1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
NEUROLOGIJOS KLINIKA
ŽIVILĖ VAIČEKAUSKYTĖ
MIASTENIJOS PO TIMEKTOMIJOS PROGNOSTINIAI VEIKSNIAI, KLINIKINĖS CHARAKTERISTIKOS IR GYDYMO YPATUMAI
Baigiamasis magistro darbas
Mokslinis vadovas: dr. GINETA STANKEVIČIENĖ
Kaunas 2020
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. PADĖKA ... 7
3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 7
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7
5. SANTRUMPOS ... 8
6. SĄVOKOS ... 9
7. ĮVADAS ... 10
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 12
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 13 9.1. Apibrėžimas ir paplitimas ... 13 9.2. Patogenezė ... 13 9.3. Klasifikacija ... 14 9.4. Klinikinės išraiškos ... 14 9.4.1. Akių forma ... 15 9.4.2. Generalizuota forma ... 15 9.4.3. Miasteninė krizė ... 16
9.5. Užkrūčio liaukos patologija ... 16
9.6. Diagnostika ... 16
9.7. Gydymo ypatumai ... 18
9.7.1. Medikamentinis gydymas ... 18
9.7.2. Timektomija... 19
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 20
11. REZULTATAI ... 21
11.1. Demografiniai duomenys ... 21
11.2. Sunkios formos miastenijos klinikinės charakteristikos ... 21
11.3. Gydymo ypatumai ir ligos eiga ... 22
12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 26
13. IŠVADOS ... 29
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 30
3
1. SANTRAUKA
Živilės Vaičekauskytės baigiamasis magistro darbas tema „Miastenijos po timektomijos prognostiniai veiksniai, klinikinės charakteristikos ir gydymo ypatumai “.
Tyrimo tikslas: nustatyti miastenijos po timektomijos prognostinius veiksnius, klinikines charakteristikas ir gydymo ypatumus.
Uždaviniai: 1. Retrospektyviai įvertinti ligos istorijas pacientų, 2014 – 2018 metais gydytų LSMUL Kauno klinikų Neurologijos skyriuje dėl miastenijos, kuriems buvo atlikta timektomija, ir išanalizuoti, kokie yra miastenijos po timektomijos prognostiniai veiksniai. 2. Nustatyti miastenijos po timektomijos klinikines charakteristikas. 3. Įvertintimiastenijos po timektomijos gydymo ypatumus.
Metodai: Retrospektyviai išanalizuotos 2014 – 2018 metais LSMUL Kauno klinikų Neurologijos skyriuje gydytų dėl sunkios formos miastenijos pacientų ligos istorijos, ambulatorinės kortelės. Rinkti duomenys apie paciento amžių, lytį, ligos klinikines charakteristikas bei gydymo ypatumus. Susisteminti duomenys analizuoti IMB SPSS 23.0 programa.
Rezultatai: 73,2% pacientų liga prasidėjo ankstyva, o likusiems – vėlyva miastenijos forma. Akių forma ligos pradžioje buvo nustatyta 24,4% pacientų, likusiems generalizuota ligos forma. Antrinė generalizacija, ligai prasidėjus akių forma, nustatyta 70% pacientų. 65,85% visų nagrinėtų pacientų buvo diagnozuota seropozityvi miastenija, iš jų 96,29% atvejų buvo nustatyti antikūnai prieš acetilcholino receptorius (AchR Ak). Po timektomijos visų tiriamųjų užkrūčio liaukos timoma nustatyta 75,6% atvejų, po 12,2% atvejų buvo nustatyta užkrūčio liaukos hiperplazija ir normalus užkrūčio liaukos audinys. Palaikomajam gydymui po timektomijos kartu su acetilcholinesterazės inhibitoriais (AchEI) papildomai imunosupresantų skirti prireikė dažniau seronegatyvia miastenija sergantiems pacientams nei seropozityvia miastenija (86,7% vs 53,8%)(p=0.033). Imunosupresinio gydymo prireikė tiems pacientams, kuriems miastenijos diagnozė buvo nustatyta anksčiau (praėjusių mėnesių nuo simptomų pasireiškimo iki diagnozės nustatymo mediana 6 mėnesiai vs 12 mėnesių)(p=0.045), o tiems, kuriems diagnozė buvo nustatyta vėliau – pakako AchEI. Remisijos trukmė statistiškai reikšmingai priklauso nuo lyties – vyrams dažniau buvo stebima ilgesnės trukmės remisija (moterų mediana 9 mėn.; vyrų mediana 24 mėn.)(p=0.003).
Išvados:
1. Nustatytas vienasnepriklausomas prognostinis veiksnys – vyriška lytis, kuris galėtų būti siejamas su ilgesne miastenijos remisijos trukme po timektomijos (p=0.003).
2. Ankstyvos eigos miastenijos forma dažniau nustatoma moterims (83,3%). Daugeliu atvejų liga prasideda generalizuotais simptomais (75,6%), o ligai prasidėjus akių forma tik labai
4 maža dalis išvengia generalizacijos (30%). Miastenija sergantiesiems dažniausiai nustatoma užkrūčio liaukos patologija yra timoma (75,6%), kuri yra būdingesnė vėlyvai ligos formai (90,9%). Daugiau nei pusei (65,85%) pacientų nustatoma seropozityvi miastenija. Didžiajai daliai seropozityvia miastenija sergančių pacientų nustatomi antikūnai prieš acetilcholino receptorius (96,29%).
3. Visiems pacientams po timektomijos skiriamas palaikomasis gydymas acetilcholinesterazės inhibitoriais. Papildomai palaikomajam gydymui skirti imunosupresantus dažniau prireikia seronegatyvia miastenija sergantiems pacientams (p=0.033). Taip pat imunosupresinis gydymas dažniau reikalingas tiems pacientams, kurių liga greičiau progresuoja ir diagnozė nuo pirmųjų simptomų pasireiškimo nustatoma anksčiau (p=0.045).
5
SUMMARY
Myasthenia gravis after thymectomy: prognostic factors, clinical characteristics and treatment features, by Živilė Vaičekauskytė.
Aim: The aim of this study is to evaluate prognostic factors, clinical characteristics and treatment features in myasthenia gravis patients after thymectomy.
Objectives: 1. To evaluate retrospectively myasthenia gravis patients after thymectomy and assess prognostic factors for disease course. 2. To estimate the clinical characteristics in myasthenia gravis patients after thymectomy. 3. To evaluate treatment features of thymectomized myasthenia gravis patiens.
Methods: In this study, case histories of patients that have been treated in 2014 – 2018 in Lithuanian Health Sciences University hospital Kaunas clinics Neurology department retrospectively have been reviewed. Data about patients gender, age, clinical characteristics and treatment features of myasthenia gravis was collected. Collected data was analyzed using IBM SPSS 23.0.
Results: In 73,2% of patients, myasthenia gravis manifested as an early onset form of the disease. Ocular form at onset appeared in 24,4% of patiens and for the rest of the patients it started with a generalized myasthenia. Secondary generalization when myasthenia begins with ocular form was detected in 70% of patients. In 65,85% of patients had seropositive myasthenia and 96,29% of them had positive acetylcholine receptors (AchR) antibodies in blood serum. Thymoma was diagnosed for 75,6% of patients, thymus hyperplasia for 12,2% and 12,2% of patients had normal thymus. More commonly imunosupresive treatment in combination with acetilcholinesterase inhibitors was received in patients with seronegative myasthenia than with seropositive myasthenia (86,7% vs 53,8%)(p=0.033). Imunosupressive treatment after thymectomy was required for patients that have been diagnosed with myasthenia gravis sooner than later (median 6 months vs 12 months)(p=0.045). Male gender was associated with longer remission after thymectomy (men median 24 months; women median 9 months)(p=0.003).
Conclusions:
1. Male gender could be a prognostic factor to longer remission period for myasthenia gravis patients after thymectomy (p=0.003).
2. Early onset form of myasthenia gravis is more often for women (83,3%). Disease usually manifests with generalized symptoms (75,6%) and only few cases retain ocular form from the begining (30%). In myasthenia gravis the common pathology of thymus is timoma (75,6%) which more often appears in late onset myasthenia gravis patients (90,9%). Seropositive myasthenia is diagnosed in more than a half of patients (65,85%). AchR antibodies are common in seropositive myasthenia gravis patients (96,29%).
6 3. Acetylcholinesterase inhibitors are prescribed for all myasthenia gravis patients after thymectomy. Combined treatment with imunossupressive drugs is required in seronegative patients more often than in seropositive (p=0.033). Also, combined treatment with imunossupressive drugs is required for those patients who had been diagnosed with myasthenia gravis sooner, after symptoms occured (p=0.045).
7
2. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovei dr. Ginetai Stankevičienei už visokeriopą pagalbą ir nuoširdų bendradarbiavimą ruošiant baigiamąjį magistro darbą.
Taip pat kuo nuoširdžiausiai dėkoju lektorei Jūratei Tomkevičiūtei už pagalbą gilinant ir tikslinant statistikos žinias.
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui intereso konflikto nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
8
5. SANTRUMPOS
MG – myasthenia gravis – miastenijos sunki forma
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos Ak – antikūnai
Ach - acetilcholinas
AchR – acetilcholino receptoriai
AchR Ak – antikūnai prieš acetilcholino receptorius AchE – acetilcholinesterazė
AchEI – acetilcholinesterazės inhibitoriai
MuSK – raumenims specifinė tirozino kinazė (MuSK – angl. muscle specific tyrosine kinase) MuSK Ak – antikūnai prieš raumenims specifinę tirozino kinazę
LRP4 – su mažo tankio lipoproteino receptoriumi susijęs baltymas 4
LRP4 Ak – antikūnai prieš su mažo tankio lipoproteino receptoriumi susijusį baltymą 4 HLA (angl. human leukocyte antigen) – genai, kodojuontys žmogaus leukocitų antigenus
ELISA (angl. Secondary antibody conjugates for enzyme linked immunosorbent assays) – biocheminis metodas, dažniausiai naudojamas imunologijos srityje, siekiant nustatyti antikūnių ar antigeno buvimą mėginėlyje
ENMG – elektroneuromiografija GKK – gliukokortikoidai
9
6. SĄVOKOS
Bulbariniai raumenys – raumenys, dalyvaujantys kalbos ir rijimo funkcijose Generalizuota forma – ligos forma, apimanti kelias raumenų grupes
Myasthenia gravis – miastenijos sunki forma
Seronegatyvi – kraujo serume antikūnų nenustatoma Seropozityvi – kraujo serume nustatomi antikūnai Voko ptozė – akies voko užkritimas
10
7. ĮVADAS
Miastenija yra autoimuninė liga, kurios metu gaminami antikūnai prieš neuroraumeninės jungties receptorius. Pagrindinis ligos požymis yra raumenų silpnumas arba patologinis nuovargis, kintantis dienos eigoje [1]. Ligos paplitimas yra apie 10 – 20 atvejų 100 000 gyventojų [2]. Daugeliu atveju ligos etiologija nėra žinoma, tačiau apie 10 – 20 % miastenijos atvejų nustatoma timoma, kuri yra laikoma patologinių mechanizmų, skatinančių antikūnų prieš acetilcholino receptorius (AchR) gamybą, sukeliančiu veiksniu [3]. Miastenija gali pasireikšti generalizuota arba akių forma [1]. Pagrindiniai akių formos miastenijos simptomai yra akių vokų nusileidimas – vokų ptozė, arba dvejinimasis. Dėl labai nespecifinių simptomų pasireiškimo pacientai dažnai kreipiasi į akių ligų gydytojus arba plastikos chirurgus, dėl ko dažnai diagnozė nėra nustatoma laiku [4]. O ligai manifestavus generalizuota forma, pacientai dažniausiai išsako didelį bendrą silpnumą, proksimalinių raumenų nuovargį, kuris labiausiai pastebimas lipant laiptais ar sėdantis, taip pat balso ir rijimo sutrikimus [2]. Simptomams pasireiškus vyresniame amžiuje, dažnai pirmiausia įtariamas galvos smegenų kraujotakos sutrikimas, motorinio neurono arba Parkinsono liga, todėl diferencinė diagnostika tampa apsunkinta [5]. Diagnozė patvirtinama įvertinus klinikines charakteristikas, elektroneuromiografijos (ENMG) duomenis [6, 7], nustačius antikūnus prieš acetilcholino receptorius (AchR Ak)[6], antikūnus prieš raumenims specifinę tirozino kinazę (MuSK Ak) arba su mažo tankio lipoproteino receptoriumi susijusį baltymą 4 (LRP – 4 Ak). Taip pat radiologiniais tyrimais, atliekant krūtinės ląstos kompiuterinę tomografiją, įvertinama užkrūčio liauka ir timomos ar užkrūčio liaukos hiperplazijos buvimas [8]. Nustačius diagnozę gydymo taktiką apsprendžia turimi klinikiniai duomenys. Pagrindinis gydymo tikslas yra užtikrinti reikiamą acetilcholino (Ach) kiekį sinapsiniame plyšyje. Tuo tikslu skiriami acetilcholinesterazės inhibitoriai (AchEI), kurie padidina Ach koncentraciją ir pagerina impulso perdavimą iš nervo į raumenis [6]. Nepavykstant užtikrinti gydymo efekto monoterapija, skiriamas imunosupresinis gydymas kortikosteroidais arba imunosupresantais [9]. Jeigu nustatoma užkrūčio liaukos hiperplazija ar timoma, svarstomas operacinis gydymas [3]. Tyrimų duomenimis, pašalinus užkrūčio liauką tiems miastenija sergantiems pacientams, kurių užkrūčio liaukos audinys kompiuterine tomografija nustatomas be patologijos, sumažėja gliukokortikoidų ir imunosupresantų poreikis, sumažėja ligos paūmėjimų dažnis [10]. Reikšmingą pagerėjimą ligos eigoje lemia vėlyvos pradžios ligos forma, o didesniam paūmėjimų dažniui įtakos turi gretutinės autoimuninės ligos [11, 12]. Nors pasaulyje atliekama vis daugiau tyrimų, nagrinėjančių timektomijos svarbą miastenijos gydymui bei analizuojami veiksniai, kurie lemia geresnes gydymo išeitis, tačiau Lietuvoje tokio pobūdžio tyrimas iki šiol nėra atliktas. Kadangi sergamumas miastenija yra nedidelis ir per metus stacionarizuojama nedaug pacientų, o timektomija
11 atliekama dar rečiau, todėl buvo pasirinkta tyrimą atlikti retrospektyviai, nagrinėjant anksčiau gydytų dėl miastenijos pacientų, kuriems atlikta timektomija, ligos istorijas. Pagrindinis šio tyrimo tiklas buvo nustatyti miastenijos po timektomijos prognostinius veiksnius, klinikines charakteristikas ir gydymo ypatumus. Šiuo tyrimu bandoma įvertinti timektomijos reikšmę miastenija sergančių pacientų gydymui, bei tikimasi, kad mokslinis darbas bus naudingas klinikinėje praktikoje sprendžiant miastenijos gydymo taktikos pasirinkimą.
12
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: Nustatyti miastenijos po timektomijos prognostinius veiksnius, klinikines charakteristikas ir gydymo ypatumus.
Darbo uždaviniai:
1. Retrospektyviai įvertinti ligos istorijas pacientų, 2014 – 2018 metais gydytų LSMUL Kauno klinikų Neurologijos skyriuje dėl miastenijos, kuriems buvo atlikta timektomija, ir išanalizuoti, kokie yra miastenijos po timektomijos prognostiniai veiksniai.
2. Nustatyti miastenijos po timektomijos klinikines charakteristikas. 3. Įvertintimiastenijos po timektomijos gydymo ypatumus.
13
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1. Apibrėžimas ir paplitimas
Sunkios formos miastenija (MG) yra autoimuninė liga, pasireiškianti paros bėgyje kintančiu raumenų silpnumu ir patologiniu nuovargiu dėl susidarančių antikūnų (Ak) prieš neuroraumeninės jungties postsinapsinius receptorius [1]. Sergamumas MG nėra didelis, liga laikoma reta, jos paplitimas yra apie 10-20 atvejų 100 000 gyventojų [2]. Ligai būdingas bimodalinis sergamumo pikas, kurio skiriamoji amžiaus riba yra 50 metų. Ankstyva ligos pradžia – iki 50 metų – dažnai siejama su užkrūčio liaukos hiperplazija ir HLA – DR3, HLA – B8 ir ne HLA genais, o vėlyva ligos pradžia dažniau siejama su užkrūčio liaukos atrofija ir HLA – DR2, HLA – B7, ir HLA – DRB1 15.01 [13, 14]. Užkrūčio liaukos timoma abiejų amžiaus grupių pacientams nustatoma panašiu dažniu, apie 10-15 % visų sunkios formos miastenijos atvejų [3].
9.2. Patogenezė
Liga prasideda sutrikus humoraliniam imunitetui ir pradėjus gamintis antikūnams prieš acetilcholino receptorius (AchR), raumenims specifinę tirozino kinazę (MuSK – angl. muscle specific
tyrosine kinase) ar prieš su mažo tankio lipoproteino receptoriumi susijusį baltymą 4 (LRP4 – angl. low-density lipoprotein receptor-related protein 4). Apie 80% pacientų randami antikūnai prieš AchR, maždaug
1-5% - prieš MuSK ir apie 1-33% randami antikūnai prieš LRP4 [15]. Antikūnams veikiant prieš postsinapsinės membranos baltymus, sumažėja funkciškai aktyvių receptorių skaičius dėl tų receptorių suardymo arba užblokavimo [13, 16]. Iki šiol yra žinomi trys patogenezės mechanizmai, paaiškinantys funkcionalių AchR mažėjimą neuroraumeninėje jungtyje: antikūnai sukelia nuo komplemento priklausomą receptorių lizę, antikūnai kryžmiškai jungiasi prie AchR membranos paviršiaus ir dėl to daugiau AchR patenka į ląsteles ir yra suardomi, antikūnai tiesiogiai inhibuoja AchR [8]. Dėl tos priežasties mažėja AchR tankis neuroraumeninėje jungtyje, mažiau Ach yra pernešama į raumens ląsteles, sumažėja galinės plokštelės potencialas ir sutrinka impulso perdavimas iš nervo į raumens skaidulas. Vienu iš priežastinių veiksnių, sukeliančių antikūnų gamybą, yra užkrūčio liaukos patologija. Užkrūčio liauka yra imuninės sistemos organas, atsakingas už T limfocitų diferenciaciją ir autoreaktyvių T limfocitų sunaikinimą, o jos patologija inicijuoja patogenezės mechanizmus, antikūnų imuninį atsaką prieš savas ląsteles. Ji daugeliu atvejų siejama su seropozityvia miastenija [17]. Užkrūčio liaukos patologija nėra siejama su antikūnų prieš MuSK ir LRP4 sinteze [14], tačiau Tsonis ir bendraautorių 2015 metais atlikto tyrimo metu užkrūčio liaukos hiperplazija buvo nustatyta 23% pacientų, turinčių MuSK antikūnų [18]. Naujausių duomenų dėka sunkios
14 formos miastenijos patogenezė tampa vis aiškesnė, nustatomi ligą sukeliantys antikūnai leidžia geriau suprasti platų ligos klinikinį pasireiškimą [19].
9.3. Klasifikacija
Pagal ligos apimtas raumenų grupes [13]: o Akių forma – akių raumenų silpnumas
o Generalizuota forma – ekstraokulinių raumenų silpnumas Pagal pirmųjų simptomų atsiradimo laiką [13, 20]:
o Ankstyvos pradžios – iki 50 metų
o Vėlyvos pradžios – vyresniems nei 50 metų
Anksčiau skiriamąja amžiaus riba laikyta 40 metų, tačiau paskutiniaisiais metais dėl ilgėjančios išgyvenamumo trukmės prasitęsė iki 50 metų amžiaus. Kai kurie autoriai svarsto, kad skiriamoji riba turėtų būti 60 metų [21]. Tačiau dauguma autorių sutaria, kad skiriamoji amžiaus riba, skirstant pacientus pagal pirmųjų simptomų atsiradimo laiką, yra 50 metų. Tikslinant klinikinius, imunologinius ir patologinius terminus laikotarpį tarp 40 ir 60 metų galima suskirstyti į vėlyvą ankstyvos eigos ir ankstyvą vėlyvos eigos ligos pasireiškimą [22]. Remiantis antikūnų radimu serume, skirstoma į [6] :
o Seropozityvi – Ak prieš AchR (+), Ak prieš MuSK (+), Ak prieš LRP4 (+) o Seronegatyvi
Osserman’o ir Genkins’o skalė (Osserman & Genkins, 1971) [23] (žiūrėti prieduose) Miastenijos fondo klinikinė klasifikacija [24] (žiūrėti prieduose)
9.4. Klinikinės išraiškos
Pagrindinis požymis, apibūdinantis MG, yra nuovargio provokuojamas raumenų silpnumas. Ligos metu gali būti paveikiama bet kuri raumenų grupė, tačiau dažniausiai liga manifestuoja akių simptomais, pasireiškiančiais vokų ptoze ar dvejinimusi. Generalizuota ligos forma, apibūdinama skeleto raumenų silpnumu, gali būti kaip pirminė ligos išraiška arba progresuojanti akių formos miastenija [1]. Simptomai dažniausiai pasireiškia antroje dienos pusėje, fizinis krūvis ar padidėjusi kūno temperatūra juos gali
15 sustiprinti [5]. Sunkiais atvejais progresuojant raumenų silpnumui ir ligai apėmus kvėpavimo raumenis gali pasireikšti pavojinga būklė – miasteninė krizė, kurios metu sutrikdoma kvėpavimo funkcija ir pacientą gali ištikti staigi mirtis [4].
9.4.1. Akių forma
Apie 40 – 50% visų MG atvejų liga prasideda akių forma [4]. Ligos metu paveikiami išoriniai akies judinamieji raumenys, įskaitant ir voko keliamąjį raumenį. Simptomai gali pasireikšti epizodiškai, reikštis banguojančia eiga arba progresuoti dienos eigoje [3]. Pacientai dažniausiai nurodo jaučiamą akių vokų užkritimą – ptozę, taip pat dvejinimąsi, ypač po intensyvesnio darbo [4]. Tiriant kliniškai stebimas dauginis akių raumenų silpnumas, dažniausiai asimetrinis, kuris negali būti priskiriamas kurio nors vieno galvinio nervo neuropatijai [5]. Tik nedidelei daliai pacientų ligos progresavimas sustoja ir lieka akių formoje, o kitiems per 2 – 3 metus liga tampa generalizuota. Jei per dvejus metus MG iš akių formos neprogresuoja į generalizuotą, tai galima tikėtis, kad iki 90% atvejų liga išliks akių formos [13].
9.4.2. Generalizuota forma
Apie 75% sergančiųjų MG per pirmus 2 – 3 ligos metus progresuoja į generalizuotą formą. Generalizuota forma nuo pat ligos pradžios manifestuoja arba vėliau progresuoja apimdama bulbarinius, kaklo ir proksimalinius galūnių raumenis [2]. Esant bulbarinių raumenų silpnumui pacientai skundžiasi apsunkintu rijimu, springimo epizodais, dažniau skystu maistu, kramtymo raumenų nuovargiu [25]. Dėl nepilno antgerklio užsidarymo didėja aspiracijos rizika [5]. Būdingas specifinis požymis – balso pasikeitimas. Po ilgesnio kalbėjimo atsiranda nosinis balsas – niurnėjimas – dėl minkštojo gomurio silpnumo, o tylus balsas pasidaro dėl liežuvio, lūpų ir veido raumenų silpnumo [25]. Veido raumenų silpnumui būdingas amimiškas veidas, negalėjimas šypsotis, švilpauti, pilnai užmerkti vokų [2]. Kaklo raumenų silpnumas pasireiškia „nusvirusios galvos ‟ sindromu dėl kaklo tiesiamųjų raumenų silpnumo. Ir nors MG pagrindinis požymis yra beskausmis raumenų silpnumas, bet dėl kaklo tiesiamųjų raumenų silpnumo gali vystytis kaklo raumenų mialgija [5]. Skeleto raumenų silpnumas ryškiausiai stebimas artimuosiuose galūnių raumenyse. Pirmiausiai pasireiškia viršutinių galūnių raumenų silpnumas, kiek vėliau jaučiamas apatinių galūnių artimųjų raumenų silpnumas [1]. Pacientai išsako sunkumą pakelti aukštyn rankas, lipti laiptais arba atsisoti nuo žemų sėdimų paviršių [2].
16 9.4.3. Miasteninė krizė
Miasteninė krizė apibūdinama kaip būklė, pasireiškianti ūmiu kvėpavimo nepakankamumu, pacientams sergantiems sunkios formos miastenija. Iki 15 – 30% sergančiųjų per visą ligos laikotarpį patiria miasteninę krizę, dažniausiai per pirmus tris metus nuo diagnozės nustatymo. Pagrindine priežastimi, išprovokuojančia miasteninę krizę, laikomas fizinis ar emocinis stresas, infekcija, vaistai, nėštumas, operacijos, karščiavimas [26].
9.5. Užkrūčio liaukos patologija
Apie 10 – 20% sergančiųjų MG nustatoma užkrūčio liaukos gėrybinis arba rečiau piktybinis navikas – timoma. Iš visų pacientų, kuriems diagnozuojama timoma, maždaug 30% turi su timoma susijusią MG, kuri dažniausiai būna generalizuotos formos [22]. Daliai pacientų, kuriems diagnozavus timomą miastenija nepasireiškia, serume randamas padidėjęs AchR antikūnų kiekis [6]. Timomos vystymąsi lemia nenormalių epitelinių ląstelių atsiradimas. Pagal tai, kokios ląstelės vyrauja patologiniame audinyje timoma skirstoma į tipus: A tipas (meduliarinė/šerdinė timoma), B1 ir B2 tipas (žievinė timoma), AB tipas (mišri šerdinė ir žievinė timoma), B3 tipas (atipinė timoma, skvamozinė timoma arba gerai diferencijuota užkrūčio liaukos karcinoma) [17]. Pastebėta, kad pacientai turintys timomą, dažniau serga ir kitomis autoimuninėmis ligomis, nes užkrūčio liauka į periferiją išskiria daugiau defektyvių autoimuninių reguliatorių ir pastarieji negali sunaikinti autoimuninių T limfocitų [22].
Užkrūčio liaukos hiperplazija siejama su ankstyvos eigos MG, nustatoma apie 85% atvejų tarp visų užkrūčio liaukos patologijų, susijusių su MG [27]. Užkrūčio liaukos hiperplazijos tyrinėjimai, bandant suprasti patogenezės eigą, atskleidė, kad autoimuninės reakcijos vystosi dėl lėtinio uždegimo, imuninių ląstelių infiltracijos ir besiformuojančių ektopinių germinalinių centrų pačioje užkrūčio liaukoje. Epitelinės ląstelės pateikia AchR vienetus ir aktyvuoja autoreaktyvias CD4+ T ląsteles, dėl to gaminasi AchR antikūnai [15].
9.6. Diagnostika
Įtarus MG, prieš atliekant laboratorinius ir instrumentinius tyrimus, galima atlikti atrankinius testus, kurie nereikalauja specifinės įrangos. Vienas tokių yra ledo kubelio testas, kuris atliekamas pacientui,
17 besiskundžiančiam vokų ptoze, ant voko uždėjus ledo kubelį ir palaikius 2 minutes. Po 2 minučių pagerėja raumens funkcija, vokas atsimerkia ir testas laikomas teigiamu [25]. Taip pat klinikinėje praktikoje naudojamas prozerino mėginys. Prozerino injekcijos į raumenis turi teigiamą efektą sutrikusiai raumens funkcijai, todėl testas laikomas teigiamu ir padedančiu nustatyti diagnozę, kai raumens funkcija po injekcijos pagerėja [27].
AchR antikūnai randami apie 85% pacientų [3]. Jų nustatymas serume, kartu vertinant klinikinį pasireiškimą, padeda nustatyti miastenijos diagnozę. AchR antikūnų nustatymui naudojamas radioimunoprecipitacijos testas, kuris nustato antikūnų skaičių kraujo serume. Ląsteliniai tyrimai
(cell-based assays) yra didesnio jautrumo, tačiau dar nepritaikomi klinikinėje praktikoje. Taip pat antikūnai gali
būti tiriami ELISA arba fluorescentinės imunoprecipitacijos metodu. Nenustačius AchR antikūnų radioimunoprecipitacijos arba ELISA metodu, tiriami MuSK antikūnai [6]. LRP4 antikūnai gali būti randami kartu su AchR arba MuSK antikūnais, tačiau AchR antikūnai ir MuSK antikūnai niekada nerandami kartu tam pačiam pacientui [3].
Neurofiziologiniai tyrimai naudingi tais atvejais, kai MG diagnozė nėra labai aiški, o antikūnų serume nėra randama. Klinikinėje praktikoje diagnozės patikslinimui naudojami kartotinė nervo stimuliacija ir vienos raumens skaidulos elektromiografija. Vienos raumens skaidulos elektromiografija laikoma jautriausiu, o kartotinė nervo stimuliacija specifiškiausiu tyrimu [6]. Miastenijos diagnozė patvirtinama, kai kartotinės nervo stimuliacijos metu fiksuojamas >10% dekrementas arba vienos raumens skaidulos miografijos metu fiksuojamas padidėjęs raumens susitraukinėjimas [27]. Tyrimų vertė patvirtinant diagnozę stipriai priklauso nuo tyrėjo įgūdžių ir tikslingai parinkto raumens, nes teigiamą atsaką gali parodyti tik nusilpusio raumens ištyrimas [1].
Patvirtinus MG diagnozę laboratoriniais ir instrumentiniais tyrimais, atliekami radiologiniai tyrimai, dažniausiai krūtinės ląstos kompiuterinė tomografija (KT) su kontrastine medžiaga, siekiant įvertinti užkrūčio liauką dėl galimos timomos, hiperplazijos ar kitos patologijos [8].
Ilgėjant gyvenimo trukmei, miastenijos pasireiškimas vis dažnesnis vyresnio amžiaus žmonių tarpe. Dėl pasireiškiančio silpnumo, dizartrijos, disfagijos simptomų miastenijos diferencinė diagnostika tampa apsunkinta. Neretai tokiais atvejais nustatoma klaidinga Parkinsono ligos, insulto ar motorinio neurono ligos diagnozė vyresniems pacientams [5]. Todėl tikslus diagnozės nustatymas yra labai svarbus paciento gydymui ir priežiūrai.
18 9.7. Gydymo ypatumai
9.7.1. Medikamentinis gydymas
Esminis MG gydymo principas yra padidinti Ach koncentraciją nervo ir raumens jungties galinėje plokštelėje, kad būtų efektyviai perduodamas impulsas iš nervo į raumenį [6]. Acetilcholinesterazės inhibitoriai (AchEI) dar nuo 1934 metų vartojami MG simptomams malšinti [28]. Pirmo pasirinkimo AchEI laikomas piridostigminas. Neostigminas ir amberoniumo chloridas pasižymi skirtingomis veikimo trukmėmis ir šalutiniais poveikiais, o jų poveikis stebimas labai specifinis, todėl šie vaistai nerekomenduojami kaip pirmo pasirinkimo medikamentai, tačiau skiriami diagnostiniais tikslais seronegatyvioms miastenijoms patvirtinti [6].
Kai skiriant gydymą tinkamomis AchEI dozėmis pakankamas efektas nėra pasiekiamas, tada nesant kontraindikacijų rekomenduojama papildomai skirti gliukokortikoidus (GKK) arba imunosupresantus [9]. Gydymas pradedamas didesnėmis GKK dozėmis ir pasiekus reikiamą klinikinį efektą, palaipsniui yra sumažinamos, kad išlaikyti reikiamą optimaliausią didžiausio efekto ir mažiausio šalutinių reiškinių santykį [6]. Nesteroidiniai imunosupresiniai medikamentai skiriami MG simptomų malšinimui ir remisijos indukcijai, kai gydymas GKK yra kontraindikuotinas arba neveiksmingas. Dažniausiai skiriami yra azatioprinas, ciklosporinas, mikofenolato mofetilis, metotreksatas ir takrolimusas. Remiantis ekspertų rekomendacijomis, azatioprinas yra pirmo pasirinkimo imunosupresinis vaistas MG gydymui [9]. Kadangi ilgai vartojant GKK stipriai veikiama endokrininė sistema ir dažnai pasireiškia šalutiniai reiškiniai, klinikinėje praktikoje svarbiausia užduotimi tampa GKK dozės sumažinimas iki minimalios arba palaipsnis jų nutraukimas. Numačius, kad gydymo AchEI nepakaks palaikyti reikiamą klinikinį atsaką ir prireiks ilgalaikio imunosupresinio gydymo, siūloma kartu su GKK kartu pradėti skirti azatiopriną. Kadangi azatioprino veikimas pasireiškia po kelių mėnesių, tai kombinuota terapija su palaipsniui mažinama GKK doze, padeda pasiekti optimaliausius gydymo rezultatus [3].
Pasireiškus sunkiam MG paūmėjimui, kai simptominis ar imunosupresinis gydymas nėra pakankamas, kasdieniniam paciento funkcionavimo užtikrinimui pasitelkiamos plazmaferezės arba intraveninis IgG (IVIG) [29]. Kadangi MG simptomatiką nulemia plazmoje cirkuliuojantys antikūnai, tai greitas, nors ir laikinas, pagerėjimas krizių ir sunkių paūmėjimų atveju gali būti pasiekiamas atlikus plazmos išvalymą nuo antikūnų – plazmaferezes [28]. Atlikus 5 kursus plazmos pakeitimo, poveikis pasireiškia labai greitai, per 48 valandas po pirmos ar antros procedūros, ir gali tęstis apie 3 – 6 savaites [29]. Gydymas IVIG laikomas saugesniu, pacientams pasireiškia mažesnis komplikacijų dažnis, susijęs su intervencija [30],
19 bet dėl gydymo veiksmingumo trumpalaikiškumo vaistas laikomas rezerviniu ir skiriamas tik sunkių paūmėjimų atveju arba prieš planinę operaciją tam, kad pagerinti paciento funkcinę būklę [29].
9.7.2. Timektomija
Radiologiniais tyrimais nustačius timomą, net ir nesant MG pasireiškimo, rekomenduojama patologiškai pakitusią užkrūčio liauką pašalinti ir atlikti timektomiją. Tačiau ilgą laiką buvo svarstoma, galbūt miastenija sergantiems pacientams, kuriems KT vaizduose užkrūčio liaukos patologija nenustatoma, ligos eiga palengvėtų pašalinus užkrūčio liauką [3]. Seniai yra žinoma, kad užkrūčio liaukos limfocitai gamina antikūnus prieš AchR, tačiau buvo stebėta, kad pašalinus užkrūčio liauką, antikūnų koncentracija sumažėja, tačiau jų sintezė toliau vyksta už užkrūčio liaukos ribų. Ir nors buvo pastebėta, kad net pašalinus sveiką užkrūčio liauką, antikūnų koncentracija serume žymiai sumažėja ir daug greičiau pasiekiama ligos remisija, bet trūko perspektyvinių randomizuotų tyrimų, patvirtinančių intervencijos pranašumą [28]. 2016 metais Wolfe ir bendraautorių atliktas randomizuotas, keletą centrų apimantis, perspektyvinis tyrimas parodė, kad timektomija pagerino miastenija sergančių pacientų klinikines išeitis trijų metų laikotarpyje, kuriems miastenija pasireiškė be užkrūčio liaukos patologijos. Tyrėjai nustatė, kad po timektomijos palengvėja simptomai (klinikinis atsakas vertintas Kiekybiniu Sunkiosios Miastenijos balu), sumažėja GKK ir imunosupresantų poreikis, sumažėja paūmėjimų ir hospitalizacijų dažnis [10]. Timektomiją rekomenduojama atlikti kuo skubiau nustačius miastenijos diagnozę ankstyvos miastenijos atveju, taip pat generalizuotos miastenijos atveju, kai nustatomi antikūnai prieš AchR serume [13].
Nepaisant tinkamo ir adekvataus gydymo, apie 10% visų MG sergančiųjų yra atsparūs gydymui [31]. Refrakterine MG apibrėžiama ligos eiga, kai po intervencijų ir skiriant GKK ir bent du imunosupresantus tinkamomis dozėmis ir atitinkama trukme išlieka ar net stiprėja simptomai arba pasireiškia šalutiniai reiškiniai, kurie apriboja paciento funkcionavimą [9]. Pastaruoju metu aktyviai atliekami klinikiniai tyrimai su monokloniniais antikūnais gydant MG [32]. Stebimas monokloninių antikūnių veiksmingumas gydant refrakterinę MG. Randomizuotuose ir placebo kontroliuojamuose tyrimuose buvo tiriamas rituksimabo, ekulizumabo ir belimumabo veiksmingumas ir stebėtas teigiamas klinikinis efektas [31]. Šiuo metu MG gydymui Amerikoje yra patvirtintas rituksimabas, o ekulizumabas patvirtintas Amerikoje, Europoje ir Japonijoje [32]. Toliau atliekami tyrimai, vertinantys rozanolizumabo, efgartigimodo ir monarseno efektyvumą MG simptomų valdymui [33].
20
10.
TYRIMO METODIKA IR METODAI
Retrospektyviai išanalizuotos 2014 – 2018 metais LSMUL Kauno klinikų Neurologijos skyriuje gydytų dėl MG pacientų ligos istorijos ir ambulatorinės kortelės. Sutikimas naudoti duomenis moksliniais arba mokomųjų studentų tyrimų tikslais buvo pasirašytas ir pridėtas ligos istorijoje arba ambulatorinėje kortelėje, konfidencialumas užtikrinamas, rezultatai pateikiami tik apibendrinti. Nagrinėti Neurologijos skyriuje gydytų suaugusiųjų pacientų, kurių amžius >18 metų, duomenys. Iš viso tiriamuoju laikotarpiu Neurologijos klinikoje buvo gydyti 266 pacientai, sergantys MG. Peržiūrėjus visų gydytų pacientų išrašus elektroninėje sistemoje, buvo atrinktas 41 pacientas, kuriam buvo atlikta timektomija. Buvo peržiūrėtos 87 LSMUL KK archyve saugomos ligos istorijos bei 19 ambulatorinių kortelių, saugomų nervų sistemos ligų ambulatoriniame skyriuje. Susidarius klausimyną buvo renkami duomenys apie paciento amžių, lytį, susirgimo amžių, laiką nuo simptomų pradžios iki diagnozės nustatymo, ligos trukmę nuo diagnozės nustatymo iki chirurginio gydymo, užkrūčio liaukos patologiją, ligos formą, pirmus nusiskundimus, būklę ir nusiskundimus po timektomijos bei pirmo paūmėjimo po timektomijos metu, remisijos trukmę po timektomijos, AchR Ak, MuSK Ak, ENMG rezultatus, prozerino mėginio rezultatus, taikytą palaikomąjį gydymą pooperaciniu laikotarpiu, gretutines ligas.
Susisteminti duomenys analizuoti IMB SPSS 23.0 programa. Demografiniai duomenys pateikiami dažniais, vidurkiais, standartiniais nuokrypiais, medianomis, minimumais ir maksimumais, apibendrinti duomenys pateikiami procentine išraiška. Susirgimo amžius sugrupuotas į dvi grupes: < 50 metų ir > 50 metų. Pirmi nusiskundimai suklasifikuoti pagal Osserman – Genkins klasifikaciją į I, IIA, IIB, III ir IV tipus. Tokia pati klasifikacija buvo taikyta vertinant nusiskundimus po timektomijos bei pirmo paūmėjimo po atlikos timektomijos metu. Remisijos po timektomijos trukmė buvo vertinta mėnesiais (kiekybinėmis reikšmėmis), taip pat buvo sugrupuota į dvi grupes: iki 12 mėnesių ir > 12 mėnesių. Vertintas palaikomasis gydymas buvo suskirstytas į gydymą monoterapija (AchE inhibitoriais) ir kombinuotą terapiją (AchE inhibitoriai + imunosupresinis gydymas (GKK arba imunosupresantai (azatioprinas) ). Kokybinių reikšmių analizei buvo taikytas Chi kvadrato metodas, o rezultatai pateikiami procentine išraiška ir χ2 bei p reikšme.
Kokybinių ir kiekybinių reikšmių ryšio analizei buvo taikyti neparametriniai testai: Mann – Whitney, Kruskal – Wallis, Wilcoxon ir Friedman testai, o rezultatai pateikiami medianomis, minimumais ir maksimumais, vidutiniais rangais, testų standartizuotomis reikšmėmis ir p reikšmėmis.
21
11.
REZULTATAI
11.1. Demografiniai duomenys
Iš viso buvo išnagrinėti 41 paciento, kuriems atlikta timektomija, duomenys. 80,5% buvo moterys, moterų ir vyrų santykis 4,13:1. Vidutinis pacientų amžius, kai prasidėjo liga buvo 38,22 metų ± 17,38, mediana 37 metai (11; 69)(vyrų – 48,86 ± 15,19 metų, mediana 41,5 metai (31; 69); moterų – 35,64 ± 17,08 metų, mediana 32 metai (11; 67)).
11.2. Sunkios formos miastenijos klinikinės charakteristikos
73,2% pacientų liga prasidėjo ankstyva ligos forma iki 50 metų, o 26,8% pacientų vėliau nei 50 metų – vėlyva MG forma. Tarp ankstyvos ligos formos pacientų moterys sudarė 83,3%, o vyrai – 16,7%. Vėlyvos ligos forma pasireiškė 72,7% moterų ir 27,3% vyrų. 87,8% pacientų diagnozė nuo pirmųjų simptomų pasireiškimo buvo nustatyta per 12 mėnesių, o 7,3% pacientų diagnozė buvo nustatyta vėliau nei per 24 mėnesius. Akių forma ligos pradžioje buvo nustatyta 24,4% pacientų, likusiems liga manifestavo generalizuota ligos forma. Antrinė generalizacija, kai liga prasidėjo akių forma, nustatyta 70% pacientų. Net 92,68% atvejų visos ligos laikotarpiu miastenija yra generalizuotos formos, įskaitant antrinės generalizacijos atvejus. Abiejose amžiaus grupėse panašiu dažnumu vyravo generalizuotos ligos formos pirminis pasireiškimas (73,33% tarp <50m., 81,82% tarp >50m. ), tačiau statistiškai reikšmingo ryšio tarp amžiaus ir miastenijos ligos formos nenustatyta (χ2=0.314, p=0.575). Remiantis Osserman – Genkins
klasifikacija diagnozės nustatymo metu I tipas pasireiškė 22% pacientų, IIA tipas nustatytas 41,5% pacientų, IIB tipas nustatytas 34,1% pacientų. Tik vienam pacientui liga prasidėjo III tipo miastenija. Nei vienam pacientui nebuvo užfiksuotas IV tipas diagnozės nustatymo metu.
65,85% visų nagrinėtų pacientų buvo diagnozuota seropozityvi miastenija. 96,29% seropozityvios miastenijos atvejų buvo nustatyti antikūnai prieš AchR ir tik vienam pacientui buvo nustatyti antikūnai prieš MuSK receptorius. Diagnozės patvirtinimui atliekama ENMG 53,7% pacientų parodė miastenijai būdingus pakitimus – miastenines kreives arba amplitudės dekrementus. Iš visų tirtųjų prozerino mėginiu, 90% atvejų buvo gautas teigiamas atsakas.
Visų tiriamųjų pooperacinė užkrūčio liaukos patologijos diagnozė, gavus histologinio tyrimo atsakymą, pasiskirstė taip: timoma nustatyta 75,6% atvejų, užkrūčio liaukos hiperplazija nustatyta 12,2% ir 12,2% atvejų buvo atlikta timektomija neradus užkrūčio liaukos patologijos, t.y. atlikus histologinį tyrimą
22 rasta nepakitusi užkrūčio liauka. Timomos diagnozė buvo vyraujanti ankstyvoje ir vėlyvoje amžiaus grupėse (70% ir 90,9%), o hiperplazija buvo nustatyta tik ansktyvoje amžiaus grupėje (16,7%), tačiau statistiškai reikšmingo ryšio tarp amžiaus ir užkrūčio liaukos patologijos nebuvo (χ2=2.418, p=0.299). Vidutinė trukmė
nuo diagnozės nustatymo iki atliekamos timektomijos buvo 13,4 ± 16,8 mėnesio. Daliai pacientų operacija buvo atliekama po 1 mėnesio po diagnozės nustatymo (24,4%) ir iki 75,6% pacientų timektomija buvo atlikta 1 metų laikotarpyje.
19,5% pacientų buvo nustatyta ir kita lydinti autoimuninė liga. Mazginė struma buvo diagnozuota 62,5% visų turinčiųjų gretutinę autoimuninę ligą. Kitai daliai pacientų be miastenijos buvo diagnozuotas reumatoidinis artritas. Apibendrintai klinikinės charakteristikos pateikiamos 1 lentelėje.
1 lentelė. Pacientų, sergančių miastenija, klinikinės charakteristikos
11.3. Gydymo ypatumai ir ligos eiga
Pooperaciniu ligos laikotarpiu vidutinė klinikinės remisijos trukmė buvo 21,15 mėnesio ± 29,7, mediana 12 mėnesių (0; 144). 7,3% pacientų po atliktos timektomijos nejautė simptomų pagerėjimo ar būklė
Klinikinė charakteristika Dažnis (%)
Ligos forma Ankstyva forma (iki 50 m.) 73,2
Vėlyva forma (>50 m.) 26,8
Akių 24,4
Generalizuota 75,6
Ligos tipas pagal Osserman – Genkins klasifikaciją diagnozės nustatymo metu
I tipas 22
IIA tipas 41,5
IIB tipas 34,1
III tipas 2,4
IV tipas -
Užkrūčio liaukos patologija Timoma 75,6
Hiperplazija 12,2
Normali užkrūčio liauka 12,2 Antikūnai prieš AchR kraujyje AchR antikūnai (+) 63,4
AchR antikūnai (-) 36,6
Gretutinės autoimuninės ligos Nustatyta 19,5
23 net pablogėjo. Farmakologinės remisijos nebuvo nustatyta nei vienam pacientui. Pooperaciniu laikotarpiu visiems pacientams buvo paskirtas medikamentinis palaikomasis gydymas. Palaikomajam gydymui pacientams buvo paskirti AchE inhibitoriai (34,1%), tačiau net 63,4% atvejų su AchE inhibitoriais iškart buvo skiriami ir GKK.
46,2% seropozityvia miastenija sergančių pacientų (kuriems nustatyti antikūnai prieš AchR) po timektomijos palaikomajam gydymui buvo skiriami tik AchE inhibitoriai. Kita dalis (53,8%) seropozityvia miastenija sergančiųjų kartu su AchE inhibitoriais papildomai gydymui vartojo imunosupresantus. Tačiau tie pacientai, kuriems AchR antikūnai nebuvo nustatyti, dažniau (86,7% pacientų) palaikomajam gydymui turėjo vartoti AchE inhibitorius kartu su imunosupresantais (χ2=4.557, p=0.033). Taip pat pastebėta, kad
imunosupresinio gydymo prireikė tiems pacientams, kuriems miastenijos diagnozė buvo nustatyta anksčiau – praėjusių mėnesių nuo simptomų pasireiškimo iki diagnozės nustatymo mediana 6 mėn. (0; 24; vidutinis rangas 18,35). O tiems pacientams, kuriems po timektomijos palaikomajam gydymui pakako AchE inhibitorių, diagnozė nuo pirmųjų simptomų pasireiškimo buvo nustatyta vėliau (mediana 12 mėn. (1; 96; vidutinis rangas 26,11))(Z=2,007, p=0.045).
Po timomos pašalinimo 74,2% atvejų buvo paskiriamas imunosupresinis gydymas, ir šiuo atveju imunosupresinis gydymas buvo skiriamas dažniau lyginant su nustatyta normalia ar hiperplastiška užkrūčio liauka (23:3:1), tačiau statistiškai reikšmingo ryšio nebuvo (χ2=5.710, p=0.058). Statistiškai reikšmingo
ryšio tarp ligos formos ir pooperaciniu laikotarpiu taikomo palaikomojo gydymo nebuvo nustatyta. Kartu su AchE inhibitoriais skiriamas imunosupresinis gydymas buvo 50% akių forma ir 71% generalizuota forma sergantiems pacientams (χ2=1.478, p=0.224).
Vertinant pooperacinės remisijos trukmę buvo pastebėta, kad moterims būdinga trumpesnė remisijos trukmė (95,8% iki 12 mėn. ir 58,8% >12 mėn.), o vyrams dažniau buvo stebėtos ilgiau nei 12 mėn. trunkančios remisijos (4,2% iki 12mėn. ir 41,2% >12 mėn.) (χ2=8.679, p=0.003, Cramer‘s koeficientas
0.003) (2 lentelė).
2 lentelė. Lyties įtaka miastenijos po timektomijos remisijos trukmei Remisijos trukmė
Iki 12 mėn. >12 mėn.
Moterys 95,8% (23) 58,8% (10)
Vyrai 4,2% (1) 41,2% (7)
24 Remisijos trukmė statistiškai reikšmingai priklauso nuo lyties – vyrams dažniau buvo stebima ilgesnės trukmės remisija (moterų mediana 9 mėn. (0; 144; vidutinis rangas 18,39); vyrų mediana 24 mėn. (11;120; vidutinis rangas 31,75) (Z=2.85, p=0.003).
Statistiškai reikšmingo ryšio tarp amžiaus grupių ir pooperaciniu laikotarpiu besitęsiančios remisijos nebuvo nustatyta. Ilgiau nei vienerius metus remisija tęsėsi 70,6% jaunesnių nei 50 metų pacientų grupėje ir 29,4% vyresniųjų grupėje (χ2=0.099, p=0.753).
Akių formos miastenija sergantiems pacientams remisija tęsėsi nežymiai ilgiau (mediana 15,5 mėn. (1; 120)), nei generalizuota miastenija sergantiesiems (mediana 12 mėn. (0; 144)), tačiau statistiškai reikšmingos įtakos ligos forma remisijos trukmei neturėjo (Z=0.275, p=0.800).
Pacientams, kuriems buvo nustatyti teigiami AchR antikūnai, remisijos mediana buvo 9 mėn. (0;120; vidutinis rangas 18,62), tuo tarpu neradus AchR antikūnų remisijos mediana buvo 20 mėn. (1;144; vidutinis rangas 25,13)(Z=1.69, p=0.096). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp užkrūčio liaukos patologijos ir pooperaciniu laikotarpiu besitęsiančios remisijos nebuvo nustatyta. Pacientams su timomos ir užkrūčio liaukos hiperplazijos diagnoze dažniau remisija tęsėsi iki vienerių metų (61,3% pacientų su timoma, 60% pacientų su hiperplazija), o po normalios užkrūčio liaukos pašalinimo dažniau stebėta ilgesnė nei vienerių metų remisija (60% pacientų be užkrūčio liaukos patologijos)(χ2=0.809, p=0.667). Timomos
atveju remisijos mediana 11 mėn. (0;144), hiperplazijos atveju mediana 12 mėn. (3;24), neradus užkrūčio liaukos patologijos trukusios remisijos mediana 20 mėn. (9;30)(Kruskal-Wallis Z=1.021, p=0.600).
Laikas nuo simptomų pasireiškimo iki diagnozės nustatymo bei nuo diagnozės nustatymo iki timektomijos neturėjo reikšmingos įtakos remisijos trukmei. Pacientams, kuriems remisija truko iki 12 mėn., laiko nuo simptomų pasireiškimo iki diagnozės nustatymo mėnesiais mediana buvo 6 mėn. (1; 96), o nuo diagnozės iki operacijos praėjusių mėnesių mediana buvo 9,5 mėn. (0,5; 72). O tų pacientų, kurių remisija tęsėsi ilgiau kaip 12 mėn., laiko nuo simptomų pasireiškimo iki diagnozės nustatymo mėnesiais mediana buvo 12 mėn. (0; 18), o nuo diagnozės iki operacijos praėjusių mėnesių mediana buvo 6 mėn. (1;60). Laikas nuo simptomų pasireiškimo iki diagnozės nustatymo remisijos trukmei įtakos neturėjo (Z=0.189; p=0.850), taip pat ir laikas nuo diagnozės nustatymo iki operacijos (Z=0.254; p=0.799).
Vertinant operacinio gydymo efektyvumą, buvo analizuojamas ligos tipo pagal Osserman-Genkins pasikeitimas po operacijos lyginant su prieš operaciją buvusiu. Nustatytas statistiškai reikšmingai teigiamas efektas po operacijos (Wilcoxon standartizuotas T testas=0.488, p<0.001) (1 grafikas). Po atliktos
25 timektomijos 75,61% pacientų ligos klinikinis pasireiškimas pagal Oserman – Genkins klasifikaciją buvo vertintas lengvesnius simptomus apibūdinančiu tipu. Iki timektomijos I tipo miastenija sirgusių pacientų simptomai išnyko po timektomijos 66,67% atvejų. IIA tipo miastenija sergantys pacientai po timektomijos 58,82% atvejų jautė simptomų palengvėjimą arba jų nebuvimą. O vienam pacientui, kuriam buvo nustatyta III tipo miastenija iki timektomijos, pooperaciniu laikotarpiu buvo stebėtas simptomų palengvėjimas, atitinkantis IIA tipo miasteniją.
1 grafikas. Priešoperacinio ir pooperacinio ligos pasireiškimo pagal Oserman-Genkins klasifikaciją vertinimas
Vertinant chirurginio gydymo efektyvumą trijuose ligos etapuose – prieš operaciją, iškart po operacijos ir pirmo paūmėjimo po timektomijos metu – nustatytas tik reikšmingas pagerėjimas iškart po operacijos (Friedman‘s Q=5.047, p<0.001), tačiau pirmo paūmėjimo po timektomijos metu ligos tipas ir sunkumas nesiskyrė nuo priešoperacinės būklės (Friedman‘s Q=0.401, p=1.000).
0 5 10 15 20 25 be simptomų I tipas IIA tipas IIB tipas III tipas
Ligos forma priešoperaciniu ir pooperaciniu laikotarpiu
26
12.
REZULTATŲ APTARIMAS
Pagrindinis šio darbo uždavinys buvo nustatyti prognostinius veiksnius, kurie gali turėti įtakos MG ligos eigai, remisijos trukmei bei tolimesniam gydymui, pacientams, kuriems buvo atlikta timektomija. Buvo analizuota, ar lytis, amžius, ligos forma, užkrūčio liaukos patologija, antikūnų prieš AchR nustatymas gali būti reikšmingi prognozuojant ilgesnį remisijos laiką (3 lentelė). Gauti rezultatai parodė, kad vyrams dažniau stebima ilgesnė pooperacinė remisija, trunkanti daugiau nei 1 metus. Vyrų grupėje ilgesnė nei 12 mėn. remisijos trukmė buvo stebėta dažniau nei iki 12 mėn. trukusi remisija (41,2% vs 4,2%). Tuo tarpu moterų grupėje ilgesnės trukmės remisija pasireiškė rečiau nei iki 12 mėn. trukusi remisija (58,8% vs 95,8%). Nors ir rezultatai gauti statistiškai reikšmingi, bet tikslesnio reikšmingumo būtų galima tikėtis tiriant didesnę pooperacinių pacientų imtį, nes šiame tyrime vyrai sudarė mažesniąją dalį tiriamųjų (19,5%). Šio tyrimo metu nustatytas vienas ilgesnę remisijos trukmę prognozuojantis nepriklausomas veiksnys – vyriška lytis. Seyfari ir bendraautorių 2018 metais atlikto tyrimo metu buvo pastebėta, kad moteriška lytis dažniau nulemia geresnes klinikines išeitis [11].
3 lentelė. Prognostiniai veiksniai, lemiantys remisijos trukmę miastenijos po timektomijos ligos eigoje
Remisijos trukmė
<12 mėn. ≥12 mėn. p reikšmė
Lytis Moterys 95,8% (n= 23) 58,8%(n=10) p= 0.003
Vyrai 4,2% (n= 1) 41,2% (n= 7)
Amžius Ankstyva forma 75% 70,6% p= 0.753
Vėlyva forma 25% 29,4%
Ligos forma Akių 20,8% 29,4% p= 0.529
Generalizuota 79,2% 70,6% Užkrūčio liaukos patologija Timoma 79,2% 70,6% p= 0.667 Hiperplazija 12,5% 11,8% Normali 8,3% 17,6%
Antikūnai prieš AchR Teigiami 70,8% 52,9% p= 0.241
Neigiami 29,2% 47,1%
Miasteniją apibūdinančios klinikinės charakteristikos yra paciento amžius, kai pasireiškia pirmieji simptomai (pagal amžių liga klasifikuojama į ankstyvos ir vėlyvos eigos), ligos forma (pagal apimančias
27 raumenų grupes), taip pat vertinami antikūnai prieš AchR, MuSK ir LRP – 4, užkrūčio liaukos patologija ir jos būdingas pasireiškimas amžiaus grupėse. Miastenijai būdingas bimodalinis ligos pasireiškimas, o skiriamoji amžiaus riba laikoma 50 – ieji metai. Tyrimo metu didžioji dalis pacientų buvo jaunesni nei 50 metų (73,2%). Ankstyvoji ligos forma buvo dažnesnė moterų tarpe (moterų ir vyrų santykis 5:1), o vėlyva ligos forma dažniau pasireiškė vyrams nei moterims (24,24% visų moterų ir 37,5% visų vyrų). Vidutinis susirgimo amžius šiame tyrime buvo nustatytas 38,2 metai (moterų 35,6 metai; vyrų 48,7 metai). Kitų Lietuvoje ir užsienyje atliktų tyrimų duomenimis, dažnesnis ankstyvos ligos formos pasireiškimas būdingas moterims, o vyrams – labiau vėlyva ligos forma [20, 34, 35, 36]. Vidutinis susirgimo amžius taip pat žymiai nesiskyrė nuo kitų autorių pateikiamų duomenų [34, 35].
Šio tyrimo metu buvo nustatytas dažnesnis generalizuotos ligos formos pasireiškimas (75,6%), o akių forma pasitaikė rečiau (24,4%). Net 70% akių formos miastenija sergančių pacientų įvyko antrinė generalizacija. Ligos dinamikoje net 92,68% visų sergančiųjų miastenija nustatoma generalizuota ligos forma, įskaitant antrinės generalizacijos atvejus. Lietuvoje atlikto panašaus tyrimo metu akių formos miastenija buvo nustatyta 34,1% pacientų, o dinamikoje generalizuota forma buvo nustatyta 89% miastenija sergančių pacientų [20]. Kitų autorių duomenimis, miastenijos akių forma manifestuoja apie 20% atvejų [2]. Wang ir bendraautorių 2017 metų tyrimo metu miastenijos akių formos progresavimas į generalizuotą formą buvo nustatytas 85% pacientų [12].
Seropozityvi miastenija buvo nustatyta 65,85% visų sergančiųjų. 63,4% pacientų kraujo serume buvo nustatyti antikūnai prieš AchR ir 2,44% atvejų buvo nustatyti atikūnai prieš MuSK. Antikūnai prieš LRP – 4 nebuvo tiriami. Andersen ir bendraautorių 2016 metų tyrime antikūnai prieš AchR buvo nustatyti 74% miastenija sergančių pacientų, o antikūnai prieš MuSK – 5% tiriamųjų [37]. Atliktų tyrimų duomenimis, dažniausiai užkrūčio liaukos hiperplazija nustatoma ankstyvos ligos formos pacientams, o timoma dažniau pasitaiko vėlyvos ligos formos atvejais [13, 38]. Šio tyrimo metu užkrūčio liaukos hiperplazija buvo nustatyta tik ankstyvos ligos formos atvejais (n=5), o timomos atvejų buvo nustatyta daugiau ankstyvos (67,7%) nei vėlyvos ligos formos atvejais (32,3%), tačiau rezultatai statistiškai nereikšmingi.
Paskutiniu metu daug dėmesio buvo skirta timektomijos efektyvumui ir klinikinei vertei nustatyti. Chirurginio gydymo efektyvumą ir geresnę simptomų kontrolę po timektomijos nustatė Seyfari ir kiti, 2018, Bokoliya ir Patil, 2018, Kawaguchi ir kiti, 2007 [35, 11, 39]. Wolfe ir bendraautorių 2016 metų duomenimis, randomizuoto tyrimo metu buvo analizuojama timektomijos reikšmė vaistų vartojimui ir nustatyta, kad po timektomijos sumažėjo imunosupresinių medikamentų vartojimas bei su juo susijusių šalutinių poveikių dažnis, taip pat hospitalizacijų dėl paūmėjimų dažnis [10]. Šio tyrimo metu įvertinus priešoperacinius ir
28 pooperacinius pacientų nusiskundimus ir ligos tipą pagal Osserman – Genkins klasifikaciją, buvo gautas teigiamas timektomijos efektas, 75,61% pacientų pooperaciniu laikotarpiu simptomai redukavosi arba sumažėjo ir buvo priskiriamas žemesniam MG tipui. Tačiau vertinant tolimesnę ligos eigą, reikšmingo skirtumo tarp priešoperacinės būklės ir pirmo paūmėjimo po timektomijos metu nustatyto MG tipo nebuvo nustatyta, ligos progresavimas buvo pristabdytas tik trumpam laikui. Analizuojant pooperacinio gydymo ypatumus, buvo pastebėta, kad medikamentinio gydymo parinkimui įtakos gali turėti AchR antikūnų radimas serume. Seropozityvia MG sergantiems pacientas, kuriems buvo rasti antikūnai prieš AchR, buvo rečiau skiriamas imunosupresinis gydymas, lyginant su tais, kuriems nebuvo nustatyti antikūnai prieš AchR.
29
13.
IŠVADOS
1. Nustatytas vienas nepriklausomas prognostinis veiksnys – vyriška lytis, kuris galėtų būti siejamas su ilgesne miastenijos remisijos trukme po timektomijos (p=0.003).
2. Ankstyvos eigos miastenijos forma dažniau nustatoma moterims (83,3%). Daugeliu atvejų liga prasideda generalizuotais simptomais (75,6%), o ligai prasidėjus akių forma tik labai maža dalis išvengia generalizacijos (30%). Miastenija sergantiesiems dažniausiai nustatoma užkrūčio liaukos patologija yra timoma (75,6%), kuri yra būdingesnė vėlyvai ligos formai (90,9%). Daugiau nei pusei (65,85%) pacientų nustatoma seropozityvi miastenija. Didžiajai daliai seropozityvia miastenija sergančių pacientų nustatomi antikūnai prieš acetilcholino receptorius (96,29%).
3. Visiems pacientams po timektomijos skiriamas palaikomasis gydymas acetilcholinesterazės inhibitoriais. Papildomai palaikomajam gydymui skirti imunosupresantus dažniau prireikia seronegatyvia miastenija sergantiems pacientams (p=0.033). Taip pat imunosupresinis gydymas dažniau reikalingas tiems pacientams, kurių liga greičiau progresuoja ir diagnozė nuo pirmųjų simptomų pasireiškimo nustatoma anksčiau (p=0.045).
30
14.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Spillane J, Higham E, Kullmann D. Myasthenia gravis. BMJ. 2012;345(3).
2. Hehir M, Silvestri N. Generalized myasthenia gravis: classification, clinical presentation, natural history, and epidemiology. Neurologic Clinics. 2018;36(2):253-260.
3. Melzer N, Ruck T, Fuhr P, Gold R, Hohlfeld R, Marx A et al. Clinical features, pathogenesis, and treatment of myasthenia gravis: a supplement to the Guidelines of the German Neurological Society. Journal of Neurology. 2016;263(8):1473-1494.
4. Romi F, Gilhus N, Aarli J. Myasthenia gravis: clinical, immunological, and therapeutic advances. Acta Neurologica Scandinavica. 2005;111(2):134-141.
5. Juel V, Massey J. Myasthenia gravis. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007;2(1).
6. Gilhus N, Verschuuren J. Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies. The Lancet Neurology. 2015;14(10):1023-1036.
7. Alkhawajah N, Oger J. Late-onset myasthenia gravis: A review when incidence in older adults keeps increasing. Muscle & Nerve. 2013;48(5):705-710.
8. Vincent A, Palace J, Hilton-Jones D. Myasthenia gravis. The Lancet. 2001;357(9274):2122-2128.
9. Sanders D, Wolfe G, Benatar M, Evoli A, Gilhus N, Illa I et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis. Neurology. 2016;87(4):419-425.
10. Wolfe G, Kaminski H, Aban I, Minisman G, Kuo H, Marx A et al. Randomized Trial of Thymectomy in Myasthenia Gravis. New England Journal of Medicine. 2016;375(6):511-522.
11. Seyfari B, Fatehi F, Shojaiefard A, Jafari M, Ghorbani-Abdehgah A, Nasiri S et al. Clinical outcome of thymectomy in myasthenia gravis patients: A report from Iran. Iran J Neurol. 2018;17(1):1-5.
12. Wang L, Zhang Y, He M. Clinical predictors for the prognosis of myasthenia gravis. BMC Neurology. 2017;17(1).
13. Gilhus N. Myasthenia Gravis. New England Journal of Medicine. 2016;375(26):2570-2581. 14. Behin A, Le Panse R. New Pathways and Therapeutic Targets in Autoimmune Myasthenia Gravis. Journal of Neuromuscular Diseases. 2018;5(3):265-277.
15. Mantegazza R, Bernasconi P, Cavalcante P. Myasthenia gravis: from autoantibodies to therapy. Current Opinion in Neurology. 2018;31(5):517-525.
31 16. Drachman D, Adams R, Josifek L, Self S. Functional Activities of Autoantibodies to Acetylcholine Receptors and the Clinical Severity of Myasthenia Gravis. New England Journal of Medicine. 1982;307(13):769-775.
17. Berrih-Aknin S, Le Panse R. Myasthenia gravis: A comprehensive review of immune dysregulation and etiological mechanisms. Journal of Autoimmunity. 2014;52:90-100.
18. Tsonis A, Zisimopoulou P, Lazaridis K, Tzartos J, Matsigkou E, Zouvelou V et al. MuSK autoantibodies in myasthenia gravis detected by cell based assay — A multinational study. Journal of Neuroimmunology. 2015;284:10-17.
19. Gilhus N, Skeie G, Romi F, Lazaridis K, Zisimopoulou P, Tzartos S. Myasthenia gravis — autoantibody characteristics and their implications for therapy. Nature Reviews Neurology. 2016;12(5):259-268.
20. Rastenytė D, Vaitkus A. Sergančiųjų Myasthenia gravis remisijos prognoziniai veiksniai. Neurologijos seminarai. 2004; 4(22):33-36.
21. Maniaol A, Elsais A, Lorentzen Å, Owe J, Viken M, Sæther H et al. Late Onset Myasthenia Gravis Is Associated with HLA DRB1*15:01 in the Norwegian Population. PLoS ONE. 2012;7(5):e36603. 22. Marx A, Pfister F, Schalke B, Saruhan-Direskeneli G, Melms A, Ströbel P. The different roles of the thymus in the pathogenesis of the various myasthenia gravis subtypes. Autoimmunity Reviews. 2013;12(9):875-884.
23. Armstrong S, Schumann L. Myasthenia Gravis: Diagnosis and Treatment. Journal of the American Academy of Nurse Practitioners. 2003;15(2):72-78.
24. Jaretzki A, Barohn R, Ernstoff R, Kaminski H, Keesey J, Penn A et al. Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards. Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America. The Annals of Thoracic Surgery. 2000;70(1):327-334.
25. Kothari M. Myasthenia Gravis. The Journal of the American Osteopathic Association. 2004;104(9):377 - 384.
26. Roper J, Fleming M, Long B, Koyfman A. Myasthenia Gravis and Crisis: Evaluation and Management in the Emergency Department. The Journal of Emergency Medicine. 2017;53(6):843-853.
27. Alkhawajah N, Oger J. Late-onset myasthenia gravis: A review when incidence in older adults keeps increasing. Muscle & Nerve. 2013;48(5):705-710.
28. Lewis R. Myasthenia gravis: New therapeutic approaches based on pathophysiology. Journal of the Neurological Sciences. 2013;333(1-2):93-98.
32 29. Kumar V, Kaminski H. Treatment of Myasthenia Gravis. Current Neurology and Neuroscience Reports. 2011;11(1):89-96.
30. Mandawat A, Kaminski H, Cutter G, Katirji B, Alshekhlee A. Comparative analysis of therapeutic options used for myasthenia gravis. Annals of Neurology. 2010;68(6):797-805.
31. Mantegazza R, Antozzi C. When myasthenia gravis is deemed refractory: clinical signposts and treatment strategies. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 2018;11:175628561774913.
32. Cai X, Li Z, Xi J, Song H, Liu J, Zhu W et al. Myasthenia gravis and specific immunotherapy: monoclonal antibodies. Annals of the New York Academy of Sciences. 2019;1452(1):18-33.
33. Jordan A, Freimer M. Recent advances in understanding and managing myasthenia gravis. F1000Research. 2018;7:1727.
34. Cortés-Vicente E, Álvarez-Velasco R, Segovia S, Paradas C, Casasnovas C, Guerrero-Sola A et al. Clinical and therapeutic features of myasthenia gravis in adults based on age at onset. Neurology. 2020;94(11):e1171-e1180.
35. Bokoliya S, Patil S. Assessment of pre and post-thymectomy myasthenia gravis. Neurological Research. 2018;41(3):275-281.
36. Kim H, Lim Y, Lee E, Oh Y, Kim K. Factors predicting remission in thymectomized patients with acetylcholine receptor antibody-positive myasthenia gravis. Muscle & Nerve. 2018;58(6):796-800.
37. Andersen J, Gilhus N, Sanders D. Factors affecting outcome in myasthenia gravis. Muscle & Nerve. 2016;54(6):1041-1049.
38. Cron M, Maillard S, Villegas J, Truffault F, Sudres M, Dragin N et al. Thymus involvement in early-onset myasthenia gravis. Annals of the New York Academy of Sciences. 2017;1412(1):137-145.
39. Kawaguchi N, Kuwabara S, Nemoto Y, Fukutake T, Arimura K, Osame M et al. Effects of thymectomy on late-onset myasthenia gravis without thymoma. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2007;109(10):858-861.
33
15.
PRIEDAI
Osserman ir Genkins skalė [23] Miastenijos fondo klinikinė klasifikacija [24] I tipas Akių formos MG, pasireiškianti ptoze ir
dvejinimusi.
I Bet kurių akies judinamųjų raumenų silpnumas; visų kitų raumenų jėga normali.
IIA tipas Lengvos formos generalizuota MG, pasireiškianti lėtai progresuojančiais akių simptomais ir palaipsniui plintanti į galūnes ir bulbarinius raumenis. Kvėpavimo raumenys dažniausiai neįtraukti.
II Lengvas kitų nei akies judinamųjų raumenų silpnumas, gali būti akių judinamųjų raumenų silpnumas. IIA Vyrauja galūnių ir (arba) ašinių
raumenų silpnumas. IIB tipas Vidutinio sunkumo generalizuota MG,
pasireiškianti palaipsniui progresuojančiais, dažnai besikartojančiais akių simptomais, su labiau progresuojančiais generalizuotais skeleto ir bulbariniais simptomais. Dažniausiai pasireiškia disartrija, disfagija, kramtymo raumenų silpnumu. Kvėpavimo raumenys dažniausiai neįtraukti.
IIB Vyrauja orofaringinių ir (arba) kvėpavimo raumenų silpnumas. III Vidutinis akių nei akies judinamųjų
raumenų silpnumas, gali būti akių judinamųjų raumenų silpnumas. IIIA Vyrauja galūnių ir (arba) ašinių
raumenų silpnumas.
III tipas Ūmi MG, pasireiškianti greitos eigos sunkiais bulbariniais ir skeleto raumenų simptomais, greitai pasireiškiančiais kvėpavimo sutrikimo simptomais. Timomos pasireiškimas yra dažniausias šioje grupėje. Būdingas blogas atsakas į medikamentinį gydymą, aušktas mirtingumo dažnis.
IIIB Vyrauja orofaringinių ir (arba) kvėpavimo raumenų silpnumas. IV Sunkus kitų nei akies judinamųjų
raumenų silpnumas, gali būti akies judinamųjų raumenų silpnumas. IVA Vyrauja galūnių ir (arba) ašinių
raumenų silpnumas. IV tipas Vėlyva sunkios eigos MG, kuri išsivysto iš
bent du metus trukusios I ar II tipo. Pregrasavimas gali būti staigus arba palaipsnis. Atsakas į medikamentinį gydymą ir ligos prognozė yra prasti.
IVB Vyrauja orofaringinių ir (arba) kvėpavimo raumenų silpnumas.
