiami Pratt bei kitų atliktame tyrime [29].
Atlikus tyrimą nustatyta, kad KMI skreplių kultūros konversijai įtakos neturi. Tai sutampa su Hesseling ir kitų [32] studijos duomenimis. Apie gyvenamąją vietą ir kartu gyvenančius, apie darbą, išsilavinimą literatūroje duomenų nėra. Mūsų atlikto tyrimo duomenimis, gyvenamoji vieta, šeiminė padėtis, darbas, išsilavinimas nedaro įtakos skreplių kultūros konversijai.
Rezultatai rodo, kad skreplių kultūros konversija vėliau nei du mėnesiai nuo gydymo pradžios dažniau įvyksta alkoholį vartojantiems ir rūkantiems asmenims, tačiau statistiškai reikšmingas skirtumas yra tik pacientų grupėje, skirstytoje pagal surūkytų per dieną cigarečių skaičių. Daugelio atliktų tyrimų rezultatai [11, 37, 38, 39, 40, 42, 43] rodo, jog rūkantiems ir alkoholį vartojantiems pacientams skreplių kultūros konversija įvyksta vėliau.
CRB koncentracija kraujyje pireš pradedant gydymą buvo didesnė tiems pacientams, kuriems skreplių tepinėliuose rasta RAB ir mažesnė tiems, kam RAB rasta nebuvo (skirtumas nėra statistiškai reikšmingas). Tokius, bet statistiškai reikšmingus skirtumus nurodo Brown bei bendraautoriai [23].
Nustatyta, kad prieš pradedant gydymą neradus skreplių mikroskopijoje RAB didesniam skaičiui pacientų konversija įvyko anksčiau (per 2 mėnesius) ir atvirkščiai, radus RAB, konversija įvyko per ilgesnį laiką. Šis skirtumas yra statistiškai nereikšmingas, tačiau sutampa su daugelio autorių atliktų tyrimų duomenimis [11, 13, 15, 16] ir yra priešingas nei pateikiama Limoje, Peru, atlikto kohortinio tyrimo rezultatuose [14]. Šioje studijoje skelbiama, kad skreplių kultūros konversijos laikas nepriklauso nuo tepinėlio mikroskopijos rezultatų.
Kadangi Lietuvoje panašių tyrimų atlikta nėra, gauti rezultatai galėtų būti kryptis tolesniems tyrinėjimams, į kuriuos būtų galima įtraukti ir radiologinių tyrimų duomenis, gretutines pacientų ligas, T
limfocitų skaičių kraujyje, nes literatūroje yra duomenų [13, 15, 16, 19, 20, 36, 38, 44, 45], kad tai gali daryti įtaką skreplių kultūros konversijai. Taip pat reikalinga ištirti didesnę pacientų imtį norint gauti statistiškai patikimesnius rezultatus.
14. IŠVADOS
1. Bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių TB sergančių pacientų skreplių kultūros konversijos laikas statistiškai reikšmingai nepriklausė nuo gydymo pradžioje nustatytos CRB koncentracijos kraujyje (p=0,068, taikytas Mano Vitnio kriterijus).
2. Bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių TB sergančių pacientų skreplių kultūros konversijos laikas statistiškai reikšmingai nepriklausė nuo RAB skaičiaus skreplių mikroskopijoje prieš pradedant gydymą (taikytas chi-kvadrato požymių homogeniškumo kriterijus, χ2
=2,096;p=0,718).
3. Bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių TB sergančių pacientų skreplių kultūros konversijos laikas statistiškai reikšmingai nepriklausė nuo gydymo pradžioje išmatuoto KMI (p=0,738, taikytas Mano-Vitnio kriterijus).
4. Bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių TB sergančių pacientų skreplių kultūros konversijos laikas statistiškai reikšmingai nepriklausė nuo alkoholio vartojimo (χ2
=0,409;
p=0,523), rūkymo (χ2=0,587; p=0,444) ar rūkymo stažo (χ2=0,595; p=0,44).
5. Nerūkantiems ar surūkantiems iki 10 cigarečių per dieną dažniau nei surūkantiems 11 ir daugiau cigarečių per dieną skreplių kultūros konversija įvyko greičiau (per 2 mėnesius nuo gydymo pradžios) (χ2=4,691; p=0,03). Kaip skreplių kultūros konversija priklauso nuo narkotikų vartojimo, nevertinta dėl per mažo narkotikus vartojusių tiriamųjų skaičiaus.
6. Bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių TB sergančių pacientų skreplių kultūros konversija statistiškai reikšmingai nuo socialinių veiksnių nepriklausė (lyties – χ2
=0,086,
p=0,769; amžiaus – taikytas Mano-Vitnio kriterijus, p=0,208; gyvenamosios vietos – χ2=0,014, p=0,905; išsilavinimo – χ2=0,241, p=0,886; darbo – χ2=2,527, p=0,112; šeiminės padėties – χ2=0,873, p=0,35).
15.
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Norint pagerinti TB gydymo išeitis, siekiant sutrumpinti bakteriologiškai patvirtinta vaistams jautria plaučių TB sergančių pacientų skreplių kultūros konversijos laiką, rekomenduotina skatinti pacientus mesti rūkyti, į gydymo programą įtraukiant pagalbą metantiems rūkyti.
16.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Tuberculosis country profile. Lithuania. Ženeva: Pasaulio sveikatos organizacija; 2016
[cituota 2016 lap 18]. Prieiga internetu:
https://extranet.who.int/sree/Reports?op=Replet&name=/WHO_HQ_Reports/G2/PROD/EXT/TBCountry Profile&ISO2=lt&outtype=pdf
2. 2012-2015m. tuberkuliozės rodikliai. Vilnius: Programų ir tuberkuliozės valstybės informacinės sistemos skyrius; 2016 [cituota 2016 lap 18]. Prieiga internetu: http://iltl.lt/index.php?-1190406372
3. Tuberculosis. Fact sheet. Ženeva: Pasaulio sveikatos organizacija; 2016 Spa [cituota 2016 lap 18]. Prieiga internetu: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/en/
4. WHO End TB Strategy. Ženeva: Pasaulio sveikatos organizacija; 2016 [cituota 2016 lap 18]. Prieiga internetu: http://www.who.int/tb/post2015_strategy/en/
5. Balabanova Y, Radiulytė B, Davidavičienė E, Hooper R, Ignatyeva O, Nikolayevskyy V ir kiti. Risk factors for drug-resistant tuberculosis patients in Lithuania, 2002-2008. Eur Respir J. 2012 Geg;39(5):1266-9. Prieiga internetu: http://erj.ersjournals.com/content/39/5/1266.long
6. Ignatyeva O, Balabanova Y, Nikolayevskyy V, Koshkarova E, Radiulyte B, Davidaviciene E ir kiti. Resistance profile and risk factors of drug resistant tuberculosis in the Baltic countries.
Tuberculosis (Edinb). 2015 Rgs;95(5):581-8. Prieiga internetu:
http://www.tuberculosisjournal.com/article/S1472-9792(15)20729-9/abstract
7. Balabanova Y, Radiulyte B, Davidaviciene E, Hooper R, Ignatyeva O, Nikolayevskyy V ir kiti. Survival of drug resistant tuberculosis patients in Lithuania: retrospective national cohort study. BMJ Open. 2011 Lap 28;1(2):e000351. Prieiga internetu: http://bmjopen.bmj.com/content/1/2/e000351.full
8. Musteikienė G, Miliauskas S, Sakalauskas R, Vitkauskienė A, Žemaitis M. Multidrug-resistant tuberculosis in Lithuania - Still a long way ahead. Medicina (Kaunas). 2016;52(2):69-78. Prieiga internetu: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1010660X16000203
9. Nikolayevskyy V, Miotto P, Pimkina E, Balabanova Y, Kontsevaya I, Ignatyeva O ir kiti. Utility of propidium monoazide viability assay as a biomarker for a tuberculosis disease. Tuberculosis (Edinb). 2015 Kov;95(2):179-85. Prieiga internetu: http://www.tuberculosisjournal.com/article/S1472-9792(14)20600-7/abstract
10. Pimkina E, Zablockis R, Nikolayevskyy V, Danila E, Davidaviciene E. The Xpert® MTB/RIF assay in routine diagnosis of pulmonary tuberculosis: A multicentre study in Lithuania. Respir
Med. 2015 Lap;109(11):1484-9. Prieiga internetu: http://www.resmedjournal.com/article/S0954-6111(15)30021-4/abstract
11. Kanda R, Nagao T, Tho NV, Ogawa E, Murakami Y, Osawa Mir kiti. Factors Affecting Time to Sputum Culture Conversion in Adults with Pulmonary Tuberculosis: A Historical Cohort Study without Censored Cases. PLoS One. 2015 Lap 11;10(11):e0142607. Prieiga internetu:
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0142607
12. Jeremiah K, Praygod G, Faurholt-Jepsen D, Range N, Andersen AB, Grewal HM ir kiti. BCG vaccination status may predict sputum conversion in patients with pulmonary tuberculosis: a new consideration for an old vaccine? Thorax. 2010 Grd;65(12):1072-6. Prieiga internetu:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20889521
13. Fortún J, Martín-Dávila P, Molina A, Navas E, Hermida JM, Cobo J ir kiti. Sputum conversion among patients with pulmonary tuberculosis: are there implications for removal of respiratory isolation? J Antimicrob Chemother. 2007 Bal;59(4):794-8. Prieiga internetu:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17392354
14. Fitzwater SP, Caviedes L, Gilman RH, Coronel J, LaChira D, Salazar C ir kiti. Prolonged infectiousness of tuberculosis patients in a directly observed therapy short-course program with standardized therapy. Clin Infect Dis. 2010 Rgp 15;51(4):371-8. Prieiga internetu:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20624064
15. Parikh R, Nataraj G, Kanade S, Khatri V, Mehta P. Time to sputum conversion in smear positive pulmonary TB patients on category I DOTS and factors delaying it. J Assoc Physicians India. 2012 Rgp;60:22-6. Prieiga internetu: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23405517
16. Horne DJ, Johnson CO, Oren E, Spitters C, Narita M. How soon should patients with smear-positive tuberculosis be released from inpatient isolation? Infect Control Hosp Epidemiol. 2010 Sau;31(1):78-84. Prieiga internetu: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3046814/
17. Su WJ, Feng JY, Chiu YC, Huang SF, Lee YC. Role of 2-month sputum smears in predicting culture conversion in pulmonary tuberculosis. Eur Respir J. 2011 Vas;37(2):376-83. Prieiga internetu: http://erj.ersjournals.com/content/37/2/376
18. Caetano Mota P, Carvalho A, Valente I, Braga R, Duarte R. Predictors of delayed sputum smear and culture conversion among a Portuguese population with pulmonary tuberculosis. Rev Port Pneumol. 2012 Kov-Bal;18(2):72-9. Prieiga internetu:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22277838
19. Güler M, Unsal E, Dursun B, Aydln O, Capan N. Factors influencing sputum smear and culture conversion time among patients with new case pulmonary tuberculosis. Int J Clin Pract. 2007 Vas;61(2):231-5. Prieiga internetu: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17166185
20. Ozsahin SL, Arslan S, Epozturk K, Remziye E, Dogan OT. Chest X-ray and bacteriology in the initial phase of treatment of 800 male patients with pulmonary tuberculosis. J Bras Pneumol. 2011 Geg-Bir;37(3):294-301. Prieiga internetu: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21755183
21. Chien JY, Chen YT, Shu CC, Lee JJ, Wang JY, Yu CJ ir kiti. Outcome correlation of smear-positivity for acid-fast bacilli at the fifth month of treatment in non-multidrug-resistant TB.
Chest. 2013 Bir;143(6):1725-32. Prieiga internetu:
http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=1555399
22. Niu WY, Wan YG, Li MY, Wu ZX, Zhang LG, Wang JX. The diagnostic value of serum procalcitonin, IL-10 and C-reactive protein in community acquired pneumonia and tuberculosis. Eur Rev
Med Pharmacol Sci. 2013 Grd;17(24):3329-33. Prieiga internetu:
http://www.europeanreview.org/article/6184
23. Brown J, Clark K, Smith C, Hopwood J, Lynard O, Toolan M ir kiti. Variation in C - reactive protein response according to host and mycobacterial characteristics in active tuberculosis. BMC
Infect Dis. 2016 Bir 10;16:265. Prieiga internetu:
https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-016-1612-1
24. Mesquita ED, Gil-Santana L, Ramalho D, Tonomura E, Silva EC, Oliveira MM ir kiti. Associations between systemic inflammation, mycobacterial loads in sputum and radiological improvement after treatment initiation in pulmonary TB patients from Brazil: a prospective cohort study.
BMC Infect Dis. 2016 RGP 5;16:368. Prieiga internetu:
https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-016-1736-3
25. Peresi E, Silva SM, Calvi SA, Marcondes-Machado J. Cytokines and acute phase serum proteins as markers of inflammatory regression during the treatment of pulmonary tuberculosis. J Bras
Pneumol. 2008 Lap;34(11):942-9. Prieiga internetu:
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1806-37132008001100009&lng=en&nr m=iso&tlng=en
26. Ito K, Yoshiyama T, Wada M, Ogata H. C-reactive protein in patients with bacteriological positive lung tuberculosis. Kekkaku. 2004 Bal;79(4):309-11. Prieiga internetu:
https://www.jstage.jst.go.jp/article/kekkaku1923/79/4/79_4_309/_article
27. Enomoto Y, Hagiwara E, Komatsu S, Nishihira R, Baba T, Ogura T. Comparison of biomarkers of pulmonary tuberculosis activity --serum surfactant proteins A and D, KL-6, C-reactive protein, and erythrocyte sedimentation rate. Kekkaku. 2014 Jul;89(7):637-42. Prieiga internetu:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25195297
28. Moraes ML, Ramalho DM, Delogo KN, Miranda PF, Mesquita ED, de Melo Guedes de Oliveira HM ir kiti. Association of serum levels of iron, copper, and zinc, and inflammatory markers with bacteriological sputum conversion during tuberculosis treatment. Biol Trace Elem Res. 2014 Rgp;160(2):176-84. Prieiga internetu: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24958018
29. Pratt RH, Winston CA, Kammerer JS, Armstrong LR. Tuberculosis in older adults in the United States, 1993-2008. J Am Geriatr Soc. 2011 Geg;59(5):851-7. Prieiga internetu:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21517786
30. Sasaki Y, Yamagishi F, Yagi T, Hashimoto T, Bekku R, Kawasaki T ir kiti. Evaluation of care for elderly pulmonary tuberculosis patients. Kekkaku. 2007 Spl;82(10):733-9. Prieiga internetu:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18018597
31. Feng JY, Huang SF, Ting WY, Chen YC, Lin YY, Huang RM ir kiti. Gender differences in treatment outcomes of tuberculosis patients in Taiwan: a prospective observational study. Clin
Microbiol Infect. 2012 Rgs;18(9):E331-7. Prieiga internetu:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22734962
32. Hesseling AC, Walzl G, Enarson DA, Carroll NM, Duncan K, Lukey PT ir kiti. Baseline sputum time to detection predicts month two culture conversion and relapse in non-HIV-infected patients. Int J Tuberc Lung Dis. 2010 Geg;14(5):560-70. Prieiga internetu:
http://www.ingentaconnect.com/content/iuatld/ijtld/2010/00000014/00000005/art00008
33. Si ZL, Kang LL, Shen XB, Zhou YZ. Adjuvant Efficacy of Nutrition Support During Pulmonary Tuberculosis Treating Course: Systematic Review and Meta-analysis. Chin Med J (Engl). 2015 Grd 5;128(23):3219-30. Prieiga internetu:
http://www.cmj.org/article.asp?issn=0366-6999;year=2015;volume=128;issue=23;spage=3219;epage=3230;aulast=Si
34. Kenangalem E, Waramori G, Pontororing GJ, Sandjaja, Tjitra E, Maguire G ir kiti. Tuberculosis outcomes in Papua, Indonesia: the relationship with different body mass index characteristics between papuan and non-Papuan ethnic groups. PLoS One. 2013 Rgs 27;8(9):e76077. Prieiga internetu: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0076077
35. How SH, Kuan YC, Ng TH, Razali MR, Fauzi AR. Monitoring treatment response in sputum smear positive pulmonary tuberculosis patients: comparison of weight gain, sputum conversion
and chest radiograph. Malays J Pathol. 2014 Rgp;36(2):91-6. Prieiga internetu:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25194531
36. Mac Kenzie WR, Heilig CM, Bozeman L, Johnson JL, Muzanye G, Dunbar D ir kiti. Geographic differences in time to culture conversion in liquid media: Tuberculosis Trials Consortium study 28. Culture conversion is delayed in Africa. PLoS One. 2011 Bal 11;6(4):e18358. Prieiga internetu:
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0018358
37. Nijenbandring de Boer R, Oliveira e Souza Filho JB, Cobelens F, Ramalho Dde P, Campino Miranda PF, Logo Kd ir kiti. Delayed culture conversion due to cigarette smoking in active pulmonary tuberculosis patients. Tuberculosis (Edinb). 2014 Sau;94(1):87-91. Prieiga internetu:
http://www.tuberculosisjournal.com/article/S1472-9792(13)00187-X/abstract
38. Visser ME, Stead MC, Walzl G, Warren R, Schomaker M, Grewal HM ir kiti. Baseline predictors of sputum culture conversion in pulmonary tuberculosis: importance of cavities, smoking, time to detection and W-Beijing genotype. PLoS One. 2012;7(1):e29588. Prieiga internetu:
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0029588
39. Pefura-Yone EW, Kengne AP, Kuaban C. Non-conversion of sputum culture among patients with smear positive pulmonary tuberculosis in Cameroon: a prospective cohort study. BMC Infect Dis. 2014 Kov 11;14:138. Prieiga internetu:
https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2334-14-138
40. Maciel EL, Brioschi AP, Peres RL, Guidoni LM, Ribeiro FK, Hadad DJ ir kiti. Smoking and 2-month culture conversion during anti-tuberculosis treatment. Int J Tuberc Lung Dis. 2013 Vas;17(2):225-8. Prieiga internetu: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23317958
41. Gullón Blanco JA, Suárez Toste I, Lecuona Fernández M, Galindo Morales R, Fernández Alvarez R, Rubinos Cuadrado G ir kiti. Tobacco smoking and sputum smear conversion in pulmonary tuberculosis. Med Clin (Barc). 2007 Bal 21;128(15):565-8. Prieiga internetu:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17462193
42. Volkmann T, Moonan PK, Miramontes R, Oeltmann JE. Tuberculosis and excess alcohol use in the United States, 1997-2012. Int J Tuberc Lung Dis. 2015 Sau;19(1):111-9. Prieiga internetu:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25519800
43. Uzundağ Işeri A, Dulkar G, Selçuk Sönmez O, Yilmaz Aydin L, Yilmaz B. Factors that effect sputum culture conversion rate in hospitalized patients with pulmonary tuberculosiswho were applied directly observation therapy and non-directly observation therapy. Tuberk Toraks. 2010;58(1):44-52. Prieiga internetu: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20517728
44. Chen YC, Chang HC, Chen CJ, Liu SF, Chin CH, Wu CC ir kiti. Blood absolute T cell counts may predict 2-month treatment response in patients with pulmonary tuberculosis. Dis Markers. 2010;28(6):343-52. Prieiga internetu: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20683148
45. Djoba Siawaya JF, Bapela NB, Ronacher K, Veenstra H, Kidd M, Gie R ir kiti. Immune parameters as markers of tuberculosis extent of disease and early prediction of anti-tuberculosis chemotherapy response. J Infect. 2008 Geg;56(5):340-7. Prieiga internetu:
http://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(08)00084-4/abstract
