1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
ONKOLOGIJOS INSTITUTAS
ONKOLOGIJOS IR HEMATOLOGIJOS KLINIKA
Magistro baigiamasis darbas
(Medicinos vientisųjų studijų programa)
“ŪMINĖS MIELOLEUKEMIJOS GYDYMO ATSAKO KORELIACIJA SU KLINIKINIAIS, LABORATORINIAIS IR MOLEKULINIAIS POŽYMIAIS”
Darbo autorius: Justina Vegytė
Mokslinis vadovas: gyd. Milda Rudžianskienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4 psl. 2. SUMMARY ... 5 psl. 3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6 psl. 4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6 psl. 5. SANTRUMPOS ... 7 psl. 6. SĄVOKOS ... 8 psl. 7. ĮVADAS ... 9 psl. 8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10 psl. 9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11 psl. 9.1 Klinikiniai ūminės mieloleukemijos požymiai ... 11 psl. 9.2 Laboratoriniai ūminės mieloleukemijos požymiai ... 13 psl. 9.3 Molekuliniai ūminės mieloleukemijos požymiai ... 14 psl. 9.4 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako kriterijai ... 15 psl. 10. TYRIMO METODIKA ... 16 psl.
10.1 Tyrimo organizavimas ... 16 psl. 10.2 Tyrimo objektas ... 17 psl. 10.3 Tiriamųjų atranka ... 17 psl. 10.4 Tyrimo metodai ... 18 psl. 10.5 Duomenų analizės metodai ... 18 psl. 11. REZULTATAI ... 18 psl.
11.1 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su klinikiniais požymiais ... 18 psl.
3
11.1.4 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su ŪML kilme ... 21 psl. 11.2 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su laboratoriniais požymiais ... 22 psl. 11.2.1Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su leukocitų skaičiumi ... 22 psl.
11.3 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su molekuliniais požymiais ... 23 psl.
4
1. SANTRAUKA
Justina Vegytė
„Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su klinikiniais, laboratoriniais ir molekuliniais požymiais“
Tyrimo tikslas: nustatyti ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliaciją su klinikiniais, laboratoriniais ir molekuliniais požymiais.
Tyrimo uždaviniai:
1. Nustatyti ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliaciją su klinikiniais požymiais. 2. Nustatyti ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliaciją su laboratoriniais požymiais. 3. Nustatyti ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliaciją su molekuliniais požymiais. Tyrimo metodas ir tyrimo dalyviai: retrospektyvinio tyrimo metu analizuoti pacientų, gydytų LSMUL KK Onkologijos ir Hematologijos klinikoje, Hematologijos skyriuje 2017 – 2018 m., duomenys. Tiriamieji – 37 suaugę vyrai ir moterys, kuriems diagnozuota ŪML.Tyrimo metu vertinti diagnozės nustatymo metu registruoti duomenys: amžius, KMI, lytis, ŪML kilmė, leukocitų skaičius ir NPM1 mutacija. Po remisijos indukcijos (1-2 chemoterapijos kursų) įvertinta, ar tiriamieji pasiekė remisiją. Koreliacija tarp kintamųjų (požymio ir remisijos pasiekimo/nepasiekimo) tikrinta naudojantis Chi kvadratu suderinamumo kriterijumi, skirtumas statistiškai patikimas, kai p<0,05.
5
2. SUMMARY
Justina Vegytė
“Response Of Treatment Of Acute Myeloid Leukemia And Its Correlation With Clinical, Laboratory And Molecular Features”
Aim of the study: to determine the correlation of acute myeloid leukemia treatment response with clinical, laboratory and molecular features.
Research tasks:
1. To determine the correlation of acute myeloid leukemia treatment response with clinical features.
2. To determine the correlation of acute myeloid leukemia treatment response with laboratory features.
3. To determine the correlation of acute myeloid leukemia treatment response with molecular features.
Research method and research participants: during the retrospective studydata of patients treated in 2017 – 2018 in the Hematology Department of LSMUL KK Oncology and Hematology Clinic were analysed. Participants: 37 adult males and females, diagnosed with AML. The study assessed data from time of diagnosis: age, BMI, gender, origin of AML, leukocyte count and NPM1 mutation and after remission induction phase (1-2 courses of chemotherapy) the subjects were evaluated for remission. Correlation between variables (a certain feature and achievement or non-achievement of remission) checked using Chi-square compatibility test. Data were statistically reliable when p value <0.05.
6
2. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
3. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
7
5. SANTRUMPOS
8
6. SĄVOKOS
9
7. ĮVADAS
Ūminė mieloleukemija (ŪML) yra greitai progresuojanti onkologinė liga, turinti grėsmingas gyvybei ir sunkiai suvaldomas komplikacijas [1]. Jungtinėse Amerikos Valstijose ši liga yra dažniausia suaugusiųjų ūmi leukemija. Du tūkstančiai penkioliktais metais buvo nustatyti 20 830 nauji šios ligos atvejai ir daugiau nei 10 000 pacientų nuo jos mirė [2]. Gydymo pažanga nulėmė geresnes išeitis gydant jaunus žmones, sergančius ūmine mieloleukemija, tačiau vyresnių pacientų prognozė išlieka bloga [3]. Net ir taikant gydymą pacientų, vyresnių nei 65 m., tikimybė numirti per 1 metus nuo diagnozės nustatymo siekia 70% [4].
Ūminės mieloleukemijos gydymui didesnę įtaką turi ne diagnozės nustatymo metu rastas blastų kiekis kaulų čiulpuose, o klinikiniai/prognostiniai veiksniai [17]. ŪML rizika geriau nustatoma atsižvelgiant į kelis veiksnius, negu bandant surasti vieną labiausiai prognozę lemiantį veiksnį [17], todėl prognostinių veiksnių nagrinėjimui ir skiriamas didžiausias dėmesys.
Šio tyrimo metu siekiama išsiaiškinti ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliaciją su klinikiniais, laboratoriniais ir molekuliniais ŪML požymiais. Gauti rezultatai padės iš anksto numatyti ŪML prognozę ir nuspėti paciento ligos bei gydymo eigą.
10
8. TYRIMO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas - nustatyti ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliaciją su klinikiniais, laboratoriniais ir molekuliniais požymiais.
Tyrimo uždaviniai:
4. Nustatyti ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliaciją su klinikiniais požymiais.
5. Nustatyti ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliaciją su laboratoriniais požymiais.
11
9. LITERATŪROS APŽVALGA
Ūminė mieloleukemija yra piktybinė onkologinė kraujo liga. Ji pasireiškia atsiradus molekuliniams pokyčiams hematopoetinėje sistemoje: atsiradus chromosomų translokacijoms, genų mutacijoms sutrinka normalių hemopoetinių kamieninių ląstelių dauginimasis ir diferenciacija, kol ilgainiui jos pakeičiamos nebrandžiomis, nediferencijuotomis ląstelėmis (blastais) [5].Blastai užima normalių kraujodaros sistemos ląstelių vietą kaulų čiulpuose (KČ) ir periferiniame kraujyje sukelia kaulų čiulpų nepakankamumą – organizme atsiranda kraujo ląstelių trūkumas, sukeliantis sunkias komplikacijas – infekcijas, anemiją, kraujavimą [6]. Ūminė mieloleukemija gali pasireikšti labai įvairiai – nuo gerai ar vidutiniškai toleruojamų citopenijų, iki sunkių proliferacinių būklių, kai liga apima ekstramedulę sistemą ir sukelia sunkias koaguliopatijas, leukostazinį sindromą ar metabolinius sutrikimus [7].
Leukemijoms diagnozuoti atliekama kaulų čiulpų biopsija. Leukemijos diagnozė patvirtinama biopsinėje medžiagoje radus 20% arba daugiau blastų. Diagnozei patikslinti ir blastų kilmei nustatyti atliekami detalesni tyrimai (tėkmės citometrija), kurių metu nustatoma, kokius žymenis turi blastai. Mieloleukemijos diagnozė pavirtintinama radus mieloidinės kilmės blastus, kurie dažniausiai savo paviršiuje turi CD33 ir CD13 žymenis [17].
9.1 Klinikiniai ūminės mieloleukemijos požymiai
12
pacientai – 5 – 15% (P<0.001) [6]. Pastarųjų metų studijos atskleidė, kad ūminės mieloleukemijos pasireiškimas yra susijęs su pasikartojančiais hematopoetinės sistemos kamieninų ląstelių genų pokyčias, atsirandančias ir besikaupiančiais per visą organizmo gyvenimą [8]. Kito tyrimo metu buvo tirti 35 pacientai su ūmine mieloleukemija. Visišką remisiją pasiekė 46%, 50% iš jų ŪML atsinaujino. Dviejų metų išgyvenamumas – 23%. Pastebėta, kad vyresnis amžius (daugiau negu 60 m.) yra susijęs su trumpesniu išgyvenamumu (p=0.021) [16].
Metaanalizėje, atliktoje 2008 metais, aprašyta padidėjusi ūminės mieloleukemijos išsivystymo rizika antsvorį turintiems (kūno masės indeksas (KMI) 25 – 29,9 kg/m²) ir nutukusiems (KMI > 30 kg/m²) asmenims. Gauti rezultatai atskleidė, kad, lyginant su antsvorio neturinčias asmenimis (KMI < 25 kg/m²), antsvorį turintiems asmenims (KMI 25 – 29,9 kg/m²) ŪML išsivystymo rizika yra 1.14 (95% PI, 1.03-1.25), o nutukusiems (KMI > 30 kg/m²) 1.39 (95% PI, 1.25-1.54). Taip pat pastebėta, kad 5 kg/m² KMI prieaugis lemia 13% didesnę ŪML riziką (p=0.001) [9]. Tyrime, atliktame 2012 metais, taip pat buvo gauti panašūs rezultatai: nustatyta koreliacija tarp nutukimo ir ŪML išsivystymo bei nutukimo ir padidėjusio mirtingumo. Nutukusiems asmenims rizika susirgti ŪML yra 1.53 (95% PI 1.26-1.85; p<0.001), o padidėjusio mirtingumo nuo leukemijų rizika 1.29 (95% PI 1.11-1.49; p = 0.001) [11]. Du tūkstančiai tryliktais metais buvo atliktas retrospektyvinis tyrimas su 63 tiriamaisiais, kuriems buvo naujai diagnozuota ir dar negydyta ūminė mieloleukemija. Jiems buvo skirta indukcinė chemoterapija citarabinu ir daunorubicinu pagal 7+3 schemą. Tiriamieji buvo suskirstyti į nutukusius (35% tiramųjų) ir nenutukusius (65% tiriamųjų). Remisiją pasiekė 69% nenutukusių asmenų ir 81% nutukusių asmenų. Tačiau skirtumas yra statistiškai nereikšmingas (p=0.26). Gauti rezultatai, kad nutukimas nekoreliuoja su remisijos pasiekimu (šansų santykis 0.97, p=0.88 ) [11].
Ūminės mieloleukemijos ryšys su asmens lytimi nėra iki galo išaiškintas. Atliktas retrospektyvinis tyrimas remiantis 13 Ispanijos ligoninių registrais ir atrinkti pacientus su diagnozuota ŪML. Vyriškos lyties tiriamieji sudarė 54%, moteriškos - 66%. Nebuvo nustatyta, kad kuri lytis koreliuotų su remisijos pasiekimu (p=0,87) [13].
13
26,3% atvejų chemoterapija kombinuota su alogenine kamieninių ląstelių transplantacija. Nebuvo nustatytas reikšmingas išgyvenamumo skirtumas tarp de novo ir antrine ūmine mieloleukemija sergančių asmenų (P=0.99) [14]. Kito tyrimo metu taip pat tirta ŪML etiologijos (de novo ŪML ir antrinės ŪML) įtaka atsakui į gydymą. Tirti 3371 suaugę asmenys, sergantys ŪML. Septyniasdešimt dviems procentams asmenų diagnozuota de novo ŪML, 28% - antrinė ŪML (24% antrinė ŪML dėl ankstesnės hematologinės ligos ir 4% antrinė ŪML, susijusi su gydymu). Daugiausia antrinės ŪML atvejų pastebėta tarp 70 – 74 m. amžiaus tiriamųjų (šio amžiaus asmenims nustatyta 32% antrinės ŪML atvejų). Remisija buvo pasiekta 65% de novo ŪML atvejų ir 41% antrinės ŪML atvejų (P< .001) [22].
9.2 Laboratoriniai ūminės mieloleukemijos požymiai
14
9.3 Molekuliniai ūminės mieloleukemijos požymiai
Citogenetiniai ir molekuliniai tyrimai padėjo geriau suprasti ūminės mieloleukemijos biologiją bei padarė įtaką ŪML prognozės numatymui. Ūminę mieloleukemiją tapo įmanoma suskirstyti į geros, vidutinės ir blogos prognozės grupes pagal citogenetinę ir molekulinę charakteristiką. Pavyzdžiui, ūminės mieloleukemijos atvejai, kai nustatoma NPM1 mutacija be FLT3 mutacijos su ITD (vidine pasikartojančia duplikacija) arba nustatoma CEBPA-double mutacija, priskiriami prie geros prognozės ŪML atvejų. Atvejai, kai nenustatoma NPM1 mutacijos arba nustatoma FLT3 mutacija su ITD (vidine pasikartojančia duplikacija), priskiriami prie vidutinės prognozės ŪML[15],[17]. Tikėtina, kad skirtingos mutacijos, epigenetiniai pokyčiai ar genų ekspresijos pakitimai lemia tą pačią morfologinę ligą, tačiau skirtingą jos atsaką į gydymą [17].
Du tūkstančiai tryliktais metais, apžvelgus naujausius atliktus tyrimus, minima, kad geriausią pasveikimo prognozę turi asmenys, kuriems rasta NPM1 mutacija be FLT3 mutacijos su ITD (vidine pasikartojančiaduplikacija) arba CEBPA mutacija. Asmenys, kuriems būdingi šie molekuliniai požymiai, turi 60 – 70% išgijimo tikimybę [17]. Taip pat esant NPM1 be FLT3 mutacijos su ITD (vidine pasikartojančia duplikacija) arba esant CEBPA mutacijai yra reikšmingai mažesnė ŪML atkryčio rizika negu esant NPM1 mutacijai su FLT3 su ITD arba nesant CEBPA mutacijai. Tyrimo, atlikto 2012 m., metu analizuoti 1550 naujai diagnozuoti de novo ŪML atvejai. Visi asmenys buvo ištirti dėl NPM1 mutacijos, FLT3 mutacijos su ITD ir CEBPA mutacijos ir pagal radinius suskirstyti į ŪML prognozės grupes. Trisdešimt vienas procentas ŪML atvejų buvo priskirti geros prognozės ŪML grupei, 42% - vidutinės prognozės ŪML, 26% - blogos prognozės. Geros prognozės ŪML atvejais remisiją pasiekė 96% (jaunesnių nei 60 metų amžiaus) (P< .001) ir 83% (vyresnių nei 60 metų amžiaus) pacientų (P< .001). Vidutinės prognozės ŪML atvejais remisiją pasiekė 79% (jaunesnių nei 60 metų amžiaus) (P = .58) ir 63% (vyresnių nei 60 metų amžiaus) pacientų (P = .82). Blogos prognozės ŪML atvejais remisiją pasiekė 50% (jaunesnių nei 60 metų amžiaus) (P< .001) ir 39% (vyresnių nei 60 metų amžiaus) (P< .001) asmenų [17].
15
Du tūkstančiai penkioliktais metais buvo atliktas tyrimas su 4955 tiriamaisiais, kuriems buvo naujai diagnozuota ūminė mieloleukemija. Stebėtas NPM1 ir FLT3 mutacijų mutacijų pasireškimas. NPM1 mutacija nustatyta 50% tiriamųjų, jaunesnių nei 60 m. amžiaus, ir tik 20% tiriamųjų, vyresnių nei 60 m. [19]. NMP1 mutacija, lemianti geresnę ŪML prognozę, yra labiau būdinga jaunesniems asmenims. Tačiau to pačio tyrimo metu nustatyta, kad FLT3 mutacija su ITD (vidine pasikartojančia duplikacija), lemiančia blogesnę ŪML prognozę, yra dažniau aptinkama jaunesniems nei 60 m. amžiaus asmenims (30% ŪML atvejų), negu vyresniems nei 60 m. amžiaus (nustatyta 15% ŪML atvejų) [18].
CEBPA geno mutacijos įtaka ūminės mieloleukemijos prognozei įvertinta 2010 m. atlikto tyrimo metu. Ištirti 1427 asmenys su diagnozuota ŪML. Šimtas septyniems tiriamiesiems nustatyta CEBPA mutacija: 45% iš jų buvo nustatyta single mutacija, 55% - CEBPA-double mutacija. Pastebėta, kad tais atvejais, kai nustatyta CEBPA-CEBPA-double mutacija, yra mažesnė FLT3 mutacijos su ITD pasireiškimo tikimybę negu turint CEBPA-single mutaciją (P=.04) [21]. Taip pat nustatyta, kad asmenims, turintiems CEBPA-double mutaciją, būdingas geresnis 8 metų išgyvenamumas: 31% asmenų su CEBPA-single mutacija išgyveno 8 metus ir 54% asmenų su CEBPA-double mutacija išgyveno 8 metus (P = 0.004) [21].
9.4 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako kriterijai
Remisijos pasiekimu laikoma būklė, kai kaulų čiulpuose randama 5% ar mažiau blastų, o periferiniame kraujyje randama 1000/ml ar daugiau neutrofilų ir 100 000/ml ar daugiau trombocitų. Remisijos nepasiekimas: mirtis, atsako į gydymą nebuvimas, laboratoriniai radiniai: kaulų čiulpuose blastų >5% [16].
16
10.TYRIMO METODIKA
10.1 Tyrimo organizavimas
Atliktas retrospektyvinis tyrimas LSMUL KK Onkologijos ir Hematologijos klinikoje, Hematologijos skyriuje. Tyrimo metu analizuoti pacientų (toliau – tiriamųjų) duomenys, esantys jų ambulatorinėse ligos istorijose. Tyrimui pasirinkti pacientai, kuriems 2017 – 2018 m. buvo diagnozuota ūminė mieloleukemija bei taikytas chemoterapinis gydymas – remisijos indukcija.
Vertinti tiriamųjų duomenys ūminės mielolukemijos diagnozės nustatymo metu ir po remisijos indukcijos (1 – 2 chemoterapinio gydymo kursų).
Rinkti duomenys apie tiriamųjų požymius, įvertintus ligos diagnozavimo metu:
Klinikiniai požymiai: tiriamojo amžius, kūno masės indeksas (KMI), lytis, ŪML kilmė (de novo arba antrinė ŪML).
Laboratoriniai požymiai: leukocitų skaičius kraujyje.
Molekuliniai požymiai: NPM1 mutacija.
Rinkti duomenys apie tiriamųjų atsaką į gydymą, įvertinti po 1-2 chemoterapijos kursų remisijos indukcijai pasiekti:
17
10.2 Tyrimo objektas
Tyrimo objektas: asmenys, kuriems 2017 – 2018 m. LSMUL KK Onkologijos ir Hematologijos klinikoje, Hematologijos skyriuje, buvo diagnozuota ūminė mieloleukemija ir taikytas chemoterapinis gydymas (remisijos indukcija).
10.3 Tiriamųjų atranka
Tiriamųjų atrankos kriterijai:
Diagnozuota ūminė mieloleukemija.
Liga diagnozuota 2017 – 2018 m.
Suaugę (nuo 18 m. ir vyresni) vyrai ir moterys.
Taikytas chemoterapinis gydymas remisijos indukcijai pasiekti (1 – 2 kursai).
Imties aprašymas:
18
10.4 Tyrimo metodai
Tiriamųjų duomenys buvo gauti analizuojant ligos istorijas. Gavus Bioetikos centro leidimą LSMUL KK Archyvas pateikė ambulatorines ligos istorijas peržiūrai ir analizei.
10.5 Duomenų analizės metodai
Statistinės duomenų analizės atlikimui buvo naudotas IBM SPSS Statistics 25.0 versija ir Microsoft Office Excel 2019. Hipotezių suderinamumui (priklausomybės tarp vardinių ir rangų skalės kintamųjų analizei) takytos požymių dažnių lentelės (Crosstabs), priklausomybės laipsnis tarp kintamųjų tikrintas naudojantis Chi kvadratu suderinamumo kriterijumi. Skaičiuotas kategorijų pasiskirstymo dažnis (vienetais, procentais (%)). Analizei naudotas reikšmingumo lygmuo (P) 95%, kontingencijos koeficientas (C). Skirtumas statistiškai patikimas, kai p<0,05.
11. REZULTATAI
11.1 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su klinikiniais požymiais
11.1.1 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su amžiumi
19
nepasiekė 26 tiriamieji. Iš jų 19,2% sudarė jaunesni nei 60 m. tiriamieji ir 80,8% ≥60 m. amžiaus tiriamieji (p=0,032). Skirtumas statistiškai reikšmingas. Amžiaus ir remisijos pasiekimo pasiskirstymas pavaizduotas 1-oje lentelėje.
Amžius koreliuoja su ŪML gydymo atsaku (remisijos pasiekimu).
11.1.2 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su kūno masės indeksu (KMI)
Tiriamieji, kurių KMI < 25 kg/m², sudarė 43,2% (n=16) tiriamųjų. Antsvorį (KMI 25-29.9 kg/m²) turėjo 48,6% (n=18) tiriamųjų. Nutukę (KMI ≥ 30 kg/m²) tiriamieji sudarė 8,1% (n=3) visų tiriamųjų.Iš visų remisiją pasiekusiųjų tiriamųjų (n=11) 63,6% (n=7) sudarė tiriamieji, kurių KMI < 25 kg/m², 27,3% (n=3) sudarė antsvorio turintys (KMI 25-29.9 kg/m²) tiriamieji ir 9,1% (n=1) sudarė nutukę (KMI ≥ 30 kg/m²) tiriamieji. Iš visų remisijos nepasiekusių tiriamųjų (n=26) 34,6% (n=9) sudarė tiriamieji, kurių KMI < 25 kg/m², 57,7% (n=15) sudarė antsvorio turintys (KMI 25-29.9 kg/m²) tiriamieji ir 7,7% (n=2) sudarė nutukę (KMI ≥ 30 kg/m²) tiriamieji (p=0,224).
1 lentelė. Amžiaus ir remisijos pasiekimo pasiskirstymas (p=0,032)
Remisijos
pasiekimas Iš viso Pasiekta Nepasiekta Amžius < 60 Tiriamųjų skaičius (vnt.) 6 5 11 Tiriamųjų skaičius (%) 54,5% 19,2% 29,7% ≥60 Tiriamųjų skaičius (vnt.) 5 21 26 Tiriamųjų skaičius (%) 45,5% 80,8% 70,3%
Iš viso Tiriamųjų skaičius (vnt.) 11 26 37
20
Skirtumas statistiškai nereikšmingas. Kūno masės indekso (KMI) ir remisijos pasiekimo pasiskirstymas pavaizduotas 2-oje lentelėje.
Kūno masės indeksas (KMI) nekoreliuoja su ŪML gydymo atsaku (remisijos pasiekimu).
11.1.3 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su lytimi
Vyriškos lyties tiriamieji sudarė 59,5%(n=22) visų tiriamųjų, moteriškos - 40,4% (n=15). Iš visų remisiją pasiekusiųjų (n=11) vyriškos lyties tiriamieji sudarė 54,5% (n=6), o moteriškos lyties – 45,5% (n=5). Remisijos nepasiekė 26 tiriamieji. Iš jų – 61,5% (n=16) sudarė vyrai, 38,5% (n=10) sudarė moterys (p=0,692). Skirtumas statistiškai nereikšmingas. Lyties ir remisijos pasiekimo pasiskirstymas pavaizduotas 3-ioje lentelėje.
Lytis nekoreliuoja su ŪML gydymo atsaku (remisijos pasiekimu).
2 lentelė. Kūno masės indekso (KMI) ir remisijos pasiekimo pasiskirstymas (p=0,224)
Remisijos
pasiekimas Iš viso Pasiekta Nepasiekta KMI <25 kg/m² Tiriamųjų skaičius (vnt.) 7 9 16 Tiriamųjų skaičius (%) 63,6% 34,6% 43,2% 25-29.9 kg/m² Tiriamųjų skaičius (vnt.) 3 15 18 Tiriamųjų skaičius (%) 27,3% 57,7% 48,6% ≥30 kg/m² Tiriamųjų skaičius (vnt.) 1 2 3 Tiriamųjų skaičius (%) 9,1% 7,7% 8,1%
Iš viso Tiriamųjų skaičius (vnt.) 11 26 37
21
11.1.4 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su ŪML kilme
Iš 37 ūminės mieloleukemijos atvejų 83,8% (n=31) sudarė de novo ŪML, o antrinė ŪML sudarė16,2% (n=6). Iš visų remisiją pasiekusiųjų (n=11) tiriamųjų 81,8% (n=9) sudarė tiriamieji, kuriems buvo diagnozota de novo ŪML. Tiriamieji su antrinės ŪML diagnoze sudarė 18,2% (n=2) iš visų remisiją pasiekusių tiriamūjų. Iš atvejų, kai nebuvo pasiekta remisija (n=26), de
novo ŪML atvejai sudarė 84,6% (n=22), o antrinės ŪML atvejai sudarė 15,4% (n=4) (p=0,833).
Skirtumas statistiškai nereikšmingas. Ūminės mieloleukemijos kilmės ir ŪML remisijos pasiekimo pasiskirstymas pavaizduotas 4-oje lentelėje.
Ūminės mieloleukemijos kilmė nekoreliuoja su ŪML gydymo atsaku (remisijos pasiekimu).
3 lentelė. Lyties ir remisijos pasiekimo pasiskirstymas (p=0,692)
Remisijos
pasiekimas Iš viso Pasiekta Nepasiekta
Lytis
Vyrai Tiriamųjų skaičius (vnt.) 6 16 22
Tiriamųjų skaičius (%) 54,5% 61,5% 59,5% Moterys Tiriamųjų skaičius (vnt.) 5 21 15
Tiriamųjų skaičius (%) 45,5% 38,5% 40,5%
Iš viso Tiriamųjų skaičius (vnt.) 11 26 37
22
11.2 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su laboratoriniais požymiais
11.2.1 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su leukocitų skaičiumi
Tiriamieji, kuriems ŪML diagnozavimo metu buvo užfiksuotas < 100 x 10⁹/l leukocitų skaičius kraujyje, sudarė 73% (n=27) visų tiriamųjų. Atvejai, kai buvo nustatytas ≥ 100 x 10⁹/l leukocitų skaičius kraujyje, sudarė 27% (n=10) visų ŪML atvejų. Iš visų remisijos pasiekimo atvejų (n=11) 100% (n=11) sudarė ŪML atvejai su nustatytu < 100 x 10⁹/l leukocitų skaičiumi. Ūminės mieloleukemijos remisija, kai nustatytas ≥ 100 x 10⁹/l leukocitų skaičius kraujyje, nebuvo pastebėta. Iš visų remisijos nepasiekimo atvejų (n=26) 61,5% (n=16) sudarė atvejai, kai buvo nustatytas < 100 x 10⁹/l leukocitų skaičius, ir 38,5% (n=10) sudarė atvejai, kai buvo nustatytas ≥100 x 10⁹/l leukocitų skaičius kraujyje (p=0,016). Skirtumas statistiškai reikšmingas. Leukocitų skaičiaus ir ŪML remisijos pasiekimo pasiskirstymas pavaizduotas 5-oje lentelėje.
Leukocitų skaičius koreliuoja su ŪML gydymo atsaku (remisijos pasiekimu).
4 lentelė. ŪML kilmės ir remisijos pasiekimo pasiskirstymas (p=0,833)
Remisijos
pasiekimas Iš viso Pasiekta Nepasiekta
ŪML kilmė
De novoŪML Tiriamųjų skaičius (vnt.) 9 22 31
Tiriamųjų skaičius (%) 81,8% 84,6% 83,8% Antrinė ŪML Tiriamųjų skaičius (vnt.) 2 4 6
Tiriamųjų skaičius (%) 18,2% 15,4% 16,2%
Iš viso Tiriamųjų skaičius (vnt.) 11 26 37
23
11.3 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su molekuliniais požymiais
11.3.1 Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacija su NPM1 mutacija
Ūminės mieloleukemijos gydymo atsako koreliacijos su molekuliniais požymiais (NPM1 mutacija) įvertinti nebuvo galima, nes nerasta duomenų apie pacientų ištyrimą dėl šios mutacijos.
ŪML molekulinių žymenų yra daug, tačiau šio tyrimo metu pasirinkta tirti tik NPM1 mutacijos koreleliaciją su ŪML gydymo atsaku. Kitų molekulinių žymenų šiame darbe tirti nebuvo planuota.
.
5 lentelė. Leukocitų skaičiaus ir remisijos pasiekimo pasiskirstymas (p=0,016)
Remisijos
pasiekimas Iš viso Pasiekta Nepasiekta Leukocitų skaičius < 100000 x 10⁹/l Tiriamųjų skaičius (vnt.) 11 16 27 Tiriamųjų skaičius (%) 100% 61,5% 73% ≥ 100000 x 10⁹/l Tiriamųjų skaičius (vnt.) 0 10 10 Tiriamųjų skaičius (%) 0% 38,5% 27%
Iš viso Tiriamųjų skaičius (vnt.) 11 26 37
24
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Šio tyrimo metu siekta išsiaiškinti, ar amžius koreliuoja su ŪML gydymo atsaku (remisijos pasiekimu). Gautas rezultatas, kad amžius koreliuoja su atsaku į ŪML gydymą: jaunesnis nei 60 m. amžius lemia geresnį atsaką į gydymą, o 60 m. pacientai ir vyresni remisiją pasiekia rečiau:54,5% remisijos pasiekimo atvejų sudaro pacientai, jaunesni nei 60 m. amžiaus., o 80,8% remisijos nepasiekimo atvejų sudaro ≥60 m. amžiaus pacientai. Gautas statistiškai reikšmingas skirtumas (p=0,032). Nėra atlikta kitų tyrimų, kuriais norėta išsiaiškinti, ar amžius ir ŪML remisijos pasiekimas koreliuoja, tačiau tiriant amžiaus įtaką pacientų su ŪML 5 metų išgyvenamumui nustatyta, kad jaunesni nei 60 m. amžiaus pacientai 5 metus ar ilgiau išgyvena 35 – 40% atvejų(P<0.001), vyresni nei 60 m. pacientai – 5 – 15%(P<0.001) [6]. Kito tyrimo metu taip pat nustatyta, kad vyresnis amžius (daugiau negu 60 m.) yra susijęs su trumpesniu išgyvenamumu (p=0.021) [16]. Nors šis tyrimas ir anksčiau atlikti tyrimai yra netapatūs, tačiau galima teigti, kad amžius – svarbus prognostinis veiksnys ŪML gydyme ir 60 m. ir didesnis amžius yra susijęs su blogesne ŪML prognoze.
25
asmenims rizika susirgti ŪML yra 1.53 (95% PI 1.26-1.85; p<0.001), o padidėjusio mirtingumo nuo leukemijų rizika 1.29 (95% PI 1.11-1.49; p = 0.001) [10]. KMI nekoreliuoja su ŪML gydymo atsaku, tačiau antsvoris ir nutukimas lemia didesnę riziką susirgti ŪML, nutukimas – didesnį mirtingumą nuo ŪML.
Šio tyrimo metu tiriant lyties koreliaciją su ŪML gydymo atsaku (remisijos pasiekimu) gautas statistiškai nereikšmingas skirtumas (p=0,692). Atliktas panašus retrospektyvinis tyrimas, analizuojantis duomenis iš 13 Ispanijos ligoninių registrų. Buvo atrinkti tiriamieji su diagnozuota ŪML, suskirstyti į vyriškos lyties (54%) ir moteriškos lyties (66%) grupes bei registruoti remisijos pasiekimo atvejai. Tiriant lyties koreliaciją ŪML remisijos pasiekimui buvo gautas statistiškai nereikšmingas skirtumas (p=0,87) – koreliacija nenustatyta [13]. Pastarojo tyrimo rezultatai neprieštarauja LSMUL Onkologijos ir Hematologijos klinikoje atliktam tyrimui. Lytis nekoreliuoja su ŪML gydymo atsaku (remisijos pasiekimu).
Šio tyrimo metu siekta išsiaiškinti, ar ŪML kilmė (de novo ir antrinė ŪML) koreliuoja su ŪML gydymo atsaku (remisijos pasiekimu).Nustatyta, kad koreliacijos nėra. Gautas statistiškai nereikšmingas skirtumas lyginant remisijos pasiekimą de novoŪML atvejais ir antrinės ŪML atvejais (p=0,833).Šie rezultatai prieštarauja kito tyrimo, atlikto su 3371 tiriamaisias, rezultatams. Pastarojo tyrimo metu taip pat tirta ŪML etiologijos koreliacija su ŪML gydymo atsaku (remisijos pasiekimu). Septyniasdešimt dviems procentams asmenų diagnozuota de novo ŪML, 28% - antrinė ŪML. Remisija buvo pasiekta 65% de novo ŪML atvejų ir 41% antrinės ŪML atvejų (P< .001). Nustatyta, kad ŪML kilmė (de novo ir antrinė ŪML) koreliuoja su ŪML gydymo atsaku (remisijos pasiekimu) [22]. Tyrimo Suomijoje metu buvo vertinta, ar išgyvenamumas po ūminės mieloleukemijos gydymo priklauso nuo ŪML kilmės (de novo ir antrinė ŪML). Buvo analizuoti 108 ŪML atvejai: de novoŪML sudarė 82,6%, antrinė ŪML – 17,4%, registruoti duomenys apie išgyvenamumą. Nebuvo nustatytas reikšmingas išgyvenamumo skirtumas tarp de novo ir antrine ūmine mieloleukemija sergančių asmenų (P=0.99)[14]. ŪML kilmė (de novo ir antrinė ŪML) nekoreliuoja su ŪML gydymo atsaku (remisijos pasiekimu) ir neturi įtakos pacientų išgyvenamumui.
26
leukocitų skaičius, nė vienas nepasiekė remisijos (p=0,016). Šio tyrimo rezultatai neprieštarauja kito tyrimo, taip pat tyrusio leukocitų skaičiaus koreliaciją su ŪML remisijos pasiekimu, rezultatams. Buvo atliktas retrospektyvinis tyrimas su 245 suaugusiais tiriamaisiais, kuriems diagnozuota ŪML. Keturiasdešimt penkiems pacientams buvo nustatyta leukocitozė >100 × 109/l. Jų ŪML išeitys buvo lygintos su 200 pacientų, kurių leukocitų skaičius <100 × 109/l, gydymo išeitimis. Septyniolika procentų pacientų su leukocitoze >100 × 109/l remisijos nepasiekė. Nustatyta koreliacija tarp remisijos pasiekimo ir leukocitozės <100 × 109/l (p=0,024) [12]. Kito tyrimo metu siekta išsiaiškinti, ar leukocitų skaičius koreliuoja su trumpesniu išgyvenamumu. Išanalizavus 35 tiriamųjų su ŪML duomenis apie jų išgyvenamumą po ŪML gydymo, nustatyta, kad didesnis leukocitų skaičius ≥ 100 x 10⁹/l gydymo pradžioje koreliuoja su trumpesniu išgyvenamumu (p = 0.005) [16]. Leukocitų skaičius koreliuoja su ŪML atsaku į gydymą (remisijos pasiekimu) ir išgyvenamumu po ŪML gydymo: leukocitų skaičius < 100 x 10⁹/l lemia geresnį atsaką į ŪML gydymą (remisijos pasiekimą) negu leukocitų skaičiui esant ≥100 x 10⁹/l bei leukocitų skaičius ≥ 100 x 10⁹/l lemia trumpesnį išgyvenamumą po ŪML gydymo.
27
13. IŠVADOS
1. Ūminės mieloleukemijos gydymo atsakas koreliuoja su amžiumi. ŪML esant <60 m. amžiui sudaro daugiau remisijos pasiekimo atvejų (54,5%) negu esant ≥60 m. amžiui (45,5%) (p = 0,032).
2. Ūminės mieloleukemijos gydymo atsakas nekoreliuoja su KMI. Gautas statistiškai nereikšmingas skirtumas (p=0,224) lyginant remisijos pasiekimą ir KMI (< 25 kg/m², 25 -29.9 kg/m² ir ≥ 30 kg/m²).
3. Ūminės mieloleukemijos gydymo atsakas nekoreliuoja su lytimi. Gautas statistiškai nereikšmingas skirtumas (p=0,692) lyginant vyrų ir moterų remisijos pasiekimą.
4. Ūminės mieloleukemijos gydymo atsakas nekoreliuoja su ŪML kilme. Gautas statistiškai nereikšmingas skirtumas (p=0,833) lyginant de novo ŪML ir antrinės ŪML remisijos pasiekimą.
28
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Gydant pacientus, sergančius ūmine mieloleukemija, reiktų atsižvelgti į amžių, nes jaunesni pacientai dažniau pasiekia ligos remisiją negu vyresni. Norint pasiekti remisiją, vyresniems pacientams gali būti reikalingas agresyvesnis gydymas.
29
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Simaškienė E. Ūminės leukemijos. Lietuvos gydytojo žurnalas. 2015 Nr. 9.
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015; 65:. 5–29. 3. Shah A, Andersson TM, Rachet B, Bjorkholm M, Lambert PC. Survival and cure of acute
myeloid leukaemia in England, 1971-2006: a population-based study.Br J Haematol. 2013; Aug;162(4):509-16.
4. Meyers J, Yu Y, Kaye JA, Davis KL. Medicare fee-for-service enrollees with primary acute myeloid leukemia: an analysis of treatment patterns, survival, and healthcare resource utilization and costs.Appl Health Econ Health Policy. 2013 Jun;11(3):275-86.
5. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, Gaidzik VI, Paschka P, Roberts ND, et al. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2016 Jun 9;374(23):2209-2221.
6. Döhner H, Weisdorf DJ, Bloomfield CD. Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2015 Sep 17;373(12):1136-52.
7. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, Brunning RD, Borowitz MJ, Porwit A, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009 Jul 30;114(5):937-951. 8. Ding L, Ley TJ, Larson DE, Miller CA, Koboldt DC, Welch JS, et al.Clonal evolution in
relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing. Nature. 2012 Jan 11;481(7382):506-10.
9. Larsson SC, Wolk A. Overweight and obesity and incidence of [4] leukemia: a meta-analysis of cohort studies. Int J Cancer. 2008 Mar 15;122(6):1418–21.
10. Castillo JJ, Reagan JL, Ingham RR, Furman M, Dalia S, Merhi B, et al. Obesity but not overweight increases the incidence and mortality of leukemia in adults: a meta-analysis of prospective cohort studies. Leuk Res. 2012 Jul;36(7):868-75.
30
12. Marbello L, Ricci F, Nosari AM, Turrini M, Nador G, Nichelatti M, et al. Outcome of hyperleukocytic adult myeloid leukaemia: A single-center retrospective study review on literature.Leuk Res. 2008 Aug;32(8):1221-7.
13. Raya JM, Martín-Santos T, Luno E, Sanzo C, Perez-Sirvent ML, Such E, et al. Acute myeloid leukemia with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2): Clinical and biological features and comparison with other acute myeloid leukemias with cytogenetic aberrations involving long arm of chromosome 3.Hematology. 2015 Sep;20(8):435-441.
14. Rogers HJ,Vardiman JW, Anastasi J, Raca G, Savage NM, Cherry AM, et al. Complex or monosomal karyotype and not blast percentage is associated with poor survival in acute
myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome patients with
inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2): a Bone Marrow Pathology Group study. Haematologica. 2014 May;99(5):821-9.
15. De Kouchkovsky I, Abdul-Hay M. Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update.Blood Cancer J. 2016 Jul 1;6(7):e441.
16. Weisser M, Haferlach C, Haferlach T, Schnittger S. Advanced age and high initial WBC influence the outcome of inv(3) (q21q26)/t(3;3) (q21;q26) positive AML. Leuk Lymphoma. 2007 Nov;48(11):2145-51.
17. Estey EH. Acute myeloid leukemia: 2013 update on risk-stratification and management.Am J Hematol.2013 Apr;88(4):318-27.
18. Walter RB, Othus M, Burnett AK, Löwenberg B, Kantarjian HM, Ossenkoppele GJ, et al. Resistance prediction in AML: analysis of 4601 patients from MRC/NCRI, HOVON/SAKK, SWOG and MD Anderson Cancer Center.Leukemia. 2015 Feb;29(2):312-20.
19. Ferrara F, Schiffer CA. Acute myeloid leukaemia in adults. Lancet. 2013 Feb 9;381(9865):484-95.
20. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, Hunter AE, Kjeldsen L, Yin J, et al. Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia: results of the medical research council AML15 trial. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3360-8.
31
22. Juliusson G, Antunovic P, Derolf A, Lehmann S, Möllgård L, Stockelberg D, et al. Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry.Blood. Apr 30;113(18):4179-87.
