KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Andrius Simavičius
Kombinuoto gydymo būdų ir kitų prognozinių veiksnių
įtaka išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių
išgyvenamumui
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)
Kaunas, 2005
Disertacija ginama eksternu
Mokslinis konsultantas:
prof. dr. Elona Juozaitytė (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai,
medicina – 07 B)
T U R I N Y S
SANTRUMPOS ... 5
1. ĮVADAS ... 6
2. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 7
3 DARBO NAUJUMAS ... 9
4. PRAKTINĖ DARBO REIKŠMĖ ... 10
5. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
5.1. Prognozinių veiksnių įtaka pacienčių išgyvenamumui ... 11
5.1.1. Klinikiniai veiksniai ... 11
5.1.2. Patologiniai veiksniai ... 17
5.2. Gydymo metodų ir jų eiliškumo įtaka išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių išgyvenamumui ... 21
5.2.1. Citoredukcinė operacija ... 21
5.2.2. Neoadjuvantinė chemoterapija ... 25
5.2.3. Chemoterapijos trukmės įtaka ligonių, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu, išgyvenamumui ... 35
6. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI ... 40
6.1. Atrankos į klinikinį tyrimą kriterijai ... 40
6.1.1. Pacienčių įtraukimo į klinikinį tyrimą kriterijai ... 40
6.1.2. Pacienčių atmetimo kriterijai ... 40
6.2. Tyrimo medžiaga ... 42
6.3. Klinikinio tyrimo schema ... 46
6.4. Pacienčių atrankos ypatybės pagal gydymo įstaigas ... 47
7. TYRIMO REZULTATAI ... 51
7.1. Ligos išplitimo įtaka išgyvenamumui ir laikui iki ligos progresavimo ... 51
7.2. Dviejų gydymo metodų (neoadjuvantinės chemoterapijos prieš operaciją ir adjuvantinės chemoterapijos po operacijos) palyginimas: įtaka išgyvenamumui ir laikui iki ligos progresavimo... 57
7.3. Neoadjuvantinės chemoterapijos įtaka operacijos radikalumui ... 64
7.4. Chemoterapijos trukmės įtaka išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių išgyvenamumui ir laiko iki ligos progresavimo trukmei ... 66
7.5. Operacijos radikalumo įtaka išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių išgyvenamumui ir laiko iki ligos progresavimo trukmei ... 72
7.6. Ligonių bendrajam ir berecidyviui išgyvenamumui darantys įtaką veiksniai ir jų tarpusavio sąveika ... 78
8. REZULTATŲ APTARIMAS ... 87
8.1. Ligos išplitimo įtaka ligonių, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu, išgyvenamumui... 88
8.2. Operacijos radikalumo įtaka ligonių, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu, išgyvenamumui ... 90
8.3. Gydymo metodų eiliškumo įtaka ligonių, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu, išgyvenamumui... 97
8.4. Chemoterapijos kursų skaičiaus įtaka išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių išgyvenamumui ir laiko iki ligos progresavimo trukmei ... 102
9. IŠVADOS ... 105
10. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 106
11. LITERATŪRA ... 107
SANTRUMPOS
adjuv. chem. – adjuvantinė chemoterapija AR – androgenų receptoriai
CA-125 – su kiaušidžių vėžiu susijęs antigenas
CAP – chemoterapijos schema (cyclophosphomide, doxorubicin, cisplatin) CASA – su vėžiu susijęs antigenas
chem. + op – chemoterapija ir operacija cm – centimetrai
CMF – chemoterapijos schema (cyclophosphomide, methotrexatum, fluoruracyl) CP – chemoterapijos schema (cyclophosphamide, cisplatin)
d. – diena
DACOVA – Danijos kiaušidžių vėžio tyrimų grupė EORTC – Europos vėžio tyrimų ir gydymo grupė ER – estrogenų receptoriai
FIGO – Tarptautinė akušerių ginekologų federacija g – gramai
GCG – Ginekologinio vėžio grupė GOG – Ginekologinės onkologijos grupė lent. – lentelė
m. – metai mėn. – mėnuo
MKSF – makrofagų kolonijų stimuliacijos faktorius neoadjuv. chem. – neoadjuvantinė chemoterapija p – reikšmingumo lygmuo
pav. – paveikslas
PI – pasikliautinieji intervalai PR – progesterono receptoriai proc. – procentai
SWOG – Pietvakarių onkologijos grupė ŠS – šansų santykis
TNM – piktybinių navikų išplitimo įvertinimo sistema TP – chemoterapijos schema (cisplatin, paclitaxel) žr. – žiūrėti
1. ĮVADAS
Kiaušidžių vėžys – viena dažniausių piktybinių ligų, kuriomis serga moterys. Pagal mirčių nuo vėžio skaičių ši liga yra penktoje vietoje. Analizuojant sergamumo struktūrą, matyti, kad pagal moterų sergamumą piktybiniais navikais 2004 m. Lietuvoje kiaušidžių vėžys buvo ketvirtoje vietoje. Epidemiologinių tyrimų duomenimis kiaušidžių vėžys turi tendenciją dažnėti (plg.: 1990 m. nustatyti 345, o 2004 m. – 406 nauji kiaušidžių vėžio atvejai). Sergamumas kiaušidžių vėžiu Lietuvoje 2004 m. buvo 22,2 / 100 000 gyventojų (1). Reikia pažymėti, kad nėra specifinių ankstyvojo kiaušidžių vėžio simptomų ir efektyvios patikros, todėl III–IV stadijos liga diagnozuojama net 70 proc. pacienčių. Po citoredukcinės operacijos ir adjuvantinės chemoterapijos cisplatina su ciklofosfamidu pacienčių 5 m.išgyvenamumas, kai liga III stadijoje yra 10–20 proc., o IV stadijoje - nesiekia nė 10 proc. (2). Mirtingumo nuo piktybinių navikų struktūroje mirtingumas nuo kiaušidžių vėžio Lietuvoje užima šeštąją vietą – atitinkamai 16,1 / 100 000 moterų. Nesant efektyvių profilaktikos priemonių, vienintelis būdas pailginti ligonių, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu, gyvenimo trukmę – gydymo optimizavimas.
Nustatyta, kad per operaciją paliekant didesnius nei 2 cm naviko židinius, citoredukcinė operacija nepailgina ligonių gyvenimo trukmės. Kiti autoriai teigia, kad tik visiškai pašalinus naviką (likusių po citoredukcinės operacijos navikų masė < 1 g) pailgėja ligonių išgyvenamumas. Nustatyta, kad optimalią citoredukcinę operaciją galima atlikti tik apytiksliai 50 proc. ligonių, kurios serga III–IV stadijos kiaušidžių vėžiu. Nepavykus atlikti optimalios citoredukcinės operacijos penkerius metus, neatsižvelgiant į likusių po operacijos navikinių židinių dydį, išgyvena tik apytiksliai apie 10 proc. ligonių (3, 4, 5–10). Kaip alternatyvą standartiniam gydymui šiai pacienčių grupei bandoma taikyti neoadjuvantinę chemoterapiją – medikamentinę citoredukciją, kuri gali sudaryti palankesnes sąlygas optimaliai chirurginei citoredukcijai, o tai lemtų šios grupės ligonių išgyvenamumo pailgėjimą.
Mokslinėje literatūroje teigiama, jog neoadjuvantinės chemoterapijos vaidmuo, gydant išplitusį kiaušidžių vėžį, nėra visiškai aiškus – dar nėra atlikta prospektyviųjų tyrimų. Reikia pažymėti, kad retrospektyvių kiaušidžių vėžio neoadjuvantinės chemoterapijos tyrimų rezultatai prieštaringi (11–19). Kai kurie autoriai teigia, kad neoadjuvantinė chemoterapija tikslinga III stadijos vėžio atvejais, kai prieš operaciją aptinkamos didelės (> 1 kg) metastazės ar esant prastai funkcinei pacienčių būklei. Ligoniai neoadjuvantinei chemoterapijai klinikiniuose tyrimuose atrenkami remiantis klinikinio tyrimo, kompiuterinės tomografijos ar diagnostinės laparoskopijos duomenimis (20–23).
Retrospektyviuosiuose tyrimuose neoadjuvantine chemoterapija su po to taikoma citoredukcine operacija gydytų ligonių išgyvenamumo rezultatai yra panašūs į tų ligonių, kurioms gydymas pradedamas citoredukcine operacija. Vadinasi, neoadjuvantine chemoterapija reikia gydyti tas ligones, kurioms per klinikinį tyrimą, remiantis kompiuterinės tomografijos duomenimis, ar diagnostinės laparoskopijos metu aptinkamos didelės ir nerezektabilios metastazės. Taigi kol nėra pakankamai lyginamųjų klinikinių tyrimų duomenų, neoadjuvantinės chemoterapijos plačiau taikyti nerekomenduojama. Tačiau reikia pažymėti, kad ši problema aptariama tarptautinėse onkologų ir ginekologų konferencijose. Deja, analizuojant šią problemą, galima remtis tik negausiais retrospektyviais tyrimais. Lietuvoje susiformavo unikali istorinė situacija: mūsų šalyje onkologinę pagalbą teikiančiose įstaigose buvo skiriama neoadjuvantinė chemoterapija. Šis faktas paskatino išanalizuoti šį gydymo būdą, jį palyginti su tradiciniu metodu – kai skiriama adjuvantinė chemoterapija po operacijos.
Gydant išplitusį kiaušidžių vėžį, dažniausiai taikomi 6 chemoterapijos kursai, po kurių dažnai gaunama visiška ligos remisija, tačiau daugeliui pacienčių liga greitai recidyvuoja. Siekiant pailginti ligonių berecidyvį ir bendrąjį išgyvenamumą, bandoma taikyti palaikomąją chemoterapiją (didinamas chemoterapijos kursų skaičius (iki 12), taikomos biologinės terapijos) (24–38). Tačiau kol kas nėra pakankamai įrodymų, kad palaikomasis gydymas pailgintų išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių gyvenimo trukmę. Šiuo metu kol kas nėra vieningos nuomonės dėl optimalaus chemoterapijos kursų skaičiaus.
Šiuo darbu siekiama optimizuoti išplitusio kiaušidžių vėžio gydymą, panaudojant gydymo įstaigose sukauptą patirtį ir žvelgiant į pripažintų kiaušidžių vėžio ekspertų analizuojamas naujas gydymo kryptis.
2. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Šio darbo tikslas – išanalizuoti išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių išgyvenamumo ir berecidyvio laikotarpio priklausomybę nuo gydymo metodų, jų eiliškumo ir prognozinių veiksnių.
Darbo uždaviniai:
1. Išanalizuoti du išplitusiu kiaušidžių vėžiu sirgusių pacienčių gydymo metodus (neoadjuvantinė chemoterapija prieš operaciją ir adjuvantinė chemoterapija po operacijos) ir jų įtaką išgyvenamumui ir berecidyvio laikotarpio trukmei.
2. Išsiaiškinti, ar neoadjuvantinė chemoterapija daro įtaką operacijos radikalumui. 3. Išanalizuoti operacijos radikalumo įtaką išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių
pacienčių išgyvenamumui ir berecidyvio laikotarpio trukmei.
4. Išanalizuoti chemoterapijos kursų skaičiaus (6 ir 8 chemoterapijos kursai) įtaką išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių išgyvenamumui ir berecidyvio laikotarpio trukmei.
5. Išsiaiškinti prognozinių veiksnių įtaką išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių išgyvenamumui, laikui iki ligos progresavimo ir jų tarpusavio sąveiką.
3. DARBO NAUJUMAS
Standartinis išplitusio III ir IV stadijų kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių gydymas – pirminė citoredukcinė operacija, po jos – adjuvantinė chemoterapija. Nepavykus iš karto atlikti radikalios operacijos (po operacijos lieka techniškai nepašalinamų didesnių nei 2 cm naviko židinių), po 2–3 chemoterapijos kursų kartais atliekama pakartotina citoredukcinė operacija. EORTC ir GCG (Europos vėžio tyrimų ir gydymo grupės; Ginekologinio vėžio grupės) atlikti tyrimai parodė, kad po nepavykusios pirminės operacijos ir chemoterapijos atliktos radikalios pakartotinės operacijos pailgina ligonių išgyvenamumą. Buvo iškelta hipotezė: operuojant ne iš karto, o po neoadjuvantinės chemoterapijos, galima pasiekti didesnį naviko rezektabilumą ir ilgesnę ligonių gyvenimo trukmę. Reikia pažymėti, kad Europoje ir JAV šis gydymas niekuomet nebuvo pradedamas nuo chemoterapijos. Ta tema publikuota tik 12 nedidelių retrospektyvių tyrimų, kuriuose ligonių imtis svyruoja nuo 12 iki 88.
Pastaraisiais metais vis daugiau kalbama ir diskutuojama apie neoadjuvantinės chemoterapijos taikymo galimybes išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančioms pacientėms. 2004 m. vykusioje ASCO (Amerikos klinikinės onkologijos draugija, angl. – American Society of
Clinical Oncology) konferencijoje buvo sugrįžta prie diskusijų apie neoadjuvantinio gydymo
reikšmę. Siekiant išanalizuoti šią problemą, peržvelgti negausūs retrospektyvūs klinikiniai tyrimai ir ieškota idėjų naujiems klinikiniams tyrimams. Mūsų šalyje tradiciškai buvo skiriamas neoadjuvantinis gydymas siekiant radikaliau išoperuoti kiaušidžių vėžį. Šiame aktualijų kontekste ir analizuojama neoadjuvantinio gydymo problema, remiantis onkologinę pagalbą Lietuvoje teikiančių gydymo įstaigų patirtimi.
Kitas aktualus klausimas: ar ilgiau trunkantis gydymas chemoterapija daro įtaką pacienčių išgyvenamumui ir pailgina laiką iki ligos progresavimo? Į šį klausimą, gydant kiaušidžių vėžį, kol kas nesurastas atsakymas. Tai ypač aktualu, kai sprendžiami gydymo kaštų redukcijos klausimai. Ši problema Lietuvoje kol kas nėra nagrinėta. Mokslo literatūroje aptinkami tokie duomenys: chemoterapijos tęsimas pailgina laiką iki ligos recidyvo, bet nedaro įtakos pacienčių išgyvenamumui. Įvertinus kontraversiškus duomenis mokslo literatūroje, akcentuojant jų stoką Lietuvoje, šios problemos analizė yra ne tik nauja, bet ir naudinga, kai sprendžiami pacientų optimalaus gydymo klausimai.
4. PRAKTINĖ DARBO REIKŠMĖ
Kiaušidžių vėžys – tai viena opiausių onkoginekologinių problemų. Pacienčių išgyvenamumo ir berecidyvio laikotarpio klausimai yra nuolat nagrinėjami šiuolaikinėje mokslo literatūroje. Mokslininkai pradeda analizuoti neoadjuvantinio gydymo klausimus pasitelkdami analizei retrospektyvius tyrimus. Lietuva turi unikalią patirtį. Tradiciškai kai kuriose Lietuvos gydymo įstaigose buvo taikoma neoadjuvantinė kiaušidžių vėžio chemoterapija, o tuo metu užsienyje šis gydymas dažniausiai buvo pradedamas nuo operacijos. Taigi šiame darbe ir analizuojama ši problema, nes pastaraisiais metais apie ją vėl imta plačiai diskutuoti, nors užsienio mokslininkų darbuose pateikiami negausūs duomenys apie tai.
Pirmą kartą Lietuvoje atlikta beveik visose gydymo įstaigose gydytų išplitusiu kiaušidžių vėžiu sirgusių pacienčių analizė. Darbe išnagrinėta išplitusiu kiaušidžių vėžiu sirgusių ligonių išgyvenamumo priklausomybė nuo gydymo metodų ir prognozinių veiksnių. Darbe, įvertinus pacienčių išgyvenamumą, nustatyta, kad jis skiriasi nuo mokslo literatūroje pateikiamų išgyvenamumo rezultatų. Taigi šiame darbe kritiškai žvelgiama į gydymo trūkumus siekiant optimalios gydymo strategijos.
5. LITERATŪROS APŽVALGA
5.1. Prognozinių veiksnių įtaka pacienčių išgyvenamumui
5.1.1. Klinikiniai veiksniai
Ligos išplitimas
Kiaušidžių vėžio stadija nustatoma tik chirurgiškai. Po operacijos atliekamas pooperacinės medžiagos patologinis ištyrimas. Per patologinį tyrimą nustatomas naviko (tai leidžia įvertinti pirminį naviką – „T“), jo metastazių dydis, morfologinis naviko tipas ir jo diferenciacijos laipsnis. 1988 m. Rio de Žaneire vykusiame FIGO suvažiavime buvo patvirtinta chirurginė kiaušidžių vėžio klasifikacija (žr. 1 lent.).
Daugelis autorių nurodo, kad ligos išplitimo stadija (FIGO) yra žymus prognozinis veiksnys, lemiantis ligonių, sergančių kiaušidžių vėžiu, išgyvenamumą. 1993 m. atliktas išsamus daugiacentris tyrimas, per kurį dar kartą ištirtos ligos išplitimo stadijos (FIGO), kaip prognozinio veiksnio įtaka išgyvenamumui (išnagrinėta 12316 atvejų). Šis tyrimas parodė, kad išgyvenamumas aiškiai koreliuojasi su ligos išplitimu: penkerių metų išgyvenamumas esant I ligos stadijai buvo 88,9 proc., II stadijai – 57,1 proc., III stadijai – 23,8 proc., IV stadijai – 11,6 proc. Atlikus daugiaveiksnę analizę nustatyta, kad ligos išplitimo stadija yra reikšmingas prognozinis veiksnys, nepriklausantis nei nuo amžiaus, nei nuo histologinio naviko tipo ar naviko diferenciacijos laipsnio, nei nuo operacijos radikalumo (39).
1 lentelė Kiaušidžių vėžio klasifikacija, priimta tarptautinės ginekologijos ir
akušerijos federacijos (FIGO) 1988 m.
Stadija Požymiai
I Navikas tik kiaušidėse
IA • navikas tik vienoje kiaušidėje, • kapsulė nepažeista,
• kiaušidės paviršiuje naviko nėra,
• tiriant citologiškai, ascito skystyje arba nuoplovose, vėžio ląstelių nenustatyta
IB • navikas abiejose kiaušidėse, • jų kapsulės nepažeistos,
• kiaušidžių paviršiuje naviko požymių nėra,
• tiriant citologiškai, ascito skystyje arba nuoplovose, vėžio ląstelių nenustatyta
IC • navikas vienoje ar abiejose kiaušidėse, • yra bent vienas šių išplitimo požymių:
• pažeista kapsulė,
• navikas kiaušidės paviršiuje,
• tiriant citologiškai, vėžio ląstelių nustatyta ascito skystyje ar pilvaplėvės nuoplovose
II Navikas abiejose kiaušidėse ir išplitęs mažajame dubenyje
IIA • navikas išplitęs į gimdą ir (arba) naviko ląstelių inplantatų aptinkama gimdoje, ir (arba) navikas išplitęs į kiaušintakius,
• tiriant citologiškai, ascito skystyje ar pilvaplėvės nuoplovose vėžio ląstelių nenustatyta
IIB • navikas išplitęs į kitus mažojo dubens organų audinius,
• tiriant citologiškai, ascito skystyje ar pilvaplėvės nuoplovose vėžio ląstelių nenustatyta
IIC naviko išplitimas atitinka IIA ar IIB stadijas, bet tiriant citologiškai, ascito skystyje ar pilvaplėvės nuoplovose nustatyta vėžio ląstelių
III • navikas vienoje ar abiejose kiaušidėse,
• mikroskopuojant patvirtintos vėžio metastazės už mažojo dubens ribų ir
(arba) sritiniuose limfmazgiuose
IIIA Mikroskopuojant nustatyta vėžio metastazių už mažojo dubens ribų
IIIB Nustatyta ne didesnių kaip 2 cm skersmens vėžio makroskopinių metastazių
IIIC Nustatyta didesnių kaip 2 cm skersmens vėžio makroskopinių metastazių ir (arba) metastazių sritiniuose limfmazgiuose
IV Nustatyta tolimųjų metastazių (išskyrus metastazes į pilvaplėvę)
Pastaba: jei metastazių yra kepenų kapsulėje, – tai III ligos stadija, jei kepenų parenchimoje, – tai M1/IV ligos
stadija. Skystis pleuros ertmėje vertinamas kaip M1/IV stadija tik tuomet, kai jame, citologiškai tiriant, nustatyta vėžio ląstelių.
Jean-Luk Bruno retrospektyvaus klinikinio tyrimo metu nustatyta, kad reliatyvi mirtingumo rizika, sergant kiaušidžių vėžiu, susijusi su klinikine ligos stadija (FIGO): 2,8 (95% PI [1.2-6.3], p = 0,01), esant II ligos stadijai, 5,6 (95% PI [2.9-10.8], p < 0,001) – III stadijai, 10,5 (95% [4.9-22/1], p < 0,01) – IV stadijai, palyginti su I šios ligos stadija (40). K. Bertelsen ir kt. atliko atsitiktinių imčių klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 722 ligonės. Šis tyrimas parodė, kad pacientės, kurioms diagnozuota III ligos stadija, statistiškai patikimai gyveno ilgiau, nei
pacientės, kurioms diagnozuota IV ligos stadija. Esant III stadijai penkerių metų išgyvenamumas buvo 17 proc., IV ligos stadijai – tik 4 proc. Per šį klinikinį tyrimą atlikta daugiaveiksnė analizė parodė, kad klinikinė ligos stadija yra nepriklausomas prognozinis veiksnys, darantis įtaką ligonių išgyvenamumui (41). R. E. Bristow ir bendraautorių atlikta metaanalizė parodė, kad yra patikimas ryšys tarp IV stadijos skaičiaus tiriamojoje grupėje ir išgyvenamumo medianos. Per tyrimą nustatyta, kad IV stadijos padažnėjimas 10 proc. susijęs su 13,7 proc. išgyvenamumo medianos sumažėjimu (42). Atlikta nemažai klinikinių tyrimų, kuriuose nagrinėta IIIA, IIIB ir IIIC ligos stadijų įtaka išgyvenamumui.
A. P. Makar ir kt. retrospektyviame tyrime atlikta 455 ligonių analizė. IIIA klinikinės stadijos išgyvenamumo mediana siekė 34 mėn., IIIB klinikinės stadijos – 26 mėn., IIIC klinikinės stadijos – 22 mėn.; šie gauti skirtumai buvo statistiškai reikšmingi. Per šį klinikinį tyrimą nustatyta, kad po optimalios citoredukcinės operacijos IIIA, IIIB ir IIIC klinikinių stadijų išgyvenamumo medianų skirtumai yra statistiškai reikšmingi (p = 0,0004). Be to, nustatyta, kad mažiau išplitusiu kiaušidžių vėžiu sirgusios ligonės gyveno ilgiau. Po suboptimalios citoredukcinės operacijos IIIA ir IIIB klinikinių stadijų atvejais išgyvenamumo medianų skirtumo nenustatyta, tačiau IIIC klinikinės stadijos ligonės statistiškai patikimai gyveno trumpiau (p < 0,0009) (43). E. Partridge ir kt., retrospektyviai išanalizavę 240 klinikinius atvejus, nustatė, kad, atlikus antrinę second look operaciją ir nenustačius recidyvo, išgyvenamumo mediana buvo statistiškai patikimai didesnė IIIA klinikinės stadijos grupėje, palyginti su IIIB ir IIIC klinikinių stadijų grupėmis, – atitinkamai 2,7 m., 2,27 m. ir 1,33 m. Per daugiaveiksnę analizę nustatyta, kad IIIA, IIIB ir IIIC klinikinės stadijos yra nepriklausomas prognozinis veiksnys, darantis įtaką ligonių, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu, išgyvenamumui (44).
Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad klinikinė ligos stadija (III, palyginanti su IV) daro įtaką ligonių išgyvenamumui, tačiau III stadiją suskirsčius į pogrupius (IIIA, IIIB ir IIIC), aiškių įrodymų, kad skiriasi pacienčių išgyvenamumas, jei palyginti IIIA, IIIB ir IIIC stadijas, nėra. Manoma, kad išgyvenamumo rezultatams, gydant III stadija sergančias ligones, daugiau įtakos daro operacijos radikalumas.
Amžius
Literatūros duomenimis ligonių amžius, nustatant diagnozę, yra menkai patikimas prognozinis veiksnys, darantis įtaką išgyvenamumui. Reikia pažymėti, kad kiaušidžių vėžys dažniau diagnozuojamas vyresnio amžiaus moterims. R. Jancik ir kt., remdamiesi Nacionalinio vėžio instituto duomenimis (11062 moterys, sergančios kiaušidžių vėžiu), nurodė, kad ligonėms, kurioms daugiau nei 65 m., dažniau taikytas ligos išplitimui neadekvatus gydymas. Šio amžiaus grupės moterų išgyvenamumas buvo per pus mažesnis, palyginti su jaunesnėmis nei 65 m.
moterimis. Šio išgyvenamumo priklausomybės nuo amžiaus ir gydymo adekvatumo tendencijos dar labiau išryškėja 80 m. ir vyresniojo amžiaus moterų grupėje (45). T. Thigpen ir kt. apibendrino šešis, GOG (Ginekologinės Onkologijos grupės) atsitiktinių imčių klinikinius tyrimus, per kuriuos nagrinėta 2123 ligonių, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu, amžiaus, kaip prognozinio veiksnio įtaka išgyvenamumui. Nustatyti trys pagrindiniai veiksniai, darantys įtaką išgyvenamumui:
1. amžius, 2. funkcinė būklė
3. po citoredukcinės operacijos likęs naviko tūris.
Tyrimas parodė, kad ligonės, vyresnės nei 69 m., išgyvena trumpiau, nei jaunesnės. Ekskliudavus ligos stadijos, funkcinės būklės ir naviko tūrio po citoredukcinės operacijos įtaką išgyvenamumui, nustatyta, kad amžius yra nepriklausomas prognozinis veiksnys. Skirtingai, nei teigia R. Jancik ir kt., šiame tyrime nenustatyta, kad vyresnės ligonės blogiau toleravo joms skirtą gydymą ir buvo gydomos nepakankamai radikaliai (46). Per DACOVA multicentrinį prospektyvų tyrimą nustatyta išgyvenamumo priklausomybė nuo amžiaus – palygintos dvi ligonių grupės:
1. iki 70 m.;
2. daugiau nei 70 m.
Moterų, priklausančių pagal amžių pirmajai grupei (jaunesnės nei 70 m.) penkerių metų išgyvenamumas buvo 21 proc., o antrosios grupės (vyresnės nei 70 m.) – tik 6 proc. Tyrimas parodė, kad jaunesnės pacientės statistiškai patikimai gyvena ilgiau nei vyresniojo amžiaus pacientės (p < 0,0001) (41). SWOG (Pietvakarių Onkologijos grupės), tyrusios išgyvenamumo priklausomybę nuo amžiaus, gauti rezultatai panašūs: ligonių, jaunesnių nei 65 m., išgyvenamumo mediana statistiškai patikimai buvo didesnė, nei 65 m. ir vyresniojo amžiaus ligonių (p < 0,0001). R. Yancic šį faktą aiškina tuo, kad vyresniajame amžiuje dažniau nustatomas labiau išplitęs navikas, dažniau aptinkami piktybiškesni naviko morfologiniai tipai. Dėl sunkių gretutinių terapinių ligų būna blogesnė bendra ligonių terapinė būklė, todėl taikomas labiau ligonį tausojantis gydymas (44). D. S. Alberts ir kt., atlikdami daugiaveiksnę analizę, nustatė, kad amžius yra nepriklausomas prognozinis veiksnys, lemiantis išgyvenamumą (47). D. M. Gershenson ir kt. per retrospektyvinį tyrimą nagrinėjo, kokią įtaką daro amžius kitiems išplitusio kiaušidžių vėžio prognoziniams veiksniams. Tyrimas parodė, kad amžius nedaro įtakos nei ligonių pasiskirstymui pagal stadijas ar histologinius tipus, nei chemoterapijos toksiškumui, tačiau jaunesnėms ligonėms statistiškai patikimai dažniau buvo atlikta optimali citoredukcinė
operacija (plg.: jaunesnių nei 65 m. amžiaus ligonių grupėje – 61 proc., 65 m. ir vyresniojo amžiaus ligonių grupėje – 33 proc. (p = 0,00027). Išgyvenamumo mediana jaunesniojo amžiaus moterų grupėje statistiškai patikimai buvo didesnė, palyginti su vyresniojo amžiaus grupe, – atitinkamai 30 mėn. ir 19 mėn. (48).
Kiaušidžių vėžys – vyresnio amžiaus moterų liga. Vaisingo amžiaus moterų grupėje jis sudaro tik apytiksliai 20 proc. visų kiaušidžių vėžio atvejų (49). Kiti klinikiniai tyrimai parodė, kad jaunas ligonių amžius nėra nepriklausomas prognozinis veiksnys, susijęs su ilgesne ligonių gyvenimo trukme. D. Massi ir kt. atliko 40 metų ir jaunesnių moterų, sergančių kiaušidžių vėžiu, retrospektyvią išgyvenamumo analizę. Tyrimas parodė, kad jaunesnės moterys (iki 30 metų) statistiškai reikšmingai gyveno ilgiau, nei vyresnės: penkerių metų išgyvenamumas iki 30 m. siekė 71,3 proc., vyresniojo amžiaus – 47,1 proc. (p = 0,006). Per daugiaveiksnę analizę nustatyta, kad amžius nėra nepriklausomas prognozinis veiksnys: geresnę prognozę jaunesnių moterų grupėje lėmė dažniau nustatyta mažesnė ligos stadija ir dažniau pasitaikantis geresnis naviko diferenciacijos laipsnis (49). Šio tyrimo svarbą riboja tai, kad į jį buvo įtrauktos moterys, sergančios paribiniais navikais. John K. Chan ir kt. atliktas III ir IV stadijų vėžiu sirgusių ligonių retrospektyvus tyrimas parodė, kad jaunesnių moterų (iki 45 m.) išgyvenamumo ir recidyvo atsiradimo laiko mediana statistiškai patikimai buvo ilgesnė, – atitinkamai 20 mėn. ir 13 mėn., palyginti su vyresniojo amžiaus ligonėmis. Jaunesnės moterys dažniau būdavo geresnės funkcinės būklės ir joms dažniau nustatytas geresnis naviko diferenciacijos laipsnis (50).
B. Lund ir bendraautoriai, atlikę daugiaveiksnę analizę, nustatė, kad ligonių amžius buvo nepriklausomas prognozinis veiksnys, darantis įtaką jų išgyvenamumui (51). Mokslo literatūros duomenimis apytiksliai 40 proc. vyresniojo amžiaus moterų, sergančių kiaušidžių vėžiu, gauna nepakankamą gydymą, tai lemia blogesnę vyresniojo amžiaus moterų išgyvenamumo prognozę (52). S. Chiara ir kt. retrospektyviai išanalizavo įtrauktų į keturis Šiaurės Vakarų onkologijos grupės atsitiktinių imčių klinikinius tyrimus vyresnių nei 65 m. moterų funkcinę būklę ir gydymo efektyvumą po sisteminės chemoterapijos. 65 m. ir vyresniojo amžiaus ligonių grupėje optimali citoredukcinė operacija atlikta 50 proc. ligonių, jaunesnių nei 65 m. – 57 proc., tačiau gautas skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas. Tyrimas parodė, kad jaunesnis amžius nedaro įtakos išgyvenamumo pailgėjimui: išgyvenamumo mediana iki 65 m. amžiaus grupėje buvo 30 mėn., vyresnių nei 65 m. – 29 mėn. (p = 0,65). Tolerancijos chemoterapijai ir pašalinių jos efektų pasireiškimo skirtumai abiejose grupėse buvo statistiškai nereikšmingi. Šis tyrimas parodė, kad, skiriant adekvatų ligos išplitimui gydymą, ligonių amžius įtakos išgyvenamumui neturi (3). R. E. Bristow ir kt., atlikę 82, III–IV stadijų kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių kohortų išgyvenamumo analizę, pastebėjo, kad vidutiniam amžiui didėjant po vienerius metus, vidutinis
išgyvenamumo laikas trumpėja 0,9 proc., tačiau statistiškai patikimo ryšio tarp amžiaus ir išgyvenamumo medianos negavo (p = 0,371) (42).
Ligonės amžius yra abejotinas ligonių išgyvenamumo prognozinis veiksnys. Tyrimų rezultatai yra kontraversiški. Vieni tyrimai rodo išgyvenamumo priklausomybę nuo ligonių amžiaus, kiti – nerodo, arba, jei priklausomybė nustatyta, tai amžius nėra nepriklausomas prognozinis veiksnys. Blogesnius ligonių išgyvenamumo rezultatus lemia tai, kad vyresniojo amžiaus pacientėms rečiau atliekamos radikalios operacijos, dažniau aptinkami piktybiškesni naviko histologiniai tipai, susiję su didesniu naviko išplitimu.
Funkcinė būklė
Daugelio autorių atlikti klinikiniai tyrimai rodo, kad gera ligonių, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu, funkcinė būklė vertinama standartizuota Karnofsky balų skale diagnozės nustatymo metu, susijusi su ilgesniu išgyvenamumu (53, 54, 55). B. Gronlund ir kt., atlikę retrospektyvią 286 ligonių analizę, nustatė, kad ligonių funkcinė būklė, o ne amžius nustatant diagnozę, yra pagrindinis prognozinis veiksnys, lemiantis ligonių, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu, išgyvenamumą. Šių autorių atliktas tyrimas parodė, kad jaunesnių nei 65 metų moterų funkcinė būklė statistiškai patikimai buvo geresnė nei vyresnių ligonių. Per tyrimą nustatyta, kad vyresnės nei 65 m. ligonės vidutiniškai 1,5 mėn. išgyvena trumpiau, nei jaunesnės moterys, tačiau šis skirtumas nėra statistiškai patikimas. Daugiaveiksnė analizė parodė, kad ligonės funkcinė būklė, o ne ligonių amžius nustatant diagnozę, yra nepriklausomas prognozinis veiksnys, lemiantis ligonių, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu, išgyvenamumą (56). B. Lund ir kiti teigia, kad ligonių funkcinės būklės, kaip prognozinio veiksnio įtaką išgyvenamumui, riboja, kad funkcinės būklės vertinimas pagal Karnofsky skalę yra paremtas subjektyviais kriterijais (51).
Mokslo literatūros duomenys rodo, kad ligonių funkcinė būklė yra susijusi su ligonių išgyvenamumu. Ilgesnę geros funkcinės būklės ligonių išgyvenamumą lemia ir kiti susiję veiksniai: geros funkcinės būklės ligoniams liga dažniau būna mažiau išplitusi, šioms ligonėms dažniau atliekamos radikalesnės operacijos, taikoma optimali, neredukuota chemoterapija.
5.1.2. Patologiniai veiksniai
Histologinis naviko tipas
Piktybiniai epiteliniai kiaušidžių navikai išsivysto dėl piktybinės paviršinio kiaušidžių epitelio transformacijos. Histologiniai navikų tipai yra panašūs į Miulerio latako derivatus: audiniai, primenantys kiaušintakių, endometriumo, gimdos kaklelio kanalo epitelį, randami seroziniuose, endometrioidiniuose, mucininiuose ir šviesių ląstelių piktybiniuose kiaušidžių navikuose. Mokslo literatūroje nepateikiama vieninga nuomonė dėl histologinio naviko tipo įtakos ligonių, sergančių išplitusiu epiteliniu kiaušidžių vėžiu, išgyvenamumui. Atlikta nemažai klinikinių tyrimų, kurių metu tirta išgyvenamumo priklausomybė nuo histologinio naviko tipo, tačiau tyrimų rezultatai kontraversiški (57, 58).
Mokslininkų duomenimis histologinis naviko tipas yra žymus prognozinis veiksnys esant ankstyvam kiaušidžių vėžiui, tačiau jo reikšmė, esant išplitusiam kiaušidžių vėžiui, yra abejotina (58, 59). N. Einhorn ir kt. tyrimo rezultatai parodė, kad endometrioidinių ir mucininių navikų atvejais ligonių išgyvenamumo prognozė yra geresnė (57). A. Dembo ir R. Bush per klinikinį tyrimą nustatė, kad ilgiau išgyvena tos ligonės, kurioms nustatyti mucininiai ir šviesių ląstelių histologiniai navikų tipai (60). S. M. Ansell ir kt. atliko 127 klinikinių atvejų retrospektyvią analizę – tirta išgyvenamumo priklausomybė nuo naviko histologinio tipo. Nustatyta, kad geriausia ligonių prognozė yra serozinių cistadenokarcinomų atvejais (išgyvenamumo mediana – 76 mėn.), palyginti su kitų histologinių tipų navikais (išgyvenamumo mediana – 21 mėn.) (61). Panašūs S. Marsoni ir kt. atlikto klinikinio tyrimo rezultatai (62). J. Zwart ir kt., lygindami ligonių, sergančių endometrioidine ir serozine karcinoma, išgyvenamumą, statistiškai patikimo skirtumo negavo, nors endometrioidinių navikų grupėje išgyvenamumo mediana buvo 12 mėn. trumpesnė, – atitinkamai 57 mėn. ir 69 mėn. (63). J. C. Aure ir kt., K. Hameed ir kt., M. A. Crozier ir kt. klinikiniai tyrimai taip pat parodė, kad histologinis naviko tipas nelemia kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių gyvenimo trukmės (64, 65, 66). G. A. Omuros ir kt. GOG (Ginekologinės onkologijos grupės) vykdyto klinikinio tyrimo metu nustatyta, kad, esant III–IV kiaušidžių vėžio stadijai, geresnė ligonių išgyvenamumo prognozė yra endometrioidinių navikų atvejais, blogesnė – šviesių ląstelių ir mucininių navikų. Per daugiaveiksnę analizę nustatyta, kad histologinis naviko tipas yra nepriklausomas prognozinis veiksnys (2). Šio GOG tyrimo rezultatus patvirtino J. Tammela ir kt., E. L. Jenison ir kt. atlikti tyrimai. Per tyrimus išanalizuota išgyvenamumo priklausomybė nuo dviejų histologinių kiaušidžių navikų tipų – serozinių navikų ir šviesialąstelinių navikų. Nustatyta, kad išgyvenamumo mediana serozinių karcinomų grupėje buvo 36 mėn., o šviesialąstelinių karcinomų – tik 16 mėn.; skirtumas gautas statistiškai reikšmingas (p < 0,045) (67, 68). E. L. Jenison ir kt. blogesnę šviesiųjų ląstelių kiaušidžių vėžio
prognozę aiškina dažnesniu naviko metastazavimu į sritinius limfmazgius: metastazės sritiniuose limfmazgiuose dažniau aptinkamos šviesialąstelinių karcinomų grupėje, o ne serozinių karcinomų, – atitinkamai 40 proc. ir 7 proc. (68). Kai kurie autoriai šviesialąstelinio ir mucininio kiaušidžių vėžio blogesnę prognozę aiškina mažesniu šių navikų jautrumu chemoterapijai, palyginti su seroziniu vėžiu. T. Enomoto ir kt. atliko 309 atvejų prospektyvų tyrimą – buvo vertinamas atsakas į chemoterapiją pagal TP schemą (paclitaxel, carboplatin). Autoriai nustatė, kad šviesialąstelinė karcinoma yra mažai jautri chemoterapijai: klinikinis naviko atsakas nustatytas tik 22 proc. ligonių, o serozinių ir endometrioidinių navikų grupėje atsakas buvo 80 proc. ligonių (p < 0,01) (69). V. Hess ir kt. tyrimas parodė, kad ir mucininės karcinomos yra mažiau jautrios chemoterapijai. Atsakas į chemoterapiją mucininių cistadenokarcinomų grupėje buvo 26 proc., palyginti su 78 proc. kitų histologinių tipų grupėje; skirtumas statistiškai patikimas (p < 0,01). Per tyrimą nustatyta, kad išgyvenamumo mediana mucininių navikų grupėje buvo mažesnė, palyginti su kitų histologinių navikų tipų grupe, – atitinkamai 12 mėn. ir 36,3 mėn. (70).
Histologinio naviko tipo įtaka išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių išgyvenamumui yra abejotina. Vieni autoriai koreliacijos tarp ligonių išgyvenamumo ir naviko histologija neaptinka, kiti – aptinka. Be to, nevienoda skirtingos histologijos kiaušidžių navikų įtaka ligonių prognozei aiškinama jų nevienodu jautrumu chemoterapijai ir nevienodu ligos išplitimu, esant įvairiems naviko histologiniams tipams.
Naviko diferenciacijos laipsnis
Daugelis autorių nurodo, kad naviko diferenciacijos laipsnis, nustatytas remiantis Broders, Czernobilsky ir Russell (71, 72) aprašytais kriterijais, yra patikimas prognozinis veiksnys, darantis įtaką išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių išgyvenamumui: kuo mažesnė naviko diferenciacija, tuo ligonių išgyvenamumo prognozė blogesnė (41, 73, 74). K. Bertelsen ir kt. atliktas tyrimas parodė, kad penkerių metų išgyvenamumas gerai diferencijuotų navikų grupėje buvo 23 proc., vidutiniškai diferencijuotų – 21 proc., blogai diferencijuotų – tik 10 proc. Per daugiaveiksnę analizę nustatyta, kad bloga naviko diferenciacija yra nepriklausomas prognozinis veiksnys, bloginantis išgyvenamumo prognozę (41). Reikia pažymėti, kad šiuo metu dar nėra standartizuotų, lengvai naudotinų kriterijų, kurie per patologinį tyrimą leistų nustatyti tikslų naviko diferenciacijos laipsnį. J. L. Brun ir kt. teigia, kad ši priežastis apsunkina naviko diferenciacijos laipsnio įtakos išgyvenamumui vertinimą (75). D. Rosman ir kt., Z. Venessa ir kt. atliktų klinikinių tyrimų daugiaveiksnės analizės parodė, kad, ekskliudavus klinikinę ligos stadiją (FIGO) ir histologinio naviko tipo įtaką, naviko diferenciacijos laipsnis įtakos išgyvenamumui neturėjo (76, 77). W. Kuhn ir kt. atliktas tyrimas
parodė, kad serozinių karcinomų, kuriuose randamas didelis kiekis psamominių kūnelių (> 40 proc. regėjimo lauke), penkerių metų išgyvenamumas buvo statistiškai reikšmingai geresnis, palyginti su navikais, kuriuose šių kūnelių randama mažiau (78).
Naviko diferenciacija turi įtaką ankstyvuoju I–II stadijų kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių išgyvenamumui, tačiau, ligai išplitus, šio veiksnio įtaka ligonių išgyvenamumui yra abejotina. Išplitus kiaušidžių vėžiui, navikai dažniausiai būna blogai diferencijuoti. Tik nedaugeliui pacienčių navikai būna gerai ir vidutiniškai diferencijuoti. Be to, naviko diferenciacijos laipsnio įvertinimas ne visada yra tikslus.
Hormonų receptoriai
Kiaušidžių vėžys priskiriamas nuo hormonų priklausomiems navikams. Estrogenų receptorių (ER) ir androgenų receptorių (AR) nustatoma apytiksliai 69 proc. epitelinių piktybinių kiaušidžių vėžio atvejų. Progesterono receptorių būna apytiksliai 50 proc. epitelinių kiaušidžių navikų. Pastebėta, kad estrogenų receptorių būna žymiai daugiau piktybiniuose navikuose, palyginti su nepiktybiniais navikais arba normaliomis kiaušidėmis, o progesterono receptorių piktybiniuose navikuose būna žymiai mažiau. A. Bizzi ir kt. pastebėjo, kad ligonių, kuriems diagnozuojami ER teigiami navikai, išgyvenamumo prognozė yra geresnė, o PR įtakos išgyvenamumui neturėjo (79). B. J. Slotman ir kt. atliktas tyrimas parodė, kad PR kiekis, didesnis nei 50 fmol/mg, lemia ilgesnę ligonių, sergančių kiaušidžių vėžiu, gyvenimo trukmę. Per šį tyrimą nustatyta, kad ER buvimas neturi prognozinės reikšmės (80). Autoriai pastebėjo, kad AR teigiamų navikų prognozė yra geresnė, tačiau per daugiaveiksnę analizę nustatyta, kad AR nėra nepriklausomas prognozinis veiksnys (81).
Kiaušidžių vėžio žymenys
Mokslo literatūroje nagrinėjama su kiaušidžių vėžiu susijusio antigeno CA-125 ir kitų biocheminių veiksnių įtaka išgyvenamumui. Plačiausiai praktikiniame darbe naudojamas CA-125 vėžio žymuo. Klinikiniai tyrimai parodė, kad CA-125 kiekis kraujyje, nustatant diagnozę, prognozės nenulemia, tačiau šis koreliuoja su išgyvenamumu tuomet, kai yra kartotinai tiriamas gydymo metu. Tyrėjai pastebėjo, kad lėtas CA-125 koncentracijos kraujyje mažėjimas, palyginti su staigiu CA-125 koncentracijos kritimu, lemia blogesnę išgyvenamumo prognozę (82, 83). Buvo pastebėta, kad makrofagų kolonijų stimuliacijos faktorius (MKSF), išskiriamas naviko ląstelių, taip pat turi prognozinę reikšmę. F. V. Price ir kt. atliktas tyrimas parodė, kad, esant MKSF mažiau nei 8,5 ng/ml, išgyvenamumo prognozė būna geresnė (84). B. G. Ward ir kt. nagrinėjo su vėžiu asocijuoto antigeno (CASA) prognozinę reikšmę. Tyrimas parodė, kad CASA koncentracija, nustatyta po optimalios citoredukcinės operacijos prieš
planuojamą adjuvantinę chemoterapiją, yra svarbus veiksnys, lemiantis ligonių, sergančių III stadijos kiaušidžių vėžiu, išgyvenamumą, o ligonėms, kurioms atlikta neoptimali operacija, CASA koncentracijos pokyčiai prognozinės reikšmės neturėjo (85).
Atrodytų, kad kiaušidžių vėžio išskiriami žymenys turėtų nurodyti ligos dydį (didesni navikai išskiria didesnį kiekį žymenų), tačiau iš tikrųjų navikai ne vienodai išskiria žymenų: vieni – daugiau, kiti – mažiau ir tai nepriklauso nuo naviko išplitimo. Esant net labai išplitusiam navikui, vėžio žymenų kiekis kraujyje gali būti nepadidėjęs. Reikia pažymėti, kad 20 proc. epitelinių kiaušidžių navikų CA-125 žymens iš viso neišskiria. Taigi abejojama, ar vėžio žymenų, ypač CA-125, kiekis lemia ligonių, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu, prognozę.
Apžvelgtų klinikopatologinių veiksnių, lemiančių ligonių, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu, išgyvenamumo prognozę, reikšmė pateikta 2 lentelėje.
2 lentelė Klinikopatologinių veiksnių, lemiančių ligonių, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu,
išgyvenamumo prognozę, reikšmė
Prognozinis veiksnys Reikšmė
FIGO stadija Įrodyta
Amžius Abejotina
Funkcinė būklė Įrodyta
Histologinis naviko tipas Abejotina
Diferenciacijos laipsnis Įrodyta
Estrogenų receptoriai Abejotina
Progesterono receptoriai Abejotina
Androgenų receptoriai Abejotina
CA-125 Abejotina MKSF Abejotina CASA Abejotina
5.2. Gydymo metodų ir jų eiliškumo įtaka išplitusiu kiaušidžių vėžiu
sergančių ligonių išgyvenamumui
5.2.1. Citoredukcinė operacija
Išplitusio kiaušidžių vėžio gydymas kombinuotas: • citoredukcinė operacija;
• adjuvantinė chemoterapija.
Citoredukcinė operacija – tai histerektomija, abipusė salpingooforektomija, omentektomija ir didesnių naviko metastazių, esančių pilvo ir dubens ertmėse, pašalinimas. Prieš trisdešimt metų J. C. Aure ir C. T. Griffits pastebėjo, kad operacijos radikalumas (likusių po operacijos navikų židinių dydis) yra svarbus prognozinis išplitusio kiaušidžių vėžio veiksnys (86, 87). Po citoredukcinės operacijos susidaro palankesnės sąlygos chemoterapijai: pagerėja naviko kraujotaka, padaugėja augančių ir aktyviai besidalijančių ląstelių, kurios yra jautresnės chemoterapijai, mažesnėms naviko masėms likviduoti reikalinga mažiau chemoterapijos kursų, sumažėja rezistentiškumo chemoterapijai išsivystymo galimybė, nes per citoredukcinę operaciją pašalinami chemorezistentiški ląstelių klonai (4, 88). Naviko citoredukcija atitolina ar pašalina su naviko augimu susijusias komplikacijas, po citoredukcinės operacijos padidėja ligonių imunoreaktyvumas, imunologinė sistema geriau kovoja su vėžiu. Žinant, kad navikas yra pašalintas, pagerėja pacienčių psichologinė būklė (4).
C. T. Grifits 1974 m. atliktas retrospektyvus išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių tyrimas parodė, kad ligonių, kurioms po operacijos neliko mikroskopinių naviko židinių, išgyvenamumo vidurkis – 39 mėn., likus naviko židinių iki 0,5 cm dydžio – 29 mėn., likus naviko židinių iki 0,6–1,5 cm – 18 mėn., likus didesnių nei 1,5 cm židinių – tik 11 mėn. (5). Šis tyrimas parodė, kad ligonių, kurioms atlikta optimali citoredukcinė operacija, išgyvenamumas buvo toks pat, kaip ligonių, kurioms aptiktos nedidelės metastazės, kurių rezekuoti nereikėjo. W. J. Hoskins ir kt., atlikę 1274 ligonių, kurioms nustatyta III ligos stadija ir taikyta chemoterapija platinos preparatais, analizę, pastebėjo, kad, atliekant optimalesnę citoredukcinę operaciją, ketverių metų išgyvenamumas būna ilgesnis. Tyrimas parodė, kad ligonių, kurioms po operacijos neliko naviko metastazių, ketverių metų išgyvenamumas siekė 60 proc., likus naviko židinių iki 1 cm – 35 proc., likus naviko židinių nuo 1 iki 2 cm dydžio – 35 proc., likus naviko židinių, didesnių nei 2 cm – < 20 proc. (6).
Kitų autorių publikuoti nedideli retrospektyvūs klinikiniai tyrimai parodė, kad ilgiau gyveno tos ligonės, kurioms po citoredukcinės operacijos neliko didesnių nei 2 cm naviko židinių (žr. 3 lent.). Po citoredukcinės operacijos likus < 2 cm naviko židinių, ligonių išgyvenamumo vidurkis siekia 29,4 mėn., o likus > 2 cm židiniams – tik 13,4 mėn. (53, 5, 7–10).
3 lentelė Citoredukcinės operacijos radikalumo įtaka išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių
ligonių išgyvenamumui
Autoriai chemoterapija Pooperacinė naviko židinių dydis (cm) Po operacijos likusių
Išgyvenamumo mediana (mėn.) 0 39 0–5 29 0,6–1,5 18 C. T. Griffiths (5) Melfalanas > 1,5 11 < 0,5 40 0,6–1,5 18 N. F. Hacker ir kt. (7) Įvairios schemos
> 1,5 6 < 2 > 40 S. E. Vogl ir kt. (8) Ciklofosfamidas Heksilmetilmelaminas, adriamicinas, cisplatina (CHAP) > 2 16 < 2 45
R. Pohl ir kt. (9) Įvairios schemos
> 2 16
< 2 45
G. Delgado ir kt. (10) Įvairios schemos
> 2 16
> 2 40
P. F. Conte ir kt. (60) Ciklofosfamidas, cisplatina (CP)
< 2 16
< 1 40
J. P. Neijt ir kt. (89) CHAP,CP
> 1 21
Tiriant citoredukcinės operacijos įtaką ligonių išgyvenamumui, buvo atliktos trys metaanalizės, kurių išvados prieštarauja viena kitai. R. W. Hunter ir kt. atliktos 58 klinikinių tyrimų (6962 ligoniai) metaanalizės tikslas buvo paaiškinti svarbiausius veiksnius, lėmusius ligonių išgyvenamumo pokyčius ir įvertinti chirurginio gydymo radikalumo įtaką ligonių išgyvenamumui. Metaanalizė parodė, kad operacijos radikalumas tik nežymiai daro įtaką ligonių išgyvenamumui: padidėjus ligonių, kurioms buvo atliekama neoptimali citoredukcinė operacija, skaičiui 10 proc., išgyvenamumas padidėja tik 4,1 proc. Žymiai didesnę įtaką ligonių išgyvenamumui lėmė chemoterapijos schema. Chemoterapijos schema su cisplatina, palyginti su chemoterapija be cisplatinos, lėmė ligonių išgyvenamumo pailginimą net 53 proc. (90). Ši metaanalizė buvo kritikuojama dėl nedidelio optimalių citoredukcinių operacijų skaičiaus tiriamosiose grupėse ir dėl tuo metu naudotos mažiau efektyvios chemoterapijos ne platinos
preparatais, nes mažiau efektyvi chemoterapija mažiau veikia ir likusį naviką, todėl išgyvenamumo rezultatai radikaliau ir mažiau radikaliai išoperuotų ligonių grupėse supanašėja. D. G. Allen ir kt. 12 tyrimų metaanalizė parodė statistiškai patikimą III ir IV stadijų kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių, kurioms po citoredukcinės operacijos iš viso neliko ar neliko didesnių nei 2 cm naviko metastazių, išgyvenamumo pailgėjimą, palyginto su ligonių, kurioms po operacijos liko didesnių nei 2 cm naviko metastazių (91). Trečioji R. E. Bristow ir kt. metaanalizė, kurioje atlikta 82 III–IV stadijų kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių kohortų (6885 ligoniai) išgyvenamumo metaanalizė, publikuota 2002 m. Ši metaanalizė taip pat parodė statistiškai patikimą koreliaciją tarp citoredukcinės operacijos optimalumo ir ligonių išgyvenamumo: maksimalių citoredukcinių operacijų padidėjimas 10 proc. statistiškai patikimai susijęs su 5,5 proc. išgyvenamumo pailgėjimu (42). Minėtų metaanalizių autoriai teigia, kad geresnį ligonių, kuriems liko nedideli naviko židiniai, palyginti su ligoniais, kuriems liko didesni naviko židiniai, išgyvenamumą lemia naviko biologija. Augant navikui, navikas ir jo stroma auga greičiau nei vyksta neovaskuliarizacija, todėl dideli navikai turi blogesnę kraujotaką, didesnį hipoksinių ląstelių kiekį. Tai lemia didesnių naviko židinių chemorezistentiškumą ir blogesnius išgyvenamumo rezultatus po adjuvantinės chemoterapijos.
Apžvelgti retrospektyvių klinikinių tyrimų ir metaanalizių rezultatai leidžia teigti, kad ligonių išgyvenamumas priklauso nuo operacijos radikalumo. Galima prieiti prie išvados, jog kuo mažesni naviko židiniai lieka po operacijos, tuo efektyvesnis pooperacinės adjuvantinės chemoterapijos poveikis, tuo ilgesnė ligonių išgyvenamumas.
Kokia turi būti optimali citoredukcinė operacija, diskutuojama iki šiol. Ilgą laiką optimalia operacija buvo vadinama citoredukcinė operacija, po kurios nelieka naviko židinių, didesnių nei 2 cm C. T. Griffits optimalia pasisiūlė vadinti tokią operaciją, kai dubenyje ir pilve nelieka didesnių nei 1,5 cm naviko židinių (5). Klinikiniai tyrimai parodė, kad ligoniai, kuriems liko naviko židinių iki 0,5 cm dydžio, statistiškai patikimai gyvena ilgiau, nei tie, kuriems liko 0,5–1,5 cm naviko židinių. Tie ligoniai, kuriems po operacijos iš viso neliko naviko židinių, ilgiau gyvena, nei tie, kuriems liko iki 0,5 cm dydžio naviko židinių (5, 92–94). I. Vergote ir kt. pasiūlė optimalia laikyti tokią operaciją, kai po operacijos naviko metastazių iš viso nelieka (95). Bendrojo sutarimo, kokią operaciją laikyti optimalia, nėra. JAV ginekologų-onkologų atsakymai į anketos klausimą „Kokio dydžio navikas gali likti, kad citoredukcinė operacija būtų optimali?“, pasiskirstė taip: iš viso nelieka naviko židinių – tik 12 proc., < 0,5 cm – 30 proc., < 1 cm – 61 proc., < 1,5 cm – 13 proc. (96). GOG (Ginekologinės onkologijos grupės) yra pasiūlyta optimalia citoredukcine operacija laikyti tokią operaciją, po kurios lieka mažesni nei 1 cm naviko židiniai (96).
Diskutuojama, ar geresni optimaliai išoperuotų ligonių išgyvenamumo rezultatai yra geresnės naviko biologijos ar chirurgų įgūdžių ir patyrimo pasekmė. Ligoniams, turintiems geresnius prognozinius veiksnius, optimalią citoredukcinę operaciją atlikti lengviau, nei tiems, kurie turi nepalankius prognozės veiksnius. A. P. Heintz ir kt. nustatė, kad prognoziškai nepalanki naviko biologija apsunkina optimalių citoredukcinių operacijų atliktį, citoredukcinės operacijos dažniau atliekamos jaunoms pacientėms, neturinčioms ascito, esant mažiems ir gerai diferencijuotiems navikams (94). E. Bughart ir kt. nustatė, kad ligonėms, kurioms neatlikta optimali citoredukcinė operacija, buvo žymiai dažniau aptinkama metastazių dubens ir paraaortiniuose limfmazgiuose (97). Išplitusio epitelinio kiaušidžių vėžio prognozė priklauso ne tik nuo po operacijos likusio naviko dydžio, bet ir nuo jo pradinio dydžio iki operacijos. W. J. Hoskins ir kt. atlikta retrospektyvi III stadijos kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių analizė parodė, kad, esant didelio tūrio navikui, išplitusiam už mažojo dubens ribų, atlikus optimalią citoredukcinę operaciją, kai likusiųjų naviko židinių dydis < 1 cm, išgyvenamumo prognozė buvo blogesnė, nei tų ligonių, kurioms aptiktos nedidelės metastazės, kurių rezekuoti nereikėjo (6). Kalifornijos universiteto duomenimis, blogesni išgyvenamumo rezultatai gauti tų ligonių, kurioms prieš operaciją buvo kliniškai aptiktas ascitas ir didesnis nei 10 cm navikas, palyginti su ligonėmis, kurioms navikas buvo mažesnis nei 10 cm arba nebuvo ascito netgi tais atvejais, kai buvo atliekama optimali citoredukcinė operacija (7). Vėliau šiame universitete atliktas tyrimas įrodė, kad naviko metastazių dydis (> 5 cm) ir ascito kiekis (> 1 l) prieš operaciją yra patikimas naviko rezektabilumo ir prognozės veiksnys (92). Larry Puls ir kt. atliktas tyrimas parodė, kad ascito kaupimasis, esant išplitusiam kiaušidžių vėžiui, nebuvo susijęs nei su naviko histologiniu tipu, nei su diferenciacijos laipsniu, tačiau išgyvenamumo prognozė buvo blogesnė tų ligonių, kurioms diagnozuotas ascitas. Moterų, kurioms diagnozuotas ascitas, penkerių metų išgyvenamumas buvo 5 proc., o ligonių, kurioms ascito nerasta, penkerių metų išgyvenamumas siekė net 45 proc. (98). I. Vergote ir kt. duomenimis, nepriklausomai nuo operacijos radikalumo, blogą ligos prognozę lemia IV ligos stadija ir didesnė nei 1 kg metastazių masė (95). Nors šių tyrimų rezultatai priverčia suabejoti išplitusių ir turinčių blogų prognozinių veiksnių navikų radikalios citoredukcinės operacijos tikslingumu, S. M. Eisenhop ir P. A. Van Dam klinikiniai tyrimai parodė, kad visų peritoninių metastazių radikali ekscizija statistiškai patikimai pailgina ligonių išgyvenamumą (99, 100). Ar radikali citoredukcinė operacija daro įtaką IV stadijos epitelinio kiaušidžių vėžio gydymo rezultatus, nėra aišku. Yra atlikta nedaug smulkių retrospektyvių klinikinių tyrimų, kuriuose nagrinėjama optimalios citoredukcinės operacijos reikšmė, gydant IV stadijos kiaušidžių vėžį. 1992 m. H. M. Goodman ir kt. atliktas tyrimas parodė, kad optimali citoredukcinė operacija, kai po operacijos likusių metastazių dydis nesiekia 2 cm, buvo galima 45 proc. iš 35 ligonių. Optimali citoredukcinė operacija nelėmė statistiškai
patikimo išgyvenamumo pailgėjimo (101). Kritiškai vertinti šio tyrimo rezultatus verčia nedidelis nagrinėtų atvejų skaičius, taip pat 11 neradikaliai išoperuotų pacienčių atlikta pakartotina citoredukcinė operacija. Vėliau publikuoti išsamesni klinikiniai tyrimai parodė, kad optimali citoredukcinė operacija galima 30–45 proc. IV stadijos ligonių. Per tyrimą nustatyta, kad optimali citoredukcinė operacija, kai po operacijos likusių metastazių dydis nesiekia 2 cm, statistiškai patikimai pailgina ligonių gyvenimą nuo 10 iki 22 mėn. (žr. 4 lent.).
4 lentelė Citoredukcinės operacijos radikalumo įtaka IV stadijos kiaušidžių vėžiu
sergančių ligonių išgyvenamumui
Autorius likusių naviko Po operacijos židinių dydis (cm) Ligonių skaičius Optimaliai išoperuoti ligoniai (proc.) Išgyvenamumo trukmė (mėn.) < 2 14 37 P. C. Liu ir kt. (102) > 2 23 30 17 < 2 41 48 J. P. Curtin ir kt. (103) > 2 51 45 18 < 2 31 25 A. R.Munkarah ir kt. (104) > 2 61 34 15 < = 1 25 38 R. E. Bristow ir kt. (105) > 1 59 30 10
1998 m. ASCO (Amerikos klinikines onkologijos draugijos) sutarimo konferencijoje nuspręsta, kad IV stadijos vėžiu sergančios pacientės, kurioms aptiktas karcinozinis pleuritas, aptiktos metastazės viršraktikaulinio limfmazgiuose ir odoje, turi būti operuojamos taip pat, kaip ir III stadijos vėžiu sergančios ligonės – citoredukcine operacija. Tačiau abejojama, ar radikali citoredukcinė operacija pailgina IV stadijos ligonių, turinčių metastazes plaučiuose ir kepenyse, išgyvenamumą (106). Šiuo metu nagrinėjama neoadjuvantinės chemoterapijos reikšmė šios grupės ligonių gydymui.
5.2.2. Neoadjuvantinė chemoterapija
W. J. Hoskin ir kt. atliktas tyrimas parodė, kad per operaciją paliekant didesnius nei 2 cm naviko židinius, citoredukcinė operacija netenka teigiamo poveikio išgyvenamumui (88). I. Vergote ir kt. atliktas tyrimas parodė, kad tik visiškai pašalinus naviką (likusių po citoredukcinės operacijos navikų masė < 1 g) pailgėja ligonių išgyvenamumas (95). F. Ozols ir
kt. pastebėjo, kad optimalią citoredukcinę operaciją galima atlikti tik apie 50 proc. ligonių, sergančių III–IV stadijos kiaušidžių vėžiu (107). Nepavykus atlikti optimalios citoredukcinės operacijos, neatsižvelgiant į likusių po operacijos navikinių židinių dydį, penkerius metus išgyvena tik apie 10 proc. ligonių (108). Kaip alternatyvą standartiniam gydymui šiai pacienčių grupei bandoma taikyti neoadjuvantinę chemoterapiją – medikamentinę citoredukciją, kuri, kai kurių tyrėjų nuomone, gali sudaryti palankesnes sąlygas optimaliai chirurginei citoredukcijai, kas lemia šios grupės ligonių išgyvenamumo pailgėjimą.
„Neoadjuvantinės chemoterapijos“ terminas vartojamas dviems gydymo metodams apibūdinti:
• indukcinė terapija. Po neoptimalios citoredukcinės operacijos skiriama chemoterapija, siekiant sudaryti optimalesnes sąlygas pakartotinai citoredukcinei operacijai
• neoadjuvantinė terapija siaurąja prasme. Chemoterapija pradedama iš karto, patvirtinus kiaušidžių vėžio diagnozę histologiškai iš medžiagos, paimtos per biopsiją.
Indukcinės ir neoadjuvantinės chemoterapijos tikslai panašūs – iki operacijos sumažinti naviko dydį, tačiau vienu atveju jau buvo atliekama neoptimali operacija ir pakartotina operacija atliekama po chemoterapijos, kitu – nė nežinant apie optimalios operacijos atlikimo galimybes, iš karto skiriama chemoterapija ir po to operuojama. Todėl analizuojant negausią medžiagą apie neoadjuvantinę chemoterapiją, labai daug informacijos suteikia indukcinės chemoterapijos ir pakartotinos citoredukcinės operacijos klinikiniai tyrimai.
Indukcinė chemoterapija
Po neoptimalios pirminės citoredukcinės operacijos dažniausiai taikoma chemoterapija – anksčiau 6 kursai CP (cisplatina ir ciklofosfamidas), dabar – TP (taksolis ir cisplatina ar karboplatina). Chemoterapija ne taip efektyviai veikia likusį didesnio tūrio naviką, todėl buvo iškelta idėja, kad po neoptimalios pirminės citoredukcinės operacijos, taikius 3 chemoterapijos kursus, ir po to pakartotinai operuojant pašalinus likusius didesnius naviko židinius, ir po šios operacijos baigus likusius 3 chemoterapijos kursus, ligonės gyvens ilgiau. Po 3 chemoterapijos kursų, sumažėjus navikui, buvusias nerezektabilias naviko metastazes tampa įmanoma rezekuoti, o po antrinės citoredukcinės operacijos sumažėjusį naviką efektyviau citotoksiškai veikia chemoterapija. Norint patvirtinti šias hipotezes, atlikta nemažai nerandomizuotų klinikinių tyrimų, nagrinėjančių indukcinės chemoterapijos ir pakartotinos citoredukcinės operacijos įtaką išgyvenamumui. Daugelis jų tyrė nedaug ligonių, nebuvo standartizuotų ligonių įtraukimo į tyrimus kriterijų, taikytos įvairios chemoterapijos schemos, indikacijos pakartotinai
citoredukcinei operacijai buvo paremtos atsaku į chemoterapiją, tyrėjai taikė skirtingus ligos remisijos kriterijus. Atlikti tyrimai parodė, kad daugiau nei pusei pacienčių buvo atsakas į indukcinę chemoterapiją, panašus į ligonių, kurioms taikyta adjuvantinė chemoterapija, todėl susidarė sąlygos optimaliai citoredukcinei operacijai (109, 110). Klinikinių tyrimų duomenimis, optimali citoredukcinė operacija po indukcinės chemoterapijos atliekama 52–82 proc. ligonių, išgyvenamumo mediana indukcinės chemoterapijos grupėje yra statistiškai reikšmingai ilgesnė, palyginti su standartinio gydymo grupe, kai atlikta pirminė citoredukcinė operacija buvo neoptimali (111, 112). Išgyvenamumo mediana svyruoja tarp 10–22 mėn., ji buvo mažesnė tose tirtose grupėse, kuriose buvo daugiau ligonių, sergančių IV stadijos kiaušidžių vėžiu (111, 112).
J. Wils ir kt. ištyrė 50 ligonių, kurioms atlikta neoptimali citoredukcinė operacija (likusių po operacijos naviko židinių dydis > 1,5cm) ar atlikta tik eksploratyvinė laparotomija. Šioms pacientėms taikyti 2–6 chemoterapijos kursai naudojant CAP (cyclophosphomide, doxorubicin,
cisplatin) schemą. Esant daliniam atsakui į chemoterapiją, atlikta kartotina citoredukcinė
operacija. Iš 24 ligonių, kurias buvo galima operuoti, 18 atlikta optimali citoredukcinė operacija. Optimaliai išoperuotų ligonių trejų metų išgyvenamumas siekė 50 proc., o ligonių, kurioms optimalios citoredukcinės operacijos atlikti nepavyko – tesiekė 20 proc. Kontrolinės grupės optimaliai išoperuotų 38 pacienčių trejų metų išgyvenamumas siekė 60 proc. Tyrimas parodė, kad per kartotiną citoredukcinę operaciją optimaliai išoperuotų ligonių trejų metų išgyvenamumas statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo per pirminę citoredukcinę operaciją radikaliai išoperuotų ligonių (113). J. H. Jacob ir kt. gydė 22 moteris, kurioms diagnozuotas neoperabilus kiaušidžių vėžys. Šioms pacientėms atlikta tik diagnostinė laparotomija. Prieš kartotiną citoredukcinę operaciją joms taikyti 2–4 chemoterapijos kursai platinos preparatais. Šios grupės moterų išgyvenamumo mediana siekė 16 mėn. Buvo sudarytos dvi kontrolinės grupės iš ligonių, kurioms taip pat buvo atlikta tik diagnostinė laparotomija. Pirmąją grupę sudarė 18 pacienčių. Joms po diagnostinės laparatomijos iš karto atlikta citoredukcinė operacija. Tik 39 proc. atvejų pavyko optimali operacija. Šios grupės moterų išgyvenamumo mediana siekė 19 mėn. Antrąją grupę sudarė 22 pacientės, kurioms atlikta neoptimali pirminė citoredukcija. Šios grupės moterų išgyvenamumo mediana siekė 18 mėn. Abejoms kontrolinėms grupėms taikyta adjuvantinė chemoterapija. Per tyrimą nenustatytas patikimas išgyvenamumo medianų skirtumas tarp tiriamosios ir kontrolinių grupių (114). J. T. V. Lim ir J. A. Green ištyrė 30 ligonių, kurioms atlikta tik eksploratyvinė laparotomija. Šioms pacientėms taikyti 3–6 chemoterapijos kursai karboplatina ir ifosfamidu. Tik 13 iš šių moterų buvo atsakas į chemoterapiją ir operuoti buvo galima 9 moteris. Dideli chemorezistentiški navikai lėmė, kad tiriamosios grupės išgyvenamumo mediana siekė vos 10,2 mėn. Tačiau tyrimas parodė, kad per
kartotinę citoredukcinę operaciją optimaliai išoperuotų ligonių išgyvenamumo mediana statistiškai patikimai buvo ilgesnė, nei ligonių, kurių optimaliai išoperuoti nepavyko, – atitinkamai 23,4 mėn. ir 6,4 mėn. (112). Skirtingus rezultatus gavo J. P. Neijt ir kt., ištyrę 47 ligones, kurioms atlikta neoptimali pirminė citoredukcinė operacija. Optimali citoredukcinė operacija po indukcinės chemoterapijos atlikta 63 proc. ligonių. Tyrimas parodė, kad optimali antrinė citoredukcinė operacija neturi įtakos išgyvenamumo pailgėjimui. Lyginant kontrolinės grupės, kurią sudarė 62 moterys, kurioms atlikta optimali pirminė citoredukcinė operacija, išgyvenamumą su kartotinos operacijos metu optimaliai išoperuotų ligonių išgyvenamumu, nustatyta, kad po optimalios pirminės citoredukcinės operacijos moterys gyveno ilgiau (115).
Atlikti du atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai, kuriuose nagrinėta antrinės citoredukcinės operacijos ir indukcinės chemoterapijos įtaka ligonių, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu, išgyvenamumui. Į EORTC klinikinį tyrimą įtrauktos per pirmąją citoredukcinę operaciją neoptimaliai išoperuotos ligonės, kurioms buvo neįmanoma naviko iš viso pašalinti arba kurioms liko didesnių nei 1 cm naviko židinių (116). Po 3 chemoterapijos kursų cisplatina ir ciklofosfamidu ligonės, kurioms navikas sumažėjo arba nekito, buvo randomizuotos į 2 grupes: antrinės citoredukcinės operacijos grupę (antrinė citoredukcinė operacija ir likę 3 kursai CP) ir chemoterapijos be pakartotino chirurginio gydymo grupę (likę 3 kursai CP). Pirmoji chirurginė grupė dar buvo stratifikuojama į 3 grupes: 1 grupė – per operaciją nerasta didesnių nei 1 cm naviko židinių, 2 grupė – per pakartotiną operaciją pašalinti visi didesni nei 1 cm naviko židiniai, 3 grupė – didesnių kaip 1 cm naviko židinių pašalinti nepavyko. Ligonių išgyvenamumo analizė parodė, kad ligonių grupės, kuriai per pakartotiną operaciją atlikta optimali citoredukcinė operacija, 26,6 mėn. išgyvenamumo mediana buvo statistiškai reikšmingai ilgesnė, nei ligonių grupės, kuriai optimalios citoredukcinės operacijos atlikti nepavyko (19,4 mėn.) ir statistiškai reikšmingai ilgesnė, nei ligonių grupės, kuriai antrinė citoredukcinė operacija atlikta nebuvo (20,0 mėn.) (116). Šį tyrimą peržiūrėjus praėjus 9 mėn. po randomizacijos, nustatyta, kad ligonių išgyvenamumas, kurioms per antrinę operaciją atlikta optimali citoredukcija (neliko naviko židinių, didesnių nei 1 cm), buvo lygiai toks pat, kaip ir ligonių, kurioms per antrinę operaciją atvėrus pilvo ertmę, buvo rasti < 1 cm naviko židiniai (p = 0,0032) (116).
Kitą panašų tyrimą atliko GOG (Ginekologinės onkologijos grupė). Į GOG-152 tyrimą, skirtingai nuo EORTC tyrimo, buvo įtrauktos pacientės, kurioms būtinai buvo atlikta histerektomiją, abipusę salpingoophorektomiją, omentektomiją, tačiau nepavyko pašalinti didesnių nei 1 cm naviko metastazių. Be to, šiame tyrime chemoterapijai buvo naudojama TP schema (paclitaxel ir cisplatin), o ne CP (cyclophosphamidum, cisplatin) – 3 kursai po pirminės citoredukcinės operacijos ir 3 kursai po antrinės operacijos. Šis tyrimas parodė, kad ligonių išgyvenamumo mediana po optimalios citoredukcinės operacijos (32 mėn.) nesiskyrė nuo
ligonių, kurioms antrinė citoredukcinė operacija atliekama nebuvo (33 mėn.) (117). Šių panašių klinikinių tyrimų skirtingus rezultatus galima paaiškinti tuo, kad į GOG tyrimą įtrauktos ligonės, kurioms pirminė operacija su pasiekta maksimalia citoredukcija atlikta kvalifikuotų onkologų ir ginekologų, o į EORTC studiją įtrauktos ir ligonės, kurioms pirminę operaciją atliko bendrosios praktikos ginekologai ar chirurgai, neturintys navikų citoredukcinių operacijų patirties. Tai leidžia daryti prielaidą, kad šios grupės ligonėms maksimali naviko citoredukcija nebuvo pasiekta.
EORTC tyrimo rezultatai leidžia daryti išvadą, kad indukcinė chemoterapija ir antrinė optimali citoredukcine operacija, kurią atlieka patyręs ir įgudęs chirurgas, pailgina išgyvenamumą tų ligonių, kurios per pirminę citoredukcinę operaciją dėl blogos ligonės funkcinės būklės ar chirurgo nepatyrimo buvo išoperuotos neradikaliai – nepašalinta gimda, taukinė, liko didesnių ar mažesnių naviko židinių, kurių didžiausias yra didesnis nei 1 cm. Reikia pažymėti, kad GOG-152 klinikinis tyrimas parodė, kad antrinė citoredukcinė operacija yra netikslinga toms pacientėms, kurioms per pirminę operaciją navikas buvo pašalintas maksimaliai.
Neoadjuvantinė chemoterapija
Kaip alternatyva pirminei citoredukcinei operacijai kai kuriose onkologinę pagalbą teikiančiose įstaigose – bandymas operuoti ne iš karto, o gydant neoadjuvantine chemoterapija. Po 2–3 chemoterapijos (TP ar CP) kursų atliekama citoredukcinė operacija ir po jos skiriami likę 3–4 chemoterapijos kursai. Tačiau nėra nė vieno atsitiktinių imčių tyrimo, o tik keliolika retrospektyvių tyrimų, kuriuose analizuotas nedidelis ligonių skaičius. Apie išplitusio kiaušidžių vėžio neoadjuvantinę chemoterapiją pastaruoju metu daug diskutuojama, tačiau kol kas nėra sukaupta pakankamai duomenų apie šio gydymo metodo efektyvumą ir nesuformuluotos indikacijos šiam metodui. Terminą „neoadjuvantinė chemoterapija“ 1982 m. pasiūlė Frei. Tai per daug lokaliai išplitusių solidinių navikų, kurių techniškai neįmanoma pašalinti chirurgiškai, priešoperacinė chemoterapija, tikintis, kad po chemoterapijos navikai sumažės ir bus įmanoma juos pašalinti. Neoadjuvantinės chemoterapijos tikslas – sumažinti naviko tūrį prieš chirurginį gydymą ar spindulinę terapiją. Nors teoriškai šis gydymo būdas turi nemažai privalumų, tačiau neoadjuvantinė chemoterapija pasižymi ir neigiamomis savybėmis. Neoadjuvantinės chemoterapijos, skiriamos prieš citoredukcinę operaciją, privalumai, palyginti su standartine adjuvantine chemoterapija, kuri skiriama po citoredukcinės operacijos:
• Citotoksiškai veikdama chemoterapija sumažina pirminį kiaušidžių naviką ir jo metastazes, todėl po chemoterapijos sudaromos sąlygos atlikti labiau konservatyvią, tausojančią operaciją;
• blogos funkcinės būklės ligonėms tausojanti operacija sumažina operacinių komplikacijų riziką.
Neoadjuvantinės chemoterapijos neigiamos savybės:
• Rezistentiškų chemoterapijai klonų selekcija. Po neoadjuvantinės chemoterapijos atsiranda chemoterapijai rezistentiški naviko ląstelių klonai, todėl po operacijos skiriama likusi chemoterapija gali būti mažiau efektyvi;
• mažiau radikali, konservatyvi operacija. Po chemoterapijos navikas ir jo metastazės sumažėja, o kartais ir makroskopiškai išnyksta, todėl per operaciją pašalinamas ne visas, o tik likęs navikas. Todėl per operaciją iš nepašalintų mikroskopinių naviko židinių navikas vėl recidyvuoja;
• blogesnis operacinės žaizdos gijimas.
Įvairiais solidiniais navikais sergančių ligonių chirurginio gydymo rezultatai priklauso nuo naviko dydžio, tūrio ir stadijos. Neoadjuvantinė chemoterapija gali sumažinti naviko tūrį, todėl ši kartais skiriama prieš operaciją esant vietiškai išplitusiems, neoperabiliems šlapimo pūslės, krūties, stemplės, galvos-kaklo, plaučių, prostatos ir skrandžio navikams. Skirtingai nuo kitų lokalizacijų, solidinių piktybinių navikų, operuojant išplitusį kiaušidžių vėžį, visuomet šalinamas ne tik pirminis navikas, bet ir jo metastazės. Klinikiniai tyrimai įrodė, kad ligonių išgyvenamumas priklauso nuo operacijos radikalumo, t. y. kuo mažiau naviko ir jo metastazių lieka po citoredukcinės operacijos, tuo vėliau liga recidyvuoja ir pacientai ilgiau gyvena. Tačiau tik 50–60 proc. pacientų atliekama optimali operacija, ir šių pacientų išgyvenamumo prognozė yra blogesnė. Pavienių gydymo įstaigų atlikti klinikiniai tyrimai parodė, kad po neoadjuvantinės chemoterapijos optimali operacija atliekama 60–94 proc. išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių (117, 118, 119, 120, 121). Radiologiniais metodais matuojamų navikų atsakas į neoadjuvantinę chemoterapiją svyruoja nuo 60 iki 80 proc., todėl po neoadjuvantinės chemoterapijos galima atskirti chemoterapijai jautrius navikus nuo nejautrių. Chemoterapijai jautrių navikų atvejais (kai radiologiniais tyrimo metodais išmatuojamas naviko sumažėjimas) galima tikėtis optimalios citoredukcinės operacijos ir ilgo bendrojo ir berecidyvio išgyvenamumo. Esant chemoterapijai nejautriems navikams nesitikima, kad bus galima atlikti optimalią operaciją ir ligonių prognozė yra bloga.
Dar viena diskutuotinas neoadjuvantinės chemoterapijos privalumas – konservatyvesnė chirurgija. I. Vergote ir kt., atlikę retrospektyvų tyrimą, pastebėjo, kad operacijos sukeltų komplikacijų dažnis ligonėms, gydytoms mišriai (neoadjuvantine chirurgija ir gydymą pradedant nuo operacijos), palyginti su ligonėmis, kurioms gydymas buvo pradedamas tik nuo operacijos, gaunamas mažesnis. Reikia pažymėti, kad neoadjuvantinė chemoterapija taikoma pastaraisiais
