GERYBINIŲ SKYDLIAUKĖS MAZGŲ SUPRESINIO GYDYMO LEVOTIROKSINU EFEKTYVUMO SĄSAJOS SU JŲ CITOMORFOLOGIJA

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

Laura Daugintytė-Petrušienė

GERYBINIŲ SKYDLIAUKĖS

MAZGŲ SUPRESINIO GYDYMO

LEVOTIROKSINU EFEKTYVUMO

SĄSAJOS SU JŲ

CITOMORFOLOGIJA

2

Disertacija rengta 2006–2010 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Endokrinologijos klinikoje.

Mokslinis vadovas

prof. habil. dr. Gintautas Kazanavičius (Lietuvos sveikatos mokslų uni-versitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06 B).

3

TURINYS

SANTRUMPOS ... 4

ĮVADAS ... 5

Darbo mokslinis naujumas ir praktinė reikšmė ... 6

1. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 7

2. LITERATŪROS APŢVALGA ... 8

2.1. Skydliaukės mazgų paplitimas ir atsiradimo prieţastys ... 8

2.2. Skydliaukės mazgų tyrimo metodai ir jų diagnostinė vertė ... 10

2.2.1. Ultragarsinis tyrimas ... 10

2.2.2. Skydliaukės aspiracinė punkcija plona adata (APPA) ... 13

2.3. Gerybinių skydliaukės mazgų gydymo metodai ... 18

2.3.1. Supresinis (slopinamasis) gydymas levotiroksinu ... 19

2.3.2. Gydymas radioaktyviuoju jodu ... 23

2.3.3. Chirurginis gydymas ... 25

2.3.4. Skydliaukės mazgų gydymas perkutaninėmis (perodinėmis) etanolio injekcijomis ... 25

2.4. Skydliaukės mazgų tyrimai Lietuvoje ... 26

3. KONTINGENTAS IR TYRIMO METODAI ... 28

3.1. Tiriamasis kontingentas ... 28

3.2. Tyrimo metodika ... 30

3.3. Tyrimo metodai ... 33

3.3.1. Antropometriniai matavimai ... 33

3.3.2. Hormonų tyrimai ... 34

3.3.3. Ultragarsinis skydliaukės tyrimas ... 34

3.3.4. Skydliaukės aspiracinė punkcija plona adata ... 35

3.3.5. Statistinė analizė ... 36

4. REZULTATAI ... 37

4.1. Skydliaukės mazgų supresinio (slopinamojo) gydymo levotiroksinu įtaka kūno sandaros pokyčiams ... 37

4.1.1. Bendra tiriamųjų charakteristika tyrimo pradţioje ... 37

4.1.2. Kūno sandaros pokyčių po 12 mėnesių įvertinimas... 39

4.2. Skydliaukės hormonų ir mazgų ultragarsinių poţymių įvertinimas ... 41

4.2.1. Skydliaukės hormonų įvertinimas ... 41

4.2.2. Skydliaukės difuzinio audinio ir mazgų ultragarsinių poţymių įvertinimas ... 49

4.3. Skydliaukės mazgų citomorfologinių pokyčių įvertinimas ... 76

5. REZULTATŲ APTARIMAS... 85

IŠVADOS ... 89

BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 91

DISERTACIJOS TEMA SPAUSDINTŲ DARBŲ SĄRAŠAS ... 112

4

SANTRUMPOS

AKS – arterinis kraujo spaudimas APPA – aspiracinė punkcija plona adata

ATPO – antikūnai prieš tiroperoksidazę l.l.s. – laisvės laipsnių skaičius

F – Fišerio kriterijus FT4 – laisvas tiroksinas FT3 – laisvas trijodtironinas

KMI – kūno masės indeksas n – tiriamųjų skaičius

NS – statistiškai nereikšmingas p – statistinis reikšmingumas PI – pasikliautinasis intervalas SD – vidutinis standartinis nuokrypis

TSH – skydliaukę stimuliuojantis hormonas (Thyroid Stimulating Hormone) UG – ultragarsinis tyrimas

χ² – chi kvadrato kriterijus – vidurkis

5

ĮVADAS

Mazginiai skydliaukės pokyčiai yra labai paplitę pasaulyje. Šiuo metu tai yra daţniausia skydliaukės liga, sukelianti nemaţai diagnostikos ir gydymo problemų. Mazginė skydliaukė apima platų spektrą pakitimų: nuo atsitik-tinių, nejuntamų, maţų pavienių mazgų iki didelių mazginių skydliaukių, sukeliančių gretimų organų spaudimo poţymius ir kosmetinius pokyčius. Epidemiologiniai tyrimai nurodo, kad populiacijoje skydliaukės mazgų vis daugėja [222]. Jie retesni vaikams, senstant jie daţnėja pagal tiesinę pri-klausomybę, moterims nustatomi 4–8 kartus daţniau nei vyrams [81, 181].

Didelę skydliaukės mazgų dalį sudaro maţi, neapčiuopiami mazgai, randami atsitiktinai tiriant ultragarsu [226]. Didelės skiriamosios galios ultragarsiniais aparatais galima nustatyti maţus, besimptomius, neapčiuo-piamus mazgus, pamatuoti jų dydį ir kitimą ilgalaikio stebėjimo metu. Atsi-tiktinai nustatyti, maţi skydliaukės mazgai šiuo metu yra didėjanti klinikinė problema. Apčiuopos būdu mazgai nustatomi 5 proc., tiriant ultragarsu – net iki 50–67 proc. populiacijos [61, 68, 76, 95, 135, 204, 209, 215]. Didţioji dalis skydliaukės mazgų (>90 proc.) yra gerybiniai [95, 130]. Tikimybė, kad mazgas bus piktybinis, yra panaši ir apčiuopiamo, ir neapčiuopiamo skydliaukės mazgo [68]. Nustatant skydliaukės mazgo diferencinę diagnozę, būtina atlikti aspiracinę punkciją plona adata (APPA) ir citologinį aspiruotos medţiagos tyrimą. Klinikinės praktikos metu daţnai taikant ultragarsu kontroliuojamą APPA, tapo įmanoma citologiškai ištirti ir maţesnius kaip 1 cm dydţio skydliaukės mazgus. Toks daţnas skydliaukės APPA taikymas praktiškai pagerina pacientų atranką chirurginiam skydliaukės mazgų gy-dymui.

Mazginės skydliaukės gydymo galimybės yra įvarios: chirurginis, gydy-mas radioaktyviuoju jodu, konservatyvus gydygydy-mas levotiroksinu arba tik mazgo stebėjimas [225]. Skydliaukės mazgų gydymas levotiroksinu, norint slopinti tirostimuliuojantį hormoną (TSH), taikomas nuo 1960 metų [166, 198]. Šio gydymo tikslas yra sumaţinti mazgo dydį ar neleisti jam didėti, tuo pačiu išvengiama operacijos, būtinos spaudimo poţymiams ar kosmeti-niams defektams šalinti [52, 197, 224]. Levotiroksino sukelta TSH sekre-cijos supresija (slopinimas) maţina skydliaukės mazgus, nes apsaugo skyd-liaukės ląsteles nuo TSH augimą stimuliuojančio veikimo. Tačiau tirocitų augimas gali būti stimuliuojamas ir į insuliną panašaus augimo veiksnio ar kitų augimo veiksnių [26, 52]. TSH supresijos poveikis genų ekspresijai mazginiame skydliaukės audinyje skiriasi nuo to poveikio, kuris nustatomas normaliame audinyje [34]. Gydymas levotiroksinu yra daţniausiai naudoja-mas gerybinių skydliaukės mazgų gydymo metodas, tačiau jo klinikinis

6

veiksmingumas ir saugumas yra prieštaringi [68]. Nors yra tam tikrų regioninių šio gydymo metodo populiarumo skirtumų, duomenys rodo, kad apie pusė Europos ir Šiaurės Amerikos endokrinologų skiria TSH supresinį (slopinamąjį) gydymą tipiškais gerybinių skydliaukės mazgų atvejais [30, 197].

Klinikinių tyrimų apie TSH supresinio (slopinamojo) gydymo veiksmin-gumą rezultatai skiriasi. Daugelis paskelbtų darbų nurodė trumpą stebėjimo laiką, nedidelį atvejų skaičių, netaikytas atsitiktinių imčių atrankos metodas, naudojo netikslų baigčių vertinimą ar trūko tinkamos kontrolės [68, 166, 197, 225]. Vertinant duomenis, daţnai neatsiţvelgiama, kad skydliaukės mazgai yra skirtingos etiologijos, gali būti esminių skirtumų tarp pavienių mazgų augimo greičio ir jų atsako į TSH supresiją (slopinimą), tai priklauso nuo mazgų citomorfologijos [166].

Nustačius gerybinius mazgus skydliaukėje, iki šiol yra tam tikrų gydymo taktikos parinkimo neaiškumų. Tiksliai ir laiku nustatyti skydliaukės ultra-garsiniai ir morfologiniai pokyčiai padeda parinkti tinkamą mazgine skyd-liauke sergančių pacientų gydymo taktiką, sumaţinti skydliaukės operacijų skaičių ir prieţiūros kainą. Šio darbo tikslas – nustatyti TSH supresinio (slopinimojo) gydymo veiksmingumo sąsajas su mazgo citimorfologiniais duomenimis.

Darbo mokslinis naujumas ir praktinė reikšmė

Gerybinių skydliaukės mazgų problema pasaulyje nagrinėjama keletą dešimtmečių. Šiuo metu nėra vieningo sutarimo, ar reikia gydyti gerybinius skydliaukės mazgus. Iki šiol tai išlieka tyrimų objektu, literatūroje pa-teikiami prieštaringi duomenys, tęsiasi diskusijos dėl gerybinių mazgų supresinio (slopinamojo) gydymo levotiroksinu veiksmingumo. Lietuvoje pirmą kartą atliktas tyrimas, nagrinėjantis gerybinių skydliaukės mazgų citomorfologijos reikšmę mazgų augimui. Šiame darbe pateikiama gerybi-nių skydliaukės mazgų citomorfologigerybi-nių duomenų analizė, nagrinėjamos šių duomenų sąsajos su mazgų supresinio (slopinimojo) gydymo levotiroksinu veiksmingumu. Gauti rezultatai padės numatyti supresinio (slopinamojo) gydymo levotiroksinu veiksmingumą, vertinant mazgo citomorfologiją, ir parinkti gerybinių skydliaukės mazgų gydymo taktiką.

7

1. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI

Nustatyti skydliaukės gerybinių mazgų supresinio (slopinamojo) gydymo levotiroksinu veiksmingumo sąsajas su jų citomorfologija.

Darbo uţdaviniai:

1. Įvertinti kūno struktūros pokyčius (svoris, liesoji masė, riebalų masė, mineralai), taikant skydliaukės mazgų supresinį (slopinamąjį) gydymą levotiroksinu.

2. Įvertinti skydliaukės mazgų supresinio (slopinamojo) gydymo levoti-roksinu veiksmingumo sąsajas su jų tankiu ir struktūra.

3. Įvertinti koloidinių skydliaukės mazgų supresinio (slopinamojo) gy-dymo levotiroksinu veiksmingumą.

4. Įvertinti skydliaukės mazgų, turinčių degeneracijos poţymių, su-presinio (slopinamojo) gydymo levotiroksinu veiksmingumą.

5. Įvertinti skydliaukės mazgų, turinčių autoimuninio tiroidito poţymių, supresinio (slopinamojo) gydymo levotiroksinu veiksmingumą ir są-sajas su antikūnų prieš tiroperoksidazę titrais.

6. Įvertinti skydliaukės mazgų, turinčių citologinių proliferacijos (vešė-jimo) poţymių, supresinio (slopinamojo) gydymo levotiroksinu veiks-mingumą.

8

2. LITERATŪROS APŢVALGA

2.1. Skydliaukės mazgų paplitimas ir atsiradimo prieţastys Mazginiai skydliaukės pokyčiai yra labai paplitę pasaulyje. Šiuo metu tai yra daţniausia skydliaukės liga, kelianti nemaţai diagnostikos ir gydymo problemų.

Skydliaukės mazgas – apčiuopiamas ir (ar) ultragarsu matomas darinys skydliaukėje, aiškiomis ribomis atsiskyręs nuo aplinkinio skydliaukės au-dinio [210]. Kai kurie apčiuopiami skydliaukės paţeidimai nesiderina su ultragarsiniais duomenimis. Tokie dariniai neatitinka grieţto skydliaukės mazgų apibrėţimo. Neapčiuopiami mazgai, aptikti ultrgarsinio tyrimo metu ar kitais vaizdo tyrimais, vadinami atsitiktinai atrastais mazgais arba incidentalomomis [48].

Skydliaukės mazgų paplitimas labai skiriasi, jis priklauso nuo mitybos, amţiaus, lyties, buvusios gydomosios ar radiacinės apšvitos [143]. Populia-cijoje skydliaukės mazgų vis daugėja, per metus nauji mazgai susiformuoja apie 0,1 proc. ţmonių [93]. Nustatyta, kad jodo trūkumas yra vienas svar-biausių mazginio ar difuzinio gūţio atsiradimo rizikos veiksnių. Trūkstant jodo, didėja skydliaukės tūris, daugėja jos mazgų ir didėja esantys mazgai [164, 226]. Lietuvoje yra nedidelio laipsnio jodo trūkumas [62].

Skydliaukės mazgai – daţniausi skydliaukės audinio pokyčiai. Regio-nuose, kur netrūksta jodo, skydliaukės mazgai nustatomi 4–7 proc. popu-liacijos. Kai jodo kiekio nepakanka aplinkoje, mazginių pakitimų skydliau-kėje randama iki 50 proc. populiacijos [113, 207]. Vokietijoje atlikto tyrimo metu (vidutinio jodo trūkumo regionas) nustatyta, kad mazgų paplitimas apima 20 proc. bendros populiacijos ir senstant didėja iki 52 proc. moterų ir iki 29 proc. vyrų [219].

Didesni kaip 1 cm mazgai skydliaukėje paprastai yra apčiuopiami, tačiau mazgo apčiuopa taip pat priklauso nuo jo vietos, skydliaukės struktūros, paciento kaklo ir gydytojo patirties [172]. Apčiuopiamų skydliaukės mazgų paplitimą nagrinėjo du tyrimai (Framinghamo, Masschusetts ir Whickhamo, Anglija). Pirmojo tyrimo duomenimis, paplitimas apėmė 6,4 proc. moterų ir 1,5 proc. vyrų, antrojo tyrimo metu nustatytas atitinkamai 4,2 proc. ir 3,2 proc. paplitimas [215]. Kitas neseniai atliktas tyrimas nurodo, kad apčiuo-piamų skydliaukės mazgų randama 12,2 proc. populiacijos [211].

Beveik pusei pacientų, kai ultragarsiniu tyrimu ieškoma apčiuopiamo vieno skydliaukės mazgo, randama ir papildomų mazgų [205]. Netikėtas neapčiuopiamų skydliaukės mazgų nustatymas yra vis daţnėjantis klinikinės

9

praktikos atvejis [180]. Šią tendenciją lemia daugelis veiksnių. Ultragarsinis tyrimas yra vienas iš pagrindinių beveik visų medicinos sričių tyrimų ir daţnai naudojamas tiriant kitus kaklo organus (miego arterijas, prieskydines liaukas, limfmazgius, seilių liaukas ir kt.) [35]. Nustatyta, kad iki 13 proc. tiriamųjų, atliekant miego arterijos kraujotakos tyrimą dopleriu, atsitiktinai randama skydliaukės mazgų [139]. Literatūroje nurodoma, kad tiriant ultragarsu skydliaukės mazgų paplitimas apima iki 50–70 proc. pagyvenusių ţmonių [135, 206]. Tarp Lietuvos gyventojų skydliaukės mazginių pokyčių čiuopiant randama nuo 4,1 proc. iki 5,9 proc., o tarp pagyvenusių ţmonių – 18 proc. [109, 200]. Kitame darbe nurodoma, jog tiriant atsitiktinai atrinktus pagyvenusius ţmones Lietuvoje, mazgų apčiuopta 10,4 proc., o tiriant ul-tragarsu, jų rasta 21 proc. (29,7 proc. moterų ir 13,6 proc. vyrų) tiriamųjų [138].

Klinikinės praktikos metu daţnai naudodami didelės skiriamosios galios ultragarsinius aparatus, daugelis tyrėjų nurodo didelį skydliaukės mazgų daţnį, kuris svyruoja nuo 17 proc. iki 67 proc. jodo trūkumo rajonuose [106, 152, 204]. Net iki 50 proc. skydliaukių autopsijų metu randama mazgų, nors nebuvo įtariama, jog jų gali būti [65, 96, 222].

Skydliaukės audinio vešėjimą kontroliuoja skydliaukę stimuliuojantis hormonas (TSH). Grįţtamojo ryšio principu tiroksinas (T4) maţina TSH sekreciją, atsiranda antiproliferacinis poveikis – stabdoma tirocitų hiper-trofija ir hiperplazija. Tačiau mazgai gali didėti arba gali atsirasti naujų (nepaisant TSH supresijos (slopinimo)) ir dėl kitų ląstelių augimo veiksnių, nepriklausomų nuo TSH, tai yra parakrininių ir autokrininių veiksnių bei imunologiškai aktyvių medţiagų: IGF-1 (angl. Insulin-like Growth Factor), epidermio augimo veiksnio, augimą stimuliuojančių imunoglobulinų ir jodo koncentracijos skydliaukėje [52].

TSH yra pagrindinis normalių skydliaukės ląstelių augimo ir veiklos stimuliatorius. Prisijungdamas prie ląstelės membranos specifinio recep-toriaus, jis aktyvina specifinius Gs ir Gq baltymus ir stimuliuoja ciklinio adenozinmonofosfato (cAMF) kaskadą [169, 207]. Skydliaukės mazginių pokyčių rečiau pasitaiko regionuose, kur yra pakankamai jodo, todėl, manoma, kad TSH stimuliacija receptorių ar cAMF lygyje sumaţėja, paskyrus jodo [55, 56]. Taip pat nustatyta, kad jodo junginiai slopina au-gimą skatinančius mechanizmus (pvz., epidermio augimo veiksnio recep-torių kaskadą), maţindami atsparumą augimą stabdančiam veiksniui ne tik normaliose ląstelėse, bet ir pakitusiuose tirocituose [55, 57]. TSH nėra vie-nintelis diferenciacijos veiksnys, tačiau jis reguliuoja augimo veiksnį ir jo receptorių ekspresiją (raišką). Stiprėjant TSH stimuliacijai ir veikiant IGF-1, didėja epidermio augimo veiksnio receptorių ekspresija (raiška) [56]. Tačiau

10

augimo veiksniai gali sukelti vešėjimą, kuris nepriklauso nuo TSH lygio [56, 119].

Mazgą formuoja nenormalus, ţidininis skydliaukės ląstelių augimas, apimantis vieną ar keletą liaukos vietų [68]. Pasikartojantys hiperplazijos ir normalėjimo procesai lemia netolygų skydliaukės audinio vešėjimą, vadina-mą daugiamazge skydliauke. Mazginė skydliaukė susidaro pakitus foliku-linių ląstelių atsakui į išorinius dirgiklius (tokius kaip TSH) [182]. Kelios folikulų ląstelės, pradėjusios sparčiai augti, dėl genetinių pokyčių tampa vešinčių ląstelių klonu. Taip pradeda formuotis autonominis mazgas. Jam augti nereikia išorinės stimuliacijos. Dėl šių prieţasčių ir monokloniniai, ir polikloniniai mazgai gali būti toje pačioje daugiamazgėje skydliaukėje ir toliau didėti [50]. Naujų folikulų susidarymas, netolygi folikulų hiperplazija, koloido sankaupos sukelia įtrūkimus folikuluose ir kraujagyslėse, todėl atsiranda hemoragijų, nekrozė, uţdegimas ir fibrozė. Taip susidaro neriboti ir gerai riboti, panašūs į tikras adenomas mazgai [135].

2.2. Skydliaukės mazgų tyrimo metodai ir jų diagnostinė vertė 2.2.1. Ultragarsinis tyrimas

Ultragarsinis tyrimas (UG) – daţniausiai naudojamas skydliaukės vaizdo metodas, suteikiantis daugiausiai informacijos apie skydliaukės anatomiją. Pirmą kartą UG skydliaukės mazgus nustatyti buvo panaudotas 1967 m. [73]. Šis tyrimas padeda nustatyti skydliaukės struktūrą, jos echogeniškumą, rasti mazginius ir ţidininius pokyčius, nustatyti jų dydį ir dinamiką gydymo metu [107]. Skydliaukės mazgai lengvai identifikuojami sonografiškai, nes jie išsiskiria iš vienalyčio skydliaukės ultragarsinio vaizdo. Ultragarsinis tyrimas sėkmingai naudojamas klinikinės praktikos metu įvertinti skyd-liaukę.

Dabartinė UG technologija, taikant didelės skiriamosios galios daviklius, yra puikus metodas, nustatant 2–3 mm skydliaukės mazgus [122]. Kiti autoriai nurodo, kad UG galima aptikti net 1–2 mm skydliaukės mazgų [31, 41]. Optimalus daviklio daţnis, tiriant skydliaukę, yra 7,5–10 MHz, išskyrus labai didelio gūţio įvertinimą [17]. Šio tyrimo jautrumas – 95 proc., jis geresnis nei kitų galimų metodų (scintigrafijos, kompiuterinės tomografijos ar magnetinio rezonanso tyrimo) [41]. UG yra neinvazinis, greitai atlieka-mas, gana pigus ir paprastas tyriatlieka-mas, leidţiantis stebėti pakitimų dinamiką, atlikti aspiracinę punkciją stebint ultragarsu [172].

Anksčiau UG įprastiniam mazginės skydliaukės tyrimui nebuvo reko-menduojamas [76], tačiau pastarajį dešimtmetį šis poţiūris pakito [29].

11

Nustatyta, kad dviem trečdaliams pacientų, kai buvo apčiuopiama pokyčių skydliaukėje, ultragarsinis tyrimas pakeitė tolesnį tyrimą ir gydymo taktiką [133]. Tai paskatino rekomenduoti tyrimą ultragarsu visiems pacientams, kuriems apčiuopiamas mazgas skydliaukėje. Be to, šis tyrimas rekomen-duojamas visiems pacientams, jei yra didelė skydliaukės piktybinių navikų rizika (šeimine skydliaukės vėţio ar MEN 2b sindromo anamnezė, vaikys-tėje buvęs kaklo ar galvos jonizuojančiosios spinduliuotės poveikis) ar apčiuopiami padidėję kaklo limfmazgiai [48]. Vertinimas ultragarsu nere-komenduojamas kaip patikros tyrimas, kai pacientų skydliaukė čiuopiant nepakitusi ir yra maţa vėţio rizika. Kartu su mazgo dydţio nustatymu ultragarsu galima matyti poţymių, kurie rodo padidėjusią piktybinių mazgų tikimybę [89].

Atskirti gerybinius ir piktybinius pokyčius dabartinėmis ultragarso tech-nologijomis yra neįmanoma [41, 81, 172]. Tyrimais nustatyta, kad echo-geniškumo skirtumai, kalcinatų aptikimas ar mazgo apvado ypatybės gali turėti reikšmę nustatant diagnozę [94]. Bent du sonografiniai kriterijai leidţia patikimai nustatyti labiausiai įtartinus mazgus [86]. Tai ypač svarbu, esant daugybiniams mazgams skydliaukėje ir sprendţiant, ar tikslinga tai-kyti APPA.

Literatūroje nurodoma, kad skydliaukės piktybiniai mazgai daţniausiai yra hipoechogeniški, palyginti su aplinkiniu skydliaukės audiniu [46, 173]. Tačiau šis ultragarsinis poţymis maţai specifiškas, nes 57 proc. gerybinių mazgų buvo taip pat buvo hipoechogeniški, kietos struktūros [178].

Nustatyta, kad kalcinatai yra vienas iš ultragarsinių mazgo piktybiškumo poţymių, tačiau jų buvimas neleidţia nustatyti tikslios diagnozės [111, 131]. Stambių, šiurkščios struktūros, mazgo krašte esančių kalcinatų daţnai yra visų tipų mazguose, jie rodo buvusias kraujosruvas ir degeneracinius poky-čius [104]. Medulinės karcinomos atvejais taip pat randama stambių kal-cinatų mazge [15]. Mikrokalkal-cinatų nustatymas mazge yra 95 proc. specifiš-kas skydliaukės karcinomos poţymis, tačiau šio echoskopinio poţymio jautrumas tik 59 proc. [107]. Padidėjusi mazgo kraujotaka taip pat gali būti susijusi su padidėjusia mazgo piktybiškumo rizika [146, 203, 216]. Ryškus apvadas (halo simptomas) gali būti ir piktybinių, ir nepiktybinių mazgų atvejais [69, 97, 208].

Literatūroje nurodoma, kad skydliaukės karcinomos rizika padidėja, nustačius šiuos ultragarsinius mazgo parametrus: mikrokalcinatus, nelygius mazgo kontūrus ir sumaţėjusį tankį. Tačiau įvairių tyrimų duomenimis, šių diagnostinių poţymių jautrumas ir specifiškumas labai skiriasi [83, 107]. Mazgus, kuriuose nustatyti tam tikri ultragarsiniai poţymiai: mikrokalci-natai, sumaţėjęs tankis, kieta struktūra, padidėjusi mazgo kraujotaka, reko-menduojama tirti citologiškai. Atliekama aspiracinė punkcija plona adata

12

[49, 147, 168], nes šie radiniai ir jų deriniai neabejotinai turi didelę progno-zinę vertę, nustatant piktybiškumą [48].

Nustatyta, kad daţniausi papilinės ir folikulinės karcinomų ultragarsiniai poţymiai skiriasi. Mazgas, turintis papilinę karcinomą, daţniausiai yra hipoechogeniškas, nelygiais kraštais ir padidėjusia vidine kraujotaka. Jei aptinkama mikrokalcinatų, tai galima papilinė karcinoma, tačiau jų ap-tinkama ir koloidiniuose mazguose. Folikulinės karcinomos ultragarsinis vaizdas yra skirtingas: mazgas daţniausiai izoechogeniškas arba hiperecho-geniškas, turi storą netolygų apvadą, bet nėra mikrokalcinatų [105].

Nurodoma, kad ultragarsiniai duomenys turi neabejotiną prognozinę reikšmę, nustatant gerybinius mazgus. Grynas cistinis mazgas būna retai (<2 proc.), tačiau labai maţai tikėtina, kad jis bus piktybinis [71]. Spon-giforminė mazgo išvaizda, apibūdinama kaip kelių mikrocistinių komponen-tų sukibimas ir apimanti daugiau kaip 50 proc. mazgelio, įrodo 99,7 proc., jog yra gerybinis mazgas [28, 148, 149]. Remiantis naujausiais tyrimų duomenimis, tik 1 iš 360 piktybinių mazgų turi tokią išvaizdą [148], kitame tyrime nurodoma, kad spongiforminė mazgo išvaizda turi 98,5 proc. neigia-mą išankstinę prognozinę piktybiškumo vertę [28].

Maţi, atsitiktinai nustatyti skydliaukės mazgai yra didėjanti klinikinė problema. Daţnai tyrimams naudojamas UG lemia didėjantį atsitiktinį skyd-liaukės mazgų nustatymą, kuris daţnai vadinamas skydskyd-liaukės incidenta-lomų „epidemija“ [172]. Daugelis šių atsitiktinai rastų mazgų yra gerybiniai, todėl jų klinikinė reikšmė abejotina. Nustatyta, kad apčiuopiamų skydliau-kės mazgų piktybėjimo rizika yra apie 10 proc., o neapčiuopiamų – daug maţesnė [107].

Šiuo metu nėra vieningos nuomonės apie maţų mazgelių tyrimo taktiką [27], abejojama, ar reikia taikyti APPA [120]. Literatūroje nurodoma, kad maţų mazgų nustatymas yra kliniškai nereikšmingas, nes daugelis jų nepiktybėja. Kitų tyrėjų nuomone, reikia pradinio ultragarsinio maţų maz-gelių įvertinimo ir tolesnio jų stebėjimo [36]. Iki šiol šie duomenys yra prieštaringi, nes kituose darbuose įrodytas vienodai daţnas piktybiškumas ir maţuose (<1 cm), ir didesniuose skydliaukės mazguose [24].

Apibendrinant galima teigti, kad neapčiuopiami skydliaukės mazgai turi tą pačią piktybėjimo riziką kaip ir apčiuopiami to paties dydţio mazgai [92]. Mazgo dydis nėra patikimas kriterijus nustatyti diagnozę, nes esant ir maţesniems kaip 1 cm mazgams, randama metastazių limfmazgiuose [99, 220]. Citologiškai įvertinti reikėtų tik didesnius kaip 1 cm mazgus, nes maţesnių mazgų piktybėjimas daţniau yra kliniškai nereikšmingas [48]. Tačiau tirti reikia ir maţesnius kaip 1 cm skydliaukės mazgus, jei yra ultragarsinių piktybiškumo poţymių, juk ir nedidelių mazgų piktybiškumas

13

gali būti kliniškai reikšmingas, ypač tų, kurių skersmuo yra didesnis kaip 5 mm [161].

Maţesni kaip 1 cm mazgai turi būti tiriami, esant šeiminei skydliaukės vėţio anamnezei, buvusiam jonizuojančiosios spinduliuotės poveikiui vai-kystėje ar paauglystėje arba pašalinus dalį skydliaukės su aptiktu piktybiniu mazgu [48].

Mazgo augimas nėra piktybėjimo poţymis, nes daugelis gerybinių mazgų didėja [4, 5]. Vieno tyrimo metu 10 metų buvo stebėtas mazgų augimas ir vertinta jų citologija. Nustatyta, kad net 86 proc. padidėjusių mazgų išlaikė tą pačią citologinę struktūrą, tik 0,9 proc. supiktybėjo [114]. Tačiau mazgo augimas yra kartotinės punkcijos indikacija, mišrios struktūros mazgų kartotinės punkcijos indikacija yra kietos mazgo dalies augimas [48]. Vieningo sutarimo dėl reikšmingo skydliaukės mazgo didėjimo kriterijų šiuo metu nėra. Dalis tyrėjų teigia, kad reikia vertinti mazgo skersmens vidurkio pokytį, kiti rekomenduoja kliniškai reikšmingu laikyti 15 proc. mazgo apimties didėjimą [4, 169]. Vienas iš pagrįstų mazgo augimo api-brėţimų yra mazgo tūrio didėjimas daugiau kaip 20 proc., mazgui padidėjus bent 2 mm pagal du ar daugiau matmenų [48]. Šis vertinimas yra panašus į mazgo apimties pokyčių vertinimą, remiantis Braueriu ir jo bendraautoriais. Jie teigė, kad vertinti reikėtų tik didesnius kaip 49 proc. mazgo tūrio pokyčius [32].

Esant daugybiniams mazgams skydliaukėje, rekomenduojama atlikti didţiausio mazgo ir (ar) mazgų, turinčių ultragarsinių piktybiškumo poţy-mių, aspiracinę punkciją [168]. Vieno didelio tyrimo metu nustatyta, kad pavienio mazgo piktybiškumo tikimybė buvo didesnė nei daugybinių maz-gų, nors piktybinio mazgo pavojus vienam pacientui buvo vienodas ir nepriklausė nuo mazgų skaičiaus skydliaukėje [71]. Apibendrinant tyrimų duomenis, galima teigti, kad pacientai, turintys daugybinių mazgų skydliau-kėje, atitinka tą pačią piktybinės ligos riziką kaip ir turintys pavienių mazgų [133, 168].

2.2.2. Skydliaukės aspiracinė punkcija plona adata (APPA)

Aspiracinė punkcija stora adata pirmą kartą atlikta ir aprašyta 1930 m., [153]. Ji sukėlė daugelį nepageidaujamų reakcijų, todėl jos ilgam buvo atsisakyta. Skandinavų mokslininkai 1960 m. patobulino techniką, pradėjo naudoti ploną adatą. Tik 1980 m. pradţioje buvo tvirtai įrodyta APPA diagnostinė vertė [153]. Dabar šis tyrimo metodas taikomas visame pa-saulyje. Išplitus aspiracinei punkcijai, skydliaukės mazgų diagnostikoje įvyko esminių pokyčių. Lietuvoje skydliaukės APPA pradėtos naudoti nuo 1982 m. [108].

14

Aspiracinė punkcija plona adata yra saugiausias, veiksmingiausias ir patikimiausias skydliaukės mazgų ikioperacinis tyrimo metodas, leidţiantis atskirti gerybinius skydliaukės mazgus nuo piktybinių. APPA yra labai tiksli, nebrangi ambulatorinė procedūra, atliekama čiuopiant skydliaukės mazgą arba stebint ultragarsu. Realaus laiko ultragarsiniai tyrimai aspira-cinės punkcijos metu leidţia stebėti adatą ir pradiniu punkcijos etapu – įduriant ją, ir paimant tiriamąją medţiagą. Taip citologinė medţiaga pai-mama tiksliau ir punkcija yra saugesnė. APPA procedūrą stebint UG, galima kelis kartus paimti medţiagos iš to paties mazgo, taip sumaţėja neinformatyvių tyrimų [121].

Kliniškai svarbių komplikacijų po APPA būna retai. Hematomos for-mavimasis yra reta, bet daţniausiai pasitaikanti komplikacija, labai retai būna skydliaukės kraujavimas arba ūmi viršutinių kvėpavimo takų obstrukcija [172]. Norint pamatyti ir nepradurti šalia skydliaukės mazgo esančių kraujagyslių, gali būti naudojami kraujotaką rodantys UG aparatai [162, 177]. Ypač retos APPA komplikacijos yra pneumotoraksas, tiro-toksikozė, nekrozė, infekcija [45, 156].

Naujausiose skydliaukės tyrimo rekomendacijose nurodoma, kad visiems pacientams, turintiems apčiuopiamų skydliaukės mazgų, rekomenduojamas skydliaukės tyrimas ultragarsu, todėl daugiau APPA šiuo metu atliekama, stebint ultragarsu. [125, 128]. Taip padidėjo šio tyrimo tikslumas [199], neinformatyvių atsakymų sumaţėjo nuo 16 proc. iki 4 proc. [43, 81, 191]. Atsiţvelgiant į APPA citologijos rezultatus, parenkama skydliaukės mazgų gydymo taktika. Nustatyta, kad paplitus šiam tyrimo metodui, tiroidek-tomijų skaičius sumaţėjo per pusę, bendros skydliaukės mazgų gydymo išlaidos sumaţėjo keturis kartus, o piktybinių skydliaukės mazgų operacijų skaičius padvigubėjo [81].

APPA yra techniškai nesudėtinga ir neskausminga procedūra, tačiau šio tyrimo tikslumą gali garantuoti tik patyręs punktuotojas ir kvalifikuotas citopatologas. Skydliaukės citologinio tyrimo tikslumas gali skirtis tarp įvairių centrų ir net toje pačioje įstaigoje [187]. Literatūroje nurodoma, kad 100 APPA gali pakakti pradiniam patyrimui, o tinkamai citologo kva-lifikacijai išlaikyti būtinas minimalus 30–50 APPA per metus darbo krūvis [196]. Kiekvienas mazgas punktuojamas keletą kartų, negavus tikslaus citologinio atsakymo, punkcija kartojama [202]. Citologinio tyrimo pati-kimumas priklauso ir nuo citologinės medţiagos paruošimo citologiniam tyrimui technologijos. Pastaraisiais metais diegiamos naujos skystųjų terpių citologinės technologijos (ThinPrep, Cytospin), kuriomis galima pašalinti kraują iš mėginio [142].

Įvairių autorių duomenimis, aspiracinės punkcijos plona adata jautrumas svyruoja nuo 68 iki 99 proc. (vidurkis – 83 proc.), o specifiškumas – nuo 72

15

iki 100 proc. (vidurkis - 92 proc.) [145, 157, 201]. Literatūroje nurodoma, jog kai tyrimą atlieka ir vertina patyrę specialistai, APPA jautrumas ir specifiškumas yra labai dideli – atitinkamai 95 proc. ir 99 proc. [9].

Įvairūs autoriai ir profesinės draugijos iki šiol siūlė kelias skydliaukės citologijos klasifikacijos schemas [48, 80, 100, 102, 125, 223]. Įvertinus neseniai atliktas gydytojų apklausas, pastebėti reikšmingi APPA citologinės diagnostikos suvokimo nesutarimai tarp patologų ir klinicistų [174]. Daţ-niausiai klinikinės praktikos metu aspiracinės punkcijos rezultatai skirstomi į keturias diagnostines kategorijas: neinformatyvi punkcija (maţai medţia-gos citologiškai įvertinti), gerybiniai pokyčiai (benigna), įtariama neoplazija (neaiškūs, neapibrėţti pokyčiai, suspitio) ir piktybiniai pokyčiai (maligna) [49]. Neseniai Nacionalinis vėţio institutas išplėtė skydliaukės APPA cito-logijos klasifikaciją, pridėjo dvi papildomas kategorijas: įtartini pokyčiai, galimi piktybiniai navikai (piktybiškumo rizika – 50–75 proc.) ir nenusta-tytos reikšmės folikulų pakitimai (piktybinių navikų rizika – 5–10 proc.) [10].

Neinformatyvios punkcijos (maţai medţiagos citologiškai įvertinti) yra tos, kurios neatitinka nustatytų citologiniam tyrimui paimtos medţiagos diagnostinių kriterijų. Citologiniam tyrimui pateiktoje medţiagoje turi būti ne maţiau kaip 6 folikulinių ląstelių grupės, kurių kiekvienoje yra 10–15 ląstelių, gautų atliekant maţiausiai dvi aspiracijas iš mazgo [48, 110]. Literatūroje nurodoma, kad neinformatyvios punkcijos sudaro 4–16 proc. [81]. Daţniausiai taip nutinka punktuojant cistinius mazgus, kai folikulinių ląstelių nėra arba jų būna nedaug. Tokiu atveju turėtų būti kartojama APPA. Tyrimą rekomenduojama kartoti po trijų mėnesių arba anksčiau, jei yra ultragarsinių mazgo piktybiškumo poţymių [117]. Pakartojus punkciją, diagnostiniai rezultatai nustatomi apie 50 proc. atvejų. Įvairių autorių duomenimis, apie 5 proc. skydliaukės mazgų APPA lieka neinformatyvios net ir pakartojus tyrimą. Tais atvejais rekomenduojama skydliaukės opera-cija arba mazgo stebėjimas [48, 81]. Nustatyta, kad 7 proc. skydliaukės mazgų, kurių APPA neinformatyvi net ir pakartojus tyrimą, gali būti nu-statytas piktybiškumas, ištyrus mazgą po operacijos [103].

Gerybiniai pokyčiai, tiriant skydliaukės mazgus citologiškai, nustatomi apie 70 proc. atvejų [172]. Ši kategorija apima gerybinius kolodinius maz-gus, turinčius proliferacijos (vešėjimo) poţymių mazmaz-gus, tiroiditą ir gery-bines cistas. Gerybiniuose skydliaukės mazguose citologiškai matomos normalios folikulų epitelinės ląstelės, koloidas ir labai daţnai - putotos ląstelės (irimo poţymis) [192]. Šių mazgų chirurginio gydymo reikia tada, kai jie pradeda greitai augti [192]. Kai kuriose nuorodose rekomenduojama kartoti APPA po 3–6 mėnesių, norint patvirtinti diagnozę, išvengti galimos punktuotojo arba citopatologo klaidos [33].

16

Gerybiniuose koloidiniuose mazguose citologiškai matyti gausus koloido kiekis, korinis ląstelių grupių pasiskirstymas ir dideli folikulai, taip pat gali būti hiperplazinių Hürthle ląstelių grupių [163]. Gerybinį koloidinį mazgą atskirti nuo makrofolikulinės adenomos labai sunku, nes jai taip pat būdin-gas gausus koloido kiekis ir panašios folikulinės ląstelės [163].

Mazguose, turinčiuose proliferacijos (vešėjimo) poţymių, citologiškai matyti padidėjusios folikulinės ląstelės nevienodo dydţio branduoliais, eozinofiliška koloidine citoplazma.

Hashimoto tiroiditas apibūdinamas gausiomis gerybinėmis limfoidinėmis ląstelėmis kartu su gerybinėmis folikulinio epitelio bei Hürtle ląstelėmis. Folikulai paprastai būna maţi, koloido nedaug arba jo visai nėra. Poūmiam tiroiditui būdingi limfocitai, epitelioidinių ląstelių grupės ir pavienės dau-giabranduolės ląstelės [163, 165]. Autoimuninis tiroiditas – specifinis, daţ-niausiai pasitaikantis tarp kitų skydliaukės ligų susirgimas. Citologiškai matyti daug limfocitų, uţdegimo ląstelių, folikulinių, oksifilinių ląstelių ir fibrocitų. Norint patvirtinti diagnozę, būtinas gausus subrendusių limfocitų kiekis [129].

Cistiškuose mazguose citologiškai matyti maţai folikulinių ląstelių, tačiau tokių pavyzdţių nereikėtų priskirti prie neinformatyvios punkcijos kategorijos. Gerybinėms koloidinėms cistoms būdingas koloidas, susimaišęs su gerybinio folikulinio epitelio ląstelėmis, hemosiderinas, daug makrofagų. Cistiški mazgai daţniausiai būna gerybiniai, tačiau papilinės karcinomos taip pat gali būti cistiškos. Literatūroje nurodoma, kad 50–70 proc. cistų po turinio pašalinimo neatsinaujina, o cistinė papilinė karcinoma atsinaujina [192].

Punktuojant skydliaukės mazgus, apie 10–20 proc. atvejų citologiškai įtariama neoplazija (neaiškūs pokyčiai) [81]. Šie citologiniai pokyčiai vadinami folikuline neoplazija ir apima hiperplazinius mazgus, folikulines adenomas, folikulines karcinomas, Hürthle ląstelių navikus ir papilinės karcinomos folikulinį variantą [85]. Kai nustatoma folikulinė neoplazija, aspirate gausu ląstelių, nedaug koloido, randama mikrofolikulų. Ląstelių branduoliai padidėję, paprastai visi vienodos formos, gali būti atipiškų branduolių [8]. Šios citologinės kategorijos citomorfologiniai poţymiai susipina, nes nei vienu iš standartinių citologinių kriterijų negalima atskirti folikulinės neoplazijos procesų. Citologas gali tik nustatyti folikulinę skydliaukės naviko struktūrą, tačiau norint atskirti piktybinį naviką, būtinas histologinis tyrimas [37, 101, 141, 150]. Daugelis klinicistų rekomenduoja tokius mazgus operuoti [40, 81]. Tačiau po operacijos tik apie 20 proc. folikulinės neoplazijos atvejų patvirtinama skydliaukės karcinoma [53].

17

Vienas iš folikulinės neoplazijos variantų yra Hürthle ląstelių navikas, kai daug ląstelių turinčiame aspirate vyrauja epitelinės Hürthle ląstelės[37, 101, 141].

Norint pagerinti ikioperacinį skydliaukės mazgų tyrimą, ieškoma naujų metodų. Literatūroje daug diskutuojama apie naujus imunocitodiagnostinius ţymenis (galectin-3, dipeptilaminopeptidazės tyrimus), kurie padeda iki operacijos atskirti folikulinę skydliaukės adenomą nuo folikulinės skyd-liaukės karcinomos [12–14, 38, 134, 217, 229]. Naujausi dideli perspek-tyviniai tyrimai patvirtino genetinių (BRAF) ir baltymų ţymenų (galectin-3) naudą, gerinant pacientų, turinčių neaiškių skydliaukės mazgų ikioperacinį diagnostikos tikslumą [70, 155]. Daugelis šių ţymenų naudojami labora-torijose komerciniais tikslais, tačiau dar nėra plačiai naudojami klinikinės praktikos metu [185, 186].

Piktybiniai pokyčiai, tiriant citologiškai, įvairių autorių duomenimis, nustatomi 5–10 proc. atvejų [81, 124]. Ši kategorija apima papilinę, dife-rencijuotą folikulinę, insuliarinę, medulinę ir anaplazinę skydliaukės kar-cinomas bei limfomas. Mazgams yra būdingi skiriamieji citomorfologiniai poţymiai, kurie daţniausiai padeda tiesiogiai nustatyti diagnozę. Nustačius piktybinių pokyčių citomorfologiškai, visi skydliaukės mazgai operuojami.

Papilinė karcinoma yra daţniausiai pasitaikantis piktybinis epitelinis

skydliaukės navikas, sudarantis iki 80 proc. visų piktybinių skydliaukės navikų [179]. Taip pat šiai grupei priklauso mišrūs papiliniai-folikuliniai bei didelių ląstelių ir sklerozuojantys navikai. Papilinės karcinomos APPA medţiagoje matyti papilinio audinio fragmentų su fibrovaskulinėmis šerdimis, kurios padengtos vienasluoksniu epiteliu, turinčiu ovalius vienas kitą dengiančius branduolius, tiršto koloido [124]. Taip pat būdingas poţymis yra branduolio įpjova – kavos pupelės formos branduolys (šis poţymis gali būti ir kitų skydliaukės ligų atvejais, tačiau daţniausiai ma-tomas, esant papilinei karcinomai) [189]. Dar vienas papilinei karcinomai būdingas poţymis yra psamoniniai kūnai – metaplazinės ţvyninės ląstelės, jos nėra būdingos vien tik papilinei karcinomai, daţniau nustatomos medulinės karcinomos, rečiau – gerybinio skydliaukės naviko atvejais [82].

Folikulinė karcinoma skiriasi nuo folikulinės adenomos tik invazyviu

augimu, tai yra poţymiu, kurio citologiškai neįmanoma nustatyti. Pagrin-diniai kriterijai, kurie padeda citologiškai diagnozuoti folikulinę karcinomą, yra didelis kiekis ląstelių, daug mikrofolikulų, dideli branduoliai, pakitęs chromatinas, akivaizdūs branduolėliai [8].

Insuliarinė skydliaukės karcinoma turi heterogeninius histologinius

kri-terijus, tačiau tikslią diagnozę padeda nustatyti būdingi citomorfologiniai radiniai: daug ląstelių, kietos ar trabekulinės struktūros, randama labai tiršto koloido, vienas kitą dengiančių branduolių [163].

18

Medulinė karcinoma yra reta skydliaukės karcinomos forma, įvairių

autorių duomenimis, sudaro 1–5 proc. visų skydliaukės piktybinių navikų [124]. Citomorfologiškai matyti ovalios ar verpstės formos ląstelių ir jų branduolių. Gali būti citoplazmos intarpų branduolyje, dvibranduolių ar daugiabranduolių ląstelių [124].

Anaplazinė karcinoma nustatoma iki 1 proc. visų skydliaukės navikų.

Citomorfologiškai matyti pleomorfiškos, didelės ląstelės su aiškiais bran-duoliais arba šeivinės ląstelės, susimaišiusios su nekrozinėmis liekanomis. Atsiţvelgiant į vyraujančias ląsteles, skiriami trys morfologiniai variantai: šeivinių ląstelių iki 53 proc., gigantiškų – iki 50 proc. ir plokščių – iki 19 proc. [1].

Skydliaukės limfoma nustatoma labai retai, citomorfologiškai matyti

monomorfinių limfoidinių ląstelių, teigiami B ląstelių imunotipai [124]. 2.3. Gerybinių skydliaukės mazgų gydymo metodai

Gerybiniams skydliaukės mazgams, kurie sudaro apie 95 proc. visų skydliaukės mazgų, retai reikia chirurginio gydymo. Galimos išimtys – dideli, uţ krūtinkaulio nusileidţiantys gūţiai, mazgai, kurie spaudţia greti-mus organus, ar mazgai, sukeliantys kosmetinių pokyčių. Daugelį gerybinių skydliaukės mazgų galima būti gydomi konservatyviai [68]. Nėra vieningo sutarimo dėl optimalaus gerybinių skydliaukės mazgų gydymo metodo [25, 29, 30, 58]. Didelė dalis pacientų atsisako operacijos net ir esant didelei, simptomus sukeliančiai skydliaukei ir pageidauja chirurginio gydymo al-ternatyvos [67].

Medicinos literatūroje nurodoma, kad beveik visi (89 proc.) gerybiniai skydliaukės mazgai savaime padidėja daugiau kaip 15 proc. pradinio dydţio per vienerius metus [4]. Tyrimais nustatyta, kad 15–30 proc. pacientų kieti mazgai sumaţėja perpus be jokio gydymo [75].

Atsitiktinai nustačius maţą neapčiuopiamą mazgą skydliaukėje (inciden-talomą), rekomenduojamas nuolatinis mazgo stebėjimas, tiriant skydliaukę ultragarsu. Toks sprendimas tinka, kai paciento skydliaukės veikla nesu-trikusi ir mazgas nesukelia gretimų organų spaudimo poţymių ar kosmetinių problemų. Klinikinis ir ultragarsinis tyrimas turi būti atliekamas kas 6–12 mėnesių, jei matyti ryškus mazgo augimas, turi būti kartojama APPA. Jei mazgas neauga, rekomenduojami ilgesni stebėjimo intervalai [49].

Konservatyvaus gerybinių skydliaukės mazgų gydymo galimybės: jodo papildai, TSH supresinis (slopinamasis) gydymas levotiroksinu, gydymas radioaktyviuoju jodu ir transkutaninėmis (perodinėmis) etanolio injek-cijomis [68].

19

Jodo papildai gali būti rekomenduojami, kai kontroliuojamas endeminio

gūţio dydis, bet jų turi vengti pagyvenę pacientai, ypač tie, kurių mazgai yra seniai ar yra autonominis mazgas, nes kartais jie gali sukelti jodo paskatintą tirotoksikozę [7, 123]. Kai kurie klinicistai skiria jodo papildų, norėdami sumaţinti mazgą ar jo augimą [18, 22, 29, 30]. Europoje vidutinis jodo trūkumas didesnį mazginio gūţio paplitimą tam tikrose geografinėse vie-tovėse. Profilaktinės programos, skirtos koreguoti šį deficitą, gali sumaţinti mazgų paplitimo daţnį, todėl manoma, kad indvidualus jodo papildų vartojimas taip pat gali sumaţinti jau esančių mazgų tūrį. Tačiau įrodymų, kad jodo papildai, skiriami šiuo atveju yra veiksmingi, yra nedaug. Atvirų, atsitiktinių imčių, prospektyvių tyrimų metu buvo nustatyta, kad jodo papildai ir TSH supresinis (slopinamasis) gydymas buvo vienodai veiks-mingi, maţinant endeminio gūţio dydį [227].

2.3.1. Supresinis (slopinamasis) gydymas levotiroksinu

Nustačius gerybinį skydliaukės mazgą, gydytojui endokrinologui tenka spręsti, ar skirti supresinį (slopinamąjį) gydymą levotiroksinu, ar tik stebėti mazgą, tikintis savaiminės jo regresijos. Šiuo metu priimtose gydymo re-komendacijose įprastinis gerybinių skydliaukės mazgų supresinis (slopina-masis) gydymas levotiroksinu nerekomenduojamas [79]. Tačiau tyrimai rodo, kad toks gydymas yra daţniausiai taikomas gydymo metodas [221], nors duomenys apie šio metodo klinikinį saugumą ir veiksmingumą yra prieštaringi [18, 30, 80]. Tik dalis gerybinių skydliaukės mazgų reaguoja į TSH supresinį (slopinamąjį) gydymą levotiroksinu [39].

Mazginė skydliaukė slopinamosiomis skydliaukės hormonų dozėmis gydoma nuo 1960 metų. Toks gydymas vadinamas TSH supresiniu (slo-pinamuoju) gydymu. Jo tikslas, skiriant skydliaukės hormonų, daţniausiai levotiroksino, – sukelti subklinikinę tirotoksikozę. Farmakologinės levo-tiroksino dozės sumaţina TSH išskyrimą hipofizėje, todėl stabdomas skyd-liaukės ląstelių augimas ir vešėjimas. Skydskyd-liaukės hormonų dozės skiria-mos, atsiţvelgiant į TSH lygį kraujo serume. TSH supresinio (slopinamojo) gydymo tikslas – sustabdyti mazgo didėjimą ar sumaţinti esamo mazgo dydį. Manoma, kad skydliaukės mazgo ląstelės išlieka jautrios TSH.

TSH supresinis (slopinamasis) gydymas gali būti skiriamas širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis nesergančioms moterims iki menopauzės, jaunesniems kaip 60 metų vyrams, esant nedideliems, neseniai nustatytiems skydliaukės mazgams, kuriuose gausu koloido [51, 68].

Darbuose, nagrinėjančiuose TSH supresinio (slopinamojo) gydymo veiksmingumą, pateikiami nevienareikšmiai duomenys. Apibendrinant dau-gelio tyrimų, nagrinėjusių TSH supresinio (slopinamojo) gydymo

veiks-20

mingumo, maţinant mazgų dydį ar stabdant jų didėjimą, duomenis, galima pastebėti, kad tikslus rezultatų įvertinimas yra sudėtingas. Turi įtaką kelios prieţastys: daţniausiai nedidelės tiriamųjų imtys, trumpas stebėjimo laiko-tarpis, tyrimų metu trūko kontrolės, aiškių tiriamųjų atrankos kriterijų, ly-gintos skirtingos tiriamųjų grupės (pavieniai mazgai lyginti su daugybi-niais), skyrėsi skydliaukės hormonų dozės ir gydymo trukmė, taip pat reikšmingi skirtumai tarp gydymo veiksmingumo vertinimo kriterijų [40, 68, 78]. Vertinant šio gydymo metodo veiksmingumą, nebuvo atsiţvel-giama, kad skydliaukės mazgai yra skirtingos etiologijos [47, 115]. Dau-gelio klinikinių tyrimų metu, prieš skiriant TSH supresinį (slopinamąjį) gydymą, norint atskirti skydliaukės piktybinį naviką, buvo atlikta mazgų APPA. Tai galėjo turėti įtaką skydliaukės mazgų dydţiui [84].

Šešių, atsitiktinių imčių, kontroliuojamų klinikinių tyrimų [77, 116, 118, 167, 175, 228] metaanalizė parodė [39], kad supresinis (slopinanamasis) gerybinių skydliaukės gydymas buvo veiksmingas tik vieno tyrimo metu [116], o kitų tyrimų atvejais gydymo rezultatai buvo aiškiai neigiami.

Reikšmingesni skirtumai buvo gauti daugiacentrio, atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu [224]. Po 18 mėnesių stebėjimo gydytų levotiroksinu pacientų skydliaukės mazgų sumaţėjimas buvo reikšmingai didesnis nei kontrolinės grupės pacientų skydliaukės mazgų. Taip pat procentas pacientų, kurių gydymas buvo veiksmingas (skydliaukės mazgo tūris sumaţėjo 50 proc. ar daugiau), buvo didesnis gydytų pacientų grupėje.

Skydliaukės mazgų supresinis (slopinamasis) gydymas levotiroksinu taip pat buvo veiksmingas stabdant, naujų mazgų atsiradimą [169]. Šio tyrimo duomenimis, penkerius metus gydant gerybinius skydliaukės mazgus veiksmingomis slopinamosiomis levotiroksino dozėmis, tik 8 proc. pacientų atsirado naujų mazgų skydliaukėje, palyginti su 29 proc. naujai atsiradusių mazgų kontrolinėje grupėje.

Septynių prospektyvinių tyrimų metaanalizė parodė, kad supresinis (slopinamasis) gydymas skydliaukės hormonais lėmė skydliaukės mazgų sumaţėjimą 17 proc. pacientų [228]. Kitų penkių atsitiktinių imčių tyrimų metaanalizės duomenimis, po TSH supresinio (slopinamojo) gydymo nuo 1,9 iki 2,5 karto daţniau skydliaukės mazgas sumaţėjo 50 proc, palyginti su kontroline grupe [52]. Tačiau dar kitų devynių atsitiktinių imčių tyrimų metaanalizės rezultatai rodo, kad 50 proc. skydliaukės mazgo dydţio su-maţėjimas, gydant slopinamosiomis levotiroksino dozėmis, nebuvo statis-tiškai reikšmingas [176].

Ne visi autoriai sutaria dėl optimalaus TSH supresijos (slopinimo) laipsnio, tačiau sutinka, kad gydymo uţdavinys yra palaikyti serumo TSH kiekį maţiau uţ normą, esant normaliam ar nedaug padidėjusiam laisvo

21

tiroksino (FT4) kiekiui [197]. Tyrimų, vertinusių TSH supresijos (slopi-nimo) lygio įtaką gydymo veiksmingumui, rezultatai prieštaringi. Vieno tyrimo, lyginusio aukšto (TSH 0,1 mIU/1) ir ţemo (TSH 0,4–0,6 mIU/1) laipsnio TSH supresiją (slopinimą), duomenimis, abu supresinio (slopina-mojo) gydymo būdai vienodai sumaţino skydliaukės mazgus [112]. Tačiau kitų tyrimų rezultatai leidţia daryti išvadą, kad skydliaukės mazgo su-maţėjimo tikimybė yra didesnė, kai pasiekiama aukšto laipsnio TSH supresija (slopinimas) (TSH lygis kraujo serume ţemesnis kaip 0,1 mIU/1), palyginti su pacientais, kurių TSH buvo 0,3 mIU/1 [39, 169, 228]. 26 tyrimų apţvalgoje, kurią atliko 16 nepriklausomų ekspertų, rekomenduojama ryški (TSH<0,1 mIU/l) arba vidutinė (TSH nuo 0,1 iki 0,3–0,4 mIU/l) supresija (slopinimas), tai priklauso nuo paciento amţiaus ir lyties. Daugelis endo-krinologų praktikų, rengusių susitarimą šiuo klausimu, pritarė nuomonei, kad reikėtų siekti ryškios sveikų jaunų moterų TSH supresijos (slopinimo). Daugiau kaip pusės ekspertų nuomone, maţinti TSH reikėtų ir vyresniems pacientams arba jaunesniems, sergantiems širdies liga, tačiau palaikyti ne-ţymios ar vidutinės TSH supresijos lygį.

Analizuojant netoksinių daugiamazgių skydliaukių supresinio (slopina-mojo) gydymo tyrimus, yra paskelbti tik trys kontroliuojami tyrimai [23, 126, 225], kurių rezultatai parodė, kad levotiroksino poveikis, maţinant gūţį, yra nedidelis. Manoma, kad slopinamasis gydymas skydliaukės hor-monais yra veiksmingas tik nedaugeliui pacientų.

Nutraukus TSH slopinamąjį gydymą, mazgas gali vėl padidėti. Stebint mazgus po tokio gydymo, buvo skirtas gydymas placebu. Skydliaukės maz-gai padidėjo iki tokio pačio dydţio, koks buvo prieš supresinį (slopinamąjį) gydymą. Taigi vienas iš gerybinių skydliaukės mazgų supresinio (slopi-namojo) gydymo trūkumų yra tai, kad, nutraukus gydymą skydliaukės hormonais, mazgas vėl didėja [93].

Yra ţinoma, kad ilgalaikis TSH supresinis (slopinamasis) gydymas levotiroksinu sukelia subklinikinį hipertiroidizmą, kuris yra susijęs su padidėjusia širdies ritmo sutrikimų rizika, kitais širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimais [193], taip pat gali skatinti moterų kaulinės masės maţėjimą po menopauzės [212]. Jeigu skydliaukės hormonai skiriami gerybinius mazgus gydyti, slopinamojo gydymo šalutinį poveikį reikia maţinti, vartojant minimalias levotiroksino dozes, palaikant saikingai maţesnį TSH lygį. Jei nėra poveikio po 6–12 mėn., gydymą rekomen-duojama nutraukti.

22

TSH supresijos šalutinis poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai Nustatyta, kad pacientams, turintiems maţą TSH kiekį kraujyje, padidėja prieširdţių virpėjimo rizika [213]. Tai patvirtina atliktas tyrimas, parodęs, kad 12,7 proc. asmenų, nevartojusių skydliaukės hormonų, kai serumo TSH maţiau nei 0,4 mU/1 (normalus FT3 ir FT4), nustatytas prieširdţių

vir-pėjimas, palyginti su 2,3 proc. eutiroidinių asmenų grupėje [6]. Echokar-diografinės atvejo-kontrolės tyrimai nustatė pacientų, kuriems skirtas TSH supresinis (slopinamasis) gydymas, pablogėjusią diastolinę širdies funkciją su ilgesne relaksacija, kairiojo skilvelio hipertrofiją [90]. Jiems buvo bū-dingas sumaţėjęs fizinio krūvio pajėgumas. Sumaţinus levotiroksino dozę tiek, kad serumo TSH koncentracija būtų apie 0,1 mU/1, echokardio-grafiniai ir fizinio krūvio rodikliai sunormalėjo [136]. Šių tyrimų trūkumas buvo nedidelis atvejų skaičius ir trūko atitinkamos kontrolinės grupės.

Vieno tyrimo metu buvo lyginami plazmos koaguliacijos rodikliai 14 skydliaukės vėţiu sergančių pacientų, kurie gydomi TSH slopinimu, su duomenimis, kai jie turėjo hipotireozę. Autoriai nustatė, kad TSH supresinis (slopinamasis) gydymas turi trombozę skatinantį poveikį [98]. Svarbus klausimas – kiek šie pacientų, vartojančių TSH slopinamąsias levotiroksino dozes, širdies ir kraujagyslių sistemos pokyčiai turi poveikį išgyvenamumui.

Britanijoje buvo tiriama skydliaukės funkcija ir stebimas 1191 pacientas, vyresnis kaip 60 metų. Nustatytas padidėjęs mirtingumas antrais, trečiais, ketvirtais ir penktais stebėjimo metais asmenų, sergančių subklinikine tirotoksikoze (serumo TSH<0,5 mU/1) [170]. Skirtumą daţniausiai sudarė padidėjęs mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų. Nebuvo rasta mirtingumo skirtumo po 10 metų. Šio tyrimo metu baigčių nustatymas rėmėsi mirties liudijimo informacija, kuri nebuvo pakankamai išsami. Be to, gauti duomenys nebuvo skirstyti pagal amţių, o asmenų grupė, turinti ţemą TSH lygį, buvo šiek tiek vyresnio amţiaus nei kitos grupės. Tai galėjo turėti reikšmę rastiems skirtumams.

TSH supresijos poveikis kaulų sistemai

TSH supresijos poveikio kaulams tyrimų rezultatai gana prieštaringi, nes daţnai remtasi skirtingomis metodikomis ir maţais atvejų skaičiais. 13 tyrimų metaanalizė apibendrino duomenis apie kaulų mineralinį tankį moterų, ilgą laiką gydomų TSH slopinimu, ir palygino su kontroline euti-roidinių asmenų grupe [66]. Iki menopauzės moterų, vartojančių levoti-roksiną, ir kontrolinės grupės moterų kaulų tankis nesiskyrė. Tačiau kaulų tankis buvo reikšmingai maţesnis gydomų po menopauzės moterų nei kontrolinės grupės moterų. Šiuos duomenis patvirtino kita metaanalizė,

23

išanalizavusi 41 tyrimą apie levotiroksino supresinio (slopinamojo) gydymo poveikį kaulų mineraliniam tankiui [212]. Analizė patvirtino, kad taikiant TSH supresinį (slopinamąjį) gydymą moterims po menopauzės, bet ne iki menopauzės, buvo nustatytas reikšmingas kaulų tankio sumaţėjimas. Iki šiol nėra duomenų, kad TSH supresija (slopinimas) sumaţina vyrų kaulų mineralinį tankį. Estrogenų vartojimas po menopauzės ir TSH supresija (slopinimas) sumaţina levotiroksino sukeltą kaulų tankio maţėjimą. Gy-dymas pamidronatu taip pat padidina kaulų tankį pacientų, kurie gydomi TSH supresija (slopinimu).

TSH supresijos laipsnis, kurį galima toleruoti, nesukeliant šalutinių reiš-kinių, taip ir nėra aiškus. Pacietų, kurių TSH kiekis buvo 0,1–0,45 mIU/L (norma daţniausiai 0,4-4,0), širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos įrodymų nepakanko. Tačiau pacientams, kurių TSH kiekis buvo maţiau kaip 0,1 mUI/L, padidėjo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, bet kaulų pokyčiai buvo maţiau reikšmingi [193].

Apibendrinant galima teigti, kad TSH supresinis (slopinamasis) gydymas skydliaukės hormonais sumaţina tik dalies skydliaukės mazgų dydį ar su-stabdo jų didėjimą. Daţnai gydymo skydliaukės hormonais nauda prilygsta jo sukeliamam šalutiniam poveikiui (tirotoksikozės simptomų atsiradimas, padidėjusi prieširdţių virpėjimo rizika ar sumaţėjęs moterų kaulų minera-linis tankis po menopauzės). Tyrimai rodo, kad gerybinių skydliaukės mazgų gydymas levotiroksinu negarantuoja gerų vėlesniųjų rezultatų.

2.3.2. Gydymas radioaktyviuoju jodu

Radioaktyvusis jodas gydyti klinikinį ar subklinikinį hipertiroidizmą, sukeltą Graves ligos ar autonomiškai funkcionuojančių skydliaukės mazgų (ir toksinių, ir netoksinių), taikomas daugiau kaip 50 metų [44]. Šis gydymas pasinaudoja tuo, jog hiperfunkcionuojančios skydliaukės ląstelės daugiau kaupia jodo. Gydymo radioaktyviuoju jodu veiksmingumas, maţinant skydliaukės dydį, yra daugelio tyrėjų pripaţįstamas [160] ir dėl šios prieţasties jis taip pat naudojamas gydyti neautonominius skydliaukės mazgus [132]. Radioaktyviojo jodo dozės, kurios paprastai naudojamos, nesukelia didelių šalutinių reiškinių. Tačiau šis gydymas kontraindikuotinas jaunesniems kaip 15 metų vaikams, nėščioms ir maitinančioms moterims [91].

Vienkartine radioaktyviojo jodo doze daţniausiai gydomi pavieniai ir toksiniai mazgai. Ilgalaikis tyrimas parodė, kad iš 62 pacientų, turinčių autonomiškai funkcionuojančių toksinių mazgų, kurie buvo gydyti radioaktyviuoju jodu (stebėti maţiausiai 12 mėnesių), tik 9 reikėjo

pa-24

kartotinės dozės [44]. Praėjus 3 mėnesiams po gydymo, 75 proc. gydytų pacientų nebeturėjo toksikozės simptomų ir skydliaukės tūris sumaţėjo vidutiniškai 35 proc. Po 5 metų stebėjimo maţiau nei 10 proc. pacientų prasidėjo hipotireozė [159]. Gydymo veiksmingumas ir saugumas optima-lus, kai radioaktyviojo jodo dozė svyruoja nuo 1,0 iki 1,5 mCi/cm2 (37,0 iki 55,5 Mbq/cm2), ji priklauso nuo mazgo ploto, pamatuoto, atliekant scin-tigramą [64].

Taikant toksinių, daugiamazgių gūţių gydymą radioaktyviuoju jodu buvo atlikta daug prospektyvinių ir retrospektyvinių tyrimų. Buvo bandoma apskaičiuoti fiksuotas veiksmingas radioaktyviojo jodo dozes [63, 137]. Prospektyvinio tyrimo metu buvo gydyta 130 pacientų, išgijimo daţnis buvo 92 proc., skyrus vieną ar dvi apskaičiuotas dozes, ir maţdaug pusei pa-cientų, praėjus po gydymo 3 mėnesiams, buvo eutirozė [160].

Kai pacientai turi netoksinį daugiamazgį gūţį, taip pat galima pasiekti reikšmingą gūţio sumaţėjimą (nuo 31 iki 60 proc.) [132]. Nedidelį skausmą nurodė 3 proc. gydytų pacientų, kurį tikriausiai sukėlė praeinantis (laikinas) radiacinis tiroiditas [158]. Maţdaug 20–30 proc. pacientų, praėjus 3–5 metams po gydymo radioaktyviuoju jodu, prasidėjo hipotireozė, kurią galėjo paskatinti prieš gydymą buvę antikūnai prieš skydliaukės peroksidazę [132, 158].

Radioaktyvioju jodo kaupimas gali sumaţėti pacietams, turintiems dau-giamazgį gūţį, ypač esant netoksinėms jo formoms. Tokiems pacientams turėtų būti skiriamos didesnės radioaktyviojo jodo dozės. Neseni pranešimai parodė, kad prieš gydymą skiriant nedideles dozes (0,3 mg) rekombinantinio ţmogaus TSH, galima padidinti radioaktyviojo jodo kaupimą. Tai padeda veiksmingai gydyti nedidelėmis radioaktyviojo jodo dozėmis [2, 59, 154]. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas parodė, kad taikant šį metodą, skydliaukės absorbuojama radioaktyviojo jodo dozė padidėjo 74 proc. [154]. Staigus skydliaukės hormonų padidėjimas po stimuliacijos rekombi-nantiniu ţmogaus TSH gali būti potencialiai nesaugus pagyvenusiems ir turintiems širdies ir kraujagyslių sistemos ligų pacientams, tačiau jokių rimtų šalutinių reiškinių nebuvo nustatyta [171].

Tyrimai rodo, kad gydymas radioaktyviuoju jodu yra gana veiksmingas metodas ir turi maţesnį šalutinį poveikį nei TSH supresinis (slopinamasis) gydymas [225]. Po gydymo radioaktyviuoju jodu 75 proc. pacientų su-normalėja TSH lygis kraujo serume, skydliaukės tūris sumaţėja vidutiniškai 40 proc. [159]. Daugelis mazgų po gydymo radioaktyviuoju jodu neiš-nyksta, tačiau čiuopiant tampa kietesni, juose po radiacinės apšvitos galimi neįprasti citologiniai pokyčiai. Daţniausiai mazgai po gydymo radioakty-viuoju nedidėja, tačiau jeigu mazgas padidėja, turi būti atliekama jo as-piracinė punkcija.

25 2.3.3. Chirurginis gydymas

Gerybiniai skydliaukės mazgai operuojami retai: esant didelei, uţ krū-tinkaulio nusileidţiančiai skydliaukei, jei mazgai spaudţia gretimus organus (sutrinka ryjimas, uţkimsta balsas, atsiranda dusulys) ar sukelia kosmetinius pokyčius [72]. Operuojant pavienius skydliaukės mazgus, rekomenduo-jamas skydliaukės skilties, kurioje yra mazgas, ir skydliaukės sąsmaukos pašalinimas, o operuojant abipusius skydliaukės mazgus, pašalinama visa skydliaukė [81].

Pooperacinės komplikacijos (hipoparatireozė, grįţtamojo gerklų nervo paţeidimas) pasitaiko retai, jeigu skydliaukės operacijos atliekamos cent-ruose, kur dirba patyrę specialistai [190]. Atkryčiai po operacijų reti. Gūţio atkryčių galima visiškai išvengti, pašalinant visą skydliaukę pirmos operacijos metu.

2.3.4. Skydliaukės mazgų gydymas perkutaninėmis (perodinėmis) etanolio injekcijomis

Maţdaug prieš 15 metų kaip pavienių, autonominių skydliaukės mazgų gydymo radioaktyviuoju jodu alternatyva buvo pasiūlytas gydymas perku-taninėmis (perodinėmis) etanolio injekcijomis [127]. Nuo tada šis gydymo metodas taip pat naudojamas gydyti nefunkcionuojančius kietus ir cistinius skydliaukės mazgus [3, 20, 54, 88, 214]. 95 proc. etanolio injekcija sukelia antrinį mazgo sumaţėjimą, paskatintą koaguliacinės nekrozės ir smulkiųjų mazgo kraujagyslių trombozės. Perkutaninę (perodinę) etanolio injekciją turi atlikti tik patyręs gydytojas. Daţnai reikia kartotinių injekcijų, norint pasiekti visišką veiksmingumą. Pakankamai daţni šio gydymo metodo šalutiniai reiškiniai – skausmas, etanolio ištekėjimas iš mazgo; reti šalutiniai reiškiniai – laikina tirotoksikozė ir grįţtamojo nervo paţeidimas [68].

Daugelį paskelbtų duomenų apie gerybinių skydliaukės mazgų gydymą perkutaninėmis (perodinėmis) etanolio injekcijomis sudaro nekontroliuo-jamų tyrimų duomenys. Daugiacentrio tyrimo metu [127], atliekant perku-tanines (perodines) etanolio injekcijas (2–12 procedūrų), gydyti 429 pa-cientai, turintys toksinių ar autonomiškai funkcionuojančių skydliaukės mazgų. Po 12 mėnesių stebėjimo TSH sunormalėjo ir scintigramos duo-menys tapo normalūs beveik visų pacientų, kurių mazgų pradinis tūris buvo maţesnis nei 15 ml.

Atsitiktinių imčių tyrimo metu, kuris lygino perkutanines (perodines) etanolio injekcijas ir gydymo levotiroksinu TSH supresinėmis (slopinan-čiomis) dozėmis veiksmingumą, reikšmingai didesnis mazgų sumaţėjimas,

26

praėjus 12 mėnesių po gydymo, buvo nustatytas 25 pacientams, gydytiems perkutaninėmis (perodinėmis) etanolio injekcijomi [21]. Tie patys autoriai vėliau lygino dvi grupes pacientų, kurie turėjo nedidelius kietus skydliaukės mazgus. Pirma grupė gydyta viena perkutanine (perodine) etanolio injekcija, o antrai grupei taikytos trys perkutaninės (perodinės) etanolio injekcijos. Po 6 mėnesių reikšmingo skydliaukės mazgo tūrio sumaţėjimo skirtumo tarp grupių nebuvo [19].

Skydliaukės mazgų gydymo etanolio injekcijomis vėlyvesnieji rezultatai ir šalutinis poveikis menkai ţinomi. Manoma, kad svarbus veiksnys, le-miantis atsaką į gydymą, yra mazgo dydis, skydliaukės hormonų ir TSH lygis serume bei procedūrą atliekančiojo patirtis.

Prieš gydant etanoliu, mazgus reikia tirti citomorfologiškai, norint pa-tvirtinti gerybinius pokyčius mazge. Gerybinių skydliaukės mazgų gydymas perkutaninėmis (perodinėmis) etanolio injekcijomis kaip pirmaeilis gydy-mas gali būti siūlogydy-mas tik gydyti atsinaujinančius cistinius mazgus. Esant kitų tipų mazgams, šis gydymo metodas gali būti taikomas tik tada, kai chirurginis gydymas ir gydymas radioaktyviuoju jodu yra kontraindikuotini arba jų atsisakoma [68].

2.4. Skydliaukės mazgų tyrimai Lietuvoje

Mazginės skydliaukės gydymo metodų veiksmingumą nagrinėjančių dar-bų Lietuvoje nėra daug. Vienas iš mokslinių tyrimų, kurio tikslas buvo įvertinti skydliaukės mazgų klinikinius, ultragarsinius, citologinius, radio-nuklidinius ir histologinius pokyčius ir nustatyti jų klinikinę reikšmę, atski-riant gerybinius mazgus ir papilinę skydliaukės karcinomą, buvo atliktas E. Sakalauskienės [183]. Nustatyti nepriklausomi diagnostiniai papilinės skyd-liaukės karcinomos rizikos poţymiai (skausmingas mazgas čiuopiant, vy-riškoji lytis, tiriant ultragarsu, netaisyklingi mazgo kraštai, sumaţėjęs mazgo tankis, mazgo dydis (<1 cm)). Šiame darbe nustatyta radionuklidinio tyrimo vertė, diagnozuojant skydliaukės ligas: skydliaukės skenavimas buvo jaut-resnis ir specifiškesnis diagnozuojant karcinomą nei gerybinius mazgus (adenomą ir tiroiditą).

Skydliaukės tyrimų radioaktyviuoju jodu ir radiotechneciu diagnostinę vertę nagrinėjo A. Sutkus ir G. Kuprionis [194]. Nustatyta, kad radioak-tyvusis jodas tinka skydliaukei skenuoti visais atvejais, ypač kai jo skyd-liaukėje kaupiasi nedaug, mazgai maţi (iki 1,5 cm), o radiotechnecis nau-dojamas, kai skydliaukėje kaupiasi daug radioaktyviojo jodo, esant vidutinio dydţio ar dideliems (daugiau kaip 1,5 cm) mazgams ar įtariant uţkrūtin-kaulinį gūţį.

27

Ultragarsu stebimų aspiracinių punkcijų plona adata diagnostinę vertę ty-rinėjo V. Šidlauskas su bendradarbiais Kauno medicinos universitete [199]. Aspiracinės punkcijos plona adata, stebint ultragarsu, metodo jautrumas buvo 86 proc, specifiškumas – 95 proc, tikslumas – 96 proc. APPA, stebint ultragarsu, metodo taikymas skydliaukės mazgų tyrimui, padidino tarp ope-ruotų mazgų skydliaukės karcinomos nustatymo daţnį ir padėjo sumaţinti skydliaukės operacijų skaičių.

Skydliaukės ultragarsinius, citologinius, histologinius pokyčius, jų tarpu-savio sąsajas ir diagnostinę vertę nagrinėjo L. Barsienė [11].

Mokslinį tyrimą, nagrinėjantį skydliaukės mazginių paţeidimų citomor-fometrinę charakteristiką ir jos diagnozinę vertę, atliko L. Dunderienė [60].

V. Beišos ir kolegų atlikto mokslinio tyrimo metu nustatyta, kad cito-morfologiškai mazge neradus jokių piktybiškumo poţymių, 94 proc. mazgų po operacijos patvirtinti gerybiniai pokyčiai [16].

A.Sutkus su bendradarbiais nagrinėjo operuotų iki 1 cm dydţio pikty-binių skydliaukės mazgų ikioperacinį tyrimą [195].

Mūsų ţiniomis, iki šiol Lietuvoje nebuvo tyrinėjamos gerybinių skyd-liaukės mazgų TSH supresinio (slopinamojo) gydymo levotiroksinu veiks-mingumo sąsajos su jų citomorfologija.

28

3. KONTINGENTAS IR TYRIMO METODAI

Tirti 1166 Lietuvoje gyvenantys 18–52 metų amţiaus ţmonės, kurie 2006–2009 metais kreipėsi į LSMU ligoninės Endokrinologijos kliniką dėl pirmą kartą nustatytų ar įtartų mazginių pokyčių skydliaukėje. Tirta visų pacientų skydliaukės funkcija (kraujo tyrimai: laisvas tiroksinas (FT4), laisvas trijodtironinas (FT3), skydliaukę stimuliuojantis hormonas (TSH) ir antikūnai prieš tiroperoksidazę (ATPO) ), atliktas skydliaukės ultragarsinis tyrimas (UG). 384 (32,9 proc.) pacientų skydliaukėje rasti mazgai buvo nedideli (<10mm), be ultragarsinių piktybiškumo poţymių, tolesnio mazgų tyrimo nereikėjo. 782 (67,1 proc.) pacientų skydliaukėje buvo rasti didesni kaip 10 mm mazgai, atlikta mazgų aspiracinė punkcija plona adata, stebint ultragarsu. Įvertinus citologinį tyrimą, 39 (5 proc.) pacientams įtarti arba nustatyti piktybiniai pokyčiai. Jiems skirtas chirurginis gydymas. 86 (7,4 proc.) pacientų skydliaukės veikla buvo sutrikusi, jiems skirtas medika-mentinis gydymas. 281 paciento skydliaukėje buvo keli mazgai, todėl į tolesnį tyrimą jie neįtraukti. Į tyrimą taip pat neįtraukti 8 pacientai, kurie sirgo sunkiomis lėtinėmis ligomis (širdies ir kraujagyslių patologija, kaulų retėjimas ir kt.). Tiriamojo kontingento atrankos schema ir neįtraukimo į tyrimą kriterijai pateikti 3.1.1 paveiksle.

29

3.1.1 pav. Tiriamojo kontingento atrankos schema

n=1166 (tiriamasis kontingentas) n=384 (skydliaukės mazgai <10 mm) n=782 n=39 (piktybiniai mazgai) n=743 n=86 (sutrikusi skydliaukės veikla) n=657 n=281 (daugybiniai skydliaukės mazgai) n=376 n=8 (gretutinė patologija) n=368 (į tyrimą įtraukti pacientai) n=184 (gydyti) n=184 (negydyti)

30

3.2. Tyrimo metodika

Į tyrimą įtraukti 368 pacientai, niekada negydyti nuo skydliaukės pa-tologijos. Jų skydliaukės funkcija buvo normali, turėjo vieną gerybinį, didesnį kaip 10 mm skydliaukės mazgą, nesirgo kita endokrininės sistemos liga ar sunkiomis lėtinėmis ligomis. Visi pacientai buvo tiriami sava-noriškai. Tiriamieji pasirašė sutikimą dalyvauti klinikiniame tyrime. Šiam moksliniam tyrimui gautas Kauno regiono Biomedicininių tyrimų etikos ko-miteto leidimas (Nr. BE-2-56/1).

Tiriamieji buvo suskirstyti į dvi grupes po 184 ţmones atsitiktinės at-rankos būdu: pirmajai buvo skirtas gydymas levotiroksinu, norint sustabdyti mazgų didėjimą; antrajai (kontrolinei) gydymo neskirta, pacientai tik ste-bėti. Gydomų pacientų grupėje gydymas pradėtas nuo 25 µg levotiroksino, vaistą vartojant 30 min. prieš pusryčius. Po 1 savaitės dozė didinta iki 50 µg. Po 1,5 mėn. tirti TSH ir FT4. Jei TSH buvo didesnis kaip 0,4 mIU/l, levotiroksino dozė didinta iki 75–100 µg. Tyrimai kartoti po 1,5 mėn. Jei pacientų TSH slopinimas buvo nepakankamas, levotiroksino dozė dar didinta iki 125–150 µg. Gydymo pradţia laikyta, kai pasiekta TSH supresija <0,4 mIU/l [52, 184]. Dėl levotiroksino netoleravimo (alergija, padidėjęs prakaitavimas, atsiradę širdies permušimai) dvylikos pacientų (6,4 proc.) TSH supresija nepasiekta ir jie toliau nebuvo tiriami.

Tyrime dalyvavo 172 gydomi ir 184 negydomi pacientai. Kiekvieno vizito metu atlikti tyrimai pateikti 3.2.1 ir 3.2.2 lentelėse.

3.2.1 lentelė. Gydomų levotiroksinu pacientų vizitai ir tyrimai

Rodiklis 1 vizitas (tyrimo pradţia) 2 vizitas (dozės titra-vimas (po 1,5 mėn.)) 3 vizitas (supresinio gydymo pradţia (po 2,5 mėn.)) 4 vizitas (po 6 mėn. supresinio gydymo) 5 vizitas (po 12 mėn. supresinio gydymo) ŠSD + + + + + AKS + + + + + TSH + + + + + FT4 + + + + + FT3 + – – – + ATPO + – – + + ABPA + – – – + UG + – + + + Ūgis + – – – + Svoris + – – – + KMI + – – – + Kūno sandara + – – – +

31

3.2.2 lentelė.Kontrolinės pacientų grupės vizitai ir tyrimai

Rodiklis _{(tyrimo pradţia)} 1 vizitas _{(po 6 mėn.)} 2 vizitas _{(po 12 mėn.)} 3 vizitas

ŠSD + + + AKS + + + TSH + + + FT4 + + + FT3 + - + ATPO + + + ABPA + - + UG + + + Ūgis + - + Svoris + - + KMI + - + Kūno sandara + - +

Tyrimą baigė 162 pacientai, kuriems skirtas gydymas levotiroksinu (6 tiriamieji gydymą patys nutraukė, 4 tiriamieji išvyko iš Lietuvos) ir 168 pacientai, kuriems gydymas neskirtas – kontrolinė grupė (6 tiriamieji išvyko iš Lietuvos, 10 pacientų atsisakė toliau dalyvauti tyrime) (3.1.2 pav.).

32

3.1.2 pav. Analizuotų pacientų atrankos schema

n=184 (gydyti pacientai) n=184 (negydyti pacientai) n=12 (netoleravo levotiroksino) n=172 (gydomi pacientai) n=10 (neatvyko į kartotinį tyrimą) n=162 (gydyti pacientai) n=168 (negydyti pacientai) n=16 (neatvyko į kartotinį tyrimą) n=368 (į tyrimą įtraukti pacientai) Atlikta atsitiktinė atranka