LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETO
MEDICINOS AKADEMIJOS MEDICINOS FAKULTETO
MEDICINOS VIENTISŲJŲ STUDIJŲ PROGRAMOS
BAIGIAMASIS MAGISTRINIS DARBAS
LSMUL KK ONKOLOGIJOS IR HEMATOLOGIJOS KLINIKA
CHEMOTERAPIJOS MODIFIKACIJOS BEI JAUTRUMO
PLATINAI ĮTAKA MOTERŲ, SERGANČIŲ KIAUŠIDŽIŲ VĖŽIU,
IŠGYVENAMUMUI BEI LAIKUI IKI LIGOS RECIDYVAVIMO
Autorius:
MARIUS ILEKISDarbo vadovė:
DOC. DR. SIGITA LIUTKAUSKIENĖ
Turinys
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
4. SANTRUMPOS ... 6
5. SĄVOKOS ... 7
6. ĮVADAS ... 8
7. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI ... 9
8. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
8.1. Epidemiologiniai duomenys ... 10
8.2. Citoredukcinė operacija ... 11
8.3. Hiperterminė intraperitoninė chemoterapija (HIPEC) ... 11
8.4. Jautrumas platinos preparatams... 12
8.5. Chemoterapijos schemų modifikavimas ir pagrindinės jos priežastys... 12
9. TYRIMO METODIKA ... 14
10. REZULTATAI ... 15
10.1. Tiriamųjų charakteristikos ... 15
10.2. Chemoterapijos modifikacijos ir jautrumas platinai ... 18
10.3. Išgyvenamumo analizė ... 19
10.4. Modifikacijų pagrindinės priežastys ... 24
11. REZULTATŲ APTARIMAS ... 26
12. IŠVADOS ... 28
1. SANTRAUKA
Darbą atliko: Marius Ilekis
Darbo pavadinimas: chemoterapijos modifikacijos bei jautrumo platinai įtaka moterų, sergančių kiaušidžių vėžiu, išgyvenamumui bei laikui iki ligos recidyvavimo.
Tyrimo tikslas: įvertinti epitelinio kiaušidžių, kiaušintakio ar pirminio pilvaplėvės vėžio duomenis Kauno regiono ligoninėje bei skiriamo pirmos eilės gydymo pasirinkimą ir veiksmingumą kasdienėje gydymo praktikoje.
Uždaviniai: 1) įvertinti pacienčių, gydomų pirmos eilės chemoterapija, charakteristikas (amžių, naviko histologijos tipą, diferenciacijos laipsnį, KMI); 2) įvertinti pacienčių bendrą išgyvenamumą (BI) atsižvelgiant į chemoterapijos modifikacijas; 3) nustatyti platinai jautrios ir platinai rezistentiškos ligos dažnį, įvertinti laiko iki ligos progresavimo (LLP) trukmę bei bendrą išgyvenamumą (BI) ; 4) įvertinti chemoterapijos modifikacijos priežastis.
Metodai: retrospektyviai išanalizuoti pacienčių ambulatorinių ligos kortelių duomenys. Rezultatai apdoroti naudojant „SPSS v24.0“ programą. Išgyvenamumo rodikliai analizuoti pritaikius Kaplan – Meier metodą. Kiaušidžių vėžio diagnozės nustatymo data – operacijos data, gyvi pacientai „cenzūruoti“ iki paskutinės medicininės dokumentacijos peržiūros 2016-05-30. Išgyvenamumo skirtumams palyginti naudotas Breslow testas. Pasirinktas reikšmingumo lygmuo α=0,05.
Tyrimo dalyviai: pacientės, kurioms 2009-2012 LSMUL KK filiale Onkologijos ligoninėje diagnozuotas kiaušidžių, kiaušintakio ar pirminis pilvaplėvės vėžys. Į tyrimą įtraukos 18 metų ir vyresnės pacientės, kurioms atlikta citoredukcinė operacija ir skirti 6 kursai chemoterapijos platinos pagrindu.
Tyrimo rezultatai: išanalizuoti 100 pacienčių duomenys. Amžius vidurkis buvo 61±11,4 (34-82) metai. Hist. dažniausiai nustatyta serozinė karcinoma - 87%, mucininė ir endometroidinė po 5%, kitų tipų ≤1%. Diferenciacijos laipsnis pasiskirstė taip: G1 sudarė 14%, G2 – 49%., G3 – 34%, G4 – 3%. Atsižvelgiant į chemoterapijos platinos preparatais modifikacijas, tiriamosios suskirstytos į 4 grupes, apskaičiuotos BI medianos: 38 pacientėms platinos dozė neredukuota ir chemoterapijos kursai neatidėti, BI 40 mėn. (95% PI: 23,8-56,1); 12 pacienčių tik mažinta platinos dozė, BI 21 (95% PI: 15,6-26,3); 38 pacientėms tik atidėti chemoterapijos kursai, BI 45 mėn. (95% PI: 17,5-72,4); 12 pacienčių platinos dozė mažinta ir chemoterapijos kursai atidėti, BI 33 mėn. (95% PI: 29,7-36,2), statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta , P>0,05. Kiaušidžių vėžys pagal jautrumą platinos preparatams buvo suskirstytas į 4 grupes, apskaičiuotas LLP ir BI kiekvienoje grupėje: 1) refrakteriška – 19 pacienčių, LLP 5 mėn. (95% PI: 4,3-5,6), BI 17 mėn. (95% PI: 2,4 -31,5); 2) rezistentiška – 26 pacientės, LLP 8 mėn. (95% PI: 6,3-9,6), BI 20 mėn. (95% PI: 15,1 – 24,8 ); 3) liga dalinai jautri platinai – 16 pacienčių, LLP 14 mėn. (95% PI: 13-14,9), BI 33 mėn. (95% PI: 19,8 – 46,1); 4) liga jautri platinai – 39 pacientės, LLP 58 mėn. (95% PI: 46,3-68,5), BI nepasiekta. LLP trukmė bei BI tarp pacienčių grupių skyrėsi statistiškai reikšmingai (atitinkamai P<0,05 ir P <0,0001). Pagrindinė chem. schemos modifikacijos priežastis buvo neutropenija 52%. Išvados: mūsų atliktame retrospektyviniame klinikiniame tyrime dažniausia chemoterapijos schemos modifikacijos priežastis buvo neutropenija. Chemoterapijos schemų modifikacijos įtakos bendram išgyvenamumui nenustatėme. Nustatėme, kad statistiškai reikšmingai skiriasi LLP ir BI priklausomai nuo ligos jautrumo platinai.
2. SUMMARY
Author: Marius Ilekis
Title: effect of chemotherapy modifications and platin sensivity on overall survival and progression-free survival in the treatment of ovarian cancer.
Aim: evaluate primary epithelial ovarian, peritoneal and follopian tube carcinoma data in Kaunas region hospital and efficacy of first-line chemotherapy in daily treatment practise.
Objectives: 1) evaluate patients‘ characteristics by age, histology type and tumor grade; 2) determine the effect of chemotherapy modifications on overall survival OS); 3) estimate the effect of platin-sensivity and platin-resistance chemotherapy on progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) ; 4) evaluate main reasons for chemotherapy modification.
Methods: individual subject data were collected retrospectively from patient medical records. Analyses were caried out in SPSS v24.0. PFS was calculated as the time from surgery until the date of progression or death, OS was calculated as the time from surgery until the date of death, with patients still alive censored on the date of last follow up 2016-05-30, using the method of Kaplan-Meier. Differences of the survival rate were determined using Breslow test. Level of significance for statistical tests was 0,05.
Participants: patients diagnosed with ovarian, peritoneal and follopian tube carcinoma in 2009-2012 at Kaunas Clinics affiliate Hospital of Oncology. Patients were required to have primary cytoreductive surgery, have received 6 courses first-line chemotherapy with a platinum-based chemotherapy, and the age was over 18 years.
Results: we have investigated 100 patients‘ data. The average age was 61±11,4 (34-82). Most frequent histology type was serous carcinoma 87%, mucinous and endometrioid in 5%, other types under ≤1%. Tumour grade were the following frequent: G1 - 14%, G2 – 49%., G3 – 34%., G4 – 3%. Patients were divide into four chemotherapy delay/platinum reduction groups, medians of OS were calculated as well. Thirty-eight patients experienced no dose delay or reductions, OS was 40 months (95% Cl: 23,8-56,1 months); 12 patients had a dose reduction, OS was 21 months (95% Cl: 15,6-26,3 months); 38 patients had a delay, OS was 45 months (95% Cl: 17,5-72,4 months); 12 patients had both schedule and dose modifications, OS was 33 monts (95% Cl: 29,8-36,2 months), P>0,05. Patients were divided into four platinum response status groups, medians of PFS and OS were calculated as well: 1) platinum refractory – 19 patients, PFS 5 months (95% Cl: 4,3-5,6 months), OS 17 months (95% Cl: 2,4-31,5 months) ; 2) platinum resistant – 26 patients, PFS 8 months (95% Cl: 6,3-9,6 months), OS 20 months (95% Cl: 15,1-24,8 months) ; 3) partially platinum sensitive – 16 patients, PFS 14 months (95% Cl: 13-14,9 months), OS 33 months (95% Cl: 19,8-46,1 months); 4) platinum sensitive – 39 patients, PFS 58 months (95% Cl: 46,3-68,5 months), OS not reached. Difference was statisticaly significant, P<0,05 for PFS and P<0,0001 for OS.The most common reason for platinum delays or reductions was neutropenia (52%).
Conclusions: There were no statistically significant overall survival differences between the the four groups of chemotherapy modifications; overall survival depends on platinum response status – platinum sensitive patients live longer; most frequent reason for delay or reduction was neutropenia (52%).
3. PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR ETIKOS KOMITETO
LEIDIMAS
Padėka
Dėkoju Sigitai Liutkauskienei už pirmuosius žingsnius onkologijos platybėse, už rūpestį ir pasitikėjimą.
Interesų konfliktas
Autoriui interesų konflikto nebuvo
Etikos komiteto leidimas
4. SANTRUMPOS
ESMO – (angl. Europen Society for Medical Oncology) Europos onkologų chemoterapeutų draugija OS – (angl. overall survival) bendras išgyvenamumas
PFS – (angl. progression-free survival) išgyvenamumas iki ligos progresavimo St. – stadija
KMI – kūno masės indeksas
KEAF – kraujagyslių endotelio augimo faktorius
FIGO – (angl. International Federation of Gynecology and Obstetrics) tarpautinė akušerijos ir ginekologijos federacija
5. SĄVOKOS
Adjuvantinis – sisteminio gydymo metodas, skiriamas po radikalaus operacinio gydymo, kad būtų sunaikintos likusias naviko mikrometastazės
Metanalizė – tai sisteminis tyrimų apibendrinimo metodas, kai vertinant nepriklausomus tos pačios rūšies tyrimus, jų metu gauti rezultatai apibendrinami, norint pateikti tikslesnę ir aiškesnę
6. ĮVADAS
Moterų epitelinis kiaušidžių, kiaušintakio ar pirminis pilvaplėvės vėžys yra šeštoje vietoje pagal dažnumą, lyginant su kitais onkologiniais moterų susirgimais ir trečioje vietoje, vertinant mirties priežastis dėl vėžio moterims Lietuvoje. Kiekvienais metais Lietuvoje diagnozuojama apie 400 naujų kiaušidžių vėžio atvejų ir apie 280 mirties atvejų nuo šios priežasties [1].
Dėl specifinių simptomų nebuvimo, apie 60% pacienčių epitelinis kiaušidžių, kiaušintakio ar pirminis pilvaplėvės vėžys yra diagnozuojamas vėlai, III-IV stadijos, kai navikas jau būna išplitęs į pilvaplėvę ir pasveikimas nėra tikėtinas. Ypač didelė recidyvo rizika po gydymo yra diagnozavus IIIB, IIIC, IV stadijos naviką. Šiais atvejais liga recidyvuoja ženkliai dažniau ir greičiau: per 5-ius metus liga atsinaujina 27,9% - IIIB st., 22,4% - IIIC st. ir 13,7% - IV st. pacientėms. Tuo tarpu pacientėms, kurios nustatomas IIIA stadijos vėžys, per 5-ius metus recidyvuoja rečiau – 48,2% atvejų [2]. Koks yra tikslus IIIA, IIIB ir IIIC stadijos navikų skaičius Lietuvoje nėra žinoma, nes visi nauji atvejai registruojami kaip III stadijos arba visai neregistruojami dėl neefektyvios vėžio registro sistemos Lietuvoje.
Dažniausias histologinis kiaušidžių vėžio tipas yra serozinė adenokarcinoma, sudaranti apie 90% visų atvejų, randama vyresnėms, pomenopauziniu laikotarpiu esančioms moterims; germinacinių ląstelių karcinoma (4%), dažniau aptinkama jaunesnėms, pilnametystės sulaukusioms moterims; stromos ląstelių karcinomos (teratomos, disgerminomos, endoderminių ląstelių), dažniausiai diagnozuojamos ankstyvos stadijos; ir kiti, retesni ir metastazavę iš kitų organų į kiaušides piktybiniai navikai [3].
Standartinis pirmos eilės kiaušidžių vėžio gydymas jau keletą dešimtmečių yra tas pats – chirurgija ir citotoksinė chemoterapija [4, 5]. Visi bandymai pagerinti išgyvenamumą intensyvinant chemoterapiją, pridedant naujų citotoksinių preparatų ar taikant palaikomąjį gydymą buvo nesėkmingi. Po 15 metų pertraukos, nauja gydymo strategija, angiogenezės slopinimas biologiniu vaistiniu preparatu bevacizumabu, pailgino išgyvenamumą be ligos progresavimo IIIB, IIIC, IV st. ligoniams [5].
Ši retrospektyvi duomenų analizė padės įvertinti epiteliniu kiaušidžių, kiaušintakio ar pirminio pilvaplėvės vėžiu sergančių moterų skaičių, bei pirmos eilės terapijos efektyvumą kasdienėje gydymo praktikoje vienoje iš Kauno regiono ligoninių.
7. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Įvertinti epitelinio kiaušidžių, kiaušintakio ar pirminio pilvaplėvės vėžio duomenis Kauno onkologijos ligoninėje bei skiriamo pirmos eilės gydymo pasirinkimą ir veiksmingumą kasdienėje gydymo praktikoje.
Darbo uždaviniai:
1) įvertinti pacienčių, gydomų pirmos eilės chemoterapija, charakteristikas (amžių, naviko histologijos tipą, diferenciacijos laipsnį).
2) apskaičiuoti ir palyginti bendrą išgyvenamumą atsižvelgiant į chemoterapijos modifikacijas. 3) nustatyti platinai jautrios ir platinai rezistentiškos ligos dažnį, apskaičiuoti ir palyginti laiką
iki ligos progresavimo.
8. LITERATŪROS APŽVALGA
8.1. Epidemiologiniai duomenys
Kiaušidės – tai ovalios formos, dviejų gerai prinokusių pilką atspalvį turinčių vynuogių dydžio reprodukcinis organas, kurios yra išsidėsčiusios abipus gimdos ir atsakingos už lytinių hormonų – estrogeno ir progesterono – gamybą, taip pat jose gaminasi dauginimuisi reikalingi kiaušinėliai [6]. Nepaisant menko dydžio, iš jų išsivystęs piktybinis vėžys pasaulyje diagnozuojamas beveik 240 000 tūkst. moterų, iš kurių per metus numiršta apie 140 000 tūkst. Lietuva, ne išimtis, pagal sergamumą pasaulyje esame 6 vietoje (12,2 atvejų/100 000 tūkst. gyv.) [7].
Palyginus su kitais piktybiniais ginekologiniais susirgimais, kiaušidžių vėžio paplitimas geografiškai yra siauresnis. Didesnis sergamumas aptinkamas Didžiojoje Britanijoje, Šiaurės Europoje, Australijoje ir JAV. Mažesnis sergamumas – Azijoje, Kinijoje ir Centrinėje Afrikoje. Ilgėjantis žmonių amžius išsivysčiusiose šalyse tik didins susirgimų ir mirčių skaičių nuo kiaušidžių vėžio ateityje [1,7].
Kiaušidžių vėžys neabejotinai yra susijęs su amžiumi – apie 80% atvejų liga diagnozuojama moterims, kurioms jau prasidėjusi menopauzė ir jų amžius siekia daugiau nei 50 metų. Pagrindinė ligos priežastis nėra nustatyta, tačiau rasta daug su liga susijusių rizikos veiksnių. Moters reprodukcinis gyvenimas įtakoja kiaušidžių vėžio riziką – tos, kurios turėjo kelis nėštumus, lyginant su turėjusias mažai arba iš vis neturėjusias, tikimybė susirgti yra mažesnė. Ankstyva mėnesinių pradžia ir vėlyva menopauzė irgi didina ligos išsivystymo riziką. Tuo tarpu hormominė kontracepcija, kiaušintakių perrišimas, maitinimas krūtimi ir ovuliacijos slopinimas riziką mažina. Taip pat moksliškai įrodytas rizikos veiksnys – nutukimas [8]. Atlikus 49 studijų metanalizę buvo nustatyta, jog yra 12% didesnė tikimybė susirgti kiaušidžių vėžiu moterims, kurių kūno masės indeksas (KMI) yra didesnis nei 30kg/m2 [9]. Kitoje studijoje taip pat aptiktas ryšys tarp didėjančios rizikos susirgti ir augančio KMI, prasidedančio nuo 28kg/m2 [10].
Genetinis paveldimumas yra labai svarbus kiaušidžių vėžio išsivystymui. Moterys, kurios turi sergantį kiaušidžių vėžiu pirmos eilės giminaitį, turi dvigubai didesnę riziką susirgti kiaušidžių vėžiu palyginus su moterimis, kurios neturi. Deja, tik 10% kiaušidžių vėžio atvejų identifikuojama genų mutacija. BRCA1 mutacija 15%-45% padidina riziką susirgti kiaušidžių ir iki 85% - krūties vėžiu. BRCA2 mutacija riziką susirgti kiaušidžių vėžiu padidina iki 10%-20%, krūties – iki 85%. Moterys, paveldėjusios šias mutacijas, dažniausiai suserga 10 metų anksčiau lyginant su nepaveldėjusiomis šių genų moterimis [8]. Iš kitos pusės, remiantis Australijoje atliktu tyrimu, 44% pacientų, kuriems diagnozuota aukšto diferenciacijos laipsnio kiaušidžių serozinė karcinoma ir BRCA mutacija, šeiminė anamnezė nebuvo įvardinta [11].
8.2. Citoredukcinė operacija
Moterims, kurioms diagnozuotas kiaušidžių vėžys, gydymas pradedamas nuo radikalaus chirurginio kiaušidžių pašalinimo, po to tęsiant adjuvantinę chemoterapiją. Taip pat galima neoadjuvantinė chemoterapija, po kurios seka chirurginis gydymas (jeigu jis galimas). Kol kas pasaulyje nėra atrankinių kiaušidžių patikros programų, kurios padėtų aptikti ankstyvą ligos stadiją, taigi, apie 75% atveju diagnozuojama vėlyva (III ar IV) stadija [12]. Citoredukcinė operacija – tai didelių naviko židinių pašalinimo operacija, kuri susideda iš histerektomijos, salpingooforektomijos, suprakolinės omentektomijos ir naviko metastazių pilvo bei dubens ertmėse, retroperitoniniame tarpe pašalinimo. Citoredukcinės operacijos metu pašalinami dideli chemoterapijai mažiau jautrūs nekroziniai naviko židiniai, kuriuose esti bloga kraujotaka ir jie lėčiau auga. Šios operacijos metu paliekami mažesni, geresnės kraujotakos, greičiau augantys ir chemoterapijai jautresni naviko židiniai. Teoriškai visoms III ir IV stadijų kiaušidžių vėžiu sergančioms pacientėms turi būti atliekama citoredukcinė operacija, tačiau šios operacijos dažniausiai neįmanoma atlikti, jeigu yra parenchiminių metastazių kepenyse, plaučiuose, metastazių tarpuplautyje, viršraktikaulio limfmazgiuose. Be to, optimalios citoredukcinės operacijos techniškai dažnai nepavyksta atlikti, kai naviko metastazių yra kepenų vartų srityje, paraaortiniuose suprarenaliniuose limfmazgiuose arba kai metastazės, esančios taukinėje, išplinta į blužnies vartus [12,13]. Citoredukcinė operacija laikoma optimalia, jeigu po operacijos liekantys navikiniai židiniai yra ≤ 1 cm. dydžio (žinoma, tikslas yra pašalinti visus matomus židinius) [14].
C. T. Griffiths 1975 m. atlikęs retrospektyvųjį išplitusiu kiaušidžių vėžiu sergančių ligonių tyrimą, pastebėjo, kad didesnė citoredukcinė operacija turi įtakos ilgesniam ligonių išgyvenimui – kai liekantys makroskopiniai naviko židiniai yra ≤ 1,5 cm. dydžio [12, 14]. Vėlesni atlikti tyrimai taip pat nustatė, jog pacientų bendras išgyvenamumas pailgėja, kai po citoredukcinės operacijos lieka ≤ 1-2 cm. navikiniai židiniai [15,16,17].
8.3. Hiperterminė intraperitoninė chemoterapija (HIPEC)
Kiaušidžių vėžys dažniausiai išplinta pilvaplėvės ertmėje. HIPEC procedūros metu chemoterapinis vaistas specialiame aparate yra įkaitinamas ir cirkuliuoja pilvo ertmėje 60-90 min. Karštis ir chemoterapinis vaistas naikina pilvo ertmėje likusias vėžines ląsteles, gerina vaisto absorbciją. Šis gydymo metodas taikomas po optimalios citoredukcinės operacijos [18].
Patikimiausius įrodymus apie šio gydymo efektyvumą pateikė JAV gineko-onkologų grupės atlikta studija, kurioje buvo palygintos dvi sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu tiriamųjų grupės (876 pacientai, sekimo laikotarpio mediana 10,7 metų): vienoje buvo taikyta intraperitoninė chemoterapija (IP), kitoje tik intraveninė chemoterapija (IV). Išvadose skelbiama, jog 23% sumažėjo mirties tikimybė taikant IP (P=0,002), bendro išgyvenamumo mediana IP siekė 61,8 mėn., IV 51,4 mėn. [19]. Jaaback K. (2016) atliktoje metanalizėje taip pat įrodyta IP nauda lyginant su IV [20].
Nepaisant aiškios gydymo naudos, IP kol kas nėra plačiai taikomas pasaulyje. Pirmiausia, tai yra brangus gydymo metodas, reikalaujantis specialios įrangos, taip pat gerai pasiruošusios gydytojų
komandos. Komplikacijos, kaip peritonitas, pūlinių formavimasis, preparato pratekėjimas pro žaizdas ar makštį, kateterio užsikimšimas pasitaiko apie 30% pacientų [21].
8.4. Jautrumas platinos preparatams
Rizika, kad kiaušidžių vėžys išplito toliau už kiaušidės ribų, yra labai didelė, todėl adjuvantinė chemoterapija rekomenduojama visiems II-IV stadijos pacientams. Standartinė chemoterapija dažniausiai yra kombinuota, susidedanti iš dviejų citotoksinių vaistų: paklitakselio ir karboplatinos (cisplatinos), kuri skiriama į veną kas 3 savaites. Šis gydymas yra standartinis ir taikomas apie 15 metų. Atlikta nemažai klinikinių tyrimų, kuriuose bandyta pridėti trečią chemoterapinį vaistą, tačiau toks vaistų derinys nepagerino išgyvenamumo iki ligos progreso ir bendro išgyvenamumo. Paprastai skiriami 6 gydymo kursai – neįrodyta, jog skiriant daugiau ciklų pailgėtų pacientų išgyvenamumas [8, 14].
Daugiau nei 50% moterų, sergančių išplitusiu kiaušidžių vėžiu, nepaisant agresyvaus gydymo, liga progresuoja. Tolesnis gydymas priklauso nuo to, kaip navikinės ląstelės reagavo į platinos pagrindu skiriamą chemoterapiją (kuri yra pirmo pasirinkimo vaistas po operacijos). Jautrumas platinos preparatams yra skaičiuojamas pagal laiko intervalą, kurio pradžia yra pirmos eilės chemoterapijos užbaigimo data, o pabaiga – ligos atsinaujinimas (progresavimas). Pacientai, kuriems liga progresavo po 6 mėn. ar vėliau, yra laikomi platinai jautrūs, ir sekančią chemoterapiją rekomenduojama skirti vėl platinos pagrindu. Pacientai, kuriems liga progresavo iki 6 mėn. laikotarpyje, laikomi platinai rezistentiški, o kuriems liga atsinaujino chemoterapijos skyrimo laikotarpiu ar iki 4 sav. nuo chemoterapijos skyrimo pabaigos, vadinami platinai refrakteriški. Kitaip sakant, pastarosios dvi grupės gali būti laikomos platinai nejautriomis. Tokiems pacientams antros eilės gydymas rekomenduojamas ne platinos pagrindu paremtais preparatais, skiriant monoterapiją ar derinant du vaistus – taksanus, topotekaną ar pegiliuotą liposominį doksorubiciną, taip pat gali būti pridedamas biologinis vaistas bevacizumabas [22,23].
Naujų kraujagyslių formavimasis yra labai svarbus veiksnys, leidžiantis navikinėms ląstelėms augti. Be to, tai būtina sąlyga, leidžianti navikui padidėti daugiau nei 1-2 mm. Vienas iš svarbiausių angiogenezės faktorių yra kraujagyslių endotelio augimo faktorius (KEAF), kuris jungiasi prie specialių receptorių ir skatiną naujų kraujagyslių formavimąsi. Bevacizumabas yra monokloninis antikūnas, kuris neleidžia KEAF prisijungti prie receptorių ir taip stabdo naviko augimą. Tai pirmasis ir kol kas vienintelis kraujagyslių augimą slopinantis vaistas, kurio efektyvumas patvirtintas klinikiniais tyrimais gydant kiaušidžių vėžį – tiek rezistentišką, tiek jautrų platinai, skiriant kartu su chemoterapija (AURELIA, OCEANS, GOG-0213 III fazės klinikiniai tyrimai) [23].
8.5. Chemoterapijos schemų modifikavimas ir pagrindinės jos priežastys
Padaryta pažanga kiaušidžių vėžio gydyme, plėtojant tiek chirurgiją, tiek chemoterapiją, davė rezultatą, jog net 65% pacientų teigiamai reaguoja į pirminį paskirtą gydymą [24]. 5 metų išgyvenamumas pagerėjo nuo 17% (prieš 50 metų) iki 48% dabartiniais laikais. Šiaurės Europos atlikti tyrimai nustatė, jog moterų išgyvenamumas, sergant kiaušidžių vėžiu, nuo 1964 iki 2003 metų pailgėjo 10-15%. Deja, nepaisant šio gydymo progreso, apie 70% pacientų liga atsinaujina per
3 metus. Atliekant klinikinius tyrimus, jau įrodyta, kad vėžio stadija, naviko histologija, diferenciacijos laipsnis ir pacientų amžius turi įtakos ligos prognozei. Tačiau chemoterapijos schemų modifikavimas, kaip dozės mažinimas ir kurso atidėjimas, nėra pakankamai ištyrinėta sritis, kuri, manoma, turi įtakos laikui iki ligos progresavimo bei bendram pacientų išgyvenamumui [25]. 2015 metais Liutkauskienė ir kt. atliko retrospektyvų III stadijos kiaušidžių vėžiu sergančių pacientų tyrimą, kurio metu vertino platinos dozės mažinimo ir chemoterapijos atidėjimo įtaką išgyvenamumui iki ligos progreso ir bendram išgyvenamumui, taip pat analizavo tokių modifikacijų priežastis ir nustatė, jog yra 3,3 kartus didesnė mirties rizika pacientėms, kurios patyrė chemoterapijos atidėjimus, lyginant su tomis, kurioms schema nebuvo keista (p=0,016). Pagrindinė chemoterapijos modifikacijos priežastis buvo neutropenija. Nagel Cl ir kt. taip pat tyrinėjo chemoterapijos modifikacijų įtaką išgyvenamumui, tačiau reikšmingų skirtumų nerado [25,26]. Dar ankstesnių tyrimų rezultatai, kuriais buvo bandoma analizuoti skirtingo intensyvumo chemoterapijos poveikį, neparodė jokių statistiškai reikšmingų rezultatų. Taigi, įprastų chemoterapijos schemų modifikacijos poveikis – dozės mažinimas ir kurso atidėjimas – vis dar nėra aiškiai ištirtas [26].
Pagrindinė priežastis, lėmusi chemoterapijos schemų modifikavimą, remiantis minėtais tyrimais, buvo neutropenija (>37%). Taip pat pasitaikė trombocitopenija, inkstų funkcijos sutrikimas, neuropatija, be aiškių priežasčių. Tačiau dažniai išsiskyrė, statistiškai nebuvo reikšmingi.
9. TYRIMO METODIKA
Tai retrospektyvus tyrimas, atliktas Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto ligoninės filiale Onkologijos ligoninėje.
Tyrime buvo atrinktos pacientės, kurioms 2009-2012 metais Onkologijos ligoninėje diagnozuotas kiaušidžių vėžys.
Visi duomenys surinkti analizuojant ambulatorinių ligos kortelių duomenys. Pacienčių įtraukimo į tyrimą kriterijai: amžius >18 metų, diagnozuota kiaušidžių karcinoma, atlikta citoredukcinė operacija ir realizuoti 6 chemoterapijos kursai platinos preparatų (cisplatina arba karboplatina) pagrindu. Neįtraukimo kriterijus: be kiaušidžių vėžio anamnezėje yra ir kita onkologinė liga. Iš ambulatorinių kortelių surinkti šie duomenys: amžius diagnozės nustatymo metu, ūgis ir svoris, stadija, naviko histologija ir diferenciacijos laipsnis, platinos dozė kiekvieno kurso metu ir kursų atidėjimai, gydymo schemos pažeidimų priežastys, operacijos data, ligos progresavimo data, paskutinio apsilankymo, mirties data (patikslintos Lietuvos vėžio registro duomenų bazėje).
Pacientės suskirstytos į 4 grupes: platinos dozė neredukuota, kursų atidėjimų nebuvo; tik redukuota platinos dozė (platinos dozė laikoma sumažinta, kai redukcija siekia >5% visų kursų metu); buvo tik kursų atidėjimų (atidėjimas laikomas, kai chemoterapija atidedama >7 dienos); platinos dozė redukuota ir buvo kursų atidėjimų. Taip pat vertintas jautrumas platinos preparatams (pacientės suskirstytos į 4 grupes): refrakteriška, liga progresuoja chemoterapijos metu ar per 4 sav. nuo paskutinio kurso; rezistentiška, liga progresuoja per 6 mėn. nuo gydymo pabaigos; dalinai jautrus, liga progresuoja per 6-12 mėn. nuo gydymo pabaigos; jautrus, liga progresuoja po 12 mėn. ar vėliau.
Gauti duomenys apdoroti naudojant „SPSS v24.0“ programą. Bendro išgyvenamumo laikas analizuotas pritaikius Kaplan – Meier metodą, pradinė data – operacijos data, gyvi pacientai „cenzūruoti“ iki paskutinės medicininės dokumentacijos peržiūros 2016-05-30 datos. Bendro išgyvenamumo kreivėms palyginti naudotas Breslow testas. Pasirinktas reikšmingumo lygmuo α=0,05
10. REZULTATAI
10.1. Tiriamųjų charakteristikos
Išanalizuoti 100 pacienčių duomenys. 81 pacientei nustatyta progresavusi liga, 19 – neprogresavusi.
Mirusios 66, gyvos – 34. Stebėjimo mediana 35,5 (3-93) mėn. Diagnozės nustatymo metu amžius
vidurkis buvo 61±11,4. Jauniausia pacientė buvo 34, vyriausia – 84 metų. I (IA, IB, IC) stadija nustatyta 11 pacienčių, II (IIA, IIB, IIC) – 7, III (IIIA, IIIB, IIIC) – 70, IV – 12 pacienčių. Jautrumas platinos pagrindu skiriamai chemoterapijai pasiskirstė taip: refrakteriška nustatyta 19 pacienčių, rezistentiška – 26, dalinai jautri – 16, jautri – 39 pacientėms. Atsižvelgiant į chemoterapijos modifikacijas, tiriamosios pasiskirstė: 38 pacientėms platinos dozė neredukuota ir chemoterapijos kursai neatidėti; 12 pacienčių tik mažinta platinos dozė, chemoterapijos kursai neatidėti; 38 pacientėms chemoterapijos kursai atidėti, bet platinos dozė nemažinta; 12 pacienčių platinos dozė mažinta ir chemoterapijos kursai atidėti.
*Tyrimo imtis sudarė 100 pacientų, todėl tiriamųjų dažnis yra lygus jų procentams
Išanalizavome 100 pacienčių duomenis. Diagnozės nustatymo metu amžiaus vidurkis buvo
61±11,4. Jauniausia pacientė 34, vyriausia 82 metų. Pacientes suskirstėme pagal amžių į 3 grupes; daugiausiai sergančiųjų buvo tarp 51-65 metų – 40, tarp >65 – 38, tarp ≤50 – 22 pacientai(1 pav.).
1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal amžių (n=100)
Histologiškai dažniausiai nustatyta serozinė karcinoma (87%), mucininė ir endometroidinė po 5%, kitų tipų - Brenerio, suragėjusių ląstelių, mišri – po 1% (2 pav.).
2 pav. Naviko histologija
Dažniausias naviko diferenciacijos laipsnis buvo G2 – 49%, G1 sudarė 14%, G3 – 34%, G4 – 3%. (3 pav.).
3 pav. Naviko pasiskirstymas pagal diferenciacijos laipsnį
Taip pat buvo paskaičiuotas pacienčių kūno masės indeksas (KMI). Bendras visų tiriamųjų KMI 27,5±6,05 kg/m2. Mažiausias KMI nustatytas 17, 99 kg/m2, didžiausias 44 kg/m2. Pasiskirstymas, atsižvelgiant į KMI grupes, pavaizduotas 1 lentelėje.
KMI Dažnis
<18,5 kg/m2 (nepakankamas kūno svoris) 3
18,5 – 24,99 kg/m2 (normalus kūno svoris) 37
25 – 29,99 kg/m2 (antsvoris) 25
>30 kg/m2 (nutukimas) 35
Grupuojant pacientus pagal stadiją, daugiausia nustatyta III (IIIA, IIIB, IIIC) stadija – net 70 pacientų; pati dažniausia buvo IIIC stadija (52). I (IA, IB, IC) stadija – 11, II (IIA, IIB, IIC) – 7, IV – 12 pacienčių. Rezultatai pateikti 4 pav. ir 2 lent.
4 pav. Populiacijos pasiskirstymas pagal stadijas
Stadija I IA IB IC II IIA IIB IIC III IIIA IIIB IIIC IV
Dažnis 0 2 0 9 3 3 0 1 1 10 7 52 12
2 lent.Pasiskirstymas pagal stadijas (FIGO klasifikacija)
Nagrinėjant ryšį tarp KMI ir nustatytos kiaušidžių stadijos, koreliacijos nerasta (p=0,464).
Stadija Dažnis KMI vidurkis P reikšmė IA 2 22,2 P=0,464 IC 9 26,9 II 3 21,6 IIA 3 30,7 IIC 1 29,0 III 1 33,7 IIIA 10 29,3 IIIB 7 24,8 IIIC 52 27,8 IV 12 27,6 Iš viso 100 27,5
10.2. Chemoterapijos modifikacijos ir jautrumas platinai
Atsižvelgiant į chemoterapijos modifikacijas, tiriamosios pasiskirstė taip: 38 pacientėms platinos dozė neredukuota ir chemoterapijos kursai neatidėti; 12 pacienčių tik mažinta platinos dozė, chemoterapijos kursai neatidėti; 38 pacientėms chemoterapijos kursai atidėti, bet platinos dozė nemažinta; 12 pacienčių platinos dozė mažinta ir chemoterapijos kursai atidėti. Dažniausiai pacientėms chemoterapija nemodifikuota arba nuspręsta tik atidėti kursą (4 lent.).
Chemoterapijos dozės redukcija skaičiuota nuo bendros 6 kursų sumos. Cisplatinos dozė skaičiuota pagal formulę: 75 mg/m2. Kūno paviršiaus plotas (m2) skaičiuotas pagal Du Bois formulę [27].
Karboplatinos dozė skaičiuota pagal Calvert formulę, kai AUC=5 [28]. Dozės redukcijos skaičiavimo paklaida laikoma iki 5% nuo bendros sumos (dozė nelaikoma mažinta).
Chemoterapijos kursai platinos pagrindu skiriami kas 3 savaites. Kurso atidėjimas skaičiuojamas atsižvelgiant į atidėtų dienų skaičių, analizuojant paciento chemoterapijos kursų eiliškumą. Kiekviena kurso trukmė skaičiuota atskirai, paklaida laikoma iki 6 dienų.
Chemoterapijos modifikacija Dozė neredukuota, kursai neatidėti Dozė redukuota,
kursai neatidėti Kursai atidėti, dozė neredukuota Kursai atidėti, dozė redukuota Modifikacijos patikslinimas 5-15% 16-25% >25% 7-15d. >15d. * Dažnis 38 5 5 2 19 19 12 Iš viso 38 12 38 12
4 lent. Pacientų pasiskirstymas atsižvelgiant į chemoterapijos modifikaciją
* 5-15% dozės redukcija 4, 16-25% - 6, >25% - 2 pacientams; atidėta 7-15d. – 8, >15d. – 4 tiems patiems pacientams.
Jautrumas platinos pagrindu skiriamai chemoterapijai buvo vertinamas pagal 4 grupes: 1) refrakteriška, liga progresuoja chemoterapijos metu ar per 4 sav. nuo paskutinio kurso – 19 pacienčių; 2) rezistentiška, liga progresuoja per 6 mėn. nuo gydymo pabaigos – 26; 3) dalinai jautri, liga progresuoja per 6-12 mėn. nuo gydymo pabaigos – 16; 4) jautri, liga progresuoja po 12 mėn. ar vėliau - 39 pacientės (5 pav.). Matome, kad dauguma pacienčių (39) buvo jautrios platinos preparatams, kas leidžia prognozuoti geresnį atsaką į gydymą.
5 pav. Pasiskirstymas pagal jautrumą platinos preparatams
Karboplatiną iš viso gavo 65, cisplatiną – 35 pacientės (5 lent.). Nagrinėjant ryšį, ar kuris nors iš platinos preparatų pasižymi didesniu jautrumu, statistiškai patikimo atsakymo nerasta (p=0,75).
Platina (dažnis) P reikšmė cisplatina karboplatina
Jautrumas platinai refrakteriška
6 13 0,75 rezistentiška 9 17 dalinai jautri 6 10 jautri 14 25 Iš viso 35 65
5 lent. Jautrumo ir platinos vaistų pasiskirstymas
10.3. Išgyvenamumo analizė
Bendro išgyvenamumo mediana, kai platinos dozė nemažinta ir chemoterapijos kursai neatidėti buvo 40 mėn. (95proc. PI 23,8-56,1), kai mažinta tik platinos dozė 21 mėn. (95proc. PI 15,6-26,3)., kai atidėti tik chemoterapijos kursai 45 mėn. (95proc. PI 17,5-72,4), kai mažinta platinos dozė ir atidėta terapija 33 (95proc. PI 29,7-36,2) mėn. Tačiau statistiškai reikšmingų skirtumų tarp grupių nerasta, P>0,05 (6 pav.).
6 pav. Bendras tiriamųjų išgyvenamumas atsižvelgiant į chemoterapijos modifikacijas Laiko iki progresavimo medianos buvo paskaičiuotos atsižvelgiant į jautrumą platinos pagrindu skiriamai chemoterapijai: 1) refrakteriška, laikas iki progresavimo 5 (95proc. PI 4,3-5,6)mėn; 2) rezistentiška - 8 (95proc. PI 6,3-9,6)mėn; 3) dalinai jautri - 14 (95proc. PI 13-14,9)mėn; 4) jautri - 58 (95proc. PI 46,3-68,5) mėn. Laiko iki progresavimo skirtumai reikšmingi visose grupėse, P<0,001. BI duomenys pateikti lentelėje (6 lent.). Aiškiai matyti kokią didžiulę įtaką turi jautrumas platinai – kuo jis mažesnis, tuo pacientei liga progresuoja greičiau, pacientės gyvena trumpiau, ir atvirkščiai (7 ir 8 pav.). Dažnis (n=71) BI (mediana) 95% PI Platinai refrakteriška 19 17 mėn. (2,4-31,5) mėn. Platinai rezistentiška 26 20 mėn. (15,1-24,8) mėn. Dalinai platinai jautri 16 33 mėn. (19,8-46,1) mėn. Platinai jautri 39 Nepasiekta Nepasiekta
8 pav. Tiriamųjų bendro išgyvenamumo laikas atsižvelgiant į chemoterapijos jautrumą
Analizuotas laiko iki ligos progreso (LLP) medianos, atsižvelgiant į stadijas: I stadija (I, IA, IB, IC) priskirta 11 pacienčių, laiko iki ligos progreso mediana nepasiekta, II stadija (II, IIA, IIB, IIC), 7 pacientės, LLP 22 mėn. (95proc. PI 19,4-24,5), III stadija ( IIIA, IIIB, IIIC), 70 pacienčių, LLP 12 mėn. (95proc. PI 8,7-15,2), IV stadija, 12 pacienčių, LLP mediana 6 ( 95proc. PI 2,6-9,3)mėn. (7 lent.).
7 lent. Laiko iki ligos progresavimo medianos, priklausomai nuo stadijos
Stadija Dažnis Mediana
(mėn.)
95% PI
Apatinė riba Viršutinė riba
I (IA, IB, IC) 11 NP* NP NP
II (IIA, IIB, IIC) 7 22 19,4 24,5
III (IIIA, IIIA, IIIC) 70 12 8,7 15,2
IV 12 6 2,6 9,3
Išgyvenamumo be ligos progresavimo skirtumai statistiškai reikšmingi visose grupėse, P<0,05 (8 pav.)
9 pav. Tiriamųjų laikas iki ligos progresavimo atsižvelgiant į stadiją
Analizuotas bendras išgyvenamumas, atsižvelgiant į stadiją. Duomenys pateikti lentelėje (8 lent.) ir Kaplan-Meier išgyvenamumo kreivėje (10 pav.). P<0,001. Matome, kad LLP, BI laikas priklauso nuo stadijos.
Stadija Dažnis Mediana
(mėn.)
95% PI
Apatinė riba Viršutinė riba
I (IA, IB, IC) 11 NP NP NP
II (IIA, IIB, IIC) 7 NP NP NP
III (IIIA, IIIA, IIIC) 70 30 22 37,9
IV 12 15 5,7 24,2
10 pav. Tiriamųjų bendro BI atsižvelgiant į stadiją 10.4. Modifikacijų pagrindinės priežastys
Pagrindinės chemoterapijos schemos pažeidimų priežastys: neutropenija 52%, bloga bendra būklė 16%, nežinoma priežastis, inkstų funkcijos sutrikimas, kardiovaskulinės sistemos sutrikimas – po 6%, trombocitopenija 5%, anemija 4%, pacientas neatvyko 3%, gastrointestinaliniai simptomai 2% (11 pav.).
11 pav. Chemoterapijos schemų pažeidimų priežastys
11. REZULTATŲ APTARIMAS
Kiaušidžių vėžys yra pasaulinė problema - dažniausiai diagnozuojamas išplitusios stadijos ir neturintis efektyvios atrankinės programos. Lietuvoje per vienerius metus diagnozuojama apie 400 naujų atvejų.
Amžiaus vidurkis diagnozės nustatymo metu dažniausiai yra apie 60 metus. Europos chemoterapeutų draugijos (ESMO) gairėse nurodoma, jog daugiau nei 80% kiaušidžių vėžio atvejų diagnozuojama moterims, vyresnėms nei 50 metų. Kituose literatūros šaltiniuose nurodomas panašus amžius. Matome, jog menopauzė turi įtakos šios srities navikų išsivystyme.
Naviko histologija dažniausiai nustatoma epitelinės kilmės (~90%). Liutkauskienės atliktoje studijoje, kurioje tirti 2004-2008 metų Kauno Onkologijos ligoninės pacientų duomenys, taip pat Nagel Cl atliktame tyrime, nustatyta apie 80% serozinės karcinomos atvejų. Mūsų atliktame tyrime matome tokią pačią tendenciją (87%).
Kiaušidžių vėžys ir antsvoris - nors statistiškai nėra patikimų rezultatų, rodančių neabejotiną sąsają, tačiau iš šio tyrimo rezultatų matyti, kad net 60% pacienčių KMI buvo didesnis už normą (>25kg/m2). 2012 metais antsvoris nustatytas 44% moterų, o nutukimas – penktadaliui Lietuvos moterų populiacijos; šie rezultatai beveik nepasikeitė nuo 1994 m.[29]. Tai rodo, jog su antsvoriu ar nutukimu susijusių kiaušidžių vėžio atvejų nemažės ir ateityje. Aukštesnis už normą KMI nustatytas ir kituose tyrimuose [8, 9, 10].
62% pacienčių chemoterapija buvo modifikuota, dažniausia modifikacija – tik kurso atidėjimas (38%). Tik dozės mažinimas arba ir kurso atidėjimas, ir dozės mažinimas buvo retesni – po 12%. Liutkauskienės tyrime rezultatai buvo kitokie: schema modifikuota 81,7% pacientų: tik atidėtas kursas 14,6%, tik mažinta dozė 13,4%, ir atidėta, ir mažinta dozė – 53,7% pacientų. Nagel Cl tyrime 52% pacientų buvo modifikuota chemoterapija: tik atidėta – 27%, tik mažinta dozė – 8%, ir atidėta, ir mažinta dozė – 18%. Skirtumai tarp Liutkauskienės ir mūsų bei Nagel Cl tyrimų galėjo atsirasti dėl to, jog pirmajame nebuvo įtraukti pacientai, kurie vartojo granuliocitų kolonijas stimuliuojančius vaistus, nebuvo įtraukti I, II, IIIA stadijos kiaušidžių vėžiu sergantys pacientai, taip pat skyrėsi pacientų imtys [25, 26]. Mūsų tyrime neutropenijos profilaktikai jau buvo skiriami GKSF bei įtraukti visų stadijų kiaušidžių vėžiu sergantys pacientai.
Analizuojant bendro išgyvenamumo medianas mūsų, Liutkauskienės ir Nagel Cl tyrimuose, konstatavome, jog rezultatai yra gana skirtingi dėl skirtingų įtraukimo kriterijų, skirtingų analizuotų pacientų bei kiaušidžių vėžio gydymo ypatumų bei imčių grupėse (7 lent.)
Tyrimas: Liutkauskienė Nagel Cl Baigiamasis darbas
Dažnis (n) OS (mėn.) Dažnis (n) OS (mėn.) Dažnis (n) OS (mėn.)
Modifikacija: Nėra 15 35,8 95 45,3 38 40 Tik atidėta 12 15,8 42 33,9 38 45 Tik mažinta dozė 11 28,8 12 60,3 12 21 Abu 44 39,6 29 43,1 12 33
9 lent. Trijų tyrimų palyginimas pagal chemoterapijos modifikaciją ir bendro išgyvenamumo medianas (OS)
Chemoterapijos pažeidimų dažniausia priežastis, kaip ir tikėtasi, buvo neutropenija (52%). Antroje vietoje – bloga bendra pacientų būklė (16%). Pastarasis rezultatas, lyginant su jau minėtais tyrimais, išsiskyrė: Nagel Cl antrojoje vietoje nustatė trombocitopeniją, Liutkauskienė – dėl nežinomų priežasčių. Eisenhauer nustatė, jog pagrindinės priežastys, lėmusios chemoterapijos modifikacijas sergant IIIC-IV stadijos kiaušidžių vėžiu ir vyresniems nei 65 metų pacientams, yra neutropenija ir bloga bendra būklė [30].
12. IŠVADOS
1. Amžius diagnozės nustatymo metu buvo 61±11,4 (34-82) metai. Histologiškai dažniausiai nustatyta serozinė karcinoma - 87%. Diferenciacijos laipsnis dažniausias buvo G2 – 49%. 2. Statistiškai patikimo bendro išgyvenamumo skirtumo skiriant įprastinę ir modifikuotą
chemoterapiją, nenustatėme.
3. Nustatėme, kad jautraus platinai kiaušidžių bendras išgyvenamumas statistiškai reikšmingai ilgesnis už nejautraus platinai.
4. Dažniausios chemoterapijos schemos pažeidimus lėmusios priežastys: neutropenija, bloga bendra būklė, neaiški priežastis, inkstų funkcijos, kardiovaskulinės sistemos sutrikimai, trombocitopenija ir anemija.
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. EUCAN cancer factsheets 2012: ovary [žiūrėta 2017-01-31] (http://eco.iarc.fr/eucan/Country.aspx?ISOCountryCd=440).
2. Chan JK, Cheung MK, Husain A, Teng NN, West D, Whittemore AS et al Patterns and progress in ovarian cancer over 14 years. Obstet Gynecol. 2006 Sep; 108: 521-8.
3. M. Schwab (ed.), Encyclopedia of Cancer, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011; doi: 10.1007/978-3-642-16483-5.
4. Horner MJ, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975- 2006. National Cancer Institute; [žiūrėta 2017-01-31] (http://seer.cancer.gov/faststats/selections.php?series=cancer)
5. McGuire WP, et al. Primary ovarian cancer chemotherapy: current standards of care. British Journal of Cancer. 2003;89(Suppl 3):S3-S8. doi:10.1038/sj.bjc.6601494.
6. Robert M. Sargis MD. An Overview of the Ovaries, 2015. [žiūrėta 2017-01-31] (https://www.endocrineweb.com/endocrinology/overview-ovaries)
7. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.1, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. (http://globocan.iarc.fr) [žiūrėta 2017-01-31]
8. J. A. Ledermann, et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013; doi: 10.1093/annonc/mdt333
9. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer, Ovarian cancer and body size: individual participant meta-analysis from 47 epidemiological studies, PLoS Med. 9 (4)(2012) e1001200.
10. D. Aune, D.A. et al. Anthropometric factors and ovarian cancer risk: asystematic review and nonlinear dose-response meta-analysis of prospectivestudies, Int. J. Cancer 136 (2015) 1888–1898.
11. Alsop K, et al. BRCA Mutation Frequency and Patterns of Treatment Response
in BRCA Mutation–Positive Women With Ovarian Cancer: A Report From the Australian Ovarian Cancer Study Group. Journal of Clinical Oncology. 2012;
doi:10.1200/JCO.2011.39.8545.
12. Wright et al. Effect of Radical Cytoreductive Surgery on Omission and Delay of
Chemotherapy for Advanced-Stage Ovarian Cancer. Obstetrics & Gynecology: October 2012; doi: 10.1097/AOG.0b013e31826981de
13. Arturas Inčiūra et al. Chirurginis išplitusio epitelinio kiaušidžių vėžio gydymas. MEDICINA (2004). [žiūrėta 2017-01-31] http://gs.elaba.lt/object/elaba:4942869/4942869.pdf
14. Jeffrey GOH et al., Frontline treatment of epithelial ovarian cancer. Asia-Pac J Clin Oncol, (2015) 11: 1–16. [žiūrėta 2017-01-31] doi:10.1111/ajco.12449
15. Eisenkop SM et al. Complete cytoreductive surgery is feasible and maximizes survival in patients with advanced epithelial ovarian cancer: a prospective study. Gynecol Oncol 1998; 69: 103–8. http://dx.doi.org/10.1006/gyno.1998.4955
16. HoskinsWJ, et al. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 974–9.
17. Chang S-J, et al. Role of aggressive surgical cytoreduction in advanced ovarian cancer. Journal of Gynecologic Oncology. 2015;26(4):336-342.
18. Saulius Mikėnas et al. Recidyvo rizikos veiksniai po radikalios kolorektalinio vėžio operacijos. LIETUVOS CHIRURGIJA Lithuanian Surgery 2017, 16 (1), p. 44–49. DOI: https://doi.org/10.15388/LietChirur.2017.1.10491
19. Tewari D et al. Long-Term Survival Advantage and Prognostic Factors Associated With Intraperitoneal Chemotherapy Treatment in Advanced Ovarian Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. Journal of Clinical Oncology. 2015 doi:10.1200/JCO.2014.55.9898 20. Jaaback K et al. Intra-peritoneal chemotherapy for the initial management of primary
epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev (2016). doi: 10.1002/14651858.cd005340.pub4
21. Maarkman et al. Intraperitoneal Chemotherapy of Ovarian Cancer: A Review, With a Focus on Practical Aspects of Treatment. Journal of Clinical Oncology 24, 2006); doi:
10.1200/jco.2005.05
22. National comprehensive cancer network practice guidelines in oncology, Ovarian
CancerIncluding Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer, Version 1, 2016. https://www.nccn.org/
23. Dana M. Chase et al. The development and use of vascular targeted therapy in ovarian cancer. Review article 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.01.031
24. Robert E. Bristow et al. Survival Effect of Maximal Cytoreductive Surgery for Advanced Ovarian Carcinoma During the Platinum Era: A Meta-Analysis. Journal of Clinical Oncology 2002; doi: 10.1200/jco.2002.20.5.1248
25. Liutkauskiene S et al. Retrospective analysis of the impact of platinum dose reduction and chemotherapy delays on the outcomes of stage III ovarian cancer patients. BMC Cancer. 2015;15:105. doi:10.1186/s12885-015-1104-5.
26. Nagel Cl et al. Effect of chemotherapy delays and dose reductions on progression free and overall survival in the treatment of epithelial ovarian cancer. Gynecologic oncology. 2012;124(2):221-224. doi:10.1016/j.ygyno.2011.10.003.
27. Body surface area calculator: http://halls.md/body-surface-area/bsa.htm 28. Carboplatin AUC Calculator: http://www.globalrph.com/carboplatin.htm 29. Grabauskas V. et al. Suaugusiųjų Lietuvos žmonių gyvensenos tyrimas 2012.
http://www.who.int/fctc/reporting/party_reports/lithuania_annex1_national_prevalence_stud y_2012.pdf
30. Eisenhauer EL, Tew WP, Levine DA, Lichtman SM, Brown CL, Aghajanian C, et al. Response and outcomes in elderly patients with stages IIIC–IV ovarian cancer receiving platinum-taxane chemotherapy. Gynecol Oncol. 2007;106(2):381–7. doi:
10.1016/j.ygyno.2007.04.012.
