STATINŲ EFEKTYVUMO IR SAUGUMO PALYGINAMOJI ANALIZĖ, REMIANTIS JUOS VARTOJANČIŲ PACIENTŲ NUOMONE

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA

IRENA KAUŠYLIENĖ

STATINŲ EFEKTYVUMO IR SAUGUMO PALYGINAMOJI

ANALIZĖ, REMIANTIS JUOS VARTOJANČIŲ PACIENTŲ

NUOMONE

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovė: Lekt. Dr. Audronė Dagilytė

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA

Tvirtinu:

Farmacijos fakulteto dekanas

R.Morkūnienė

Data

STATINŲ EFEKTYVUMO IR SAUGUMO PALYGINAMOJI

ANALIZĖ, REMIANTIS JUOS VARTOJANČIŲ

PACIENTŲ

NUOMONE

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovė

Lekt.Dr.Audronė Dagilytė

Data

Recezentas

Darbą atliko

Prof

Magistrantė

Irena Kaušylienė

Data

Data

TURINYS

SANTRAUKA………..……..4. SUMMARY………..………..5. SANTRUMPOS...6. ĮVADAS...7. 1.LITERATŪROS APŽVALGA...8. 1.1. Lipidų apykaita...8.

1.2. Dislipidemijos gydymas statinais...13.

1.3. Statinai ir jų poveikis...17. 1.3.1. Lovastatinas...19. 1.3.2. Simvastatinas...20. 1.3.3. Pravastatinas ...22. 1.3.4. Fluvastatinas...22. 1.3.5. Atorvastatinas...25. 1.3.6. Pitavastatinas...28. 1.3.7. Rozuvastatinas...28. 1.3.8. Cerivastatinas...30.

1.4. Statinai ir jų kompensavimo tvarka Lietuvoje………..……….……….31.

2. TYRIMO METODAI………..……….…………...…33.

2.1. Tiriamieji asmenys……..……..………..………..………..33.

2.2. Tyrimo eiga……….……….………34.

3. DARBO REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS...35.

4. IŠVADOS...56.

5. LITERATŪROS SARAŠAS...57.

6. PRIEDAI...60.

SANTRAUKA

I.Kaušylienės magistro baigiamasis darbas ,,Statinų efektyvumo ir saugumo palyginamoji analizė, remiantis juos vartojančių pacientų nuomone“. Mokslinis vadovas lek. Dr. Audronė Dagilytė. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Farmacijos fakulteto Vaistų chemijos katedra. Kaunas. 2019.

Šio magistrinio darbo tyrimo tikslas yra atlikti statinų vartojimo Lietuvoje tendencijų palyginamąją analizę, remiantis Vilniaus miesto pacientų, besigydančių statinais, nuomone. Uždaviniai: išanalizuoti mokslinėje literaturoje pateiktą informaciją apie statinus ir bendras jų vartojimo tendencijas, remiantis pacientų anketinės apklausos rezultatais apibūdinti statinų vartojimo tendencijas Lietuvoje ir atlikti vartojamų statinų efektyvumo/saugumo palyginamąją analizę. Tyrimo dalyviai stratifikuoti pagal statinų grupės preparatų įsigyjimą Vilniaus miesto vaistinėje ir tyrimo metodu pasirinkta anketinė apklausa. Anketinės apklausos rezultatai patvirtina vartojamų Lietuvoje statinų efektyvumą ir saugumą ir išryškina neatitikimus statinų vartojimo tendencijų Lietuvoje su pasaulinių sveikatos apsaugos organizacijų rekomendacijom dėl saugaus vaistų vartojimo. Išvadose yra pateikti svarbiausi anketinės apklausos rezultatai: 92,1% respondentų pavyko suregulioti cholesterolio lygį kraujyje, 21,7% jaučia šalutinio poveikio apraišką, 8,4% keičiama statino dozė ir tik 4,4% keičiamas statinų grupės preparatas. Gauti rezultatai nedaug skiriasi su mokslinėje literatūroje pateiktais rodykliais.

SUMMARY

I.Kausyliene master's thesis "Comparative analysis of Statin’s efficacy and safety, based on the opinion of the patients taking them". Scientific supervisor Lecturer. Dr. Audrone Dagilyte. Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Lithuanian University of Health Sciences. Kaunas. 2019. The purpose of this Master's Thesis study is to make a comparative analysis of trends in the use of Statins in Lithuania based on the opinion of Vilnius city patients who are using statins. Objectives: to analyze the information provided in the scientific literature about the Statins and their general trends, based on the results of the questionnaire survey of patients, to describe the trends of use of statins in Lithuania and to carry out comparative analysis of the effectiveness / safety of used statins. Participants of the study stratified according to the purchase of the statin group preparations in the Vilnius city drugstore and selected a questionnaire.

The results of the questionnaire survey confirm the efficacy and safety of the use of statins in Lithuania

and highlight the discrepancies between the trends of statin use in Lithuania and the recommendations of the world health organization’s on the safety of use of medicine. The main results of the questionnaire are presented in the conclusions: 92.1% of the respondents managed to adjust their cholesterol level, 21.7% felt side effects, 8.4% changed the statin dose and only 4.4% changed the statin preparation. The results were compared with the scientific literature.

SANTRUMPOS

CD - cukrinis diabetas

Ch – cholesterolis

CYP3A4 – citochromas 3A4

Cmax – didžiausia laisvo vaisto koncentracija kraujo plazmoje DTL - didelio tankio lipoproteinai

HMG-KoA - 3-hidroksi-3-metilglutaril-kofermentasA KK - kreatinkinazė

LMTL - labai mažo tankio lipoproteinai MTL - mažo tankio lipoproteinai

ŠKL – širdies ir kraujagyslių liga

ĮVADAS

Statinų grupės preparatų vartojimas auga nepriklausomai nuo kontraversiškų nuomonių apie šituos

preparatus ne tik iš pacientų pusės, bet ir tarp specialistų. Nežiūrint į keliamą šalutinį poveikį Lietuvos sveikatos apsaugos ministerija patvirtino platesnį spektrą susirgimų, kurioms spręsti rekomenduojami statinų grupės preparatai. Bet skiriant šiuos preparatus turi būti rasti optimalaus vaisto vartojimo rodikliai, kurių reikėtų laikytis, nes statinų sukeliamų šalutinių poveikių ir širdies ir kraujagyslių ligų įvykių atsiradimo rizikos koreliuoja su statinų grupės preparatų dozėmis. Statinų dozavimas turi būti tiriamas beieškant optimalaus varianto, kaip parenkant šitos grupės atstovą, taip ir jo dozę. Todėl svarbu stebėti statinų vartojimo tendencijas ir žiūrėti į šitos grupės preparatus kaip į gyvybę gelbėjančius esant didelei širdies ir kraujagyslų įvykių rizikai. Šita rizika priklauso nuo daugelio faktorių, vienas iš kurių yra dislipidemijos, kurioms gydyti ir skiriami statinų grupės preparatai. Šis magistrinis darbas atliktas su tikslu įvertinti statinų vartojimo tendencijas Lietuvoje, vertinant skirtingas nuomones apie statinus iš skirtingų specialistų pusių, palyginti statinų grupės atstovus ir jų vartojimo aspektus.

Lietuvoje stebima tendencija vis plačiau taikyti gydymą statinais, nes mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų ilgą laiką yra pirmoje vietoje pagal dažnumą.

Statinų grupės preparatų vartojimas gali tapti labai tiksliu indikatoriumi esant draudiminei medicinai, nes turint didelę riziką sirgti kardiovaskuline liga ir nemažinti jos yra sąmoningas pasirinkimas, suprantama kad tos rizikos pirmiausia turi buti mažinamos natūraliomis priemonėmis, tokiomis kaip mitybos ir fizinio aktyvumo korekcijomis, svorio kontrole, žalingų įpročių nutraukimu ir kitomis. Ir tik išnaudojus visas priemones ir nepasiekus rizikos sumažinimo, skiriamas gydymas statinų grupės preparatais, jų vartojimą stebint ir koreguojant esant poreikiui.

1.2. Darbo tikslas:

Atlikti statinų vartojimo Lietuvoje tendencijų palyginamąją analizę, remiantis Vilniaus miesto pacientų, besigydančių statinais, nuomone.

1.3. Uždaviniai:

1.3.1.Atlikti mokslinės literatūros analizę, apžvelgus informaciją apie statinus ir globalias jų vartojimo tendencijas.

1.3.2.Remiantis anketinės apklausos rezultatais (pacientų nuomone) atlikti vartojamų statinų efektyvumo bei saugumo palyginamają analizę.

1. LITERATŪROS APŽVALGA

1.1. Lipidų apykaita

Lipidų apykaitos sutrikimai yra viena iš pagrindinių aterosklerozės atsiradimo priežasčių, kuri savo ruožtu užima svarbią dalį kitų ligų patogenezėje, tokių kaip išeminė širdies liga, insultas, beveik visos arterinės hipertenzijos formos ir kitos. Lipidų apykaitos patologija yra labai sudėtingų biocheminių reakcijų sutrikimai, tai apima didelį ratą rezorbcijos, pernašos, biosintezės ir skilimo procesų. Daugelis šių patologijų ilga laika viksta nebiliai, del organizmo savireguliaciniu ir kompensaciniu mechanizmu.

Praeito amžiaus pabaigoje didelis dėmesis buvo skirtas aterosklerozės atsiradimo priežastims nustatyti. Kraujo lipidų ir lipoproteinų apykaitos sutrikimai, tai yra jų biosintezė, pernaša per kraują ir jų skaidymas būvo nustatyti ir išaiškintas šių sutrikimų molekulinis mechanizmas. Šių biocheminių procesų ir jų mechanizmų tikslus suvokimas leistų įsikišti į šio proceso sutrikimų korekciją.

Aterosklerozė – lėtinis, progresuojantis didžiųjų ir vidutinių arterijų pažeidimas, pasireiškiantis kraujagyslių sienelės lygiųjų raumenų, makrofagų, trombocitų, fibroblastų atsaku į kiekybinius ir kokybinius lipoproteinų pokyčius [1]. Šio atsako metu kraujagyslių vidiniame sluoksnyje, vadinamame intima, formuojasi lipofibrozinės plokštelės – ateromos. Progresuojant ateromoms, keičiasi kraujagyslių vidurinis sluoksnis, nes ateromos auga ir kalcifikuojasi, joms išsiplėtus ir plyšus gali formuotis trombai, embolai, aneurizmos ir netgi kraujagyslių plyšimai. Visų šių procesų pasekmė yra išeminė organų pažaida. Kadangi aterosklerotiniai procesai iki tam tikru ribų vyksta be fiziologinių pakitimų dėl organizmo kompensacinių savybių, pati aterosklerozė nustatoma jau stipriai pažengusios formos, nes pacientai kreipiasi į sveikatos priežiūros specialistą esant išsivysčiusioms širdies ir kraujagyslių problemoms: išeminei širdies ligai, išeminei smegenų ligai, insultui, galūnių bei žarnyno išeminem ligom, inkstų aterosklerozei ir kitom ligom. Praeito amžiaus pabaigoje buvo atkreiptas dėmesys labai padidėjusiam mirtingumui dėl širdies kraujagyslių ligų ir pradėta aiškintis dėl aterosklerotinių pokyčių priežasčių. Aterosklerozės atsiradimui didelę reikšmę turi mityba ir gyvensenos būdas, kas siejama su socialiniais ir ekonominiais veiksniais ir genetiškai užprogramuotas paveldymas polinkis. Dabartiniu metu žinomi daugiau 300 anomalinių genų, reguliojančių lipoproteinų, tame tarpe ir cholesterolio apykaitą ir pagreitinančių aterosklerozės atsiradimą. Esant genetiškai apsrestiems faktoriams aterosklerozė gali pradėti vystytis anksti ir pasireikšti su pasekmėmis jau antrąjį gyvenimo dešimtmetį[1]. Yra moksliškai patvirtinta, kad aterosklerozės atsiradimas tiesiogiai priklauso nuo cholesterolio, sočiųjų riebalų rūgščių, rafinuotų

angliavandenių vartojimo, atvirkštinė koreliacija nustatyta nuo nesočiųjų riebalų rūgščių, skaidulinių medžiagų, antioksidantų vartojimo, bet šitie dėsningumai nėra absoliūtus, nes visada veiksnių yra žimiai daugiau: fizinio krūvio faktorius, psichoemocinė būsena, socialiniai ir ekonominiai faktoriai ir kiti.

Šiuo metu yra siūlomos įvairios aterosklerozės atsiradimo teorijos, bet visas jas jungia bendra lipidų apykaitos sutrikimų ir arterijų sienelių pokyčių schema. Aterosklerozė yra polietiologinės kilmės, tačiau jos progresavimui didžiausią reikšmę turi aterogeniniai lipidai. Vykdant mokslines paieškas buvo nagrinėjami skirtingi aterogenezės modeliai:

Alimentiniai aterosklerozės modeliai (maiste daug cholesterolio arba trigliceridų, kuriuose daug sočiųjų riebalų rūgščių);

Kraujagyslių pažaidos (trombogeninių veiksnių ir imuninio atsako) aterosklerozės modelis; Genetinis ir neurogeninis (psichoemocinis) aterosklerozės modeliai [2].

Dabar yra žinoma apie 300 aterosklerozės rizikos veiksnių, bet svarbiausi ir labiausiai akcentuojami yra dislipoproteinemijos (įgimtos ir įgytos), cukrinis diabetas, hipertenzija, rūkymas ir kitos.

Dislipoproteinemija svarbiausias veiksnys aterosklerozei atsirasti ir koreliuoja su jos vystimosi greičiu. Didžiausią įtaką aterosklerozės atsiradimui turi didelė apoproteino(a) koncentracija, didelė MTL koncentracija ir sumažėjusi koncentracija DTL. Visa tai ir yra prielaida suregulioti aterosklerozės progresavimą per dislipoproteinemijos reguliaciją. Dislipoproteinemijų aterogeniškumas koreliuoja su bendrojo ir laisvojo cholesterolio koncentracijomis kraujo plazmoje. Galima įžiūrėti ryšį tarp aterosklerozės rizikos veiksnių ir lipoproteinų aterogeninėmis modifikacijomis po peroksidacijos (įtampa, stresas), po glikozilinimo (cukrinis diabetas), po acetilinimo (nutukimas), padidėjusių laisvojo cholesterolio ir lizolecitinų koncentracijų (nutukimas)[1]. Nustatytas ryšis tarp dislipoproteinemijos aterogeniškumo ir polinesočiųjų riebalų rūgščių stokos. Aterogeniniai lipoproteinai greitina aterosklerozės arsiradimą ir vystymąsį, todėl būtina aterogeninių lipoproteinų koncentraciją mažinti, o antiaterogeninių liporoteinų koncentraciją didinti siekiant aterosklerozės profilaktikos ir ją gydant[2].

Šiuo metų Lietuvoje širdies ir kraujagyslių lygos yra pirmoje vietoje pagal paplitimą. Pradėta kovoti su dislipidemijomis, virš 50 metų pacientams vieną kartą per metus privaloma atlikti lipidogramą, nustatant bendrajį cholesterolio, DTLP ir MTLP koncentracijas kraujo plazmoje. Turintiems jau išsivysčiusią aterosklerozę ir išeminę širdies ligą yra kompensuojami statinų grupės preparatai, kaip būtinają priemonę aterosklerozes vystymuisi suvaldyti.

Lipidus reguliojantis vaistai gali veikti skirtingose lipidų apykaitos grandinės vietose. Pagal veikimo mechanizmą jie skirstomi į grupes:

2.Fibratai – fibrino rūgšties dariniai skatinantys lipoproteinų ir triglyceridų lipolizę ir naudingi nuo hipertrigliceridemijų (fenofibratas, gemfibrozilis);

3.Tulžies rūgštis sujungiančios dervos – polimerinės struktūros vaistai naudingi pasireiškus izoliuotam MTL padidėjimui, kompleksuose su tulžies rūgštimis sutrikdo jų absorbciją plonajame žarnyne ir skatina jų pasišalinimą su išmatomis (kolestipolis, cholestiraminas, kolesevelamas);

4. Nikotino rūgštis – slopina riebalinio audinio vidulastelinę lipazę ir greičiausiai sumažina LMTL gamybą dėl sumažėjusio srauto laisvųjų riebalų rūgščių į kepenis, del ko sumažina MTL koncentraciją ir dažnai pakelia DTL koncentraciją kraujyje, bet nenuststatyta, kad lipolizės slopinimas būtų nuolatinis;

5.Selektyvus sterolių absorbcijos žarnyne inhibitoriai – veiksmingi net jei maiste ir nėra cholesterolio, nes slopina su tulžimi šalinamo cholesterolio susigražinimą vykstantį enterohepatiniame cikle (ezetimibas). Nagrinėjant lipidų reguliacijos klausimus, svarbu išsiaiškinti cholesterolio metabolizmą organizme, žinant kad tai biologiškai svarbi medžiaga, nes jis įeina į ląstelių membranų sudėtį. Per parą gaunama su maistu apie 200-500mg egzogeninio cholesterolio. Bendrojo cholesterolio sveiko žmogaus kraujo plazmoje yra ne daugiau 5,2 mmol/l. Netolygus cholesterolio pasiskirstymas organizme 93% viso cholesterolio yra audinių ląstelėse ir tik apie 7% cirkuliuojančiame kraujyje įrodo, kad kraujagyslių sienelė išlaiko cholesterolio patekimo ir pašalinimo pusiausvyrą. Normaliomis sąlygomis kraujyje 70% cholesterolio yra aterogeniniuose (LMTL, MTL), ir tik 25-30% antiaterogeniniuose (DTL) lipoproteinuose. Kai yra MTL ir LMTL trūkumas sumažėja membranų stabilumas (eritrocitų hemolizė), nes visose membraninėse struktūrose kartu su fosfolipidais yra cholesterolio. Būtent jis yra ląstelių membranų stabilizatorius. Jis mažina biomembranų pralaidumą, saugo jas nuo deintegracijos ir nuo autooksidacijos. Taigi fosfolipidai kartu su cholesteroliu ir membranų baltymais palaiko abejose ląstelės membranų pusėse tam tikrą medžiagų gradientą ir atlieka svarbią medžiagų pernašos ir užtvarinę funkciją[1].

Dauguma lipidų nėra nepakeičiamos maisto medžiagos, jų biosintezė intensiviai vyksta kepenyse iš angliavandenių ir aminorūgščių. Sintezės substratas yra acetil-CoA. Šio sintezės proceso eigai reikalinga energija iš pentozinio ciklo (NADPH) ir glicerolio substratas iš glikolizės[2].

Paprastai cholesterolis sintetinamas kepenyse ir plonosios žarnos tolimoje dalyje iš acetil-CoA, sintezės procesas yra reguliojamas fermento 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA-reduktazė. Pačio fermento aktyvumas reguliuojamas grįžtamoju ryšiu su galutiniu sintezės produktu cholesteroliu[2].

1lentelė. Gyvensenos pokyčių įtaka lipidų kiekiui; A lygmuo-daugiacentrių atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų ar metaanalizių duomenys; B lygmuo-vieno atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo ar didelio

klinikinio tyrimo, kuriame atsitiktinė atranka netaikyta, duomenys; C lygmuo-ekspertų susitarimas ir (arba) didelių retrospektyviųjų klinikinių tyrimų ar registrų duomenys[9].

Gyvensenos pokyčiai Ch ir MTL-Ch kiekiui sumažinti

Reikšmingumas Įrodymų

lygmuo

Sumažinti sočiųjų riebalų kiekį mityboje +++ A

Sumažinti trans-riebalų kiekį mityboje +++ A

Padidinti skaidulų kiekį mityboje ++ A

Sumažinti cholesterolio kiekį mityboje ++ B

Vartoti maistą, papildytą fitosteroliais +++ A

Sumažinti per didelį kūno svorį + B

Vartoti sojų produktus + B

Padidinti reguliarų fizinį aktyvumą + A

Gyvensenos pokyčiai TG kiekiui sumažinti Reikšmingumas Įrodymų

lygmuo

Sumažinti per didelį kūno svorį +++ A

Sumažinti alkoholio vartojimą +++ A

Sumažinti mono- ir disacharidų vartojimą +++ A

Padidinti reguliarų fizinį aktyvumą ++ A

Sumažinti angliavandenių kiekį mityboje ++ A

Vartoti polinesočiuosius riebalus ++ A

Sočiuosius riebalus pakeisti į mono- ar polinesočiuosius

+ B

Gyvensenos pokyčiai DTL-Ch kiekiui padidinti

Reikšmingumas Įrodymų

lygmuo

Sumažinti trans-riebalų kiekį mityboje +++ A

Padidinti reguliarų fizinį aktyvumą +++ A

Sumažinti per didelį kūno svorį ++ A

Sumažinti angliavandenių kiekį ir juos pakeisti į nesočiuosius riebalus

++ A

Mažo glikeminio indekso ir daug skaidulų turinčių angliavandenių pasirinkimas

+ C

Mesti rūkyti + B

Sumažinti mono- ir disacharidų kiekį maiste

+ C

Gyvensenos ir mitybos įtaka lipidų kiekiui kraujyje svarba yra įrodyta daugelio apžvalginių tyrimų. Gyvensenos ir dietos įtaka lipoproteinų pokyčiams apibendrintai pateikiama 1 lentelėje [9].

Mokslinėje literatūroje gausu informacijos apie būtinumą mažinti cholesterolio kiekį kraujyje. Cholesterolio kiekį mažinanančių vaistų skyrimas yra vienas iš pirminių žingsnių ŠKL rizikos mažinimo link. Tačiau iš visų Europos šalių Lietuvoje yra mažiausias statinų vartojimo dažnis[8].

Europos Sąjungoje vadovaujamasi Europos kardiologų draugijos EKD širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos rekomendacijomis nuo 2012 metų, pagal kurias lipidų normatyvai nesergantiems kardiovaskuline liga skiriasi nuo normatyvų jau sergantiems[8].

Bendras cholesterolis nesergantiems turi būti 5 mmol/l ir mažesnis, o MTL cholesterolis – 3 mmol/l ir mažesnis. Sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis ar cukriniu diabetu bendrojo cholesterolio kiekį reikia mažinti iki 4,5 mmol/l, o MTL cholesterolio iki 2,5 mmol/l. Labai didelės rizikos pacientams, ypač sergantiems koronarine širdies liga ir cukriniu diabetu MTL cholesterolį rekomenduojama sumažinti iki 1,8 mmol/l, tuo tarpu DTL cholesterolio kiekis kraujo serume turėtų būti ne mažesnis nei 1 mmol/l vyrams ir ne mažesnis nei 1,2 mmol/l moterims, o trigliceridų ne daugiau 1,7 mmol/l abiem lytims[3].

Didelio tankio lipoproteinų cholesterolio sumažėjimas ir trigliceridų kiekio padidėjimas taip pat padidina ŠKL riziką ir yra atsparumo insulinui prognozinis veiksnys[3].

Mokslineje literatūroje daugėja įrodymų kad sumažėjusi DTL cholesterolio koncentracija yra nepriklausomas ŠKL rizikos veiksnys[3].

Lietuvoje nuo 2006 metų vykdomos Sveikatos apsaugos ministerijos finansuojamos asmenų priskirtinų širdies ir kraujagyslių ligų didelės rizikos grupei atrankos ir prevencijos programos LitHir (angliškai The Lithuanian High Cardiovascular Risk primary prevention program). Šios programos metu atrinktiems tiriamiesiems buvo nustatytas ligų paplitimas:

arterinės hipertenzijos - 60,2%; cukrinio diabeto -10,3%;

rūkymo -21,5%;

nepakankamo fizinio aktyvumo -50,2%; dislipidemijos - 88,8% .

Skaičiai byloja apie būtinybę gydyti dislipidemiją ir pirmoje eilėje mažinti bendrojo ir MTL cholesterolio koncentraciją kraujyje[3].

1.2.

Dislipidemijos gydymas statinais

Gydant dislipidemijas, pirmiausia turi būti išnaudotos visos prieinamos cholesterolio koncentraciją kraujyje mažinanančios nemedikamentinės priemonės: dieta, fizinis aktyvumas, maisto papildai ir tik nepasiekus teigiamo efekto taikoma terapija vaistais. Visiems pacientams rekomenduojama gyvensenos korekcija: dieta su sumažintu sočiųjų riebalų, transriebalų (atsirandančių maisto produktuose jų gamybos procese) ir daug cholesterolio turinčių maisto produktų kiekiu, svorio mažinimas, fizinio aktyvumo didinimas ir maisto papildai palaikantys cholesterolio koncentraciją kraujyje normos ribose[9]. Tik kai visos išvardintos priemonės nesuregulioja cholesterolio koncentracijos kraujyje arba kai ji yra grėsmingai padidėjusi, arba esant kitų lygų rizikos veiksniams skiriami cholesterolio koncentraciją mažinantys vaistai. Pirmojo pasirinkimo yra laikomi statinų grupės preparatai, mažinantys didžiausiu aterogeniškumu pasižyminčio MTL-Ch koncentraciją kraujyje. Statinų terapijos nauda, pasiekiama mažinant mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-Ch) kiekį kraujyje, yra vienodai naudinga sergantiems ir nesergantiems cukriniu diabetu pacientams. Pagrindinis pacientų, sergančių cukralige, dislipidemijos gydymo tikslas – sumažinti MTL-Ch koncentraciją iki ≤ 2,6 mmol./l. Daugeliu atveju šį tikslą pavyksta pasiekti, taikant statinų monoterapiją. Jei to nepakanka optimaliam gydymo efektui pasiekti, svarstytinas kitų lipidų kiekį kraujyje mažinančių vaistų skyrimas, labai dažnai kartu su statinų grupės preparatu[3].

Pagal Lietuvoje taikomas rekomendacijas, gydymą statinais reikėtų pradėti nepriklausomai nuo bazinio lipidų lygio tuomet, kai yra patvirtinta išsivysčiusi širdies ir kraujagyslių liga, jei pacientas turi bent vieną ar daugiau kardiovaskulinių ligų rizikos veiksnių (šeiminė anamnezė, hipertenzija, rūkymas ir kiti), jeigu įtariamas organų taikinių pažeidimas, tačiau dar nėra diagnozuota širdies ir kraujagyslių liga, jei nediagnozuota širdies kraujagyslių liga ir pacientas jaunesnis nei 40 metų amžiaus, bet patvirtinta dislipidemija ir nepavyksta sumažinti MTL-Ch iki 2,6 mmol./l. keičiant gyvensenos įpročius, jei monoterapija statinais nėra efektyvi rekomenduojama pridėti kitą antilipidinį vaistą, reikėtų atkreipti dėmesį

į tai, kad kombinuotas antilipidinis gydymas (dviem ir daugiau vaistų) didina kepenų pakenkimo, miozitų, rabdomiolizės atsiradimo riziką, diagnozavus pirmojo tipo CD, esant albuminurijai ir inkstų pakenkimui, skirti gydymą statinais nepriklausomai nuo bazinio MTL-Ch lygio, siekiant sumažinti MTL-Ch koncentraciją bent 30 proc. nuo pirminio lygio, paskirus antilipidinį gydymą, turi būti taikomas tolimesnis pacientų stebėjimas, reguliariai kartojami tyrimai[3].

Amerikos kardiologų kolegija ir Amerikos širdies asociacija 2013 metais paskelbė cholesterolio koncentracijos kraujyje mažinimo suaugusiesiems rekomendacijas [6]. Tuo metu tik gydymas statinų grupei priklausančiais preparatais buvo pagrįstas geros kokybės mokslinių tyrimų išvadomis: gydant statinais 10 tūkst. pacientų per 5 metus sukeliamas 1 rabdomiolizės atvejis arba 0,01%, 5 miopatijos arba 0.05%, 75 nauji cukrinio diabeto atvejai arba 0.75% , 7 hemoraginiai insultai 0.07%, tačiau net 1 tūkst. pacientų, jau sergančių širdies ir kraujagyslių liga, išvengia pakartotinio nepageidaujamo įvykio, o tarp didele širdies ir kraujagyslių ligų rizika pasižyminčių pacientų nepageidaujamų įvykių sumažėjo net 500 atvejų. Nepaisant tvirtų įrodymų, statinų vartojimas pirminei ir antrinei prevencijai ypač didele širdies ir kraujagyslių ligų rizika pasižyminčiose Rytų Europos valstybėse tame tarpe ir Lietuvoje, yra menkas[6]. Atsižvelgiant į pacientų širdies ir kraujagyslių ligų riziką siūlomos įvairios padidėjusio cholesterolio korekcijų rekomendacijos, besiremiant lipidų teorija, kaip viena pagrindinių aterogenezės grandžių. Svarbu parinkti gydymo antilipidiniais preparatais strategiją pagal paciento širdies ir kraujagyslių ligų riziką, ją individualizuojant ir besiremiant mokslinių tyrimų įrodimais, siekiant suvaldyti širdies ir kraujagyslių ligų pasireiškimo ir progresavimo riziką[6]. Moksliniais tyrimais pavyko įrodyti, kad ne visi medikamentai, kurie sėkmingai sumažino cholesterolio koncentraciją kraujyje, efektyviai pagerino pacientų ligų eigą, nes pasižymėjo neigiamu pleotropiniu poveikiu. Tuo tarpu statinai apart cholesterolio koncentraciją mažinančio poveikio turi ir naudingą pleotropinį poveikį, tuo tarpu naujausių tyrimų duomenimis, dislipidemijos gydymas niacinu yra neefektyvus[6]. Klinikinis tyrimas HPS2-THRIVE, į kurį įtraukti 25 673 aterosklerozine širdies ir kraujagyslių liga sergantys ir didele rizika pasižymintys pacientai, atskleidė, kad gydant prailginto veikimo niacinu su efektyvia statinų terapija nepasiekiama jokios papildomos klinikinės naudos, o nepageidaujamų įvykių dažnis padidėjo dėl kraujagysles plečiančio poveikio, kas didina ateromų plyšimo riziką[6].

Skiriant cholesterolio koncentraciją kraujyje mažinantį gydymą širdies ir kraujagyslių liga nesergantiems pacientams, siekiant užtikrinti optimalią pirminę prevenciją, tenka priimti individualizuotą sprendimą ir į kiekvieną pacientą pažvelgti visapusiškai. Cholesterolio koncentraciją kraujyje mažinančios priemonės šiems pacientams turėtų būti parenkamos atsižvelgiant į kompleksinį širdies ir kraujagyslių ligų rizikos įvertinimą. Kuo didesne rizika pasižymintiems pacientams skiriamas cholesterolio koncentraciją

kraujyje mažinantis gydymas, tuo geresni gydymo rezultatai pasiekiami. Tuo tarpu daug diskusijų kelia klausimas, kuris rizikos vertinimo įrankis tinkamiausias tam tikrai pacientų grupei. Moksliniuose tyrimuose nustatomas skirtumas tarp įvairių rizikos vertinimo skalių yra nedidelis. Nustatyta, kad beveik pusė simptomine aterosklerozine širdies ir kraujagyslių liga nesergančių pacientų, kuriems tradiciniais rizikos vertinimo įrankiais nustatoma didelė rizika, iš tiesų pasižymi gerokai mažesne rizika, o šiuos pacientus identifikuoti padeda vainikinių arterijų kalcio indekso įvertinimas[5]. Aterosklerozinius pakitimus vainikinėse arterijose kompiuterinės tomografijos tyrimas gali įvertinti keliais aspektais. Standartiniu atveju iš pradžių apskaičiuojamas kalcio indeksas vainikinėse arterijose pacientui neskiriant kontrastinės medžiagos, o nuskaitytuose vaizduose labai gerai vizualizuojasi kalcifikuoti aterosklerozinių plokštelių komponentai. Kalcio kiekis vainikinėse arterijose pateikiamas skaitine išraiška taikant apskaičiavimo Agatstono vienetais algoritmą ir šitie rodikliai tiesiogiai koreliuoja su paciento širdies ir kraujagyslių ligų rizika (ŠKL).Vainikinių arterijų kalcio indeksas yra informatyvesnis ŠKL komplikacijų prediktorius nei Freminghemo ar PROCAM rizikos vertinimo algoritmai. Šalia kalcio indekso apskaičiavimo kompjuterines tomografijos vaizduose matoma vainikinių arterijų anatomija. Angiografinėje fazėje yra naudojama kontrastinė medžiaga į veną. Šioje fazėje yra vertinami jau kontrastuoti arterijų spindžiai, matomos kalcifikuotos ir nekalcifikuotos plokštelės. Įvertinus aterosklerozinius vainikinių arterijų pakitimus nusakomas arterijų spindžio stenozės laipsnis[5].

Medikamentinio gydymo rezultatui labai svarbų vaidmenį atlieka ir pats pacientas, jo požiūris į su gydymu susijusią riziką, kuri prisiimama iš karto pradėjus gydymą, o nauda pasiekiama ateityje. Pacientų požiūris į pirminę prevenciją labia skirtingas, nes pacientas turi aktyviai prisidėti prie jo paties gydymo ir pirminės prevencijos esant rizikos veiksniams. Gydant dislipidemijas cholesterolio koncentraciją mažinančiais vaistais tikslas yra širdies kraujagyslių lygų rizikos sumažinimas, o ne cholesterolio koncentracijos sureguliavimas iki tam tikrų rodiklių. Cholesterolio koncentraciją kraujyje mažinantys vaistai skiriami širdies ir kraujagyslių ligų rizikai suvaldyti, o riziką sumažinama net tuomet kai pradinės cholesterolio koncentracijos ir taip yra gana nedidelis[11].

Antrinė prevencija gydymu didelėmis statinų dozėmis atorvastatinu po 80–40 mg 1 k./d.atliekama kai jau diagnozuota širdies ir kraujagyslių liga. Gydymas didelėmis statinų dozėmis šiems pacientams efektyviai ir gerokai sumažina riziką, o su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai nustatomi retai, pats gydymas yra nebrangus[3]. Pasiekus rezultato ir nustačius mažesnią riziką gydymas statinais turi buti tęsiamas, nors tokių asmenų gydymas statinais suteikia statistiškai mažesnę naudą, tačiau tikėtina nauda nusveria galimą žalą. Tokiu atveju patariama pradėti gydymą mažesnėmis statinų dozėmis. Teikiant

kokybišką paciento priežiūrą, svarbu periodiškai vertinti ir koreguoti medikamentinio gydymo planą ir medikamentų toleranciją[5].

Apie statinų saugumą ir veiksmingumą 2016 metais informavo žurnalas Lancet pateikes Collinso, Reito ir Embersono klinikinių tyrimų metaanalizę[5] . Daugybė didelio patikimumo randomizuotų tyrimų įrodė, kad statinai reikšmingai sumažina didžiųjų kardiovaskulinių įvykių (koronarinės mirties, miokardo infarkto, insulto) riziką, vainikinių arterijų revaskuliarizacijos dažnumą. Meta analizėje pateikiama išvada, kad mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-Ch) koncentraciją kraujyje sumažinus vienu mmol/l, didžiųjų vaskulinių įvykių rizika per vienerius metus sumažėja apie 25%, kad absoliuti statinų terapijos nauda priklauso nuo absoliučios individo okliuzinių vaskulinių įvykių rizikos ir absoliutaus MTL-Ch koncentracijos sumažėjimo. Statinai vaskulinių įvykių riziką sumažina priklausomai nuo jų vartojimo laiko, taigi ilgalaikis gydymas statinais duoda daugiau naudos. Straipsnio autoriai daro išvadą, kad vertinant statinų naudą ir nepageidaujamus statinų poveikius - statinai gelbsti gyvybes, o nepageidaujamas poveikis pasireiškia labai retai[5].

Moksliniai tyrimai parodė, kad statinų terapija efektyviai sumažina MTL-Ch ir bendrojo cholesterolio koncentraciją daugelyje populiacinių vidutinio ir vyresnio amžiaus grupių. Klinikinėje praktikoje vartojami statinų preparatai pasižymi nevienodu antilipideminiu aktyvumu. Naujieji statinai (atorvastatinas, rozuvastatinas) aktyviau mažina MTL-Ch (skaičiuojant vienam mg vaisto dozės) palyginus su senesniais (simvastatinu, lovastatinų). Apibendrintais duomenimis, dislipidemijos gydymas bet kuriuo statinu yra naudingas: bet kurio statino dozę padidinus 2 kartus, pasiekiama papildomo MTL-Ch koncentracijos sumažėjimo [6]. Amerikos kardiologų draugija ir Amerikos širdies asociacija 2013 m. cholesterolio kontrolės gairėse statinų terapiją suskirstė į aktyvumo grupes:

Mažo intensyvumo terapija ( MTL-Ch sumažinti < 30 proc. vartojant 10 mg/d. simvastatino);[6]

Vidutinio intensyvumo terapija (MTL-Ch sumažinti 30 – 50 proc. vartojant 10 – 20 mg/d. atorvastatino arba 5 – 10 mg/d. rozuvastatino);[6]

Didelio intensyvumo terapija (MTL-Ch sumažinti 50 proc. arba daugiau vartojant 40 – 80 mg/d. atorvastatino arba 20 – 40 mg/d. rozuvastatino).[6]

Taikant didelio intensyvumo terapiją, MTL-Ch koncentraciją galima sumažinti bent 2 (dviem) mmol/l, jei pradinė MTL-Ch koncentracija buvo 4 mmol/l arba didesnė (tiek MTL-Ch turi apie 50 proc. statinų nevartojančių gyventojų). Jei pradinė MTL-Ch koncentracija apie 2 mmol/l, tai gydant statinais ją pavyksta sumažinti apie 1 (vienu) mmol/l.[6]

Cholesterolio kontrolės tyrimų bendradarbiavimo programoje (CTT) buvo atliktos randomizuotų klinikinių tyrimų metaanalizės. Buvo analizuojami tik tie klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo ne mažiau

kaip po 1000 pacientų, o statinus vartojo ne mažiau kaip 2 metus. Per stebėtą laiką (vidutiniškai 5 metus) MTL-Ch koncentracija sumažėjo vidutiniškai 1 mmol/l labiau, o vėliau sumažėjo dar apie 0,5 mmol/l labiau intensyvią statinų terapiją, lyginant su mažiau intensyvia[6].

1.3. Statinai ir jų poveikis

Statinai – konkuruojantys HMG-KoA reduktazės inhibitoriai yra struktūriniai HMG-KoA (3-hidroksi-3-metilgliutaril-kofermentoA) analogai[10]. HMG-KoA reduktazė medijuoja pradinį sterolo biosintezės etapą per mevalonato (pagrindinio cholesterolio sintezės komponento) sintezę. Statinai skatina MTL katabolizmą ir jų pašalinimą per kepenis, ko pasekoje mažėja plazmos MTL koncentracija[11]. Ribotas MTL koncentracijos sumažėjimas yra pacientams neturintiems funkcionalių MTL receptorių, bet susilpnėjus cholesterologenezei mažėja plazmos trigliceridų ir šiek tiek daugėja DTL.

Pagal kilmę statinai skirstomi į gamtinius (mevastatinas(dabar jau nebenaudojamas), lovastatinas, simvastatinas ir pravastatinas, kurie yra išgauti iš Penicillium ar Aspergillus grybelinių kultūrų) ir sintetinius (atorvastatinas, cerivastatinas, fluvastatinas, rozuvastatinas, pitavastatinas)[10].

Lovastatinas ir simvastatinas yra neveiklus laktono fragmentą turintis provaistai. Laktono fragmentas virškinamajame kanale hidrolizuojasi į veiklius betahidroksilo darinius, kurie ir blokuoja cholestrerolio sintezę[10].

Pravastatinas yra struktuūrinis lovastatino analogas, turintis atvirą veiklų laktono žiedą.

Atorvastatinas, fluvastatinas ir rozuvastatinas yra veikliosios fluoro turinčios giminingos struktūros medžiagos[10].

Gamtiniai statinai nuo sintetinių skiriasi savo kilme, struktūra ir giminingumu HMG-KoA reduktazei. Gamtinių statinų pagrindą sudaro naftaleno žiedas su prisijungusia esterine grupe, tuo tarpu sintetiniams statinams būdingas bazinio pobūdžio penkianaris ar šešianaris žiedas, su vienu ar dviem pakeistais azoto atomais bei prijungtomis p-fluorfenilo ir metiletilo grupėmis[10]. Statinai su fermentu HMG-KoA reduktaze jungiasi ne tik per HMG-KoA liekaną: gamtiniai statinai papildomai formuoja jungtis per dekalino žiedą, o sintetiniai statinai jungiasi ir per fluorfenilo grupę. Dėl savo struktūrinių ypatybių sintetiniai statinai formuoja daugiau jungčių su HMG-KoA reduktaze ir yra efektyvesni [10]. Statinų grupės

junginiai skirstomi į lipofilinius (lovastatinas, simvastatinas ir cerivastatinas yra lipofiliškiausi; fluvastatinas, atorvastatinas ir pitavastatinas yra mažiau lipofiliški) ir hidrofilinius (rozuvastatinas ir pravastatinas)[10].

Gydymas statinais pradedamas nepriklausomai nuo bazinio lipidų lygio tuomet, kai nustatyta išsivysčiusi širdies ir kraujagyslių liga, kai įtariamas organų taikinių pažeidimas, kai nepavyksta sumažinti MTL cholesterolio koncentraciją iki 2,6 mmol/l keičiant gyvensenos įpročius, esant širdies ir kraujadyslių ligų rizikos veiksniams.

Nepavykus pasiekti tikslo maksimaliai toleruojamomis statinų dozėmis, rekomenduojama mažinti MTL-Ch 30-40% nuo pirminio lygio, nepasiekus pakankamo efekto monoterapija statinų, rekomenduojama pridėti kitos grupės antilipidinį vaistą, ypač pacientams, sergantiems 2 tipo CD, kuriems yra padidėjusi TG koncentracija ir sumažėjęs DTL-Ch kiekis. Kombinuotas antilipidinis gydymas (dviem ir daugiau antilipidinių vaistų) didina šalutinių poveikių atsiradimo riziką (kepenų pakenkimo, miozitų, rabdomiolizės ir kitų), todėl būtinas ilgalaikis pacientų stebėjimas, reguliariai kartojami tyrimai ir koreguojamas gydymas[3].

Pacientai turi būti informuoti apie miopatijos atsiradimo pavojų ir skirti atsargiai tiems, kurie turi rabdomiolizės atsiradimą skatinančių veiksnių, tokiais atvejais būtina prieš gydymo pradžią išmatuoti KK aktyvumą ir apsvarstyti gydymo naudos ir rizikos santykį ir atidžiai stebėti gydymo metu. Jeigu KK aktyvumas padidėja daugiau kaip 5 kartus, gydymas statinais draudžiamas.

Gydymo laikotarpiu atsiradus raumenų skausmams, silpnumui arba mėšlungiui būtinai reikia nustatyti KK aktyvumą. Miopatijos ir rabdomiolizės rizika padidėja kartu vartojant amjodarono, amlodipino, verapamilio ar diltiazemo,fuzido rųgštį [11].

Klinikinių tyrimų metu keliems vartojusiems statinų grupės preparatą pacientams buvo nustatytas nuolatinis serumo transaminazių aktyvumo padidėjimas (daugiau kaip 3 kartus), bet sustabdžius statino vartojimą transaminazių kiekis iš lėto sumažėjo iki prieš gydymą buvusio lygio, todėl prieš pradedant vartoti statiną arba didinant jo dozę, pacientą reikia papildomai ištirti prieš dozės didinimą, praėjus 3 mėnesiams po dozės padidinimo ir vėliau pirmaisiais gydymo metais tirti periodiškai kas pusę metų. Jeigu vartojant statiną pasireiškia sunkus kepenų pažeidimas su klinikiniais simptomais, hiperbilirubinemija ar gelta, gydymą reikia nedelsiant sustabdyti[13].

Statinų grupės vaistiniai preparatai didina gliukozės kiekį kraujyje ir kai kuriems pacientams, kuriems yra didelė cukrinio diabeto rizika, gali sukelti tokio laipsnio hiperglikemiją, dėl kurios taikytinas gydymas kaip sergant cukriniu diabetu, bet šią riziką nusveria statinų sukeliamas kraujagyslių ligų rizikos sumažėjimas, ir todėl tai neturi būti priežastis nutraukti gydymą statinais[13].

Vartojant kai kuriuos statinus, ypač ilgą laiką, būvo pranešta apie intersticinės plaučių ligos atsiradimą. Ji gali pasireikšti dusuliu, neproduktyviu kosuliu ir bendrais sveikatos sutrikimais (nuovargiu, svorio kritimu ir karščiavimu). Jeigu įtariama, kad pacientui atsirado intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

1.3.1. Lovastatinas Lovastatinum

Lietuvoje ATC kodas C10AA02

(4R,6R)-6-[2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[ (S)- 2-Metilbutiriloksi]-1,2,6,7,8,8a-heksahidro-2,6-dimetil-1- naftil]etil]tetrahidro-4-hidroksi-2H-piran-2-onas

1pav. Lovastatino cheminė struktūra

Lovastatinas išgautas kaip fermentacijos produktas iš grybelio Aspergillus terries. Skiriamas esant pirminei hipercholesterolemijai, hipercholesterolemijai su hipertrigliceridemija, koronarinei širdies ligai.Lovastatinas išleidžiamas tabletėmis po 10mg ir 20mg. Skiriamas suaugusiem gydymo pradžioje po 10 - 20 mg 1 kartą per dieną, sunkiais atvejais po 40 - 80 mg per dieną[15].

1.3.2. Simvastatinas Simvastatinum

Lietuvoje ATC kodas C10AA01

[(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoatas

2pav. Simvastatino cheminė struktūra

_{Simvastatinas yra provaistas, nes farmakologiškai aktyvus yra jo metabolitai. Skiriamas esant pirminei} hipercholesterolemijai, hipercholesterolemijai su hipertrigliceridemija, koronarinei širdies ligai ir ligų profilaktikai pacientų, sergančių aiškia širdies ir kraujagyslių sistemos aterosklerozės sukelta liga ar cukriniu diabetu, esant padidėjusiam arba netgi normos ribuose cholesterolio lygiui kraujyje, sergamumui ir mirtingumui mažinti[15] .Simvastatinas išleidžiamas tabletėmis po 5;10;20;40;80mg , skiriamas nuo 5 iki 80 mg vieną kartą per parą vakare, dozė koreguojama ne dažniau kaip kas 4 savaites, didžiausia paros dozė – 80 mg, senyviems pacientams dozė nekoreguojama, vaikams su heterozigotine šeimine hipercholesterolemija rekomenduojama paros dozė 10 mg vakare, pacientams su sutrikusia inkstų funkcija simvastatino dozavimo keisti nebūtina, tik esant sunkiam inkstų veiklos sutrikimui (kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min.) gydymą skirti atsargiai. Kontraindikuotinas simvastatinas esant padidėjusiam jautrumui veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai, esant aktyviai kepenų ligai ar serume dėl neaiškios priežasties yra nuolat padidėjęs transaminazių aktyvumas, esant neštumui arba žindymo laikotarpiui. Nesksirtinas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (medžiagomis, kurios maždaug 5 kartus ar daugiau padidina AUC). Pieš gydymo pradžią visus pacientus arba kuriems didinama vaistinio preparato dozė, reikia informuoti apie miopatijos atsiradimo riziką ir nurodyti neatidėliojant pranešti gydytojui apie neaiškios priežasties sukeltą raumenų skausmą, padidėjusį jautrumą ar silpnumą. Reikia laikytis atsargumo, kai vaistinio preparato skiriama pacientams, kuriems yra rabdomiolizės atsiradimą skatinančių veiksnių. Klinikinių tyrimų, kuriame dalyvavo atsitiktiniu būdu išrinkti ligoniai, nustatyta, kad simvastatinas 30 % sumažino mirties riziką (absoliuti rizika sumažėjo 3,3 %), 42 % – mirties dėl IŠL riziką (absoliuti rizika sumažėjo 3,5 %). Simvastatinas 34 % sumažino sunkių koronarinių reiškinių (mirčių dėl išeminės širdies ligos, tyrimais patvirtinto ir besimptomio miokardo infarkto, dėl kurio ligonis nemirė) riziką. Be to, simvastatinas reikšmingai, t. y. 28 %, sumažino mirtinų ir nemirtinų cerebrovaskulinių reiškinių (insulto ir

laikino išemijos priepuolio) riziką. Mirtingumas ne dėl kardiovaskulinių ligų tarp tiriamųjų grupių statistiškai reikšmingai nesiskiria[15].

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys hipercholesterolemija, metu buvo lygintas 10, 20, 40 ir 80 mg simvastatino paros dozės veiksmingumas ir saugumas. Nustatyta, kad MTL cholesterolio kiekis vidutiniškai sumažėjo atitinkamai 30 %, 38 %, 41 % ir 47 %. Tyrimų, kuriose dalyvavo pacientai, sergantys kombinuotąja hiperlipidemija, metu nustatyta, kad pacientams, kurie vartojo 40 mg arba 80 mg simvastatino paros dozę, trigliceridų kiekis plazmoje sumažėjo vidutiniškai atitinkamai 28 % ir 33 % (placebo grupėje 2 %), DTL cholesterolio kiekis vidutiniškai padidėjo atitinkamai 13 % ir 16 % (placebo grupėje 3 %).

Simvastatinas yra neaktyvus laktonas, kurį organizmas greitai hidrolizuoja iki atitinkamos beta hidroksirūgšties, labai aktyvaus HMG kofermento A reduktazės inhibitoriaus[15]. Hidrolizė daugiausia vyksta kepenyse, žmogaus kraujo plazmoje hidrolizės greitis yra labai mažas.Simvastatinas gerai absorbuojamas iš žmogaus virškinimo trakto. Didelė absorbuotos dozės dalis suskaldoma pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu. Vaistinio preparato metabolizmas kepenyse priklauso nuo šio organo kraujotakos. Kepenys yra pagrindinė aktyvios vaistinio preparato formos veikimo vieta. Aktyvi simvastatino forma, t. y. beta hidroksirūgštis, sisteminėje kraujotakoje atitinka mažiau nei 5 % išgertos dozės. Išgėrus vaistinio preparato, didžiausia aktyvaus inhibitoriaus koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 1-2 valandų. Kartu vartojamas maistas vaistinio preparato absorbcijai įtakos nedaro.

Simvastatinas yra BCRP išsiurbimo nešiklio ir CYP3A4 substratas . Žmogaus kraujo plazmoje yra pagrindinis simvastatino metabolitas beta hidroksirūgštis ir dar 4 veiklūs metabolitai. Žmogui išgėrus radioaktyviu atomu žymėto simvastatino, per 96 valandas 13 % radioaktyviųjų medžiagų išsiskyrė su šlapimu, 60 % - su išmatomis. Išmatose esantis kiekis atitinka absorbuotos ir po to išsiskyrusios su tulžimi bei neabsorbuotos medžiagos kiekį. Sušvirkšto į veną metabolito (beta hidroksirūgšties) pusinė eliminacija trunka 1,9 valandos. Tik 0,3 % sušvirkštos į veną dozės išsiskyrė su šlapimu inhibitoriaus pavidalu[15].

1.3.3. Pravastatinas Pravastatinum

(3R,5R)-3,5-Dihidroksi-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hidroksi-2-metil-8-[(S)-2-metilbutiriloksi]- 1,2,6,7,8,8a- heksahidro-1-naftil]heptano rūgštis.

3pav. Pravastatino cheminė struktūra

Pravastatinas yra provaistas, lovastatino strūkturinis analogas ir pasižymintis panašiomis sąvybėmis. Šiuo metų Lietuvoje pravastatinas neregistruotas, registruotas tik kombinuotas pravastatino ir fenofibrato preparatas Provafenix 40mg/160mg, turintis ATC kodą C10BA03. Skiriamas pravastatinas, esant pirminei hipercholesterolemijai, hipertrigliceridemijai, pirminei miokardo infarkto profilaktikai, antrinei koronarinės širdies ligos profilaktikai. Išleidžiamas tabletėmis po 10mg ir 20mg ir skiriamas nuo 10mg iki 40mg vieną kartą per dieną. Pravastatinas kontraindikuotinas esant padidėjusiam jautrumui, aktyviai kepenų ligai, inkstų funkcijos nepakankamumui, nėštumo ir žindymo laikotarpiais ir vaikams[15].

1.3.4. Fluvastatinas Fluvastatinum

Lietuvoje ATC kodas C10AA04

(E)-(3R*,5S*)-7-[3-(4-fluorfenil)-1-izopropilindol-2-il]-3,5-dihidroksi-6-hepteno rūgštis.

Fluvastatinas yra visiškai sintetinis statinas, konkurencinis HMG-KoA reduktazės inhibitorius. Chemiškai jis yra dviejų eritroenantiomerų mišinys, iš jų tik vienas yra farmakologiškai aktyvus ir pagrindinis jo poveikis pasireiškia kepenyse. Dėl cholesterolio biosintezės slopinimo mažėja cholesterolio kiekis kepenų ląstelėse, todėl stimuliuojama MTL receptorių sintezė ir skatinamas MTL dalelių pasisavinimas. Suminis tokių mechanizmų sukeltas poveikis yra cholesterolio koncentracijos plazmoje mažėjimas. Skiriamas fluvastatinas hipercholesterolemijos ir dislipidemijos gydyme kaip papildoma priemonė kai vien dietos ar kitokių nefarmakologinių priemonių nepakanka, širdies ir kraujagyslių ligų antrinei profilaktikai sergant išemine širdies liga ir sunkių nepageidaujamų širdies reiškinių profilaktikai išemine širdies liga sergantiems suaugusiesiems po perkutaninės vainikinės procedūros. Rekomenduojama fluvastatino dozė svyruoja nuo 20 mg iki 80 mg per parą. Dozę galima didinti iki 80 mg per parą viena kartą, bet kuriuo paros metu. Didžiausias vartojamos dozės riebalų koncentraciją mažinantis poveikis atsiranda per 4 savaites. Sergantiems išemine širdies liga ir esantiems po perkutaninės vainikinių arterijų procedūros pacientams skiriama 80 mg fluvastatino paros dozė[12].

Fluvastatinas kontraindikuotinas, esant padidėjusiam jautrumai, veikliąjai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai, aktyviai kepenų ligai arba nuolatiniam transaminazių koncentracijos serume padidėjimui dėl nežinomos priežasties, nėštumo ir žindymo laikotarpiu. Dėl poveikio kepenims pacientus reikia įspėti, kad praneštų apie bet kokius galimus kepenų funkcijos nepakankamumo simptomus ar požymius (pvz., pykinimas, vėmimas, apetito praradimas, gelta, sutrikusi smegenų funkcija, lengvai atsirandančios mėlynės arba prasidedantis kraujavimas), nes buvo gauta pranešimų apie miopatijos, miozito ir rabdomiolizės atvejus, labai retos nekrozuojančios miopatijos atvejus kaip sukeltus gydymo fluvastatinų. Kontroliuotų klinikinių tyrimų duomenimis, nustatyta, kad fluvastatino 20 mg kapsulių paros dozė, fluvastatino 40 mg kapsulių paros dozė, fluvastatino 80 mg pailginto atpalaidavimo tablečių paros dozė ir du kartus per parą vartojama fluvastatino 40 mg kapsulių dozė patvirtintą daugiau kaip 3 kartus padidintą nei VNR alanino aminotransferazės ar aspartato aminotransferazės koncentraciją padidino atitinkamai 0,2%, 1,5-1,8%, 1,9% ir 2,7-4,9% ligonių. Daugumai pacientų šie nenormalūs biocheminiai rodmenys simptomų nesukėlė. Reikšmingas KK koncentracijos padidėjimas (daugiau kaip 5 kartus viršijantis VNR) atsirado labai nedideliam (0,3-1,0%) pacientų skaičiui[12].

12 placebu kontroliuotų tyrimų, kuriuose dalyvavo 1621 pacientas ir gydymas truko mažiausiai 6 savaites nustatyta, kad 20 mg, 40 mg ir 80 mg paros dozės sukelia nuo dozės priklausomą bendrojo-Ch, MTL-Ch, Apo B ir trigliceridų koncentracijos sumažėjimą ir DTL-Ch padidėjimą.Pastebima terapinė reakcija atsiranda per dvi savaites, stipriausia – per keturias savaites. Po keturių gydymo savaičių MTL-Ch

sumažėjimo mediana buvo 38%, 24 savaitę (vertinamoji baigtis) - 35%. Reikšmingas padidėjo ir DTL-Ch koncentracija.

Lipoproteinų ir vainikinių kraujagyslių aterosklerozės atsitiktinių imčių dvigubai koduoto klinikinio tyrimo LCAS, kuriame dalyvavo 35 -75 metų moterys ir vyrai, sirgę išemine širdies liga (visų pacientų plazmoje pradinė MTL-C koncentracija buvo 3,0-4,9 mmol/l), metu fluvastatino poveikis vainikinių kraujagyslių aterosklerozei nustatinėtas kiekybiniu vainikinių kraujagyslių angiografijos metodu. Vainikinių kraujagyslių angiogramos buvo vertintos kiekybiniu metodu tyrimo pradžioje ir po 2,5 metų trukusio gydymo ir patvirtino kad gydymas fluvastatinu per 2,5 metų sumažino vainikinių kraujagyslių aterosklerozinių pažeidimų progresavimą.

Po prevencijos procedūrų pacientams su išemine širdies liga tyrimo metu vertintas fluvastatino poveikis atsiradimui sunkių nepageidaujamų širdies reiškinių: kardialinės mirties, nemirtino miokardo infarkto ir vainikinės revaskuliarizacijos. Atsitiktinių imčių dvigubai koduotame placebu kontroliuotame tyrime 80 mg paros dozė fluvastatino, vartota 4 metus, reikšmingai netgi 22% sumažino pirmojo širdies reiškinio atsiradimą[12].

Fluvastatinas daugiausiai veikia kepenyse, ten ir metabolizuojama didžioji jo dalis. Absoliutus

biologinis prieinamumas, įvertintas pagal sisteminę koncentraciją kraujyje, yra 24%. Daugiau kaip 98% kraujyje esančio vaistinio preparato prisijungia prie plazmos baltymų. Kraujyje būnantys pagrindiniai junginiai yra fluvastatinas ir farmakologiškai neaktyvus N-desizopropil-propiono rūgšties metabolitas. Hidroksilinti metabolitai sukelia farmakologinį poveikį, tačiau į sisteminę kraujotaką nepatenka. Yra daug fluvastatino biotransformacijos būdų, alternatyvių su citochromu P450 (CYP 450) susijusiam mechanizmui, todėl fluvastatino metabolizmas yra reliatyviai nejautrus CYP 450 slopinimui[12].

Fluvastatinas slopino tik junginių, kuriuos metabolizuoja CYP 2C9, metabolizmą. Nors konkurencinė sąveika tarp fluvastatino ir medžiagų, kurios yra CYP 2C9 substratai (pvz., diklofenako, fenitoino, tolbutamido ir varfarino), galima, klinikiniai duomenys rodo, kad ji yra mažai tikėtina.

1.3.5. Atorvastatinas Atorvastatinum

Lietuvoje ATC kodas C10AA05

(3R, 5R)-7-[2-(4-fluorofenyl)-3,5-dihidroksi-5-izopropil-3-fenil-4-(fenilkarbamoil)pirol-1-heptano rūgštis.

5pav. Atorvastatino cheminė struktūra

Atorvastatinas yra sintetinis statinas skyriamas esant pirminei hipercholesterolemijai, hipercholesterolemijai su hipertrigliceridemija, koronarinarinei širdies ligai ir širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikai pacientų, sergančių aiškia širdies ir kraujagyslių sistemos aterosklerozės sukelta liga ar cukriniu diabetu, esant padidėjusiam arba netgi normos ribuose cholesterolio lygiui kraujyje, sergamumui ir mirtingumui mažinti. Atorvastatinas išleidžiamas tabletėmis po 10; 20; 40; 80mg , skyriamas nuo 10mg iki 80 mg vieną kartą per parą vakare, dozė koreguojama ne dažniau kaip kas 4 savaites,didžiausia paros dozė – 80 mg, senivems pacijentams doze nekoreguojama. Atorvastatinas pagal poveikio mechanizmą nesiskiria nuo kitų statinų: fermento HMG-CoA reduktazės inhibitorių. Atorvastatinas pagal antilipideminį aktyvumą panašus į rozuvastatiną ir efektyvesnis už senuosius statinus. Atorvastatino antilipideminis poveikis yra priklausomas nuo dozes, kurią padidinus nuo 10 iki 80 mg per parą MTL-Ch koncentracija sumažėja nuo 36% iki 53%, taip pat reikšmingai sumažėja ir bendrojo cholesterolio ir trigliceridų (TG) koncentracijos,o DTL-Ch padidėja[12].

Daug klinikinių tyrimų atskleidė naudą gydant dislipidemijas atorvastatinu esant gretutinėms būklėms. Tyrimai MIRACLE, PROVE- IT TIMI-22 buvo atlikti esant ūminės išemijos sindromui, tyrimas CARDS sergantiems antrojo tipo diabetu, arterine hipertenzija (ASCOT-LLA), IŠL ir po miokardo infarkto (TNT, IDEAL), REVERSAL tyrimo duomenimis, gydant atorvastatinu galima netgi vainikinių arterijų aterosklerozės regresija, ATOP tyrime analizuotas atorvastatino efektyvumas ir saugumas pacientams, turintiems didelę ŠKL riziką, metabolinį sindromą, sergantiems IŠL, okliuzine ne vainikinių arterijų liga, cukriniu diabetu.ATOP tyrime, trukusiame 12 savaičių, dalyvavo 334 pacientai. Jie vartojo 10–40 mg/d. atorvastatino (tyrimo pradžioje po 10 arba 20 mg/d., po 6 savaičių dozė didinta pagal poreikį). Tyrimo pabaigoje (po 12 sav.) pacientai vartojo vidutiniškai 21,3 mg/d. dozes, o jų lipidų profilis reikšmingai pagerėjo: bendrojo cholesterolio, MTL-Ch ir TG koncentracijos sumažėjo atitinkamai 26%, 36% ir 9%. ATOP duomenimis, gydant atorvastatinu, tiksliniai MTL-Ch rodikliai pasiekti 50,3% (kas antram) pacientų. Dauguma jų (68,2%) turėjo metabolinį sindromą. Iš pacientų sergančių cukriniu diabetu tikslinė

MTL-Ch koncentracija pasiekta 45,9%, o iš sergančių IŠL – 43,4%. ATOP tyrimas įrodė atorvastatino efektyvumą taikant ir pirminę, ir antrinę ŠKL profilaktiką[12].

Panašūs buvo ir REALITY tyrimo rezultatai (šis originalaus atorvastatino tyrimas vyko 10 Europos šalių, dalyvavo 58,2 tūkst. pacientų): tiksliniai MTL-Ch ir TG rodikliai pasiekti 40,5% tyrimo dalyvių.Tyrėjai apibendrino, kad, gydant atorvastatinu, pagerėja ŠKL prognozė, didėja sergančių IŠL pacientų išgyvenamumas.

Pastarųjų metų tyrimai atskleidė, kad statinai ne tik aktyviai mažina lipidų koncentraciją kraujyje, bet ir turi kliniškai naudingų papildomų, vadinamųjų pleotropinių, sąvybių: gerina endotelio veiklą, mažina uždegimą aterosklerozės pažeistų kraujagyslių sienelių, stabdo žalingą kraujagyslių sienelių remodeliaciją-hipertrofiją, slopina trombocitų agregaciją ir krešulių susidarymą, sumažina aterosklerozinės plokštelės plyšimo riziką, pagerina mikrocirkuliaciją.Sumažėjus aterominės plokštelės plyšimo rizikai, sumažėja ir IŠL komplikacijų grėsmė. Naujausi tyrimai rodo, kad, ilgą laiką gydant statinais, gali reikšmingai sumažėti ŠKL komplikacijų dažnumas, o tai daugiausia lemia pleotropinis statinų poveikis. [12]FARVATER tyrime buvo įvertintos atorvastatino pleotropinės savybės. Tyrime dalyvavo pacientai, sergantys IŠL ir pirmine hiperlipidemija. Vienos grupės tiriamieji vartojo 10 mg/d., kitos– 20 mg/d. atorvastatino. Nustatyta, kad didesnė dozė veikė aktyviau: 10 mg/d. ir 20 mg/d. atorvastatiną vartojusių pacientų MTL-Ch koncentracija sumažėjo atitinkamai 34,9% ir 43,9%. Gydant atorvastatinu nuo endotelio funkcijos priklausoma vazodilatacija (ji atspindi endotelio veiklą) padidėjo 40–51%, bendrosios miego arterijos elastingumas – 43–45%, o kraujagyslių sienelių standumas sumažėjo 23–26%. Kraujagyslių sienelių būklės indeksų pokyčiai konstatuoti po 6 mėnesių nuo gydymo atorvastatinu pradžios. Taigi, nešeiminės (ne genetinės) hiperlipidemijos atvejais, vartojant statinus kraujagyslių būklės (elastingumo padidėjimo, sienelių standumo sumažėjimo) galima tikėtis greičiau negu po 1 metų nuo gydymo pradžios.

Pleotropinis atorvastatino poveikis buvo vertintas ir minėtame tyrime ATLANTICA. Tyrime dalyvavo 148 pacientai, kraujagyslių endotelio veikla buvo įvertinta ultragarsiniu tyrimu nustatant žasto arterijos nuo

endotelio priklausomą vazodilataciją. Tyrimo duomenimis, gydymas tinkamai

didinamomis atorvastatino dozėmis (20 mg/d. arba didesnėmis) reikšmingai pagerino endotelio veiklą: tyrimo pabaigoje pacientų, turinčių ryškią endotelio disfunkciją, skaičius per 12 savaičių sumažėjo 26%. Mažesnės atorvastatino dozės (10 mg/d.) ar įprastinis ŠKL gydymas statistiškai reikšmingo poveikio endotelio veiklai neturėjo[12].

Lietuvoje buvo atliktas tyrimas ,,Statinų skyrimas ūminiu miokardo infarktu susirgusiems pacientams stacionare ir išrašant” vadovaujant prof. dr. Pranui Šerpyčiui, prof. dr. Žanetai Petrulionienei ir dr.Jolitai Badarienei VU MF širdies ir kraujagyslių ligų klinikoje. Atlikta retrospektyvinė 230 pacientų (157 vyrai ir

73 moterys), hospitalizuotų del ūmaus miokardo infarkto ligos istorijų analizė. Vertintas statinų skirimas ir jų dozuotės skyriuje ir išrašant. Analizuota lipidų ir kepenų fermentų stebėsena bei tyrimų rezultatai. Rezultatai:194 (84%) pacientams paskirti statinai, išrašant statinus paskirta tęsti 175 (76%) pacientams, skirti šie statinai: atorvastatinas (80, 40, 20, 10 mg), simvastatinas (40, 20, 10 mg), fluvastatinas (80, 40 mg), rozuvastatinas (20, 10 mg), dažniausiai (63 (38%) pacientams) skirtas atorvastatinas, jo dažniausiai skirta po 80 ir 20 mg (po 21 (9,6%) pacientą), dažnai skiriamas simvastatinas 20 mg (36 (16,5%) pacientai). Skyriuje dažniausiai (75 (41%) pacientams) skirtas atorvastatinas, jo dažniausiai skirta po 20 mg (30 (16,5%) pacientų). Populiariausia dozuotė skyriuje buvo simvastatinas 20 mg (42 (23%) pacientai). Išrašant dažniausiai skirtas atorvastatinas (94 (54%) pacientams), jo dažniausiai skirta po 20 mg (64 (36,6%) pacientams) ir tai buvo populiariausia dozuotė. Lipidai tirti 216 (94%) pacientų. Iš jų 197 (91%) pacientams nustatyta dislipidemija. Kepenų fermentai tirti 97 (42%) ligoniams (tarp gydytų statinais – 88 (45%) ligoniams). Kepenų fermentai buvo padidėję 59 (61%) pacientams. Daugiau nei 3 kartus kepenų fermentai buvo padidėję 25 (26%) pacientams (tarp jų 20 (23%) pacientų, gavusių statinus). Tyrimas kartotas 12 (12%) pacientų. Išvados: Dažniausiai skirtas atorvastatinas. Populiariausia dozuotė skyriuje buvo simvastatinas 20 mg, o išrašant - atorvastatinas 20 mg. Skiriant statinus stacionare, nepakankamai ištiriami kepenų fermentai[22].

Dar karta panašus darbas vadovaujant prof.dr. Pranui Šerpyčiui, prof.dr. Žanetai Petrulionienei ie dr.Jolitai Badarienei atliktas analizuojant maksimalių atorvastatino dozių skyrimą VU MF Širdies ir kraujagyslių ligų klinikoje. Tikslas buvo išanalizuoti gydymą maksimaliomis atorvastatino dozėmis skyriuje ir išrašant, susirgus ūminiu miokardo infarktu. Tirtas atorvastatino 80 mg skyrimas ir nustatyta: paskirta 21 (9,6%) ligoniui; skyriuje atorvastatino 80 mg tęsė 18 (86%) ligonių; išrašant pratęsta 11 (61%) ligonių. Prieš skiriant 80 mg atorvastatino, kepenų fermentų aktyvumo tyrimai atlikti 9 (43%) pacientams, jų tarpe 2 pacientams rasti daugiau nei 3 kartus padidėję rodikliai (vienam gydymas tęstas, o kitam pacientui dozė sumažinta). Gydymo pradžioje 20 (95%) pacientų nustatyta dislipidemija. Atorvastatinas 80 mg hospitalizacijos metu 1 (10%) pacientui nutrauktas dėl padidėjusių kepenų fermentų, o 9 (90%) pacientams nutrauktas neištyrus kepenų fermentų aktyvumo. Pacientų grupėje, kuriems nebuvo paskirta 80 mg atorvastatino, 173 (83%) gavo gydymą mažomis statinų dozėmis (iš jų 20 pacientų nustatytas daugiau nei 3 kartus padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas), 36 (17%) pacientai gydymo statinais iš viso negavo (iš jų 5 pacientams nustatytas daugiau nei 3 kartus padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas, o 6 pacientams tyrimas neatliktas). Išvados: Daugiausia (21 (9,6%)) pacientų 80 mg atorvastatino gavo reanimacijoje, skyriuje gydymą atorvastatinu 80 mg tęsė 18 (86%) pacientų, o išrašant pratęsta 11 (61%) ligonių. Skiriant

atorvastatiną 80 mg stacionare, nepakankamai ištiriamas kepenų fermentų aktyvumas ir daroma įšvada kad, atorvastatinas 80 mg nutraukiamas ar jo dozė sumažinama nepagrįstai[22].

.

1.3.6. Pitavastatinas Pitavastatinum

Lietuvoje neregistruotas

(E,3R,5S)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorofenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoinė rūgštis.

6pav. Pitavastatinas cheminė struktūra

1.3.7. Rozuvastatinas Rozuvastatinum

Lietuvoje ATC kodas C10AA07

(E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorofenyl)-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoinė rūgštis.

7pav. Rozuvastatino cheminė struktūra

Rozuvastatinas yra sintetinis hidrofilinis statinas, formuojantis daugiau jungčių su HMG-KoA reduktaze nei gamtiniai statinai ir pasižymi didesniu aktyvumu. Skiriamas suaugusiųjų, paauglių ir 6 metų bei vyresnių vaikų pirminės hipercholesterolemijos arba mišrios dislipidemijos gydymui, dietos poveikiui

papildyti ir kai jos ir kitų nefarmakologinių priemonių nepakanka , kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai. Išleidžiamas tabletėmis po 5; 10; 15; 20; 40mg, dozė geriama viena karta per parą. Parenkant pradinę dozę, reikia atsižvelgti į cholesterolio koncentraciją konkretaus paciento plazmoje, širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijų rizikos laipsnį bei galimų nepageidaujamų reakcijų pavojų. Prireikus po 4 savaičių dozę galima didinti. Kai paros dozė yra 40 mg, nepageidaujamų reakcijų pasireiškia dažniau. Vyresniems nei 70 metų pacientams rekomenduojama 5mg dozė ir ji nekoreguojama.

Sergantiems lengvo ar vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumu pacientams dozės koreguoti nereikia, esant kreatinino klirensui mažesniam kaip 60 ml/min.skiriama pradinė dozė yra 5 mg, o 40 mg dozės vartoti negalima, esant sunkiam inkstų funkcijos nepakankamumui arba aktyvioms kepenų ligoms rozuvastatino vartoti negalima[14].

Rozuvastatinas kontraindikuotinas esant padidėjusiam jautrumui, sergantiems aktyviomis kepenų ligomis arba dėl neaiškios priežasties nuolat padidėjęs transaminazių aktyvumas serume daugiau kaip 3 kartus nuo normos ribų, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu su kreatinino klirensų mažesnių nei 30 ml/min., sergantiems miopatija, vartojantiems ciklosporiną, nėščiosioms, žindyvėms ir vaisingoms moterims, galinčiom pastoti. Atsargiai skiriama esant miopatijos ar rabdomiolizės rizikos veiksniams, hipotirozei, inktų funkcijos sutrikimams, kepenų ligom. Kepenų tyrimus rekomenduojama atlikti prieš skyriant rozuvastatino ir praėjus trims mėnesiams jį vartojant.Jeigu transaminazių aktyvumas serume daugiau kaip 3 kartus viršija viršutinę normos ribą vartojimas nutraukiamas[14].

JUPITER tyrimo metu gautų pranešimų duomenimis, cukrinis diabetas pasireiškė 2,8 % rozuvastatino ir 2,3 % placebo vartojusių pacientų (dauguma atvejų tiems, kurių gliukozės koncentracija nevalgius buvo 5,6-6,9 mmol/l). Buvo tirtas rozuvastatino poveikis vaikų organizmui ir po 2 metu trukusio tyrimo jo poveikio augimui, svoriui, kūno masės indeksui ir antriniams lytinio brendimo požymiams nenustatyta. 52 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu rozuvastatiną vartojusiems vaikams ir paaugliams dažniau negu klinikinių tyrimų metu suaugusiems, kreatinkinazės aktyvumas padidėjo iki daugiau kaip10 kartų viršijančios viršutinę normos ribą ir pasireiškė raumenų simptomu po fizinio krūvio ar didesnio fizinio aktyvumo.

Sąveika tarp rozuvastatino ir fuzido rūgšties netirta. Kartu vartojant sisteminio poveikio fuzido rūgštį ir statinų, gali padidėti miopatijos ir rabdomiolizes rizika. Šios sąveikos mechanizmas dar nežinomas, tik gauta pranešimų apie rabdomiolizę ir net mirties atvejus vartojant šį derinį ir jei gydymas sisteminio poveikio fuzido rūgštimi yra būtinas, tai reikia nutraukti rozuvastatino vartojimą visam gydymo fuzido rūgštimi laikui.

1.3.8.Cerivastatinas Cerivastatinum

Lietuvoje neregistruotas

(E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorofenyl)-5-(metoksymetyl)-2,6-di(propan-2-yl)pyridin-3-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoinė rūgštis.

8pav. Cerivastatino cheminė struktūra

Cerivastatinas 1997 m. patvirtintas FDA vaistas, kepenų fermento HMG KoA reduktazės inhibitorius ir mažinantis cholesterolio kiekį kraujyje. Cerivastatinas yra tos pačios klasės vaistų( HMGCoA reduktazės inhibitorių), kaip atorvastatinas, simvastatinas, pravastatinas, lovastatinas ir fluvastatinas.

Nustatyta, kad didelės statinų dozės slopina vainikinių arterijų aterosklerozės progresavimą ir netgi skatina jos regresiją, šį pleotropinį efektą patvirtino ATLANTICA tirymas. Tai praplėčia statinų vartojimo poreikį didesnėmis dozėmis, bet ir įpareigoja sustiprintai stebėti vartojimo saugumą. Cholesterolio koncentraciją sumažinti iki tikslinės ir tokią išlaikyti įmanoma tik nepertraukiamai vartojant didelio aktyvumo statinus ir tai turi būti specialistų stebimas procesas.

Statinų molekulės sudarytos iš farmakoforo dihidroksiheptano rūgšties fragmento ir žiedų sistemos su skirtingais pakaitais[10,11,12]. Žiedų sistemą gali sudaryti heksahidronaftalenas (simvastatinas, lovastatinas, mevastatinas, pravastatinas), pirolas (atorvastatinas), indolas (fluvastatinas), pirimidinas (rozuvastatinas), piridinas (cerivastatinas), chinolinas (pitavastatinas) [11,13,14]. HMG-KoA ir statinų struktūros suderintos tarpusavyje[13,14]. Jie jungiasi prie HMG-KoA reduktazės per dihidroksiheptano rūgšties fragmentą, imituodami fermento substratą HMG-KoA. Tokiu būdu statinai slopina šio fermento veikimą, negrįžtamai slopindami HMG-KoA kontroliojamą virtimą mevalonatų ir blokuoja cholesterolio sintezę [11]. Sumažėjus mevalonato kiekiui, taip pat sumažėja ir tolimesnių jo produktų, tokių kaip dolicholis, geranilpirofosfatas ir farnezilpirofosfatas, svarbių ląstelės signaliniams keliams, potransliacinėms modifikacijoms, ląstelių augimui bei diferenciacijai, nes šitie plazminės membranos

baltymai, dalyvauja išorinių signalų perdavime į ląsteles vidų, veikia kaip jungikliai, keičiant ląstelių fermentinių reakcijų aktyvumą ir didina MTLreceptorių sintezę[10,11]. Lovastatinas ir simvastatinas yra vartojami kaip provaistai, egzistuojantys neaktyvių laktonų pavidalu. Organizme vykstant fermentinei hidrolizei, jie verčiami aktyviomis rūgštinėmis formomis [10,15]. Laktonai pasižymi didesniu lipofiliškumu nei rūgštinės molekulės. Lipofiliniai statinai lengviau pereina ląstelių membranas, todėl geriau patenka į audinius ir mažiau jų patenka į kepenis, o hidrofiliniai statinai ( rozuvastatinas ir pravastatinas)yra hepatoselektyvesni[15]. Junginių aktyvumui taip pat svarbios jų farmakokinetinės savybės. Geriausiomis farmakokinetinėmis charakteristikomis iš visų statinų pasižymi pitavastatinas ir cerivastatinas (Vokėtijoje 2013metais atšauktas iš rinkos, del grėsmingo šalutinio poveikio), jų biopasisavinimai yra didžiausi, lyginant su kitais statinais, ir vartojant terapinėmis dozėmis, pasiekiama didžiausia laisvo vaisto koncentracija kraujo plazmoje Cmax. Gamtiniai statinai lovastatinas ir simvastatinas turi mažesnį nei 5% biopasisavinimą, pitavastatinas stipriau nei kiti slopina fermentą HMG-KoA reduktazę[17].

1.4. Statinai ir jų kompensavimo tvarka Lietuvoje

Iki 2015metų Lietuva pasižymėjo labai mažu statinų vartojimo indeksu, nes statinus galima buvo kompensuotinai įsigyti tik esant kardiovaskulinei širdies lygai ir paskyrus kardiologo. Nuo 2015 metų pagal kompensavimo tvarką statinų paskyrimo kriterijumi tapo MTL-cholesterolio koncentracija. Pradedant gydymą statinais sergantiesiems širdies ir kraujagyslių ligomis ji turi būti ne didesnė nei 1,8mmol/l, o šių ligų profilaktikai ne didesnė nei 3mmol/l. Šiuo metu Lietuvoje registruoti keturi statinų grupės preparatai (rozuvastatinas, atorvastatinas, simvastatinas, fluvastatinas) ir jie kompensuojami vienodomis sąlygomis, neapribojant skyrimo trukmės , o dozės parinkimas atliekamas gydytojo atsižvelgiant į paciento individualias sąvybes. Dažniausiai naujai pradedant gydymą skiriami veiksmingesni vaistai (atorvastatino ir rozuvastatino) ir didesnėmis dozemis.[11] Nauja tvarka stipriai praplėtė statinų skyrimo galimybes. Šeimos gydytojai gavo teisę skirti statinus po persirgto ūmaus miokardo infarkto, pagal prevencinę programą, taip pat nustačius galvos smegenų arterijų susiaurėjimą ar užsikimšimą angiografija arba ultragarsiniu tyrimu. Visais išvardintais atvejais statinų skyrimo apribojimo trukmės nėra. Esant šioms di-agnozėms būtinas gydymas statinais ilgą laiką, nes intensyvi statinų terapija gali sustabdyti stenozės laipsnio didėjimą, stabilizuoti stenozę formuojančias plokšteles ir labai apčiuopiamai sumažinti infarkto, insulto ir kitų kardiovaskulinių ligų riziką[12]. Visa tai yra įrodyta ilgalaikio stebėjimo klinikiniais tyrimais