1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
ENDOKRINOLOGIJOS KLINIKA
Justina Juchnevičiūtė
PAPILINĖS SKYDLIAUKĖS KARCINOMOS
MORFOLOGINIŲ SAVYBIŲ SĄSAJOS SU KLINIKINIAIS
LIGOS YPATUMAIS
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovė:
Dr. Dalia Daukšienė
Darbo konsultantė:
Prof. Birutė Žilaitienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
10.1. Skydliaukės navikų epidemiologija ... 10
10.2. Papilinės skydliaukės karcinomos eigos prognoziniai veiksniai ... 10
10.2.1. Naviko židinių skaičiaus, pirminio naviko dydžio ir bendro naviko diametro reikšmė PSK eigai ... 11
10.2.2. Dažniausi PSK histologiniai variantai ir jų įtaka ligos eigai ... 12
10.2.3. Agresyvios eigos histologiniai PSK variantai ir jų įtaka ligos eigai ... 13
10.2.4. Kiti histologiniai PSK variantai ... 14
11. TYRIMO METODIKA ... 15
12. REZULTATAI ... 17
12.1. Pooperacinės medžiagos morfologinė charakteristika, požymių sąsajos su pacientų amžiumi ir lytimi... 17
12.2. Naviko židinių skaičiaus ryšys su naviko morfologinėmis savybėmis ... 24
12.3. Pirminio naviko dydžio sąsajos su naviko invazyvumo požymiais ... 26
12.4. Bendro naviko diametro įtaka TNM stadijavimo pasikeitimui... 27
12.5. Skirtingų histologinių PSK variantų sąsajos su naviko morfologinėmis savybėmis ... 27
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 31
14. IŠVADOS ... 34
3
1. SANTRAUKA
Justina Juchnevičiūtė
PAPILINĖS SKYDLIAUKĖS KARCINOMOS MORFOLOGINIŲ SAVYBIŲ SĄSAJOS SU KLINIKINIAIS LIGOS YPATUMAIS
Darbo tikslas: Įvertinti papilinės skydliaukės karcinomos (PSK) morfologinių savybių sąsajas su
demografiniais veiksniais bei klinikiniais ligos ypatumais.
Uždaviniai: Įvertinti pacientų amžiaus, lyties, skirtingų histologinių variantų sąsajas su morfologiniais
naviko ypatumais, naviko dydžio ryšį su naviko invazyvumo požymiais, daugiažidininės PSK bendro naviko diametro įtaką TNM stadijos pasikeitimui, palyginti skirtingas pagal židinių skaičių PSK grupes.
Tyrimo metodai: Atlikta retrospektyvi suaugusių pacientų (≥18 metų), 2017 metais operuotų LSMUL
KK Chirurgijos klinikoje dėl PSK, medicininių dokumentų analizė. Rinkta informacija apie tiriamųjų lytį, amžių, rinkti pooperacinės medžiagos histologiniai duomenys: naviko dydis, histologinis variantas, židinių skaičius bei jų pasiskirstymas skydliaukės skiltyse, naviko invazyvumo požymiai (limfovaskulinė invazija, kapsulės peraugimas, ekstratiroidinis plitimas), pTNM klasifikacija ir metastazės sritiniuose limfmazgiuose. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant programinės įrangos paketą „SPSS Statistics“ 23.0. Skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, esant p < 0,05.
Rezultatai: Vyrams dažniau nei moterims nustatyti T3 kategorijos navikai (p=0,004). < 55 metų
amžiaus pacientams dažniau nei vyresniems nustatyti T1 kategorijos navikai ir metastazės sritiniuose limfmazgiuose (p<0,05). Daugiažidininės PSK atvejais naviko židiniai skydliaukėje dažniau buvo pasiskirstę bilateraliai (p<0,001). Navikai dažniau peraugo skydliaukės kapsulę daugiažidininės PSK atvejais nei vienžidininės (atitinkamai 45,2 % ir 24,3 %, p=0,036). Lyginant su mikrokarcinomomis, didesni nei 10 mm dydžio navikai dažniau peraugo skydliaukės kapsulę, plito ekstratiroidiškai, metastazavo į sritinius limfmazgius (p<0,05). Metastazės limfmazgiuose buvo dažnesnės esant mikrokarcinomai ir difuziškai sklerozuojančiam PSK variantui (atitinkamai 32,1 % ir 35,7%, p=0,020). Ekstratiroidinis plitimas dažniausiai nustatytas aukštųjų ląstelių ir klasikiniam variantams (p<0,001). Agresyvios eigos PSK nustatyti didesni navikai, didesnė naviko T kategorija, dažnesnis kapsulės peraugimas (53,6 % ir 21,9 %) bei metastazės sritiniuose limfmazgiuose (42,9 % ir 21,9 %), p<0,05.
Išvados: Vyrams nustatyti didesnės T kategorijos navikai. < 55 metų amžiaus pacientams nustatyta
mažesnė naviko T kategorija, bet dažnesnės metastazės sritiniuose limfmazgiuose. Daugiažidiniškumas buvo susijęs su naviko židinių pasiskirstymu skydliaukėje bilateraliai ir kapsulės peraugimu. Didesni nei 10 mm dydžio navikai dažniau peraugo skydliaukės kapsulę, plito ekstratiroidiškai, metastazavo į sritinius limfmazgius. Agresyvios eigos PSK, lyginant su palankios eigos PSK, nustatyti didesni navikai, didesnė T kategorija, dažnesnės metastazės sritiniuose limfmazgiuose bei skydliaukės kapsulės peraugimas. Bendras naviko diametras yra svarbus daugiažidininių PSK vertinimo žymuo.
4
2. SUMMARY
Justina Juchnevičiūtė
RELATIONS BETWEEN MORPHOLOGICAL CHARACTERISTICS OF PAPILLARY THYROID CARCINOMA AND CLINICAL FEATURES OF THE DISEASE
The aim: To evaluate relations between morphological features of papillary thyroid carcinoma (PTC)
and demographic factors, clinical features of the disease.
Objectives: To evaluate relations between age, sex of the patients, different histological types and
morphological features of tumor, to determine connection between size of the tumor and tumor criteria of invasiveness, to evaluate total tumor diameter impact to changing of TNM stages in multifocal PTC, to compare different PTC groups according to the number of tumor foci.
Research method: The data from medical documents of adult patients (≥18 years), who had surgery of
PTC in 2017 at the Hospital of LUHS Kaunas Clinics Clinic of Surgery was collected retrospectively. The data about patients‘ sex, age, also data of histological examination of postsurgical material: size of a tumor, histological type, a number of tumor foci and their localization, tumor criteria of invasiveness (lymphovascular invasion, capsular invasion, extrathyroidal extension), a pTNM classification and metastases in sentinel lymph nodes were collected. Statistical data analysis was conducted by using “SPSS Statistics“ 23.0 software. A p value of less than 0,05 was considered to be statistically significant.
Results: The tumors of T3 category were more common in males (p=0,004). A T1 category of tumor
and metastases in sentinel lymph nodes in < 55 years old patients were found more often than in older ones (p<0,05). In multifocal PTC tumor foci were more frequent in two lobes of thyroid (p<0,001). Capsular invasion was more frequent in multifocal PTC compared to unifocal (45,2 % and 24,3 %, p=0,036). Capsular invasion, an extrathyroidal extension and metastases in sentinel lymph nodes were found more often in bigger than 10 mm tumors than in microcarcinomas (p<0,05). Metastases in sentinel lymph nodes were more frequent in diffuse sclerosing variant and microcarcinoma (32,1 % and 35,7 %, p=0,020). Tall cell and classic variants of PTC were related to extrathyroidal extension (p<0,001). The bigger tumors, higher T categories of tumor, a capsular invasion (53,6 % and 21,9 %) and metastases in sentinel lymph nodes (42,9 % and 21,9 %) were more frequent in aggressive types of PTC, p<0,05. Conclusions: Tumors of the higher T category were determined to males. A lower T category and metastases in sentinel lymph nodes in < 55 years old patients were found more often than in older ones. Multifocal PTC was related to distribution of tumor foci bilaterally and capsular invasion. > 10 mm tumors with capsular invasion, extrathyroidal extention and metastases in lymph nodes were found more often than microcarcinomas. The bigger tumors, a higher T category of tumor, a capsular invasion and metastases in sentinel lymph nodes were more frequent in aggressive types of PTC. Total tumor diameter is an important evaluation mark of multifocal PTC.
5
3. PADĖKA
Autorė dėkoja baigiamojo magistro darbo vadovei Dr. Daliai Daukšienei už konsultacijas darbo rengimo klausimais.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui 2019-03-13 išduotas LSMU Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF-344.6
6. SANTRUMPOS
AJCC- Amerikos jungtinis vėžio komitetas (angl. American Joint Committee on Cancer) Anti-Tg- antikūnai prieš tiroglobuliną
Anti-TPO- antikūnai prieš skydliaukės peroksidazę AT- autoimuninis tiroiditas
ATA- Amerikos skydliaukės asociacija (angl. American Thyroid Association) BND- bendras naviko diametras- visų naviko židinių skersinių matmenų suma HT- Hašimoto tiroiditas
KMI- kūno masės indeksas (kg/m2) LVI- limfovaskulinė invazija
PSK- papilinė skydliaukės karcinoma
7
7. SĄVOKOS
Amerikos jungtinis vėžio komitetas (angl. American Joint Committee on Cancer)- organizacija JAV,
kuri nustato navikų stadijavimo standartus.
Amerikos skydliaukės asociacija (angl. American Thyroid Association)- organizacija JAV, kuri tiria
skydliaukės biologiją, specializuojasi į skydliaukės ligų prevenciją ir gydymą.
Antikūnai prieš skydliaukės peroksidazę- rodiklis, naudojamas autoimuninėms skydliaukės ligoms
diagnozuoti ir sekti.
Antikūnai prieš tiroglobuliną- rodiklis, naudojamas autoimuniniams skydliaukės pažeidimams
diagnozuoti.
Ekstratiroidinė invazija- naviko išplitimas į audinius, esančius už skydliaukės kapsulės ribų. Limfovaskulinė invazija- navikinių ląstelių patekimas į limfagyslių ar kraujagyslių spindį/sienelę. Mazginė struma- patologinė būklė, kai skydliaukės audinyje randami mazginiai pakitimai.
Pirminio naviko diseminacija- pirminio naviko židinių išsisėjimas.
TNM klasifikacija- tai sistema, kuria aprašomas naviko išplitimas ir nustatoma ligos stadija. Vaskulinė invazija- navikinių ląstelių patekimas į sisteminę kraujotaką.
8
8. ĮVADAS
Iš skydliaukės folikulinių ląstelių vystosi dvi pagrindinės diferencijuoto skydliaukės vėžio formos: papilinė ir folikulinė skydliaukės karcinomos [1]. Papilinė skydliaukės karcinoma (PSK) yra dažniausias piktybinis skydliaukės navikas, sudarantis 80-90 % visų skydliaukės vėžio atvejų [2].
PSK dažniausiai nustatoma trečiame-šeštame gyvenimo dešimtmečiuose [3]. Jos atsiradimui yra svarbūs genetiniai, aplinkos bei hormoniniai veiksniai, jų tarpusavio sąveika. Nustatyta, kad sergamumas skydliaukės vėžiu yra 3-4 kartus didesnis tarp moterų nei tarp vyrų [3, 8].
Nors daugeliu atvejų PSK prognozė yra gera, veiksnių, kurie leistų prognozuoti ligos eigą, paieška išlieka aktuali iki šiol. Yra publikuota nemažai didelės apimties retrospektyvinių tyrimų, kuriuose nustatyta, kad lytis, amžius, naviko dydis, PSK histologinis variantas, daugiažidiniškumas, ekstratiroidinis plitimas bei kiti veiksniai gali būti reikšmingi prognozuojant PSK eigą bei naviko agresyvumą, nors šių tyrimų rezultatai ir nėra vienareikšmiai [4]. Vieni tyrėjai [5] nustatė, kad vyriška lytis yra susijusi su labiau pažengusia PSK stadija: vyrai dažniau nei moterys turėjo didesnį naviko dydį, dažnesnes metastazes į sritinius limfmazgius bei dažnesnį židinių pasiskirstymą skydliaukėje bilateraliai. Kiti mokslininkai šių asociacijų nenustatė [6,7]. Jie teigė, kad vyrams didesnis naviko dydis ir dažnesnės metastazės sritiniuose limfmazgiuose susiję ne su pačia lytimi, bet su dažnesniais ligos atkryčiais [6].
Požiūris į amžių kaip į prognozinį PSK veiksnį literatūroje skiriasi. Kai kurie tyrėjai [7] nustatė, kad jaunesniems nei 45 metų pacientams būdingos dažnesnės metastazės limfmazgiuose, nors kiti mokslininkai šių sąsajų nerado [8]. Liu ir kt. [9], tirdami 18-59 metų amžiaus pacientus, nustatė, kad didėjant pacientų amžiui, naviko dydis ir metastazių dažnis sritiniuose limfmazgiuose mažėjo.
Literatūroje daugiažidininė PSK yra laikoma rizikos veiksniu didesniam pirminio naviko dydžiui, dažnesniam metastazavimui, ligos atkryčiui ir mirtingumui [10]. Yra duomenų, kad daugiažidiniškumas susijęs su dažnesnėmis metastazėmis ir į centrinius kaklo limfmazgius [7], tačiau Amerikos skydliaukės asociacijos (angl. American Thyroid Association) publikuotose gairėse nurodoma, kad daugiažidiniškumas papilinės skydliaukės mikrokarcinomos atveju nėra blogos prognozės kriterijus ir jis neturėtų keisti gydymo strategijos [11].
Atlikta nemažai tyrimų, kuriuose nurodoma, kad skirtingi PSK histologiniai variantai gali nulemti nevienodą ligos eigą bei naviko agresyvumą, todėl svarbu surasti patikimus naviko požymius, būdingus kiekvienam histologiniam viariantui, kurie ir nulemia agresyvią jo elgseną. Agresyvios eigos PSK variantų gydymui turėtų būti pasirinkta agresyvesnė gydymo strategija [12].
Kadangi literatūroje pateikiami skirtingi rezultatai apie įvairių veiksnių įtaką PSK agresyvumui ir ligos eigai, mūsų tyrimo tikslas yra nustatyti klinikinius ir morfologinius PSK požymius, kurie yra susiję su agresyvia naviko elgsena. Rizikos veiksnių identifikavimas padės suskirstyti pacientus į rizikos grupes, sudarant jiems optimalų gydymo bei ilgalaikio stebėjimo planą.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Įvertinti papilinės skydliaukės karcinomos (PSK) morfologinių savybių sąsajas su demografiniais veiksniais bei klinikiniais ligos ypatumais
Darbo uždaviniai:
1. Įvertinti pacientų amžiaus ir lyties sąsajas su morfologiniais naviko ypatumais 2. Palyginti skirtingas pagal židinių skaičių PSK grupes
3. Įvertinti naviko dydžio ryšį su morfologiniais invazyvumo požymiais
4. Nustatyti daugiažidininės PSK bendro naviko diametro įtaką TNM stadijos pasikeitimui 5. Įvertinti skirtingų histologinių variantų sąsajas su naviko dydžiu bei morfologinėmis invazyvumo charakteristikomis
10
10.
LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Skydliaukės navikų epidemiologija
PSK yra dažniausia piktybinė skydliaukės liga (85 % atvejų), esant vidutiniškai 97,5 % 5 metų išgyvenamumui [13]. Vėžio registro duomenimis, Lietuvoje kasmet diagnozuojama apie 350 naujų skydliaukės vėžio atvejų, o sergamumas šia liga didėja atitinkamai po 4,6 % ir 7,1 % tarp vyrų ir moterų [14]. 2016 metais Lietuvoje buvo atliktas tyrimas norint įvertinti pacientų, sirgusių skydliaukės vėžiu išgyvenamumą, ir nustatyti amžiaus, lyties bei naviko morfologinių savybių įtaką jam. Tyrime buvo analizuojami duomenys pacientų, susirgusių skydliaukės vėžiu 1997-2006 metais. Šio tyrimo duomenimis 85,1 % visų skydliaukės navikų diagnozuota moterims, 60,3 % pacientų buvo vyresni nei 50 metų amžiaus, o PSK sudarė 72,4 % atvejų [14]. Moterų 5 metų išgyvenamumas buvo didesnis nei vyrų (atitinkamai 91,84 % ir 76,82 %), o vertinant amžiaus įtaką ligos eigai, nustatyta, kad didėjant pacientų amžiui, mažėja išgyvenamumo rodikliai nepriklausomai nuo lyties [14].
Panašūs epidemiologiniai duomenys yra gaunami atliekant tyrimus visame pasaulyje. Per pastarąjį dešimtmetį sergamumas skydliaukės vėžiu padidėjo visame pasaulyje, įskaitant 6,6 % metinį sergamumo padidėjimą JAV 1997-2009 metais. [6]. 2019 metais publikuotame Kim M.J. ir kitų bendraautorių [6] tyrime, buvo analizuoti 8508 pacientų (1232 vyrų ir 7276 moterų), operuotų dėl PSK, duomenys. Tyrimo tikslas buvo palyginti klinikines ir patologines PSK savybes atsižvelgiant į pacientų lytį, taip pat nustatyti, ar lytis galėtų būti laikoma reikšmingu prognoziniu veiksniu sergantiems PSK. Šio tyrimu metu nustatyta, kad vidutinis naviko dydis buvo didesnis vyrų grupėje (atitinkamai 0,8 (0,5-1,2) ir 0,7 (0,5-1,1) cm, p<0,001). Vyrų grupėje buvo didesnis ir vidutinis teigiamų centrinių (atitinkamai 1 (0-2) ir 0 (0-1), p<0,001) ir šoninių kaklo limfmazgių (atitinkamai 4 (1-8) ir 2 (0-5), p<0,001) skaičius, kas lėmė statistiškai reikšmingai dažnesnę N1a ir N1b naviko stadiją vyrams (49,7 % ir 33,9 %) [6]. Recidyvo dažnis abiejose grupėse 5 metų laikotarpiu skyrėsi, tačiau statistiškai nereikšmingai. Detaliau analizuojant duomenis buvo nustatyta, kad naviko dydis ir teigiamų limfmazgių skaičius vyrų grupėje buvo susijęs su recidyvais, o ne su lytimi [6].
Remiantis publikuota literatūra, daroma prielaida, kad PSK sergančių moterų dominavimas gali būti susijęs su estrogenu. Atlikta tyrimų, kurie teigia, kad aktyvinti estrogeno receptoriai navikiškai pakitusiose skydliaukės ląstelėse gali paskatinti navikinių ląstelių proliferaciją, tačiau patikimų įrodymų trūksta [6,15,16].
11 Vyresnis nei 45 metų amžius, didelis naviko dydis, ekstratiroidinis plitimas, tolimosios metastazės, limfovaskulinė invazija ir blogai diferencijuotas histologinis naviko variantas yra laikomi žalingais PSK prognoziniais veiksniais [17,18].
2018 metais Kinijoje atliktame tyrime [8] buvo nagrinėjama skydliaukės vėžio charakteristika atsižvelgiant į pacientų amžių. Tiriamieji buvo suskirstyti į 4 amžiaus grupes (paauglių - < 21 m. ir suaugusiųjų: 21-45 m., 46-59 m., ≥ 60 m.). Skirtingose amžiaus grupėse statistiškai reikšmingai skyrėsi naviko histologinis variantas ir metastazės sritiniuose limfmazgiuose. Suaugusiųjų tiriamųjų grupėje dažniausiai pasireiškiantis naviko variantas buvo PSK ir papilinė skydliaukės mikrokarcinoma, o 46-59 m. pacientai dažniau turėjo mikrokarcinomos diagnozę, kaip ir dažnesnes metastazes sritiniuose limfmazgiuose [8]. Tai papildo literatūroje aprašomus atvejus, kai papilinei skydliaukės mikrokarcinomai būdingas agresyvesnis elgesys nei klasikinei PSK [19,20].
10.2.1 Naviko židinių skaičiaus, pirminio naviko dydžio ir bendro naviko diametro reikšmė PSK eigai
Daugiažidiniškumu laikoma ≥ 2 navikiniai židiniai skydliaukėje, o bendras naviko diametras (BND) apskaičiuojamas sudedant maksimalius visų navikinių židinių skersinius matmenis daugiažidininių PSK atvejais. Tam A.A. ir kitų bendraautorių [10] atliktame tyrime daugiažidiniškumas buvo nustatytas 33,8 % PSK sergančių pacientų. Lyginant su vienžidinine PSK, daugiažidininės PSK atvejais buvo gautas statistiškai reikšmingai didesnis vidutinis pirminio naviko dydis (atitinkamai 10 mm ir 7 mm, p<0,001), dažnesnis skydliaukės kapsulės peraugimas (37,7 % ir 22,4 %, p<0,001), ekstratiroidinis išplitimas (18,5 % ir 12,3 %, p=0,013), limfovaskulinė invazija (3,9 % ir 1,5 %, p=0,022) bei metastazės sritiniuose limfmazgiuose (12,7 % ir 6,5 %, p=0,002) [10]. Atliekant nuodugnesnę duomenų analizę bei atsižvelgiant į naviko židinių skaičių daugiažidininės PSK atvejais, tyrimo rezultatai atskleidė, kad didėjant naviko židinių skaičiui statistiškai reikšmingai didėjo visi minėti rodmenys, įskaitant ir dažnesnį išsidėstymą skydliaukėje bilateraliai [10].
Vertinant pirminio naviko dydžio ir BND kaip prognozinių veiksnių svarbą, verta pažymėti, kad minėti agresyvūs histopatologiniai bruožai buvo žymiai dažnesni daugiažidininės PSK su pirminio naviko dydžiu ≤ 10 mm ir BND > 10 mm grupėje nei vienžidininės PSK su naviko dydžiu ≤ 10 mm atveju [10]. Agresyvūs histopatologiniai veiksniai taip pat buvo dažnesni daugiažidininės PSK su pirminio naviko dydžiu ≤ 10 mm ir BND > 10 mm atveju nei daugiažidininės su pirminio naviko dydžiu ≤ 10 mm ir BND ≤ 10 mm [10]. Taigi, remiantis nagrinėta literatūra, daroma prielaida, kad naviko židinių skaičius ir BND turi prognozinę vertę nagrinėjant PSK agresyvų elgesį.
Šiuo metu pasaulyje gerai žinoma, kad PSK turi stiprų polinkį matastazėms į sritinius limfmazgius, ypatingai į centrinius kaklo (VI lygio), kurie išsidėsto nuo poliežuvinio kaulo iki apatinės
12 kaklo dalies, o šone yra apriboti miego arterijų [21]. Kinijoje atliktame tyrime [21] buvo siekiama ištirti rizikos veiksnius ir įvertinti metastazes sritiniuose limfmazgiuose daugiažidininės PSK atvejais. Šio tyrimo metu nustatyta, kad daugiažidiniškumas yra susijęs su agresyvesne ligos eiga bei prastesne prognoze, taip pat gautuose rezultatuose metastazės centriniuose kaklo limfmazgiuose siekė 70,5 % [21]. Tokie patologiniai veiksniai kaip: kapsulės peraugimas, didesnė T kategorija (T2-T4) bei pN+ stadija buvo susieti su padidėjusia daugiažidiniškumo rizika [21]. Kadangi metastazės limfmazgiuose buvo statistiškai reikšmingai dažnesnės daugiažidininės nei vienžidininės PSK tiriamųjų grupėje (atitinkamai 70,5 % ir 50,5 %, p<0,001), toliau buvo tiriama daugiažidiniškumo įtaka VI lygio limfmazgių metastazėms. Šią įtaką bandyta įvertinti atsižvelgiant į pagrindinius demografinius, klinikinius bei patologinius veiksnius: amžių (≤ 45 m. ir > 45 m.), lytį, KMI (≤ 24 kg/m2 ir > 24 kg/m2), naviko dydį (≤
10 mm ir > 10 mm), autoimuninį tiroiditą, naviko židinių skaičių, kapsulės peraugimą, ekstratiroidinį plitimą bei T kategoriją. Statistiškai reikšmingi skirtumai metastazėms centriniuose kaklo (VI lygio) limfmazgiuose buvo gauti įvertinus vyrišką lytį, daugiažidiniškumą ir didesnę T kategoriją [21].
Nors aptartuose tyrimuose ir kituose literatūros šaltiniuose matomas ryšys tarp daugiažidiniškumo ir agresyvaus naviko elgesio, šis parametras nėra įtrauktas į daugelį stadijavimo sistemų, įskaitant TNM klasifikaciją [22]. Profilaktiniam VI lygio limfmazgių pašalinimui išliekant diskutuotinu klausimu, aptarti tyrimai rodo, kad totalinė tiroidektomija su profilaktiniu bilateraliniu centrinių kaklo limfmazgių pašalinimu turėtų būti rekomenduojama pacientams, sergantiems daugiažidinine PSK.
10.2.2 Dažniausi PSK histologiniai variantai ir jų įtaka ligos eigai
PSK skirstoma į keliolika histologinių variantų, iš kurių dažniausi yra klasikinis, folikulinis ir aukštųjų ląstelių [12]. Klasikiniam variantui histologiškai būdinga papilinė navikinio audinio struktūra bei ląstelių branduolių pokyčiai: padidėję, skaidrūs, persidengę branduoliai, branduolių membranos įlinkimai ir intrabranduoliniai intarpai [12]. Folikuliniam variantui būdingi tradiciniai PSK branduolių pokyčiai ir predominuojanti folikulinė navikinio audinio struktūra. Aukštųjų ląstelių variantas apibrėžiamas kaip PSK variantas, kai naviko struktūroje dominuoja ląstelės, kurių aukštis 3 kartus didesnis nei plotis, o jose bazaliai orientuoti branduoliai ir eozinofilinė citoplazma [12].
Shi ir kiti [12] atliko retrospektyvųjį tyrimą, kuriame analizavo klinikines ir patologines pagrindinių PSK variantų (klasikinio, folikulinio, ir aukštųjų ląstelių) savybes. Tyrime buvo vertinami 6282 PSK sergančių pacientų ligos prognoziniai veiksniai ir jų daroma įtaka ligos eigai. Visi tipiniai veiksniai PSK variantų grupėse skyrėsi statistiškai reikšmingai. Gauti rezultatai parodė, kad vidutinis amžius diagnozės nustatymo metu buvo mažiausias klasikinės PSK grupėje- 43 metai (folikulinės PSK- 45 metai, o aukštųjų ląstelių- 51 metai). Vienas iš žalingų prognozinių PSK veiksnių- vyresnis nei 45
13 metų amžius- statistiškai reikšmingai dažnėjo šia tvarka: klasikinei, folikulinei, aukštųjų ląstelių PSK (atitinkamai 47,4 %, 50,9 %, 64,35 %, p<0,001) [12]. Ta pačia tvarka išsidėstė ir naviko dydžio ≥ 1 cm (atitinkamai 75,5 %, 89,6 % ir 92,9 %) bei tolimųjų metastazių dažnis (5,1 %, 6,5 % ir 12,2 %). Ekstratiroidinis plitimas dažniausiai nustatytas aukštųjų ląstelių PSK (62,9 %), o rečiausiai- folikulinio PSK varianto grupėje- 16,7 %. Metastazės sritiniuose limfmazgiuose buvo dažniausios aukštųjų ląstelių PSK ir rečiausios- folikulinio PSK varianto grupėse. Remiantis gautais rezultatais, aukštųjų ląstelių PSK priskiriama agresyvesnės klinikinės eigos variantams [12,19].
10.2.3 Agresyvios eigos histologiniai PSK variantai ir jų įtaka ligos eigai
Nors literatūroje PSK vertinama kaip liga, turinti gerą prognozę ir puikius išgyvenamumo rodiklius, tai būdinga ne visiems histologiniams PSK variantams. Literatūroje išskiriami keli histologiniai variantai, kurie susiję su agresyvesne klinikine ligos eiga: aukštųjų ląstelių, stulpinių ląstelių, difuziškai sklerozuojantis variantai, solidinis ir Hobnail variantai [23,24]. Aukštųjų ląstelių variantas laikomas agresyvesniu nei klasikinis, nes pasižymi didesniu naviko dydžiu, ekstratiroidiniu plitimu, metastazavimu į limfmazgius, didesniu atkryčio bei mirtingumo dažniu [13,24,25]. Šis variantas nustatomas vidutiniškai 54,3 metų amžiaus žmonėms, o 5 metų išgyvenamumo rodikliai yra prastesni, lyginant su klasikiniu variantu (atitinkamai 81,9 % ir 97,8 %) [13]. Tikėtina, kad blogesnė prognozė gali būti susijusi su šio varianto pasireiškimu vyresnio amžiaus pacientams.
Stulpinių ląstelių histologinis variantas yra labai retas, jis sudaro apytiksliai 0,2 % visų PSK [25]. Kaip ir aukštųjų ląstelių variantas, ir šis būdingas vyresnio amžiaus žmonėms. Literatūroje aprašomi atvejai siejami su ankstyva diseminacija ir trumpu išgyvenamumu [2]. Kita vertus, šio varianto prognozė kontroversiška, literatūroje yra aprašyta atvejų, kai navikas esti inkapsuliuotas ir ligos eiga ne tokia agresyvi [2].
Difuziškai sklerozuojantis variantas sudaro apie 0,7 %-6,6 % visų PSK [25]. Atlikta tyrimų, kuriuose nustatyta, kad net 49 % atvejų šis navikas pasireiškia jaunesniems nei 20 metų asmenims [26]. Kai kuriuose tyrimuose pranešama, kad šis variantas dažnai apima abi skydliaukės skiltis, infiltruoja sritinius kaklo limfmazgius ir yra susijęs su tolimosiomis metastazėmis plaučiuose [2,25]. 2012 metais atliktame didelės apimties tyrime [27] buvo tiriama pacientų, sergančių agresyvios eigos PSK (aukštųjų ląstelių ir difuziškai sklerozuojančio variantų), ligos eiga, lyginant su klasikinės PSK eiga. Agresyvieji variantai buvo susiję su dažnesniu ekstratiroidiniu plitimu, daugiažidiniškumu, tolimosiomis metastazėmis (aukštųjų ląstelių variantas- 11,1 %, difuziškai sklerozuojantis- 7,3 %, klasikinis- 4,3 %, p<0,001) bei metastazėmis limfmazgiuose (difuziškai sklerozuojantis variantas 72,2 %, aukštųjų ląstelių- 66,8 %, klasikinis variantas- 56,3 %, p<0,001) [27]. 5 metų išgyvenamumo rodikliai statistiškai reikšmingai didėjo šia tvarka: aukštųjų ląstelių, difuziškai sklerozuojantis, klasikinis variantas
14 (atitinkamai 80,6 %, 87,5 % ir 93,5 %). Taigi, remiantis nagrinėta literatūra, galima teigti, kad difuziškai sklerozuojantis PSK variantas yra agresyvesnis nei aukštųjų ląstelių ar klasikinis variantai.
Solidinis PSK variantas, kuriame morfologiškai dominuoja kieti navikinių ląstelių sluoksniai arba lizdai bei yra tradiciniai PSK morfologiniai ląstelių branduolių pokyčiai, sudaro apytiksliai 3 % PSK ir yra dažniau paplitęs vaikų populiacijoje, ypatingai tų, kurie patyrė jonizuojančią spinduliuotę [23,13,25]. Limfovaskulinė invazija bei ekstratiroidinis plitimas randami apie 40 % atvejų, o tolimosios metastazės esant šiam PSK variantui pasireiškia dažniau nei klasikinio varianto atvejais [25,27]. Taip pat šiam variantui būdingi mažesni išgyvenamumo rodikliai [27].
Hobnail varianto navikai sudaryti iš kubo ar ovalo formos ląstelių, kurių viršūninis paviršius išsipūtęs, nes ląstelės branduolys lokalizuojasi ląstelės viduryje ar viršuje [25]. Literatūroje aprašytais atvejais šis navikas dažnesnis tarp moterų, yra agresyvus, ir gali būti susijęs su transformacija į blogai diferencijuotą ar nediferencijuotą karcinomą [20]. Asioli ir kitų bendraautorių [20] tyrime buvo lyginama PSK eiga esant skirtingiems histologiniams variantams (klasikiniam, aukštųjų ląstelių, stulpiniam, difuziškai sklerozuojančiam ir Hobnail). Gauti rezultatai parodė, kad Hobnail variantas pasireiškia vyresniems asmenims (amžiaus vidurkis- 57,6 metai), tuo tarpu aukštųjų ląstelių varianto amžiaus vidurkis buvo 49,4 metai, klasikinio- 48,3 metai, stulpinio- 47 metai, difuziškai sklerozuojančio- 29,3 metai [20]. Tyrime kiekvienam histologiniam variantui nustatytas vidutinis naviko dydis: difuziškai sklerozuojančio- 0,7 cm, Hobnail varianto- 2,5 cm, aukštųjų ląstelių- 2,8 cm, stulpinių ląstelių- 3,8 cm [20]. Taip pat nustatytas ryšys tarp agresyviųjų variantų ir limfovaskulinės invazijos, ekstratiroidinio plitimo, metastazių sritiniuose limfmazgiuose bei tolimųjų metastazių.
10.2.4. Kiti histologiniai PSK variantai
Literatūroje išskiriamas vienas iš dažnesnių PSK variantų- papilinė mikrokarcinoma. Mikrokarcinoma laikomas navikas, kurio dydis ≤ 1 cm [25]. Šiam variantui nebūdinga savita morfologija, naviko struktūroje gali būti bet kurios didesnės PSK morfologinių požymių. Metaanalizės rodo, kad sergant šiuo naviku, 28 % atvejų būdingos metastazės sritiniuose limfmazgiuose, 0,7 % pacientų būdingos tolimosios metastazės, o nuo šios ligos miršta tik 0,3 % pacientų [25]. Su prastesne eiga siejami šie veiksniai: vyriška lytis, naviko dydis > 5 mm, daugiažidiniškumas, abiejų skydliaukės skilčių pažeidimas, metastazės limfmazgiuose, limfovaskulinė invazija bei ekstratiroidinis plitimas [25].
Rečiau literatūroje aprašomiems histologiniams variantams priskiriami: makrofolikulinis, kribriforminis, onkocitinis, skaidrių ląstelių variantai, PSK su į fasciitą panašia stroma ir kiti [25].
15
11.
TYRIMO METODIKA
Tyrimo planavimas
Atlikta retrospektyvi suaugusių pacientų (≥ 18 metų), kurie 2017 metais buvo operuoti LSMUL Kauno klinikų Chirurgijos klinikoje dėl papilinės skydliaukės karcinomos, medicininių dokumentų analizė, vertinant klinikinius bei pooperacinės medžiagos histologinius duomenis.
Tyrimo objektas
Suaugę pacientai (≥ 18 metų), kurie 2017 metais buvo operuoti dėl papilinės skydliaukės karcinomos LSMUL Kauno klinikų Chirurgijos klinikoje.
Tiriamųjų atranka
2017 metais į Chirurgijos kliniką buvo stacionarizuoti 130 piktybiniais skydliaukės navikais sergantys asmenys. Buvo atrinkti 104 pacientai, sirgę diferencijuotu skydliaukės vėžiu. Tiriamąją imtį sudarė 101 pacientas, kuriems po operacijos histologiškai patvirtinta papilinės skydliaukės karcinomos diagnozė.
Tyrimo metodai
Duomenys buvo renkami retrospektyviai iš tiriamųjų medicininės dokumentacijos: LSMUL KK Chirurgijos klinikos stacionaro ligos istorijų. Rinkta informacija apie tiriamųjų lytį, amžių pirminės operacijos metu, anksčiau atliktų operacijų kiekį, jų apimtį. Analizuojant pooperacinės medžiagos histologinius duomenis, rinkta informacija apie pirminio naviko dydį bei histologinį variantą, navikinių židinių skaičių bei jų pasiskirstymą skydliaukės skiltyse, naviko invazyvumo požymius (limfovaskulinę invaziją, kapsulės peraugimą bei ekstratiroidinį plitimą į minkštuosius kaklo audinius), pTNM klasifikaciją (1 lentelė) bei naviko metastazes operacijos metu pašalintuose sritiniuose limfmazgiuose. Taip pat buvo įvertinti duomenys apie gretutines skydliaukės patologijas.
1 lentelė. Papilinės skydliaukės karcinomos pTNM klasifikacija (modifikuota pagal [28])
Simbolis Reikšmė
Pirminis navikas
Tx Pirminis navikas negali būti įvertintas T1a Navikas ≤ 1 cm, be ekstratiroidinio išplitimo
T1b Navikas > 1 cm, bet ≤ 2 cm, be ekstratiroidinio išplitimo T2 Navikas > 2 cm, bet ≤ 4 cm, be ekstratiroidinio išplitimo
T3 Navikas > 4 cm be ekstratiroidinio išplitimo arba bet kokio dydžio navikas su minimaliu ekstratiroidiniu išplitimu
T4a Bet kokio dydžio navikas, plintantis už skydliaukės kapsulės ribų į minkštuosius audinius, gerklas, trachėją, stemplę, grįžtamąjį gerklų nervą
16 T4b Bet kokio dydžio navikas, plintantis į prevertebrinę fasciją, miego arteriją ar
tarpuplaučio kraujagysles
Regioniniai limfmazgiai
Nx Regioniniai limfmazgiai negali būti įvertinti N0 Nėra metastazių sritiniuose limfmazgiuose N1a Metastazės VI grupės limfmazgiuose
N1b Metastazės tos pačios pusės, abiejų pusių ar priešingos pusės I-V grupės limfmazgiuose ar retrofaringiniuose/viršutinio tarpuplaučio limfmazgiuose (VII grupė)
Tolimosios metastazės
M0 Nėra tolimųjų metastazių
M1 Nustatytos tolimosios metastazės
Duomenų analizės metodai
Remiantis naujausia (2017 m.) Amerikos jungtinio vėžio komiteto (angl. American Joint
Committee on Cancer) klasifikacija, tiriamieji duomenų analizės metu pagal amžių buvo suskirstyti į
dvi grupes: jaunesnius nei 55 metų amžiaus bei 55 metų amžiaus ir vyresnius. Daugiažidininių PSK atvejais pacientai suskirstyti į 2 gupes: turinčius 1 navikinį židinį ir > 1 židinį, vėliau į 3 grupes: turinčius 1 židinį, 2 židinius ir > 2 židinius. Pagal histologiją navikai buvo suskirstyti į palankios prognozės histologinius variantus: klasikinis variantas, mikrokarcinoma, oksifilinių ląstelių, folikulinis variantas bei agresyvios eigos histologinius variantus: aukštųjų ląstelių bei difuziškai sklerozuojantis variantai. Pirminiai navikai pagal dydį buvo suskirstyti į 3 grupes: ≤ 10 mm, 11-40 mm, > 40 mm. Daugiažidininės karcinomos atvejais apskaičiuotas bendras naviko diametras (BND), sudedant visų naviko židinių skersinius matmenis. Pagal BND pakoregavome TNM klasifikaciją, nustatydami naujas skydliaukės vėžio T kategorijas (remiantis TNM klasifikacijos 8-ąja versija). Vertindami navikų metastazavimą į sritinius kaklo limfmazgius, tiriamuosius suskirstėme į dvi grupes: 1 grupė- nenustatytas metastazavimas (Nx, N0), 2 grupė- patvirtinti metastatiniai limfmazgiai (N1a arba N1b).
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant programinės įrangos paketą „SPSS Statistics“ 23.0. Kiekybininių požymių pasiskirstymo normalumui tikrinti naudotas Kolmogorovo-Smirnovo kriterijus. Kiekybiniai parametriniai dydžiai aprašyti pateikiant vidurkį bei standartinį nuokrypį, šių dydžių palyginimui naudotas Student-t testas dviems nepriklausomoms imtims (hipotezė apie dviejų dispersijų lygybę nustatyta remiantis Levene‘o testu). Kiekybiniai neparametriniai dydžiai aprašyti pateikiant medianą su minimalia ir maksimalia reikšmėmis, šių dydžių palyginimui naudotas Mann-Whitney U testas. Kiekybinių dydžių koreliacijai patikrinti naudotas Pirsono koreliacijos koeficientas. Kokybinių dydžių dažnis išreikštas procentais, o šių dydžių palyginimui naudotas Chi-kvadrato (χ2) testas. Skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, esant p<0,05.
17
12.
REZULTATAI
12.1 Pooperacinės medžiagos morfologinė charakteristika, požymių sąsajos su pacientų amžiumi ir lytimi
Tiriamąją imtį sudarė 84 moterys (83,2 %) ir 17 vyrų (16,8 %), nustatytas vyrų ir moterų santykis 1:5. Tiriamųjų amžius pirminės operacijos metu svyravo nuo 18 iki 84 metų, amžiaus vidurkis- 49,3 ± 14,83 metai. Vyrų ir moterų amžiaus vidurkis ligos nustatymo metu statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,902) (2 lentelė). Pacientai, kurie pirminės operacijos metu buvo jaunesni nei 55 metų amžiaus, sudarė 65,3 % tiriamųjų, o 55 metų ir vyresnių pacientų buvo 34,7 %. Skirtingų amžiaus grupių pacientai pagal lytį taip pat nesiskyrė, p=0,618.
2 lentelė. Pacientų amžiaus ir naviko dydžio charakteristikos skirtingoms lytims
Požymis Moterys
(n=84)
Vyrai
(n=17) p reikšmė
Amžius metais (vidurkis ± SN) 49,21 ± 15,31 49,71 ± 12,58 p=0,902 Pirminio naviko dydis
centimetrais (mediana (min.-max.))
0,9 (0,2-10,8) 1,2 (0,4-3,6) p=0,582
BND centimetrais (mediana
(min.-max.)) 1,7 (0,9-5) 3,8 (1,3-6,7) p=0,218
Trumpinimai: PSK- papilinė skydliaukės karcinoma, SN- standartinis nuokrypis,
min.- mažiausia reikšmė, max.- didžiausia reikšmė, BND- bendras naviko diametras.
Tiriamųjų pirminio naviko dydžio mediana buvo 1,0 (0,2-10,8) cm. Vyrų ir moterų pirminio naviko dydis bei BND daugiažidininės karcinomos atvejais statistiškai reikšmingai nesiskyrė (atitinkamai p=0,582 ir p=0,218) (2 lentelė). Nustatyta silpna tiesioginė pirminio naviko dydžio priklausomybė nuo pacientų amžiaus (r=0,206, p=0,039) (1 pav.), tačiau suskirsčius pacientus į dvi amžiaus grupes, šis ryšys prarado statistinį reikšmingumą, p=0,878.
18 1 pav. Koreliacija tarp pacientų amžiaus ir pirminio naviko dydžio (r=0,206, p=0,039)
Daugiažidiniškumas tarp lyčių buvo panašus: 31 % moterų ir 29,4 % vyrų turėjo daugiau nei 1 navikinį židinį, p=0,9. Moterų grupėje, dažniau nei vyrų, navikiniai židiniai skydliaukėje buvo pasiskirstę bilateraliai (abipus- 29,8 % atvejų, o vienoje iš skydliaukės skilčių- 23,5 % atvejų), nors skirtumas ir nebuvo statistiškai reikšmingas, p=0,413. Vertinant dominuojančio navikinio židinio lokalizaciją vienoje iš skydliaukės skilčių skirtingoms lytims, statistiškai reikšmingų skirtumų negauta, p=0,759 (2 pav.).
19 2 pav. Dominuojančio navikinio židinio lokalizacija skirtingoms lytims (procentais)
Tiriamiesiems buvo nustatyti šie histologiniai PSK variantai: mikrokarcinoma, difuziškai sklerozuojantis, klasikinis, aukštųjų ląstelių, oksifilinių ląstelių bei folikulinis. Dažniausiai buvo nustatyta mikrokarcinoma (52,5 %), difuziškai sklerozuojantis (22,8 %) bei klasikinis (18,8 %) PSK variantai. Histologinių variantų pasiskirstymas pavaizduotas 3 paveiksle.
Sugrupavus histologinius variantus pagal agresyvumą, nustatyta, kad palankios eigos histologiniai PSK variantai (mikrokarcinoma, klasikinis, oksifilinių ląstelių bei folikulinis) sudarė 72,3 % atvejų, o agresyvios eigos (aukštųjų ląstelių ir difuziškai sklerozuojantis)- 27,7 %.
3 pav. Histologinių PSK variantų pasiskirstymas (procentais)
45,2% 41,2% 54,8% 58,8% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Moterys Vyrai P roc en tin ė d al is Lytis
Kairė skiltis Dešinė skiltis
52,5 % 22,8 % 18,8 % 2,0 %2,0 % 2,0 % Mikrokarcinoma Difuziškai sklerozuojantis Klasikinis Aukštųjų ląstelių Oksifilinių ląstelių Folikulinis
20 Vertinant skirtingų histologinių variantų ryšį su amžiumi, nustatyta, kad mažiausias amžiaus vidurkis buvo pacientams su folikuliniu PSK histologiniu variantu, o didžiausias- su oksifilinių ląstelių PSK variantu (3 lentelė).
3 lentelė.Tiriamųjų amžius pagal histologinius PSK variantus
Histologinis PSK variantas Amžius metais (vidurkis ± SN)
Folikulinis 47,50 ± 20,51 Difuziškai sklerozuojantis 48,70 ± 14,4 Mikrokarcinoma 48,77 ± 14,13 Klasikinis 49,84 ± 16,55 Aukštųjų ląstelių 56 ± 35,36 Oksifilinių ląstelių 60 ± 9,9
Trumpinimai: PSK- papilinė skydliaukės karcinoma, SN- standartinis nuokrypis.
Jaunesniems nei 55 metų amžiaus pacientams reikšmingai dažniau nei vyresniems buvo nustatytas klasikinis PSK variantas (atitinkamai 21,2 % ir 14,3 %), p=0,039. Nereikšmingai dažniau mikrokarcinomos buvo nustatytos 55 metų ir vyresniems pacientams (p=0,074), o difuziškai sklerozuojantis variantas- jaunesniems pacientams, p=0,061. Kitų retesnių PSK variantų (folikulinio, oksifilinių ląstelių, aukštųjų ląstelių) dažnis amžiaus grupėse taip pat reikšmingai nesiskyrė, p=1(4 pav.).
4 pav. Histologinių PSK variantų pasiskirstymas pagal pacientų amžių (procentais)
50,0% 57,1% 21,2%* 14,3%* 24,2% 1,5% 20,0% 2,9% 1,5% 2,9% 1,5% 2,9% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% < 55 m. ≥ 55 m. P roc en tin ė d al is Amžiaus grupės Folikulinis Oksifilinių ląstelių Aukštųjų ląstelių Difuziškai sklerozuojantis Klasikinis *p=0,039
21 Vertinant histologinių PSK variantų pasiskirstymą tarp lyčių, mikrokarcinoma bei klasikinis PSK variantai reikšmingai dažniau buvo nustatyti moterims (atitinkamai p<0,001 ir p=0,012), o difuziškai sklerozuojantis variantas dažniau nustatytas vyrams, nors pastarasis skirtumas ir nebuvo statistiškai reikšmingas (p=0,061). Kiti PSK variantai (folikulinis, oksifilinių bei aukštujų ląstelių) buvo nustatyti tik moterims (5 pav.).
5 pav. Histologinių PSK variantų pasiskirstymas pagal lytį (procentais)
Agresyvios eigos PSK variantai buvo statistiškai nereikšmingai dažnesni vyrų grupėje (atitinkamai 41,2 % ir 25 %), p=0,174.
Vertinant pTNM klasifikaciją, nustatyta, kad dauguma navikų priklausė T1 kategorijai (54,5 %) ir T3 kategorijai (37 %) (6 pav.). N1a kategorija nustatyta 19,8 % tiriamųjų, N1b- 7,9 % (7 pav.). 12,9 % atvejų metastazės nustatytos VI grupės centriniuose kaklo limfmazgiuose.
56,0%* 35,3%* 17,9%** 23,5%** 19,0% 41,2% 2,4% 2,4% 2,4% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Moterys Vyrai P roc en tin ė d al is Lytis Folikulinis Oksifilinių ląstelių Aukštųjų ląstelių Difuziškai sklerozuojantis Klasikinis Mikrokarcinoma *p<0,001 **p=0,012 54,5% 7,0% 37,0% 1,0% T1 T2 T3 T4 72,3% 19,8% 7,9% Nx, N0 N1a N1b
7 pav. Metastazių sritiniuose limfmazgiuose dažnis (procentais) 6 pav. Navikų pasiskirstymas pagal T
22 Analizuojant pacientų amžiaus ryšį su pTNM klasifikacija, nustatyta, kad jaunesniems nei 55 metų amžiaus pacientams statistiškai reikšmingai dažniau pasireiškė T1 kategorijos navikai, p=0,002. Vyresnių nei 55 metų amžiaus pacientų grupėje dažniau buvo nustatyti T2 ir T3 kategorijos navikai, nors šie skirtumai ir nebuvo statistiškai reikšmingi (p=0,705 ir p=0,139). Pažymėtina, kad jaunesniems pacientams T4 kategorijos navikų nebuvo nustatyta (8 pav.).
8 pav.T kategorijų pasiskirstymas amžiaus grupėse (procentais)
Vertinant metastazių (N) pasireiškimą skirtingose amžiaus grupėse, nustatyta, kad pirminės operacijos metu jaunesniems nei 55 metų amžiaus pacientams metastazės sritiniuose limfmazgiuose buvo dažnesnės nei vyresniems (atitinkamai 34,8 % ir 14,3 %, p=0,028) (9 pav.).
59,1%* 47,1%* 6,1% 8,8% 34,8% 41,2% 2,9% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% < 55 m. ≥ 55 m. P roc ent in ė dal is Amžiaus grupės T4 T3 T2 T1 *p=0,002
23 9 pav. Metastazių sritiniuose limfmazgiuose pasireiškimas amžiaus grupėse (procentais)
Vertinant pTNM klasifikaciją tarp vyrų ir moterų, nustatyti reikšmingi skirtumai (p=0,004): T1 kategorijos navikai dažniau pasireiškė moterims nei vyrams (atitinkamai 61,4 % ir 23,5 %), kai tuo tarpu vyrams dažniau pasireiškė T2 ir T3 kategorijų navikai (atitinkamai 23,5 % ir 52,9 %, lyginant su 3,6 % ir 33,7 %) (4 lentelė).
4 lentelė. T kategorijų ir metastazių limfmazgiuose pasiskirstymas pagal lytį
TNM rodikliai, n (%) Moterys (n=84) Vyrai (n=17) p reikšmė T1 51 (61,4 %) 4 (23,5 %) p=0,004 T2 3 (3,6 %) 4 (23,5 %) T3 28 (33,7 %) 9 (52,9 %) T4 1 (1,2 %) 0 (0 %) Nx, N0 62 (73,8 %) 11 (64,7 %) p=0,444 N1 22 (26,2 %) 6 (35,3 %)
Įvertinti naviko invazyvumo požymiai: limfovaskulinė invazija, skydliaukės kapsulės peraugimas bei ekstratiroidinis plitimas (5 lentelė). Iš visų analizuojamų naviko invazyvumo charakteristikų, dažniausiai tiriamiesiems buvo nustatyta limfovaskulinė invazija ir skydliaukės kapsulės peraugimas (atitinkamai 58,4 % ir 30,7 %), kai tuo tarpu ekstratiroidinis plitimas pasireiškė tik apie 10 % visų atvejų (5 lentelė).
65,2% 85,7% 34,8%* 14,3%* 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% < 55 m. ≥ 55 m. P roc en tin ė d al is Amžiaus grupės 1 grupė (Nx, N0) 2 grupė (N1a arba N1b)
24 5 lentelė. Naviko invazyvumo požymių pasiskirstymas
Požymis Dažnis, n (%)
Limfovaskulinė invazija 59 (58,4 %) Kapsulės peraugimas 31 (30,7 %) Ekstratiroidinis plitimas 10 (9,9 %)
Vertinant naviko invazyvumo ryšį su amžiumi, skirtingose pacientų amžiaus grupėse (jaunesnių nei 55 metų bei 55 metų ir vyresnių) visi invazyvumo požymiai - kapsulės peraugimas, ekstratiroidinis plitimas ir LVI - statistiškai reikšmingai nesiskyrė (atitinkamai p=0,140, p=0,283 ir p=0,510). Taip pat reikšmingas skirtumas nenustatytas ir tarp šių požymių bei lyties: moterims ir vyrams vienodai dažnai pasireiškė kapsulės peraugimas (p=0,109), ekstratiroidinis plitimas (p=0,241) ir LVI (p=0,564).
12.2 Naviko židinių skaičiaus ryšys su naviko morfologinėmis savybėmis
Daugiažidininės PSK atvejais statistiškai reikšmingai dažniau navikiniai židiniai buvo nustatyti abiejose skydliaukės skiltyse nei vienoje, atitinkamai 83,9 % ir 16,1 % (p<0,001). Vienžidininės PSK atvejais navikas dažniau buvo nustatytas dešinėje skiltyje (61,4 %), o daugiažidininės atvejais dominuojantis navikas -kairėje (61,3 %), nors šis skirtumas ir nebuvo statistiškai reikšmingas (p=0,071).
Statistiškai reikšmingai dažniau vienžidininės PSK atvejais buvo nustatytas klasikinis PSK variantas (p=0,012) ir mikrokarcinoma (p=0,002). Daugiažidininės PSK atvejais, dažniau nei vienžidininės, nustatytas aukštųjų ląstelių variantas (atitinkamai 3,2 % ir 1,4 %), difuziškai sklerozuojantis (32,3 % ir 18,6 %) bei folikulinis variantai (3,2 % ir 1,4 %), tačiau šie skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi, (p>0,05) (10 pav.).
10 pav. Histologinių PSK variantų pasiskirstymas vienžidininėse (A) ir daugiažidininėse (B) PSK 54,3%* 21,4%** 1,4% 18,6% 1,4% 2,9% A Mikrokarcinoma Klasikinis Aukštųjų ląstelių Difuziškai sklerozuojantis Folikulinis Oksifilinių ląstelių 48,4%* 12,9%** 3,2% 32,3% 3,2% B *p=0,002 **p=0,012
25 Vertinant skirtingos prognozės histologinių PSK variantų pasiskirstymą skirtingose pagal židinių skaičių karcinomų grupėse, nustatyta, kad agresyvios eigos histologiniai variantai daugiažidininėse ir vienžidininėse PSK pasireiškė vienodai dažnai (atitinkamai 35,5 % ir 24,3 %, p=0,257). Daugiažidininės ir vienžidininės PSK nesiskyrė nei pagal naviko T kategoriją, nei pagal metastazes (N) sritiniuose limfmazgiuose (atitinkamai p=0,474 ir p=0,498). Vertinant naviko invazyvumo charakteristikas nustatyta, kad iš visų tirtų invazyvumo požymių (LVI, kapsulės peraugimas, ekstratiroidinis plitimas) tik kapsulės peraugimas buvo reikšmingai dažnesnis daugiažidininės PSK atvejais (p=0,036). Kiti požymiai abiejose grupėse nesiskyrė (6 lentelė).
6 lentelė. Požymių pasiskirstymas pagal naviko židinių skaičių
Požymis židinio PSK Vieno
(n=70)
Daugiažidininė PSK
(n=31)
p reikšmė
Pirminio naviko dydis, n (%) ≤ 10 mm 11-40 mm > 40 mm 38 (54,3 %) 27 (38,6 %) 5 (7,1 %) 15 (48,4 %) 14 (45,2 %) 2 (6,5 %) p=0,824 Histologiniai variantai, n (%) Agresyvūs Palankios eigos 17 (24,3 %) 53 (75,7 %) 11 (35,5 %) 20 (64,5 %) p=0,257 pT kategorija, n (%) T1 T2 T3 T4 41 (59,4 %) 4 (5,8 %) 23 (33,3 %) 1 (1,4 %) 14 (45,2 %) 3 (9,7 %) 14 (45,2 %) 0 (0%) p=0,474 Metastazės sritiniuose limfmazgiuose, n (%) Nėra Yra 52 (74,3 %) 18 (25,7 %) 21 (67,7 %) 10 (32,3 %) p=0,498 LVI, n (%) Nėra Yra 32 (45,7 %) 38 (54,3 %) 10 (32,3 %) 21 (67,7 %) p=0,206 Kapsulės peraugimas, n (%) Neperauga Perauga 53 (75,7 %) 17 (24,3 %) 17 (54,8 %) 14 (45,2 %) p=0,036 Ekstratiroidinis išplitimas, n (%) Nėra Yra 61 (87,1 %) 9 (12,9 %) 30 (96,8 %) 1 (3,2 %) p=0,135
Trumpinimai: n-tiriamųjų skaičius, PSK- papilinė skydliaukės karcinoma, min.- mažiausia reikšmė,
max.- didžiausia reikšmė, BND- bendras naviko diametras, LVI- limfovaskulinė invazija.
Suskirsčius tiriamuosius pagal židinių skaičių į 2 grupes (turinčius 2 židinius ir > 2 židinius), nustatyta, kad didėjant židinių skaičiui, šiose grupėse dažnėjo pasiskirstymas bilateraliai (atitinkamai 78,9 % ir 100 %, p<0,001). Ryšys tarp židinių skaičiaus ir naviko invazyvumo požymių (LVI, kapsulės peraugimo ir ekstratiroidinio plitimo) nenustatytas (atitinkamai p=0,307, p=0,076 ir p=0,409).
26
12.3 Pirminio naviko dydžio sąsajos su naviko invazyvumo požymiais
Vertinant pirminio naviko dydžio ryšį su naviko invazyvumo požymiais, nustatyta, kad didesni nei 10 mm dydžio navikai reikšmingai dažniau peraugo skydliaukės kapsulę ir plito ekstratiroidiškai nei ≤ 10 mm dydžio navikai (p <0,001 ir p<0,001). Ekstratiroidinis plitimas buvo reikšmingai dažnesnis 11-40 mm dydžio navikams nei didesniems (p<0,001). LVI skirtingose pirminio naviko dydžio grupėse skyrėsi statistiškai nereikšmingai (11 pav.).
Metastazės sritiniuose limfmazgiuose dažniau nustatytos 11-40 mm ir > 40 mm dydžio navikams nei ≤ 10 mm dydžio navikams (atitinkamai p=0,008 ir p=0,009) (12 pav.)
11 pav. Pirminio naviko dydžio ir naviko invazyvumo požymių sąsajos
12 pav. Pirminio naviko dydžio ir metastazių sritiniuose limfmazgiuose ryšys 20,8% 41,5% 42,9% 1,9% 19,5% 14,3% 62,3% 53,7% 57,1% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% ≤ 10 mm 11-40 mm > 40 mm P roc en tin ė d al is
Pirminio naviko dydis
Kapsulės peraugimas Ekstratiroidinis plitimas LVI
84,9% 61,0% 42,9% 15,1% * ** 39,0% * 57,1% ** 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% ≤ 10 mm 11-40 mm > 40 mm P roc en tin ė d al is
Pirminio naviko dydis
2 grupė (N1a arba N1b) 1 grupė (Nx, N0) *p=0,008 **p=0,009 ≤ 10 mm ir 11-40 mm* bei ≤ 10 mm ir > 40 mm* ≤ 10 mm ir 11-40 mm* ; ≤ 10 mm ir > 40 mm* ; 11-40 mm ir > 40 mm* * p<0,001 1.
27
12.4 Bendro naviko diametro įtaka TNM stadijavimo pasikeitimui
Tyrimo metu TNM klasifikaciją pakoregavome pagal bendrą naviko diametrą, kurį gavome sudėję visų daugiažidininio naviko židinių skersinius matmenis. Pagal gautą BND nustatėme naujas skydliaukės vėžio T kategorijas, remiantis TNM klasifikacijos 8-ąja versija. Atsižvelgus į BND statistiškai reikšmingai padaugėjo T3 kategorijos navikų (p<0,001), kitų kategorijų navikų dažnis reikšmingai nepakito (13 pav.).
13 pav. BND ryšys su T kategorijos pasikeitimu
12.5 Skirtingų histologinių PSK variantų sąsajos su naviko morfologinėmis savybėmis
Analizuojant skirtingų histologinių variantų (išskyrus mikrokarcinomas) sąsajas su pirminio naviko dydžiu, nustatyta, kad mažiausia pirminio naviko mediana buvo difuziškai sklerozuojančio varianto, o didžiausia- aukštųjų ląstelių varianto, nors šie skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi p=0,118 (7 lentelė).
7 lentelė. Pirminio naviko dydis skirtingiems histologiniams PSK variantams
Histologinis PSK variantas Pirminio naviko dydis centimetrais (mediana (min.-max.)) Difuziškai sklerozuojantis variantas 1,4 (0,5-4,1) Klasikinis 2,2 (1,2-10,8) Folikulinis 2,2 (1,7-2,7) 58,0% 56,0% 6,0% 5,0% 35,0%* 38,0%* 1,0% 1,0% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% T pagal didžiausio
židinio dydį T pagal BND
P rocen ti n ė d al is TNM klasifikacija T1 T2 T3 T4 *p<0,001
28
Oksifilinių ląstelių 2,75 (2-3,5)
Aukštųjų ląstelių 3,25 (1,5-5)
Trumpinimai: PSK- papilinė skydliaukės karcinoma, min.- mažiausia reikšmė, max.- didžiausia
reikšmė.
Pagal TNM klasifikaciją T1 kategorijos navikai (T1a ir T1b) dažniausiai buvo nustatyti mikrokarcinomų ir klasikinės PSK atvejais (atitinkamai 69,1 % ir 14,5 %), T2 kategorijos navikų grupėje dažniausiai nustatyta klasikinė PSK (42,9 %), o T3 kategorijos navikų grupėje- mikrokarcinomos ir difuziškai sklerozuojanti PSK (abiejų variantų po 40,5 %). Pažymėtina, kad T4 kategorija buvo nustatyta tik aukštųjų ląstelių PSK (p<0,001). Metastazės limfmazgiuose taip pat buvo reikšmingai dažnesnės esant mikrokarcinomoms ir difuziškai sklerozuojančiam PSK variantui (atitinkamai 32,1 % ir 35,7%), p=0,020 (8 lentelė).
8 lentelė. Histologinių PSK variantų ryšys su pTNM klasifikacija
pTNM, n (%) M (n=53) K (n=19) A (n=2) Dsk (n=23) F (n=2) O (n=2) p T1a, T1b 38 (71,7 %) 8 (44,4 %) 1 (50%) 6 (26,1 %) 1 (50%) 1 (50%) p<0,001 T2 0 (0 %) 3 (16,7 %) 0 (0 %) 2 (8,7 %) 1 (50%) 1 (50%) T3a, T3b 15 (28,3 %) 7 (38,9 %) 0 (0 %) 15 (65,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %) T4 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (50%) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) Nx, N0 44 (83 %) 12 (63,2 %) 0 (0 %) 13 (56,5 %) 2 (100%) 2 (100%) p=0,020 N1a, N1b 9 (17 %) 7 (36,8 %) 2 (100 %) 10 (43,5 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
Trumpinimai: M-mikrokarcinoma, K-klasikinis, A-aukštųjų ląstelių, Dsk-difuziškai sklerozuojantis,
F-folikulinis, O-oksifilinių ląstelių.
Analizuojant pirminio naviko (dominuojančio židinio) lokalizaciją skirtingų histologinių variantų navikams (nepriklausomai nuo navikinių židinių skaičiaus), nustatyti statistiškai reikšmingi skirtumai p<0,001 (14 pav.). Aukštųjų ląstelių bei folikulinio PSK variantų atvejais pirminiai židiniai buvo tik kairėje skydliaukės skiltyje, kai tuo tarpu mikrokarcinomos, klasikinio bei difuziškai sklerozuojančio variantų atvejais dominuojantis židinys dažniau nustatytas dešinėje skydliaukės skiltyje (atitinkamai 50,9 %, 78,9 % ir 52,2 %).
29 14 pav. Dominuojančio navikinio židinio lokalizacija skydliaukėje skirtingiems PSK histologiniams
variantams
Vertinant skirtingų PSK histologinių variantų invazyvumo požymius, kapsulės peraugimas dažniausiai nustatytas aukštųjų ląstelių bei difuziškai sklerozuojančio variantų atvejais (atitinkamai 50 % ir 56,5 %), p=0,038. Ekstratiroidinis plitimas reikšmingai dažniau nustatytas aukštųjų ląstelių ir klasikiniam PSK variantams (50 % ir 36,8 %), p<0,001. LVI skirtingiems histologiniams PSK variantams reikšmingai nesiskyrė (p=0,291) (15 pav.).
15 pav. Naviko invazyvumo požymiai skirtingų histologinių PSK variantų navikams (procentais)
Suskirsčius skirtingus PSK histologinius variantus pagal prognozę į dvi grupes, nustatyta, kad pirminio naviko dydžio mediana agresyvios eigos PSK histologiniams variantams buvo statistiškai reikšmingai didesnė nei palankios eigos histologiniams variantams (atitinkamai 1,45 (0,5-10,8) cm ir
49,1% 21,1% 100,0% 47,8% 100,0% 50,0% 50,9% 78,9% 52,2% 50,0% 0% 20% 40% 60% 80% 100%
Mikrokarcinoma Klasikinis Aukštųjų ląstelių Difuziškai
sklerozuojantis Folikulinis Oksifilinių ląstelių P roc en tin ė d al is
Histologinis naviko tipas
Kairė skiltis Dešinė skiltis
20,8% 31,6% 50,0% 56,5% 1,9% 36,8% 50,0% 4,3% 64,2% 42,1% 50,0% 65,2% 50,0% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%
Mikrokarcinoma Klasikinis Aukštųjų ląstelių Difuziškai
sklerozuojantis Folikulinis Oksifilinių ląstelių P roc en tin ė d al is
Histologinis naviko tipas
30 0,8 (0,2-6,5) cm, p<0,001) (9 lentelė). Be to, agresyvios eigos histologiniams PSK variantams statistiškai reikšmingai dažniau nustatyta didesnė T kategorija (p=0,010) ir metastazės sritiniuose limfmazgiuose (p=0,035). Analizuojant naviko invazyvumo požymius skirtingos prognozės histologinių variantų grupėse nustatyta, kad iš visų tirtų požymių (LVI, kapsulės peraugimo ir ekstratiroidinio plitimo) tik kapsulės peraugimas statistiškai reikšmingai dažniau pasireiškė agresyvios eigos PSK histologinių variantų grupėje nei palankios eigos (p=0,002). Priešingai, palankios eigos histologinių variantų grupėje reikšmingai dažniau nustatytas autoimuninis tiroiditas (p=0,043) (9 lentelė).
9 lentelė. Požymių pasiskirstymas pagal histologinių PSK variantų prognozę
Požymis Agresyvios eigos PSK variantai (n=28) Palankios eigos PSK variantai (n=73) p reikšmė
Pirminio naviko dydis centimetrais
(mediana (min.-max.)) 1,45 (0,5-10,8) 0,8 (0,2-6,5) p<0,001
Pirminio naviko dydžio grupė, n (%) ≤ 10 mm 11-40 mm > 40 mm 3 (10,7 %) 23 (82,1 %) 2 (7,1 %) 50 (68,5 %) 18 (24,7 %) 5 (6,8 %) p<0,001
BND centimetrais, mediana
(min.-max.) 3,15 (1,3-6,7) 1,65 (0,9-5) p=0,119 pT, n (%) T1 T2 T3 T4 8 (29,6 %) 3 (11,1 %) 15 (55,6 %) 1 (3,7 %) 47 (64,4 %) 4 (5,5 %) 22 (30,1 %) 0 (0,0 %) p=0,010 pN, n (%) Nx, N0 N1a, N1b 16 (57,1 %) 12 (42,9 %) 57 (78,1 %) 16 (21,9 %) p=0,035 LVI, n (%) Nėra Yra 11 (39,3 %) 17 (60,7 %) 31 (42,5 %) 42 (57,5 %) p=0,772 Kapsulės peraugimas, n (%) Neperauga Perauga 13 (46,4 %) 15 (53,6 %) 57 (78,1 %) 16 (21,9 %) p=0,002 Ekstratiroidinis išplitimas, n (%) Nėra Yra 25 (89,3 %) 3 (10,7 %) 66 (90,4 %) 7 (9,6 %) p=0,865 Autoimuninis tiroiditas, n (%) Nėra Yra 25 (89,3 %) 3 (10,7 %) 51 (69,9 %) 22 (30,1 %) p=0,043
Trumpinimai: PSK- papilinė skydliaukės karcinoma, min.- mažiausia reikšmė, max.- didžiausia
31
13.
REZULTATŲ APTARIMAS
Skydliaukės vėžys yra dažniausia piktybinė endokrininės sistemos liga [8]. Nors šio naviko prognozė daugeliu atvejų yra gera, atkryčius patiria iki 20 % PSK sirgusių pacientų [30]. Dėl šios priežasties mes savo tyrime analizavome klinikinius ir morfologinius PSK požymius, kurie įvairiuose literatūros šaltiniuose siejami su agresyvia naviko elgsena. Rizikos veiksnių identifikavimas padės suskirstyti pacientus į rizikos grupes, sudarant jiems optimalų gydymo bei ilgalaikio stebėjimo planą.
Literatūroje rašoma, kad dažniausiai PSK diagnozuojama trečiame-šeštame gyvenimo dešimtmečiuose [3]. Mūsų atliktame tyrime šis teiginys pasitvirtino: jaunesni nei 55 metų amžiaus pacientai sudarė daugumą PSK sergančių asmenų (65,3 %). Taip pat literatūroje ne retai teigiama, jog sergamumas skydliaukės vėžiu yra 3-4 kartus didesnis tarp moterų nei tarp vyrų [3, 8], o mūsų tyrime vyrų ir moterų santykis siekė 1:5. Ding J. ir kiti [5] vyrams nustatė didesnį naviko dydį, dažnesnes metastazes sritiniuose limfmazgiuose, didesnę naviko stadiją bei dažnesnį židinių pasiskirstymą skydliaukėje bilateraliai. Mūsų tyrime vyrų pirminio naviko dydis taip pat buvo didesnis nei moterų (atitinkamai 1,2 cm ir 0,9 cm), kaip ir jiems buvo nustatytos dažnesnės metastazės sritiniuose limfmazgiuose (35,3 % ir 26,2 %), tačiau šie skirtumai tarp lyčių nebuvo statistiškai reikšmingi. Savo tyrime vyrams nustatėme reikšmingai dažnesnes didesnes naviko T kategorijas- T2 (23,5 % ir 3,6 %) ir T3 (52,9 % ir 33,7 %), o Ding J. ir kiti [5] reikšmingų skirtumų tarp lyčių naviko T kategorijų pasiskirstymui nenustatė. Mūsų tyrimo rezultatai galėjo skirtis nuo aptarto tyrimo, nes Ding J. ir kiti atliko žymiai didesnės apimties duomenų analizę nei mes (iš viso 1339 pacientų) ir neatsižvelgė, kad vyrams didesnis naviko dydis ir dažnesnės metastazės sritiniuose limfmazgiuose galėtų būti susiję ne su pačia lytimi,o su dažnesniais ligos atkryčiais, kaip teigė kiti tyrėjai [6,7]. Vyriška lytis galimai siejama su prastesne ligos eiga, tačiau šio teiginio patvirtinimui reikalingi didesnės apimties tyrimai.
Remiantis publikuota literatūra, vyresnis nei 45 metų amžius yra laikomas vienu iš žalingų PSK prognozinių veiksnių [17,18]. Priešingai, mūsų tyrime metastazės sritiniuose limfmazgiuose statistiškai reikšmingai dažniau nustatytos jaunesniems nei 55 metų pacientams (34,8 %, lyginant su 14,3 % vyresnių pacientų). Mūsų tyrimo rezultatai nuo minėtos literatūros galimai skyrėsi dėl pasirinktų kitokių amžiaus grupių, kai remiantis naujausia (2017 m.) Amerikos jungtinio vėžio komiteto (angl.
American Joint Committee on Cancer) klasifikacija, tiriamuosius pagal amžių suskirstėme į dvi grupes:
jaunesnius nei 55 metų amžiaus bei 55 metų amžiaus ir vyresnius. Įdomu tai, kad mūsų tyrimo rezultatai atitiko Siddiqui S. ir kitų [7] tyrimą, kuriame nustatyta, kad jaunesniems nei 45 metų amžiaus pacientams būdingos dažnesnės metastazės sritiniuose limfmazgiuose. Savo tyrime jaunesniems nei 55 metų amžiaus pacientams nustatėme reikšmingai dažnesnį klasikinį PSK variantą ir T1 kategorijos navikus. Taip pat nustatėme pirminio naviko dydžio tiesioginę priklausomybę nuo pacientų amžiaus. Tiesa, koreliacija tarp šių dviejų požymių buvo silpna (r=0,206).
32 Požiūris į daugiažidininę PSK kaip į blogos prognozės predikcinį veiksnį literatūroje skiriasi. Amerikos skydliaukės asociacijos (angl. American Thyroid Association) publikuotose gairėse daugiažidininė PSK nėra laikoma blogu prognoziniu kriterijumi [11]. Kituose šaltiniuose [10] teigiama, kad daugiažidininė PSK yra rizikos veiksnys didesniam pirminio naviko dydžiui bei dažnesnėms metastazėms sritiniuose limfmazgiuose. Minėtame tyrime daugiažidininės PSK atvejais, lyginant su vienžidinine PSK, buvo gautas didesnis pirminio naviko dydis (atitinkamai 1 cm ir 0,7 cm), dažnesnis kapsulės peraugimas (37,7 % ir 22,4 %), ekstratiroidinis plitimas (18,5 % ir 12,3 %), LVI (3,9 % ir 1,5 %) bei dažnesnės metastazės sritiniuose limfmazgiuose (12,7% ir 6,5 %). Nustatyta, kad didėjant židinių skaičiui didėjo visi minėti rodmenys, įskaitant ir dažnesnį židinių išsidėstymą skydliaukėje bilateraliai [10]. Mūsų tyrime daugiažidininės PSK atvejais navikiniai židiniai taip pat reikšmingai dažniau buvo pasiskirstę abiejose skydliaukės skiltyse nei vienoje (atitinkamai 83,9 % ir 16,1 %), buvo dažnesnis ir skydliaukės kapsulės peraugimas (24,3 % ir 45,2 %). Savo tyrime, kitaip nei aptartame, ryšio tarp naviko židinių skaičiaus ir ekstratiroidinio plitimo, LVI bei metastazių sritiniuose limfmazgiuose nenustatėme, o didėjant naviko židinių skaičiui, reikšmingai dažnėjo tik pasiskirstymas bilateraliai (78,9 %, 100 %). Taip pat savo tyrime vienžidininės PSK atvejais nustatėme statistiškai reikšmingai dažnesnį klasikinį PSK variantą ir mikrokarcinomas. Tikėtina, kad mūsų tyrimo rezultatai neatskleidė daugiažidiniškumo ir naviko invazyvumo požymių (ekstratiroidinio plitimo, LVI) bei metastazių sritiniuose limfmazgiuose sąsajų, nes Turkijoje atlikto tyrimo [10] imtis buvo didesnė nei mūsų tyrimo (912 pacientų, lyginant su 101 pacientu). Taip pat autoriai teigia, kad ligoninėse teikiama pirmenybė totalinei tiroidektomijai nei vienos iš skydliaukės skilčių pašalinimui nustačius PSK diagnozę [10]. Priešingai, daugumai mūsų tirtų pacientų pirmiausiai buvo atlikta hemitiroidektomija, todėl tyrimo rezultatai gali skirtis.
Savo tyrime navikus pagal naviko dominuojančio židinio dydį suskirstėme į 3 grupes (≤ 10 mm, 11-40 mm, > 40 mm). Tyrime nustatėme, jog lyginant su mikrokarcinomomis, didesni nei 10 mm dydžio navikai reikšmingai dažniau peraugo skydliaukės kapsulę (atitinkamai 20,8 %, 41,5 %, 42,9 %), plito ekstratiroidiškai (1,9 %, 19,5 %, 14,3 %), jiems dažniau nustatytos metastazės sritiniuose limfmazgiuose (15,1 %, 39 %, 57,1 %). Mūsų gauti rezultatai atitiko nagrinėtą literatūrą, kurioje teigiama, kad ekstratiroidinis plitimas ir metastazės sritiniuose limfmazgiuose yra reikšmingai dažnesni didesniems nei 10 mm dydžio navikams, lyginant su mikrokarcinomomis [29].
Daugiažidininių PSK atvejais sudėjome kiekvieno navikinio židinio skersinius matmenis ir pagal gautą bendrą naviko diametrą (BND) nustatėme naujas skydliaukės vėžio T kategorijas, remiantis TNM klasifikacijos 8-ąja versija. Gautuose rezultatuose atsižvelgus į BND buvo nustatyta statistiškai reikšmingai dažnesnė naviko T3 kategorija (lyginant 35 % ir 38 %).
Literatūroje išskiriami dažniausi histologiniai PSK variantai: klasikinis, folikulinis ir aukštųjų ląstelių [12]. Mūsų tyrime dažniausiai nustatyti variantai buvo mikrokarcinoma (52,5 %), difuziškai sklerozuojantis (22,8 %) ir klasikinis (18,8 %) variantai. Tyrime nustatėme, kad anksčiausiai susergama
33 folikuline PSK- vidutiniškai 47,5 metų amžiuje (vėliau nei Shi ir kitų [12] tyrime- 45 m.), difuziškai sklerozuojančiu variantu daug vėliau nei Asioli ir kitų [20] tyrime (48,7 m., lyginant su 29,3 m.), klasikiniu vėliau, lyginant su Shi ir kitų [12] tyrimu (49,84 m. ir 43 m.), o vėliausiai aukštųjų ląstelių- 56 metų amžiaus (vėliau nei Baloch Z.W. ir kitų [13] tyrime- 54,3 m.). Mūsų manymu, vidutinis amžius diagnozės nustatymo metu nėra svarbus rodmuo, į kurį reikėtų atsižvelgti vertinant skirtingų histologinių PSK variantų agresyvumą. Ligos prognozei didesnę įtaką turėtų agresyvūs histopatologiniai bruožai, tokie kaip metastazavimas į sritinius limfmazgius, LVI, skydliaukės kapsulės peraugimas ir kiti.
Lyginant su Asioli ir kitų [20] tyrimu, mūsų tyrime kai kuriems histologiniams PSK variantams nustatytas didesnis naviko dydis: difuziškai sklerozuojančiam (1,4 cm ir 0,7 cm) ir aukštųjų ląstelių (3,25 cm ir 2,8 cm) variantams. Mes nustatėme, kad vidutinis difuziškai sklerozuojančio varianto naviko dydis yra mažesnis už klasikinio varianto (atitinkamai 1,4 cm ir 2,2 cm), nors kai kuriuose šaltiniuose teigiama atvirkščiai [13,24,25]. Taip pat savo tyrime nustatėme reikšmingai didesnį pirminio naviko dydį agresyvios eigos PSK variantams: dauguma palankios eigos navikų (68,5 %) buvo ≤ 10 mm dydžio, o 82,1 % agresyvios eigos navikų buvo 11-40 mm dydžio. Mūsų tyrimo ir aptartų publikacijų rezultatų skirtumai apie skirtingų histologinių variantų navikų dydį vertinami kaip nepatikimi. Naviko dydis gali būti reikšmingas prognozinis PSK veiksnys [4], tačiau skirtingų histologinių PSK variantų ir naviko dydžio sąsajos išlieka diskutuotinos. Žinoma, kad PSK kurį laiką gali būti besimptomė, todėl kai kuriems žmonėms ligos diagnozė gali būti nustatyta vėliau esant didesniam naviko dydžiui.
Kazaure H.S. ir kitų [27] tyrime agresyvūs PSK variantai buvo susiję su dažnesniu ekstratiroidiniu plitimu ir daugiažidiniškumu (aukštųjų ląstelių- 11,1 %, difuziškai sklerozuojantis- 7,3 %, klasikinis- 4,3 %). Kitaip nei minėtame tyrime, mes nustatėme, kad ekstratiroidinis plitimas buvo reikšmingai dažnesnis aukštųjų ląstelių (50 %) ir klasikiniam (36,8 %) variantams, o ryšio tarp skirtingų PSK histologinių variantų ir daugiažidiniškumo nebuvo. Taip pat mūsų tyrime agresyvios eigos histologiniams PSK variantams, lyginant su palankios eigos PSK, reikšmingai dažniau buvo nustatyta didesnė T kategorija bei skydliaukės kapsulės peraugimas (53,6 % ir 21,9 %). Vertinant metastazes sritiniuose limfmazgiuose, mūsų tyrime jos buvo reikšmingai dažnesnės mikrokarcinomoms ir difuziškai sklerozuojančiam PSK variantui (atitinkamai 32,1 % ir 35,7 %). Mes tyrime nenustatėme agresyvių PSK variantų ryšio su ekstratiroidiniu plitimu ir daugiažidiniškumu, kitaip nei Kazaure H.S. ir kiti [27], galimai dėl daug mažesnės tyrimo imties (42904 pacientai, lyginant su 101 pacientu).
Apibendrinant, mūsų tyrime gauti rezultatai sutampa su kai kuriuose literatūros šaltiniuose gautais rezultatais, tačiau skiriasi lyginant su kitais, dažniausiai didelės apimties retrospektyviniais tyrimais. Mes analizavome 2017 metų duomenis, kai daugelyje nagrinėtų tyrimų tiriamųjų duomenys buvo renkami iš duomenų bazių pagal skirtingą laikotarpį (anksčiausiai 1988 metų). Tai galėtų daryti įtaką gautiems rezultatams, nes PSK atsiradimui yra svarbūs genetiniai, aplinkos bei hormoniniai veiksniai, kurie skirtingu laikotarpiu gali sąveikauti skirtingai.
