GERIAMŲJŲ ANTIKOAGULIANTŲ VARTOJIMO YPATUMŲ TYRIMAS REMIANTIS PACIENTŲ NUOMONE

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA

RŪTA PAŠKEVIČIŪTĖ

GERIAMŲJŲ ANTIKOAGULIANTŲ VARTOJIMO

YPATUMŲ TYRIMAS REMIANTIS PACIENTŲ

NUOMONE

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovė

Lekt. dr. Audronė Dagilytė

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA

TVIRTINU:

Farmacijos fakulteto dekanė Prof. dr. Ramunė Morkūnienė

Data

GERIAMŲJŲ ANTIKOAGULIANTŲ VARTOJIMO

YPATUMŲ TYRIMAS REMIANTIS PACIENTŲ

NUOMONE

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovė

Lekt. dr. Audronė Dagilytė Data

Recenzentas Darbą atliko

Vardas, pavardė, parašas Magistrantė Rūta Paškevičiūtė

Data Data

TURINYS

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11

1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12

1.1 Geriamųjų antikoaguliantų vartojimas Lietuvoje ... 12

1.2 Trombozė ... 13

1.3 Naujųjų geriamųjų antikoaguliantų palyginimas su varfarinu ... 14

1.3.1 Varfarinas ... 17

1.3.2 Dabigatranas ... 21

1.3.3 Rivaroksabanas ... 24

1.3.4 Apiksabanas ... 26

1.3.5 Edoksabanas ... 29

1.4 Antikoaguliantų sukeliamos dažniausios nepageidaujamos reakcijos ... 32

1.5 Farmacijos specialistų įtaka antikoaguliantų vartojimui ... 35

2. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 39

2.1 Tyrimo organizavimas ... 39

2.2 Tyrimo objektas ... 39

2.3 Taikyti tyrimo metodai ... 39

2.4 Taikyti duomenų analizės metodai ... 40

2.5 Tyrimo instrumentas ... 40

2.6 Tyrimo instrumento validacija... 40

2.7 Tyrimo bioetika ... 41

2.8 Anketavimo metodo privalumai ir trūkumai ... 41

2.9 Tiriamųjų atranka ir tyrimo imtis ... 41

3. REZULTATAI ... 43 4. REZULTATŲ APTARIMAS ... 71 5. IŠVADOS ... 74 6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 75 7. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 76 8. PRIEDAI ... 85

8.1 Bioetikos leidimas ... 85 8.2 Anketa ... 86 8.3 Tiriamojo asmens sutikimo forma ... 93

SANTRUMPOS

BCRP – krūties vėžio atsparumo baltymas EMA – Europos vaistų agentūra

FDA – Amerikos maisto ir vaistų administracija ICH – smegenų kraujavimas

IUPAC – oficiali cheminių junginių vardinimo sistema n – į klausimus atsakiusių respondentų skaičius

NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo NVR – nepageidaujama vaistų reakcija p – statistinis patikimumas

Pvz – pavyzdys

SPA – protrombino tyrimas

SPSS – statistinių duomenų apdorojimo kompiuterinė programa TEG – tromboelestografija

SANTRAUKA

Rūtos Paškevičiūtės baigiamasis darbas / mokslinė vadovė lekt. dr. Audronė Dagilytė

,,Geriamųjų antikoaguliantų vartojimo ypatumų tyrimas remiantis pacientų nuomone“; Lietuvos

sveikatos mokslų universiteto Farmacijos fakulteto Vaistų chemijos katedra. - Kaunas 2018.

Tikslas: Išnagrinėti geriamųjų antikoaguliantų vartojimo ypatumus bei atlikti analizę

remiantis pacientų nuomone ir vartojimo praktika.

Uždaviniai: Remiantis anketinės apklausos rezultatais, įvertinti geriamųjų antikoaguliantų

vartojimo ypatumus ir pacientų dažniausiai daromas klaidas. Pagal gautus apklausos rezultatus, atlikti palyginamąją analizę apie vartojamų vaistų efektyvumą bei nepageidaujamus poveikius. Įvertinti respondentų nuomonę apie farmacijos specialistų teikiamą informaciją dėl antikoagulianto vartojimo. Įvertinti naujųjų antikoaguliantų prieinamumą Lietuvoje, remiantis pacientų nuomone.

Tyrimo metodika: Tyrimas vykdytas 2017 metų birželio – 2017 metų lapkričio mėnesiais.

Apklausai atlikti naudotos tikslinės anketos. Tyrimo metu apklausta 374 respondentai, kurie vartoja geriamuosius antikoaguliantus. Anketinio tyrimo metu gauti statistiniai duomenys buvo apdorojami taikant: procentinių dažnių metodą. Anketinio tyrimo metu surinktų duomenų analizė atlikta naudojant SPSS. Pagal gautus duomenis, naudojant Microsoft Office Excel 2007 ir Microsoft Office Word 2007 programas, buvo sudaromi įvairūs grafikai.

Rezultatai: 18% daugiau dalyvių savo sveikatą vertina geriau vartojant naujuosius

antikoaguliantus nei varfariną (p< 0,05). 35% - vartojančių varfariną ir 23% - vartojančių naująjį antikoaguliantą susiduria su nepageidaujamomis reakcijomis. 16% respondentų susiduria su įvairiausiomis kritinėmis vartojimo klaidomis, tokiomis kaip papildomos dozės išgėrimas arba praleista dozė. 27% visų respondentų papildomai vartoja vaistinius preparatus, kurie sąveikauja su antikoaguliantais. Tik 37% yra patenkinti farmacijos specialisto konsultacija. 48% respondentų teigia, jog naujuosius antikoaguliantus perka ne tik Lietuvoje.

Išvados: Pacientams dar trūksta informacijos apie pagrindinius antikoaguliantų vartojimo

ypatumus. Dažniausiai atsirandančios klaidos vartojant antikoaguliantus: dozės praleidimas arba papildomos dozės išgėrimas, sąveikaujančių vaistų su antikoaguliantais vartojimas, varfariną geriančių pacientų netinkamas maisto produktų, papildų pasirinkimas bei vaisto informacinio lapelio neskaitymas. Antikoaguliantai pagal respondentų nuomonę gana efektyvūs, tačiau naujieji antikoaguliantai vertinami šiek tiek geriau (p< 0,05). Antikoaguliantus vartojant yra dažna tikimybė patirti nepageidaujamas reakcijas. Farmacijos specialistai vertinami gana prastai dėl teikiamos informacijos apie antikoaguliantus, tačiau privačiomis konsultacijomis domisi daugiau nei pusė respondentų. Naujųjų antikoaguliantų prieinamumas Lietuvoje dar nėra visiškai gerai išplėtotas.

SUMMARY

Master‘s thesis of Rūta Paškevičiūtė / Scientific supervisor lekt. dr Audronė Dagilytė. „A study of peculiarities of consumption of oral anticoagulants based on patients‘ opinion“; Departament of pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Lithuanian University of Health Sciences. – Kaunas 2018.

Aim: To analyze the peculiarities of the use of oral anticoagulants and to conduct an analysis

based on patients opinion and practice of use.

Objectives: According to the results of the questionnaire survey, to evaluate charasteristics of

the use of oral anticoagulants and the most common mistakes made by patients. According to the results of the survey, to perfom a comparative analysis of the efficacy and undesirable effects of the drugs used. To evaluate the respondents opinion about the information provided by pharmaceutical specialists for the correct use of anticoagulants. To evaluate the availability of new anticoagulants in Lithuania, based on the patients opinion.

Research methodology: The study was conducted in June 2017 – November 2017. The

survey used target questionnaires. During the study, 374 respondents who were taking oral anticoagulants were questioned. The statistical data obtained in the test questionnaire were processed using: the percentage-frequency method. An analysis of the data collected in the questionnaire was performed using SPSS. Based on the data received, various graphs were created using Microsoft Office Exel 2007 and Microsoft Office Word 2007 programs.

Results: 18% more participants valued their health better with the use of new anticoagulants

than warfarin (p< 0,05). 35% of those taking warfarin and 23% of those taking the new anticoagulant experience adverse reactions. 16% of respondents are faced with a wide range of critical consumption mistakes, such as an overdose or missed dose. 27% of all respondents are additionally taking medicinal products that interact with anticoagulants. Only 37% are satisfied with the advice of a pharmacy specialist. 48% of respondents states they buy new anticoagulants not only in Lithuania.

Conclusions: Patients still lack of information on the main peciuliarities of anticoagulant use.

The most commonly occurring mistakes in anticoagulant therapy are failure: missed dose or extra dose intake, Use of medicines which are interacting with anticoagulants, inappropriate choice of foods, supplements for patients taking warfarin, and non-reading of the product leaflet. Anticoagulants are quite effective according to the respondents opinion, but the new anticoagulants are rated a bit better (p< 0,05). Anticoagulants are commonly associated with adverse reactions. Pharmacists are relatively poorly evaluated by providing information consultation. The availability of new anticoagulants in Lithuania is not yet fully developed.

SĄVOKOS

Absorbcija – vaisto pasisavinimas [12]. Anamnezė – paciento ligos istorija [28]. Dializė – dirbtinis kraujo valymo būdas [28].

Fibrinogenas – tai kraujo baltymas, dalyvaujantis kraujo krešėjime [30]. Fibrinolizė – procesas, kurio metu veikiant trombinui suardomas krešulys [30]. Hemostazė – procesas, apsaugantis organizmą nuo nukraujavimo [4].

Hiperkoaguliacija – padidėjęs kraujo krešumas [33].

Inhibicija – cheminių procesų sulaikymas arba sustabdymas [12]. Intracerebrinė hemoragija – smegenų kraujavimas [4].

Intrakranijinis kraujavimas – procesas, kai kraujas išsilieja į smegenis [33]. Koaguliopatija – kraujavimo procesas [28].

Konjuguoti – susijungti [17].

Koronarinės širdies ligos – vainikinių arterijų širdies ligos, kurios sukelia nepakankamą kraujo

tiekimą širdies raumeniui [4].

Koumadinas – varfarinas [31].

Kraujagyslės aneurizma – nenormalus kraujagyslės dalies išsiplėtimas [33].

Kreatinino klirensas – rodiklis, naudojamas įvertinti glomerulinę filtraciją ir inkstų nepakankamumo

lygį [4].

Provaistas - aktyvaus vaisto modifikuota forma, kuri turi būti aktyvuota tam tikroje taikinio vietoje,

tam tikros reakcijos metu [67].

Pusinė eliminacija - krešėjimo faktorių laikas, kurio organizmui reikia viską suskaidyti ir eliminuoti

iš kraujo pusę vaisto dozės [17].

Rezorbcija – medžiagų susiurbimas į kraują ar limfą iš virškinamojo trakto [17]. Serino proteazė – fermentų grupė, kuri hidrolizuoja baltymus [12].

Tarptautinis normalizuotas santykis - tai santykis tarp tiriamojo plazmos krešėjimo laiko ir

normalaus krešėjimo laiko[1].

Transfuzija – kraujo perpylimas [13].

Vilebrando liga - tai autosominiu dominantiniu būdu paveldima liga (kraujo krešėjimo sutrikimas),

kuriai būdingas VIII krešėjimo faktoriaus deficitas bei trombocitų funkcijos sutrikimas [67].

ĮVADAS

Arterijų ir venų trombozės yra vienos iš opiausių ir progresuojančių lėtinių ligų [50]. Neveltui garsaus vokiečių gydytojo patologo Rudolfo Virchovo gimtadieniui atminti, kuris pirmasis pavartojo terminą ,,trombozė“, spalio 13-ają dieną minima Pasaulinė trombozės diena, kuri taip pat primena apie šių ligų didėjančią reikšmę pasauliui [104]. Jungtinėse Amerikos Valstijose siekiant išvengti tromboembolinių komplikacijų, daugiau nei 6 milijonams gyventojų skiriama ilgalaikė antikoaguliacinė terapija ir šis skaičius kiekvienais metais vis auga [95]. Pagal Baltijos vaistų statistikos duomenis 2013 - 2015 metais antikoaguliantų vartojimas taip pat yra sparčiai didėjantis [10]. Nors antikoaguliantai žymiai sumažina riziką nuo trombozinių ligų sunkių padarinių ir prailgina gyvenimo trukmę, tačiau juos vartojant atsiranda ir neigiamų aspektų [56; 71; 87]. Carrasco-Garrido P. ir kiti (2013) pateikė duomenis, kad ketvirtadalis visų hospitalizacijų dėl nepageidaujamų vaistų reakcijų sudaro geriamieji antikoaguliantai [20]. Levinson ir kiti (2010) pranešė, kad geriamieji antikoaguliantai lyginant su kitais vaistais daugiausiai sukelia nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių žmones tenka gydyti stacionare, pažymėtina ir tai, jog apie pusė šių nepageidaujamų reakcijų būtų buvę galima išvengti, nes tai sudaro vaistų skyrimo klaidos ir netinkamas jų vartojimas [15; 58]. Naujųjų antikoaguliantų atsiradimas padarė perversmą tromboembolinių ligų gydyme, todėl, kad jie mažiau sąveikauja su kitais vaistais, papildais ar augalais, o tai sumažina hospitalizacijas dėl nepageidaujamų reakcijų atsiradimo [93]. Tačiau vis dar tarp geriamųjų antikoaguliantų yra populiaresnis senesnis antikoaguliantas - varfarinas, kurį vartojant labai svarbi yra paciento kontrolė, jo supratimas apie šio vaisto naudą ir galimą žalą [5]. Šiame darbe, atliekant palyginamąją literatūros analizę, bus vertinamas geriamųjų antikoaguliantų saugumas ir efektyvumas, o su gauta apklausa bus nustatytos pacientų žinios apie antikoaguliantų vartojimą, dažniausiai pasitaikančios vartojimo klaidos, farmacijos specialistų įtaka racionaliam antikoaguliantų vartojimui ir naujųjų antikoaguliantų prieinamumas Lietuvoje.

Problema: Antikoaguliantai labai dažnai gali sukelti nepageidaujamas reakcijas dėl

neteisingo vartojimo.

Objektas: Pacientai, kurie vartoja geriamuosius antikoaguliantus.

Temos aktualumas ir naujumas: Antikoaguliantų racionalus vartojimas ir teikiama

informacija pacientams gali padėti išvengti kai kurių taip dažnai atsirandančių kritinių klaidų dėl neteisingo vartojimo. Reikalingi išsamūs moksliniai tyrimai, kurie atskleistų pagrindines daromas pacientų vartojimo klaidas bei pačią pacientų nuomonę apie specialistų suteikiamą informaciją apie antikoaguliantų vartojimą. Tokių tyrimų pasaulio mastu atlikta labai mažai, o Lietuvoje tokia tėma nebuvo nagrinėta.

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: Išnagrinėti geriamųjų antikoaguliantų vartojimo ypatumus bei atlikti analizę

remiantis pacientų nuomone ir vartojimo praktika.

Darbo uždaviniai:

1. Remiantis anketinės apklausos rezultatais, įvertinti geriamųjų antikoaguliantų vartojimo ypatumus ir pacientų dažniausiai daromas klaidas.

2. Pagal gautus apklausos rezultatus, atlikti palyginamąją analizę apie vartojamų vaistų efektyvumą bei nepageidaujamus poveikius.

3. Įvertinti respondentų nuomonę apie farmacijos specialistų teikiamą informaciją dėl antikoagulianto vartojimo.

1. LITERATŪROS APŽVALGA

1.1 Geriamųjų antikoaguliantų vartojimas Lietuvoje

Pagal Lietuvos sveikatos statistikos duomenis 2016 metais kraujotakos sistemos ligos sudarė pagrindinę mirties priežastį (47,8%). Pagal mirtingumą dėl kraujotakos sistemos ligų Lietuva tarp Europos sąjungos šalių 2016 metais užėmė ketvirtąją vietą, mirties skaičiumi pralenkė Lietuvą tik Bulgarija, Serbija ir Rumunija. O širdies ir kraujagysles veikiantys vaistai nuo 2013 metų iki 2016 metų buvo perkamiausi Lietuvoje iš visų vaistų grupių [8]. Jei pažvelgtume tik į geriamuosius antikoaguliantus, tai 2015 metais pagal vaistų suvartojimo statistiką iš geriamųjų antikoaguliantų populiariausias buvo netiesioginis antikoaguliantas varfarinas, o iš naujųjų labiausiai vartojamas - rivaroksabanas [11].

Lietuvoje varfarino buvo nupirkta beveik dviem kartais daugiau nei Latvijoje ir 1,3 karto daugiau nei Lenkijoje. Pats varfarino vartojimas nuo 2013 metų iki 2015 metų Lietuvoje padidėjo 3%. Dabigatrano eteksilato Lietuva suvartojo 3 kartais mažiau nei Latvijoje, ir 6,4 karto mažiau nei Lenkijoje. Tačiau palyginant 2013 metus ir 2015 metus Lietuvoje dabigatrano pardavimas išaugo 32%. Lietuvoje rivaroksabanas taip pat parduodamas palyginant su Baltijos šalimis: 1,9 karto mažiau nei Latvijoje ir 6,9 karto mažiau nei Lenkijoje. Pats rivaroksabano pardavimų augimas nuo 2013 metų iki 2016 metų Lietuvoje taip pat padidėjo - 33%. Apiksabano pardavimai visose Baltijos šalyse buvo maži palyginant su kitais naujaisiais antikoaguliantais, tačiau net su tokiais mažais pardavimais apiksabano Lenkijoje buvo parduota 10 kartų daugiau nei Lietuvoje, o pats apiksabano pirkimas Lietuvoje nuo 2013 metų iki 2016 metų krito 4% [10]. Pagal įvairius statistikos duomenis matome, jog Lietuvoje didesni pardavimai tarp Baltijos šalių iš antikoaguliantų yra tik senojo vitamino K antagonisto - varfarino. Naujųjų antikoaguliantų pardavimas palyginant su Baltijos šalimis, ypač Lenkija, yra žymiai mažesnis.

Viena iš priežasčių, kodėl Lietuvoje naujieji antikoaguliantai mažiau populiarūs – tai yra brangi tiesioginių geriamųjų antikoaguliantų kaina [7; 8; 10; 11]. Iš Baltijos šalių pigiausiai parduodami naujieji antikoaguliantai - Lenkijoje [9; 105; 106]. Lenkijoje žymiai pigiau negu Lietuvoje galima įsigyti Xarelto 10 mg (rivaroksabano) - sutaupoma apie 32 eurus ir Pradaxa 75 mg ar 110 mg (dabigatrano) - sutaupoma apie 15 eurų. Kiti Lenkijoje parduodami naujieji antikoaguliantai palyginant su Lietuva pigesni apie 6 - 8 eurus. Lietuvoje, kaip ir Lenkijoje, beveik už tą pačią kainą galima įsigyti Pradaxa 150 mg - šio antikoagulianto kaina yra panaši. Jeigu palygintume Baltijos šalis su Australija ar Kanada, kurių žymiai didesnės yra ir mėnesinės pajamos, tai jose vis tiek pigiau, nei Baltijos šalyse galima įsigyti Pradaxa 150 mg bei Xarelto visų dozių [83; 99].

Iš Europos sąjungos šalių iki 2017 metų valstybė nekompensavo naujųjų antikoaguliantų Latvijai ir Lietuvai - tai dar viena priežastis, kodėl jų suvartojimas yra mažas. Tik nuo 2017 metų lapkričio 2 d. naujieji antikoaguliantai jau kompensuojami ir Lietuvoje. Dabigatranui, apiksabanui ar rivaroksabanui kompensacija taikoma net 80% bazinės kainos ir vaistai su ja kainuoja tik keliolika eurų (15 - 16 eurų priemoka). Tačiau ši kompensacija yra ne visiems prieinama. Gydytojai šiuos vaistus gali išrašyti tik tada, kai iki šiol kompensuota nemažiau 3 mėnesius buvo varfarinas ir gydymas buvo neefektyvus. Pavyzdžiui, žmonėms sergantiems giliųjų venų tromboze ar po sunkių operacijų, ši kompensacija nėra palanki, nes paprastai toks pacientas yra gydomas tris mėnesius ar mažiau [7; 9].

Varfarino kaina prieinama kiekvienam Lietuvoje, taip pat taikoma bet kokiu atveju jam kompensacija, todėl šio preparato pardavimai yra didžiuliai [3; 7]. Tačiau nepaisant to, Lietuvoje naujųjų antikoaguliantų pardavimai lyginant 2013 metus ir 2016 metus - didėja, o atsiradus kompensacijai, jų populiarumas turėtų dar labiau išaugti [9; 11].

1.2 Trombozė

Trombozė - tai yra kraujo krešulio susidarymo procesas, kurio metu blokuojamas pats kraujo tekėjimas pažeistoje kraujotakos sistemos teritorijoje [70]. Spalio 13-ąją dieną minima Pasaulinė Trombozės diena. Pasaulinės trombozės dienos minėjimo tikslas šviesti visus pasaulio gyventojus, mažinti jų mirštamumą. Tikimasi, kad švietimas ir nuolatinis akcentavimas padės išvengti arba atitolinti šios ligos pasekmes ir padarinius. Tačiau nejauki statistika, pavyzdžiui tokia, kad žinoma, jog vien per metus daugiau nei pusė milijono gyventojų Europoje miršta nuo venų tromboembolijos, arba faktai, kad pasaulyje kas 6 sekundes miršta žmogus nuo insulto, o kas 2 sekundes juo suserga [104], vis dar išduoda, kad trombozė yra labai didelė ir jautri problema visam pasauliui [70].

Kraujo krešėjimas - tai fiziologinis procesas, kitaip įvardijamas kaip natūrali organizmo apsauga, kuri žmogų apsaugo nuo kraujo netekimo, pavyzdžiui įsipjovus, įsidūrus ar kitaip susižeidus. Sutrikus krešėjimo funkcijoms, ar atsiradus išoriniams dirgikliams, kraujagyslėse gali pradėti formuotis krešuliai be jokios reikšmingos funkcijos organizmui. Tokiu atveju išsivysto patologija. Trombozė - tai nereikalingas kraujo krešulių (trombų) susidarymas arterijos ar venos spindyje. Nuo to kur susidaro krešulys, skiriama veninė arba arterinė trombozė [70].

Venų trombozės rizikos faktoriai gali būti kaulų lūžiai, ar kiti atsiradę sužalojimai kojų ar dubens srityje, kurie pažeidžia kraujagysles. Prie rizikos faktorių priskiriama ir taip pat nesenai atlikta chirurginė intervencija, ypač jei tai buvo kelio, klubo ar dubens srities operacijos. Venų trombozės atsiradimą skatina ir hiperkoaguliacija - padidėjęs kraujo krešumas, ilgas lovos rėžimas, rūkymas, paveldimumas, širdies nepakankamumas, autoimuniniai susirgimai, cukrinis diabetas, ligos, kurių

metu kaulų čiulpuose kraujo ląstelių gaminama daugiau nei įprasta. Prie rizikos faktorių taip pat priskiriama kontraceptinių tablečių vartojimas, išsiplėtusios, kitaip dar vadinamos varikozinės kojų venos [57].

Arterinė trombozė dažniausiai atsiranda dėl aterosklerozės padarinių. Pavyzdžiui, kai aterosklerozinė plokštelė įtrūksta. Arterinė trombozė, kuri pasitaiko vainikinėse širdies kraujagyslėse, dažniausiai sąlygoja miokardo infarkto atsiradimą. O smegenų insultas dažniausiai iššaukiamas, jei arterinė trombozė išsivysto smegenų kraujagyslėse. Kai krešulys atitrūksta nuo jo susidarymo vietos ir nukeliauja į kitas, smulkesnes kraujagysles ir ten jas užkemša, ši būklė vadinama embolija. Embolija dažnai gali tapti pavojinga gyvybei, jei obturuoja svarbias, didesnes kraujagysles, ir kraujas negali jomis pratekėti. Pavyzdžiui, trombai susidarę giliosiose venose, ar dešiniajame širdies prieširdyje, dažniausiai keliauja į plaučių kraujagysles ir sukelia gyvybei pavojingą plaučių infarktą. Krešuliai, susidarę širdies kairiojoje pusėje, keliauja į aortą, o iš jos gali nukeliauti į smegenų, širdies vainikines, inkstų, žarnyno, kojų kraujagysles ar miego arterijas, kur toks užkimšimas gali sukelti staigią mirtį ar neįgalumą [21].

Tromboembolijų gydymui dažniausiai skiriami tradiciniai geriamieji antikoaguliantai, tai būtų netiesioginis antikoaguliantas - varfarinas, arba į rinką nesenai atkeliavę tiesioginiai antikoaguliantai: rivaroksabanas, apiksabanas, dabigatranas, epiksabanas. Vystantis trombozei yra 2 svarbiausi krešėjimo faktoriai – Xa krešėjimo faktorius ir trombinas. Senesnės kartos varfarinas slopina juos abu, o naujos kartos vaistai veikia atskirai: tik trombiną arba tik Xa faktorių.

Taigi, trombai lemia dažniausias širdies ir kraujagyslių komplikacijas. Tik optimali trombozės prevencija gali sumažinti trombų susidarymą ir išgelbėti paciento gyvybę. Vienas iš svarbiausių gydymo parinkčių yra krešėjimą veikiantys vaistai. Tai būtų trombocitų agregaciją slopinantys vaistai, fibrinolitikai, tiesioginiai antikoaguliantai bei netiesioginiai antikoaguliantai. Nors visų šių kraujo krešumą veikiančių vaistų nauda tromboemboliniams susirgimams įrodyta, tačiau antikoaguliantai vieni iš efektyviausių bei geriausius rodiklius rodančių vaistų. Juos vartojant reikšmingai sumažėja tromboembolinių komplikacijų dažnis [15; 76; 83; 94].

1.3 Naujųjų geriamųjų antikoaguliantų palyginimas su varfarinu

Varfarino veiksmingumas dėl įvairiausių trombozinių sutrikimų yra pripažintas visu tarptautiniu mastu ir vartojamas ilgiau nei 60 metų [6]. Neseniai į rinką atkeliavę naujieji geriamieji antikoaguliantai taip pat savo efektyvumu neatsilieka nuo varfarino, o dažnai net ir pasižymi geresniais gydymo rezultatais [3]. Tačiau nepaisant to, naujieji peroraliniai antikoaguliantai turi ne tik privalumų, bet ir trūkumų. Šiuo metu klinikinėje praktikoje vartojami 4 nauji peroraliniai antikoaguliantai, tai būtų

tiesioginis trombino inhibitorius, provaistas - dabigatrano eteksilatas (Pradaxa), bei tiesioginiai, aktyvuoti Xa faktoriaus inhibitoriai: rivaroksabanas (Xarelto), apiksabanas (Eliquis) ir neseniai FDA patvirtintas edoksabanas (Lixiana) [1; 83].

Naujųjų antikoaguliantų atsiradimui daug turėjo įtakos vitamino K antagonisto varfarino trūkumai. Varfarinui būdingas siauras veikimo spektras, nenuspėjamas gydymo efektas dėl užsidelsusios veikimo pradžios ir pabaigos bei daug reikšmingų sąveikų. Be to, vitamino K antagonistui būtinas reguliarus kraujo krešėjimo rodiklių tikrinimas, kurių tinkamas ribas labai sunku pasiekti. Koumadiną vartojantiems pacientams iššūkiu taip pat tampa ir jo sukeliamos gana dažnos kraujavimo komplikacijos, kurios didina pacientų mirtingumą [12]. Lyginant naujuosius antikoaguliantus su varfarinu, šie pradeda veikti daug greičiau. Taip pat jų yra daug trumpesnė bei labiau prognozuojama pusinė eliminacija, kuri prasideda 5 - 17 valandą, o maksimali naujųjų preparatų koncentracija plazmoje pasiekiama jau apie 1 - 4 valandą. Kad varfarinas pradėtų tinkamai veikti organizme, tam gali prireikti 5 ar net 7 dienų, o naujiesiems antikoaguliantams užtenka 24 valandų, todėl su naujaisiais vaistiniais preparatais nereikia pereinamojo gydymo kaip su varfarinu [12; 40; 86]. Naujiesiems antikoaguliantams skirtingai nei varfarinui parinkti dozę yra daug lengviau, nes nereikia teikti dėmesio į svorį, amžių ar genetinį polimorfizmą. Pavyzdžiui, varfarino dozės gali skirtis apie 20 kartų (tai yra nuo 0,5 - 20 mg kiekvienam pacientui), todėl tinkamas gydymo nustatymas gali užtrukti ilgą laiką, o su naujaisiais to nereikia daryti [12; 16; 40]. Taip pat senasis antikoaguliantas yra stipriai sąveikaujantis vaistas su kitais vaistais ar papildais, todėl ypač nepatogu vartoti tiems pacientams, kurie serga daugiau nei viena lėtine liga ir tenka įsitraukti į polifarmaciją. Vartojant varfariną reikia atsisakyti daug maisto produktų ar net laikytis tam tikros dietos, kad nepadidėtų kraujavimo rizika [3; 6; 16; 83]. Patrauklesnį vartojimą turintys naujieji antikoaguliantai turi gana nuspėjamą farmakokinetiką: su kai kuriais vaistais dažniausiai pakanka sumažinti tik jų dozę ir tik nedaugelis sąveikų yra kliniškai svarbios, tai būtų - dažniausiai su azolo grupės preparatais. Maistas jiems įtakos taip pat neturi, tik rivaroksabano biologinis pasisavinimas yra geresnis, kai vartojamas valgio metu [44].

Naujieji antikoaguliantai pasižymi ne tik patrauklesniu vartojimu, bet ir geresniu saugumo - veiksmingumo santykiu. Naujausi tyrimai įrodė, jog dabigatranas skiriamas du kartus per parą po 150 mg yra daug veiksmingesnis insulto profilaktikai nei varfarinas, o jei skiriama po 110 mg - tai insulto rizika panaši, tačiau kraujavimas mažesnis nei skiriant varfariną [50]. RE-LY ICH tyrimas parodė, jog intracerebrinės hemoragijos rizika taip pat buvo mažesnė vartojant dabigatraną ar rivaroksabaną nei varfariną [27; 31]. III fazės ROCKET tyrimas parodė, kad rivaroksabanas yra pranašesnis už varfariną, nes kraujo išsiliejimas į smegenis, miokardo infarkto ir insultų dažnis buvo mažesnis [36; 67]. Diener ir kitų (2012) tyrimas taip pat įrodė apiksabano veiksmingumą prieš varfariną - mažiau kraujavimų ir retesnis insultų pasikartojimo dažnis [32]. Giugliano ir kiti (2013) patvirtino edoksabano pranašumą

prieš varfariną [42]. Visų antikoaguliantų pagrindinis nepageidaujamas poveikis yra kraujavimas, tačiau Eisen ir kitų (2016) sisteminė apžvalga parodė, jog rimtų ne mirtinų kraujavimo atvejų tarp naujos kartos antikoaguliantų buvo mažiau negu varfarino grupėje, tačiau reikėtų vis gi pabrėžti, kad visi kraujavimai buvo reikšmingi ir naujuosius antikoaguliantus vartojantiems asmenims [3; 34].

Naujieji antikoaguliantai prieš varfariną pasižymi ne tik privalumais. Vienas iš naujųjų antikoaguliantų trūkumų, kad Lietuvoje kaip ir kitose Baltijos šalyse naujieji antikoaguliantai įsigyjami tik už labai didelę kainą, todėl ne visi pacientai geba nusipirkti šių vaistų [7; 38; 83; 99]. Taip pat kompensacija prieinama ne visiems pacientams [3; 7]. Kitas dar labai didelis trūkumas aprašomas literatūroje, jog atsitikus nelaimei ar perdozavus, kada reikia sustabdyti greitai vaisto poveikį - naujieji antikoaguliantai neturi efektyvaus priešnuodžio patvirtinto FDA. Iš naujųjų antikoaguliantų tik dabigatranas turi nesenai Lietuvoje patvirtintą antidotą - idarucizumabą. Visų kitų priešnuodžiai yra dar klinikinėse stadijose ir oficialiai nenaudojami [75]. Mokslinė literatūra taip pat atkreipia dėmesį, kad naujieji antikoaguliantai dažniausiai eliminuojami pro inkstus, ypač didelis kiekis – net apie 80 procentų pasišalina dabigatrano. Esant terminaliniam inkstų funkcijos nepakankamumui dėl didelio eliminavimo pro inkstus rivaroksabanas ir dabigatranas yra kontraindikuotini. Taip pat vyresniame amžiuje dažnai būna susilpnėjusi inkstų funkcija, todėl vyresnis amžius naujiesiems preparatams taip pat dažnai tampa kontraindikacija [86]. Aprašomi ir kiti klinikiniai atvejai, kai naujųjų antikoaguliantų vartojimas neužtikrina geresnio pasirinkimo varianto nei varfarinas. Nė vienas naujasis antikoaguliantas nėra patvirtintas iki šiol pacientams su dirbtiniais širdies vožtuvais, onkologiniams ligoniams, nėščiosioms, esant ūmiai venų trombinei embolijai, taip pat netirtas saugumas su vaikais iki 18 metų ar žindyvėmis [12]. Skirtingai nei varfarinas, naujieji geriamieji antikoaguliantai negali būti stebimi naudojant tarptautinį normalizuotą santykį. Pati patirtis realiame pasaulyje naujųjų antikoaguliantų yra taip pat maža lyginant su ilgamete varfarino patirtimi. Taip pat dabigatraną ir apiksabaną reikia vartoti du kartus per parą, o toks dažnas vartojimas yra ne toks patogus pacientams, kurie dažnai užmiršta laiku išgerti vaistą. Pats pasišalinimo pusperiodis yra greitas, todėl laiku neišgėrus net ir vienos dozės, vaisto antikoaguliacinis efektas staiga mažėja. Naujųjų antikoaguliantų dėl greito pasišalinimo pusperiodžio net ir vienos dozės praleidimas padidina insulto ar tromboembolinių komplikacijų dažnį lyginant su varfarinu [15]. Nors bendras mirtingumas tarp varfariną geriančių ir naujos kartos antikoaguliantus vartojančių žmonių labai nesiskiria, bet naujos kartos antikoaguliantus geriantys žmonės dažniau nutraukia gydymą dėl šalutinių efektų [72]. Didžiąja dalimi tai padidėjęs skrandžio rūgštingumas bei pilvo skausmai. Tyrimai parodė, kad visi naujieji antikoaguliantai labiau nei varfarinas gali dažniau sukelti virškinimo trakto pažeidimus, dispepsiją. Dabigatranas net dvigubai daugiau sukelia virškinimo trakto kraujavimus nei vitamino K antagonistas [28]. Lyginant apiksabaną su dabigatranu, rivaroksabanu, jis dažniau buvo susijęs su atsiradusiais insultais, bet turėjo mažesnę kraujavimo riziką [30; 78].

Šiandien varfarinas vis dar išlieka labiausiai geriamas antikoaguliantas pasaulyje [6; 12]. Vitamino K antagonisto kaina Lietuvoje prieinama visiems pacientams. Taip pat jis tinkamas vaikams, sergantiems onkologinėmis ligomis ar su dirbtiniais širdies vožtuvais [3; 28]. Taip pat varfarino ilgametė patirtis realioje praktikoje daugiau nei 60 metų ir daug atliktų ir įrodytų tyrimų dėl veiksmingumo didina jo pasirinkimo priimtinumą [1; 6; 44]. Virškinimo trakto ligomis sergantiems ar neseniai persirgusiems opaligėmis taip pat labiau rekomenduotinas yra varfarinas [83]. Naujausiais tyrimais įrodyta, kad naujieji antikoaguliantai yra veiksmingesni, tyrimų rezultatai taip pat demonstruoja ir žemesnį kraujavimo dažnį, retesnį insultų dažnį nei varfarino [27; 30; 78]. Naujieji antikoaguliantai pasižymi labiau nuspėjama farmakokinetika, lengvu dozavimu, nereikalinga rutinine kraujo krešėjimo kontrole, mažesnėmis sąveikomis su vaistais, o su maistu visiškai nesąveikauja, bet pagrindiniu galvosūkiu išliko normalaus krešėjimo atstatymas kritinio kraujavimo atveju, stiprūs virškinimo trakto pažeidimai bei didelė ir nevisiems prieinama gydymo kaina [3; 30; 50].

1.3.1 Varfarinas

Varfarinas - vitamino K antagonistas, susintetintas prieš daugiau nei šešiasdešimt metų, o Jungtinėse Amerikos valstijose pradėtas vartoti nuo 1954 metų. Jis priklauso netiesioginių antikoaguliantų grupei, monokumarolių pogrupiui. Varfarinas vis dar laikomas pačiu populiariausiu pasaulyje antikoaguliantu, kurį vartoja milijonai pacientų arterinei ir veninei trombozės profilaktikai [3; 5; 6; 12]. Varfarinas (1pav.) – 4hidroksi – 3 - (3 – okso – 1 - fenylbutyl) koumarinas turi apie 96 cheminius sinonimus, iš kurių dar dažnai naudojami: koumadinas, koumafenas ir protromadinas.

Varfarinas inhibuoja nuo vitamino K priklausomus krešėjimo faktorius - II, VII, IX, X. Koumadinas taip inhibuodamas šiuos keturis krešėjimo faktorius

žymiai prailgina protrombino laiką. Jis konkurenciniu keliu užblokuoja vitaminą K ir jo 2, 3 epoksido redukciją iki vitamino KH2. Glutamo rūgšties pagalba, vitaminas KH2 tampa atsakingas

už protrombino faktorių aktyvumą [4]. Be to, pasireiškia atitinkamo stiprumo poveikis baltymui C ir jo kofaktoriui baltymui S. Baltymo C slopinimas sukelia daug nepageidaujamų poveikių. Dėl sukeliamo dirbtino vitamino K stygiaus, kepenys

pradeda gaminti ir išskirti iš dalies karboksilintus ir dekarboksilintus krešėjimo baltymus. Praėjus keletui dienų, organizme atsiranda nauja, reikalinga krešėjimo sistemos pusiausvyra. Krešėjimo faktorių laikas, kurio organizmui reikia viską suskaidyti ir eliminuoti iš kraujo pusę vaisto dozės yra skirtingas, pvz.: VII faktoriaus trunka nuo 4 - 7 valandų, o IX faktoriaus pusinė eliminacija pasireiškia

1 pav. Varfarino cheminė struktūra [49]

per 24 valandas. X faktoriaus - per 40 valandų, o II faktoriaus pusinė eliminacija trunka ilgiau nei dvi paros, tam prireikia beveik 50 valandų. Bendra pagrindinė pusinė eliminacija vyksta nuo 36 iki 42 valandų. Pats varfarino poveikis pasireiškia per 5 dienas nuo gydymo pradžios, o išnyksta per 4 - 5 dienas nuo gydymo baigties, todėl reikia labai atkreipti dėmesį, jei gydymas keičiamas kitais antikoaguliantais arba pacientas tik pradedamas gydyti varfarinu, nes 4 - 5 dienas vyksta tik dozės įsotinimas. Pats varfarinas yra sudarytas iš raceminio S varfarino ir R varfarino mišinio. S varfarino kraujo krešėjimą slopinantis poveikis yra 2 - 5 kartus stipresnis nei R formos poveikis. Vitamino K antagonistas organizme absorbuojamas gana greitai ir visas, bet pats pasiskirstymo tūris organizmo skysčiuose yra gana mažas. Prie baltymų varfarino jungimasis yra labai didelis. Tik 1% varfarino nesijungia prie baltymų. Vykstant metabolizmui, susidaro neaktyvūs metabolitai ir varfarinas beveik visas pašalinamas. R varfarino metabolizme dalyvauja (be kitų fermentų) CYP1A2, CYP3A4 ir karbonilreduktazė, o S varfarino metabolizmas vyksta veikiant beveik vien fermentui CYP2C9. Šio fermento polimorfizmas lemia skirtingų pacientų gebėjimą metabolizuoti S varfariną, todėl ir veikimas gali reikšmingai skirtis, nors pavartojama tokia pat dozė. Varfarinas pasižymi greita ir labai gera rezorbcija iš virškinamojo trakto. Ypač greita rezorbcija vyksta skrandyje ir dvylikapirštėje žarnoje. Nustatyta, kad iki 90 proc. per burną pavartotos dozės išsiskiria daugiausia metabolitų forma su šlapimu, o kita likusi dalis per tulžį [3; 12].

Pagrindinės šio vaisto indikacijos yra: giliųjų venų trombozė, plaučių embolija, miokardo infarktas, insultas, sisteminės embolijos profilaktika ar tromboembolinių komplikacijų profilaktika pacientams su prieširdžių virpėjimu bei širdies vožtuvų liga. Taip pat varfarinas gali būti paskiriamas, skirtingai nei naujieji antikoaguliantai, pacientams, kurie turi dirbtinius vožtuvus. Šiuo metu yra žinoma, kad prieširdžių virpėjimas gali net 5 kartus padidinti insulto riziką. Būtent varfarino vartojimas šią riziką gali sumažinti iki dviejų kartų [50; 71]. Varfariną galima naudoti tik tada, kai puikiai pavyksta sukontroliuoti TNS - tarptautinį normalizuotą santykį, kuris yra priimtas tik netiesioginio veikimo antikoaguliantams. Koumadinas lyginant su kitais geriamaisiais antikoaguliantais, yra labiau tinkantis pacientams su inkstų funkcijos sutrikimais nei kiti (kreatinino klirensas <30ml/min) [6]. 2011 metais buvo įrodyta Bajorek B. ir kitų, jog varfarinas reikšmingai gali sumažinti insulto riziką, tačiau, deja, jis taip pat žymiai gali padidinti ir kraujavimo riziką [16]. Taigi varfarinas turi ne tik daug indikacijų, bet ir kontraindikacijų. Vitamino K antagonistas yra neleistinas vartoti, kai kraujavimo rizikos pavojus yra didesnis nei naudos santykis, kurios siekiama gauti vartojant antikoaguliantą. Pacientai, kuriems yra neišvengiamos chirurginės operacijos, nesenai buvęs intrakranijinis kraujavimas, buvęs ar esamas kraujavimas iš virškinimo trakto ar šlapimo organų, taip pat senyvi pacientai, kuriems yra didelė griuvimo, susižeidimo rizika dėl neurologinių susirgimų - tokio vaisto vartoti negali [4; 76]. Varfarino negalima skirti taip pat žmonėms, kurie serga ligomis, dėl kurių padidėjęs polinkis kraujuoti, pvz hemofilija ar Vilebrando liga. Koumarinas taip pat

kontraindikuotinas, jei yra labai sunkus kepenų nepakankamumas, nekontroliuojamas labai aukštas kraujo spaudimas, infekcinis endokarditas ar susidaręs skystis perikarde. Vitamino K antagonisto taip pat negalima vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą ir paskutines keturias savaites, nes įrodyta, kad jis yra teratogeniškas. Taip pat nesaugu vartoti šį antikoaguliantą, jei yra pacientui nustatyta demencija, psichozės, alkoholizmas ar kitos būklės, kai ligonis gali nesilaikyti labai svarbaus gydymo rėžimo. Būtina visada specialistams prieš paskiriant šį vaistą įsitikinti, ar pacientas gebės griežtai laikytis gydymo rėžimo [6; 76].

Kadangi vartojant vitamino K antagonistus, padidėja sukeliamos kraujavimo komplikacijos, vaisto poveikis turi būti periodiškai vertinamas tiriant tarptautinį normalizuotą santykį, kuris gali būti atliekamas Quick`o (TNS) ir Owren`o metodais (SPA) [3]. Nors abu metodai vienodai atspindi išorinį kraujo krešėjimo kelią, tačiau Quick`o metodas yra dažniau naudojamas. Tarptautinis normalizuotas santykis (TNS) gydant varfarinu yra 2,5. Šis antikoaguliantas turi ir leistinas svyravimo normas, kitaip dar vadinamas ,,terapiniu langu“. Svyravimai gali siekti nuo 2,0 – 3,0. Mažesnės TNS vertės neapsaugo nuo insulto ir kitų komplikacijų, o didesnės nei 4,0 ir daugiau - apsaugo, tačiau padidina kraujavimo riziką. Todėl vartojant varfariną, TNS neturėtų viršyti ar būti mažesnė už terapinį langą [6]. Pradėjus vartoti varfariną, TNS reikia tirti kiekvieną dieną, kol bus pasiekti pastovūs reikalingi rodmenys, tai gali užtrukti apie 5 - 6 dienas nuo gydymo pradžios. Paskui TNS galima tirti vis rečiau, ilginant intervalą iki 4 savaičių. Pacientams, kuriems tarptautinis normalizuotas santykis labai svyruoja, kurie turi kepenų nepakankamumą arba ligą, kuri veikia vitamino K absorbciją, juos visgi reikia tirti dažniau negu kas 4 savaites. Taip pat dažniau stebėti TNS tiems pacientams, kuriems kardinaliai ar visapusiškai pasikeitė mitybos įpročiai, pradėjo laikytis svorio mažinimo dietų, nutraukė žalingus įpročius, atliekant chemoterapiją, taip pat jei atsirado virškinimo problemų, tokių kaip viduriavimas ar vėmimas [12; 46; 69; 72]. Pati varfarino dozė visada parenkama kiekvienam pacientui individualiai. Vyresnio amžiaus pacientams dozės dažnai yra net 50% mažesnės lyginant su dozėmis, kurios skiriamos jaunesniems pacientams. Net lytis turi reikšmę – norint pasiekti tokį pat efektą, moterims dažniausiai paskiriamos mažesnės varfarino dozės lyginant su vyrais. Taip pat vaisto poveikį gali keisti farmakodinaminiai bei farmakokinetiniai veiksniai, pvz.: absorbcija ir metabolizmo klirensas, kitos gretutinės ligos, gyvenimo įpročiai. Reikia atminti, kad tokia pati koumadino dozė skirtingam žmogui gali sukelti skirtingą poveikį. Dažniausiai varfarino skiriama nuo 3mg - 10mg. Jei planuojama planinė chirurginė operacija, TNS turi būti ištirtas prieš savaitę, kad būtų galima jį įvertinti ir suplanuoti varfarino nutraukimą. Perdozavus vitamino K antagonistą dažnai atsiranda kraujavimo simptomų, kurie gali būti ryškiai matomi arba užslėpti, kuriuos parodo tik laboratoriniai tyrimai. Suvartojus per didelę dozę taip pat gali išsivystyti kepenų nepakankamumas [5; 12; 101].

Kadangi šis vaistas daugiausiai metabolizuojamas citochromo P450, CYP2C9 ir šiek tiek kitų citochromų, tokių kaip CYP3A4, varfariną skiriant atsiranda ypatingai daug pavojingų sąveikos atvejų

[6]. Tai itin aktualu tiems pacientams, kurie vartoja daug vaistų, maisto papildų ar maisto produktų, kurie konkuruoja su varfarinu [103]. Vaistiniai preparatai, kurie su varfarinu konkuruoja kaip šių citochromų substratai ir slopina minėtų citochromų aktyvumą - didina varfarino koncentraciją plazmoje, TNS bei kraujavimo riziką. Priešingai, vaistiniai preparatai, kurie minėtą metabolizmą slopina, gali mažinti varfarino koncentraciją plazmoje ir TNS, dėl to gali sumažėti gydymo veiksmingumas. Nors informacijos apie sąveikas su varfarinu yra daug, tačiau šią informaciją sunku atsirinkti ir susisteminti. Ageno ir kiti (2012) savo tyrime paskelbė, kad dažnai ji būna įvairiuose šaltiniuose nevienoda. Iš didžiausių ir gerai žinomų 4 šaltinių Ageno ir kiti rado iš viso 648 aprašytas sąveikas su varfarinu, o iš jų tik 50 sutapo [12]. Kai kurie vaistiniai preparatai gali veikti tik varfarino absorbciją, o kiti jau su tulžimi išsiskiriančius metabolitus. Taip pat labai reikšminga indukcijos ir inhibicijos pabaiga. Pagrindinės vaistinių preparatų grupės, kurios sąveikauja su varfarinu: NVNU, antikoaguliantai, analgetikai, preparatai skirti širdies ritmo sutrikimams, kardiovaskuliniams sutrikimams, podagrai gydyti, antibakteriniai, antigrybeliniai vaistiniai preparatai, statinai, antineoplastiniai, imuninę sistemą moduliuojantys vaistai, preparatai skirti virškinimo sistemos ligoms gydyti, riebalų kiekį reguliuojantys, vitaminai A, E, C, K, priešepilepsiniai, nerimą slopinantys, raminamieji, migdomieji, diuretikai ir daug kitų. Be vaistų, didelę reikšmę sąveikoms turi ir maisto produktai bei augaliniai preparatai. Pavyzdžiui, gausiai su maistu vartojamas vitaminas K gali slopinti varfarino poveikį, pavyzdžiui tokie kaip: ginkmedis, šalavijas, ženšenis, jonažolė, žalios ir lapinės daržovės, pomidorai, avokadai, svogūnai, česnakas ir daug kitų [12].

Nors neseniai atliktas plataus mąsto tyrimas rodo, jog visiškai vengti vitamino K turinčių produktų nereikia [46]. Pacientai, kurie su maistu gauna nepakankamai vitamino K, tampa priklausomi nuo vitamino K2, kurį gamina žarnyno bakterijos. Jei žarnyno mikroflora yra sutrikusi arba vartojami

antibiotikai, gali neigiamai paveikti varfarino pasisavinimą. Šio vaistinio preparato poveikį stiprina ir gausiai vartojamas alkoholis [12]. Rūkymas taip pat gali didinti vaisto klirensą, todėl gali reikėti didinti varfarino dozę, tačiau metus rūkyti antikoagulianto dozę dažnai reikia sumažinti, todėl būtina atidžiai stebėti TNS. Reikėtų atkreipti dėmesį, kad ne tik alkoholiniai gėrimai sąveikauja, bet gali net paprastos spanguolių ar greipfrutų sultys pakeisti vaisto poveikį. Prie reikšmingų sąveikų prisideda ir augaliniai vaistiniai preparatai, tokie kaip ginkmedis, ženšenis ar jonažolės, kurios pasižymi stipriu indukciniu poveikiu varfarino metabolitams. Prie sąveikų galima paminėti ir vitaminus A ar E, kuriuos galima rasti atskirai arba žuvų taukuose, multivitaminuose. Vartojant varfariną, būtina pacientams stebėti savo maisto racioną, maiste vitamino K kiekis turi būti kuo pastovesnis, pacientai turėtų nepamiršti pasikonsultuoti su gydytoju ar farmacijos specialistu dėl vaistų ar papildų sąveikos bei atsisakyti žalingų įpročių dėl geresnių gydymo rezultatų [12; 44; 76].

Nepaisant varfarino veiksmingumo mažinant tromboembolijos reiškinius ir insulto pasireiškimo tikimybę, varfarino gydymas turi reikšmingų trūkumų. Šie trūkumai klinikinėje

praktikoje riboja saugų bei efektyvų gydymą [50]. Antikoagulianto uždelsta veikimo pradžia ir pabaiga negali iškart prognozuoti laiku atsirandančio efekto. Vitamino K antagonisto poveikis turi būti periodiškai kontroliuojamas tiriant TNS, todėl tai sukelia didelius nepatogumus pacientams, kuriems pastoviai reikia lankytis pas gydytojus. Taip pat efektyvi dozė parenkama individualiai pagal sudėtingas dozavimo schemas ir jos teisingas, tikslus ir greitas parinkimas yra didelis iššūkis gydytojams ir pacientams. Varfarinui būdingas siauras terapinis indeksas, nenuspėjamas farmakologinis efektas, stipri sąveika su vaistais, vitaminais ar maisto produktais [3; 12; 46; 76].

1.3.2 Dabigatranas

Dabigatranas – tai pirmasis tiesioginis trombino inhibitorius, kuris buvo patvirtintas insulto prevencijai ir skiriamas pacientams jau nuo 2008 metų. Jis priklauso tiesioginių antikoaguliantų grupei ir yra provaistas, kuriam nebūdingas farmakologinis aktyvumas [55; 76; 79]. Dabigatrano vartojimas kasmet didėja. Vien per vienerius metus (t.y. nuo 2010 iki 2011 metų) Jungtinėse Amerikos valstijose išlaidos šiam vaistui išaugo iki 10 kartų [50].

Dabigatranas (2pav.) pagal IUPAC nomenklatūrą vadinamas 3 - [[2 - [(4 - karbamimidoilanilino) metil] – 1 – metilbenzimidazolas – 5 karbonil] piridin – 2 -ilamino] propano rūgštis [17].

Dabigatranas - tai greitai veikiantis tiesioginis trombino inhibitorius. Vaistas konkurenciniu būdu

jungiasi prie aktyviosios trombino srities ir slopina ne tik su fibrinu susijungusį bet ir laisvąjį trombiną [16]. Geriamasis provaistas neleidžia susidaryti trombams bei slopina trombocitų sukeliamą agregaciją. Konkurencinis trombino inhibitorius neleidžia fibrinogenui pavirsti į fibriną ir tokiu būdu užslopina fibrinolizę. Maksimalus vaisto pasisavinimas yra santykinai mažas, tai sudaro tik apie 6 - 7 procentus, todėl šio vaisto išgeriama dozė yra labai didelė. Dabigatranas organizme greitai pasisavinamas ir paverčiamas aktyvia forma. Maksimalus antikoaguliacinis poveikis pasiekamas per 0,5 - 2 val. Tačiau jei jis vartojamas pooperaciniu periodu poveikis pasireiškia tik po 6 valandų, nes vaistą veikia virškinimo trakto parezė ir anastezija. Vidutinis pusinis eliminacijos periodas varijuoja nuo 12 - 14 valandų. Dabigatrano eteksilatas šalinamas daugiausiai per inkstus - tai sudaro apie 80 procentų, o likusi kita dalis konjuguoja su gliukurono rūgštimi ir acilgliukuronidų pavidalu pašalinama per tulžį. Maksimalus pašalinimas po pavartotos dozės įvyksta panašiai po 168 valandų, vyresniems gali užtrukti ir ilgiau, nes su amžiumi inkstų funkcija blogėja. Pats citochormas P450 metabolizacijos metu didelio vaidmens neatlieka kaip ir kitos oksireduktazės, todėl maža tikimybė, kad vaistas

sąveikaus su kitais vaistais. Skirtingai nei varfarinas, dabigatrano tik 35 procentai jungiasi su organizme esančiais baltymais, todėl yra tikimybė, kad gali būti pašalintas iš organizmo dializės būdu [17; 55; 86; 91].

Europos vaistų agentūra (EMA) 2008 metais dabigatranui patvirtino pirmąją indikaciją – šis vaistas gali būti skiriamas pirminei venų tromboembolijos profilaktikai po didžiųjų sąnarių keitimo operacijų. 2011 metais buvo nuspręsta jį skirti ir pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu - insulto ir sisteminės embolijos profilaktikai [3; 12; 55]. Šiuo metu šis vaistas taip pat gali būti skiriamas visiems pacientams, kurie turėjo insultą ar praeinančios smegenų išeminės atakos epizodą anamnezėje, sutrikus kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijai ar pacientams, kuriems pripažintas širdies nepakankamumas [6; 83]. Dabigatranas gali būti saugiai skiriamas vyresniems pacientams. RE- LY studijos įrodė, jog pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu ir vyresniems nei 75 metai, dabigatranas sukėlė mažiau išemijos priepuolių lyginant su varfarinu [31]. Taip pat provaistas gali būti plačiai naudojamas ir ,,of label“ - tai yra nepatvirtintomis indikacijomis, tokiomis kaip arterinė hipertenzija, vainikinių arterijų ligos, koronarinės širdies ligos [50]. Vaisto nerekomenduojama vartoti po neseniai atliktos organizmo biopsijos, po sunkios traumos, vartojant priešuždegiminius vaistus, sergant endokarditu, taip pat jeigu į stuburą įstatytas kateteris. Saugumo duomenų nepakanka ir jaunesniems nei 18 metų žmonėms. Pats dabigatrano poveikis netirtas ir su nėščiosiomis. Tačiau žinoma, jog atlikus tyrimą su žiurkių patelėmis, žymiai padidėjo negyvų palikuonių skaičius ir padažnėjo kraujavimai iš gimdos. Taigi, nors tyrimas yra atliktas tik su gyvūnais, tačiau vaisingo amžiaus moterys, vartojančios šį provaistą, turėtų saugotis nuo pastojimo. Žindyvės taip pat neturėtų vartoti šio vaisto, nes jis lipofilinis ir gerai pereina per pieną. Taip pat dabigatrano nepatartina vartoti turintiems sunkių dispepsijos reiškinių, nes jie daug stipriau pažeidžia virškinimo traktą nei senasis antikoaguliantas varfarinas [17; 63].

Dabigatranas - tai provaistas, kuris nesąveikauja su maistu. Jį saugu vartoti su daugeliu vaistų, yra gerai žinoma jo farmakokinetika, todėl nereikia rutininės kraujo krešumo kontrolės. Europoje oficialiai patvirtintas provaistui kontrolės testas yra Hemoclot [55; 91]. Vartojant dabigatraną pačią inkstų funkciją, kepenų funkciją rekomenduojama tikrinti kas 6 – 12 mėnesių. Tiesioginis trombino inhibitorius lyginant su naujaisiais antikoaguliantais turi specifinį priešnuodį – idarucizumabą, todėl įvykus netikėtam kraujavimui ar perdozavimui galima išgelbėti gyvybę [16; 59; 75; 91]. Taip pat tikslinga per 1 - 2 valandas gerti aktyvuotą anglį, kad greičiau surištų medžiagą [91]. Nors klinikinės patirties yra mažai, bet dėl nedidelio vaisto prisijungimo prie baltymų, tikimasi, kad dabigatranas gali būti pašalinamas iš organizmo ir hemodializės būdu [3; 59]. Vartojantiems šį vaistą pacientams rekomenduojama prieš operacijas nutraukti jo vartojimą prieš 24 valandas, o jei yra didelė kraujavimo rizika - net ir prieš 48 valandas. Europos kardiologų draugijos prieširdžių virpėjimo gydymo gairėse dabigatranas rekomenduojamas vartoti po 150 mg du kartus per parą. Mažesnės dozės skiriamos tik

tada, jei pacientai vartoja kartu sąveikaujančius vaistus arba esant vidutiniam inkstų funkcijos pažeidimui bei vyresniems kaip 80 metų pacientams [51; 59; 83]. Dabigatrano farmakokinetikai neturi įtakos skirtingai nei varfarinui pats žmogaus svoris, lytis, rūkymas ar alkoholio vartojimas. Tačiau stiprus inkstų funkcijos pažeidimas (kai kreatinino klirensas <30 ml/min) turi didelę įtaką vaisto pasiskirstymui organizme, ir tokiu atveju Europoje ir Kanadoje jis yra kontraindikuotinas [51; 59]. Pacientai, kurie turi sunkią kepenų ligą ir tie, kuriems yra padidėjusi rizika kraujuoti, pavyzdžiui, kaip virškinimo trakto opos, padidėjęs griuvimo dažnis ar kiti panašūs veiksniai, turėtų vengti dabigatrano vartojimo, nes šis vaistas turi padidintą kraujavimo riziką [16]. Gydymo trukmė naujuoju trombino inhibitoriumi gali tęstis nuo 10 iki 28 dienų po kelio ar klubo sąnario endoprotezavimo, kitais atvejais skiriamas ir ilgiau [86]. Pamirštą dozę reikia gerti tuo pačiu laiku, kitą dieną. Jokiu būdu negalima gerti dvigubos dozės, norint kompensuoti praleistą dozę. Nutraukus per anksti gydymą šiuo vaistu, gali padidėti kraujo krešulių atsiradimo rizika [91].

Nors dabigatranas kaip ir kiti naujieji antikoaguliantai turi mažiau sąveikų su kitais vaistais, tačiau vertėtų atkreipti dėmesį taip pat į kai kurias reikšmingas sąveikas. Su provaistu reikšmingai sąveikauja amiodaronas, verapamilis, klaritromicinas, rifampicinas, ketokonazolas, itrokonazolis, varikonazolis, pozikonazolis, dronedaronas, rifampicinas, karbamazepinas, fenitoinas, fenobarbitalis ir jonažolė. Todėl tokiu atveju dabigatrano dozę reikėtų mažinti vartojant minėtus vaistus. Tačiau Amerikos asociacija 2012 metais priėmė sprendimą, kad jei inkstų funkcija normali, dozių koreguoti nereikia. Visiškai kontraindikuotinas yra chinidinas [16; 91]. Dėl didesnės kraujavimo rizikos dabigatrano taip pat nerekomenduojama skirti kartu su kitais antigregantais ar antikoaguliantais. Dėl stiprių virškinimo trakto kraujavimų, dabigatranas nesuderinamas ir su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo. Jei visgi tenka vartoti šiuos vaistus kartu, reikia būtinai periodiškai stebėti pacientų hemoglobino kiekį [12; 17; 91].

Apibendrinant, dabigatranas yra perspektyvus vaistas, kuris pirmasis patvirtintas po vitamino K antagonisto insulto profilaktikai su prieširdžių virpėjimu [83]. Jo farmakokinetika yra gana gerai nuspėjama ir daug saugesnė nei varfarino. Provaisto pasisavinimui neturi įtakos nei lytis, nei svoris, rūkymas, maistas ar alkoholio vartojimas. Tačiau turintiems virškinimo sutrikimų dabigatranas nerekomenduojamas, nes pasižymi stipriai gastrotoksišku poveikiu. Dabigatranas mažiau sukelia išemijos priepuolių lyginant su varfarinu. Patogu tai, kad pačiam dabigatranui nereikia rutininės tyrimų kontrolės, tačiau vartojimas du kartus per parą didina užmaršumo riziką laiku išgerti paskirtą dozę [86; 91]. Tai yra pirmasis tiesioginis trombino inhibitorius, kuris užkerta kelią insulto atsiradimui ir vienintelis iš naujųjų antikoaguliantų, kuris turi ir Lietuvoje jau patvirtintą antidotą [75].

1.3.3 Rivaroksabanas

Vokietijoje Vupertalio mieste buvo sukurtas pirmasis tiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius rivaroksabanas, kuris 2008 metais buvo įregistruotas Bendrijos vaistinių preparatų registre, o pagrindinės indikacijos buvo patvirtintos 2011 metais daugelyje pasaulio šalių. Jis priklauso tiesioginių antikoaguliantų grupei ir nėra provaistas skirtingai kaip dabigatranas [12]. Pagal IUPAC nomenklatūrą vadinamas 5 – chlor - N – [[(5S) – 2 -okso – 3 - [4 - (3 – oksomorfolin – 4 - il) fenil] - 1,3 – oksazolidin – 5 - il] metil] tiofen – 2 - karboksamidas [3pav.] ir priskiriamas oksazalidono junginiams [98; 103].

Rivaroksabanas yra morfolino ir tiofeno darinys, kuris veikia kaip tiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius. Jis selektyviai suriša protrombinazės kompleksą, taip pat užblokuoja kraujo krešėjimo kaskadą. Vaistas neleidžia organizme susidaryti naujiems krešuliams. Tačiau Xa faktoriaus inhibitorius esamų, jau susidariusių krešulių netirpdo ir įtakos jiems neturi. Šis vaistas slopina laisvą, prisijungusį prie trombocitų ir protrombinazės komplekse esantį Xa faktorių. Rivaroksabanas pasižymi gana greita veikimo pradžia bei nuspėjama farmakokinetika ir

farmakodinamika. Pats morfolino ir tiofeno darinys koncentracijos maksimumą pasiekia per 2 - 4 valandas, o pusinė eliminacija pasiekiama panašiai per 10 valandų. Pagyvenusių žmonių pusinė eliminacija gali siekti ir iki 13 valandų [67; 98]. Biologinis pasisavinimas 10 mg vaisto yra didesnis negu 80%, tačiau didesnės (15 mg ar 20 mg dozės) turi šiek tiek mažesnį biologinį pasisavinimą - apie 66% [12]. Baltymų P-gp ir ABCG2 substrato metabolizmas labiausiai vyksta per citochromo P - 450 izofermentus. Maždaug du trečdaliai rivaroksabano išsiskiria per šlapimą, 36% iš jų nepakitusios formos, o kiti - neaktyvių metabolitų forma. Likęs trečdalis vaisto yra pašalinamas per išmatas, kurių 7% sudaro nepakitusi forma ir 21% neaktyvūs metabolitai. Oksazalidinono junginys nuo 90 iki 95% jungiasi su baltymais, labiausiai albuminu. Rivaroksabano poveikis yra negrįžtamas [16].

Rivaroksabanas yra pirmasis geriamasis vaistas, įdiegtas klinikinėje praktikoje giliųjų venų trombozei ir plaučių embolijos profilaktikai ir gydymui. Iš visų registruotų naujųjų antikoaguliantų oksazalidinono junginys turi daugiausiai patvirtintų indikacijų. Jis taip pat indikuotinas insulto bei sisteminės imbolizacijos profilaktikai, su vožtuvų liga nesusijusiam prieširdžių virpėjimui bei skirtinas po ūminio koronarinio sindromo. Taip pat daugiau nei 120 šalių šį vaistą skiria venų trombozės prevencijai po klubo ar kelio sąnario keitimo operacijos [16; 103]. Neseniai atliktas III fazės ATLAS ACS 2 TIMI tyrimas parodė, jog lyginant su placebu, jis reikšmingai sumažina insulto ir miokardo infarkto riziką [12; 66]. Dėl saugumo tyrimų stokos, jis nėra rekomenduojamas naudoti asmenims iki

3 pav. Rivaroksabano cheminė struktūra [49]

18 metų amžiaus. Rivaroksabano naudojimas yra taip pat nerekomenduojamas tiems, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu (<15ml/min). Yra duomenų, jog šis vaistas yra susijęs su kepenų fermentų padidėjimu serume ir su retais kepenų pažeidimais [101]. Todėl vartoti šio vaisto turint kepenų nepakankamumą taip pat nepatartina. Yra atvejų, kad atliekant stuburo operacijas su anestezija ar punkcija, vaistas sukėlė paralyžių. Todėl atliekant stuburo procedūras reikėtų apsvarstyti rizikos ir naudos santykį [4; 101]. Xa faktoriaus inhibitorius ir jo metabolitai randami žiurkių, triušių piene, todėl motinoms, vartojančioms šį vaistą, geriausia nežindyti. Dėl padidėjusio kraujavimo nėštumo metu, moterys gali vartoti šį vaistą tik tada, kai nauda potencialiai atsveria riziką [98]. Taip pat vaisingo amžiaus moterys vartojančios rivaroksabaną turėtų naudoti patikimą kontracepciją, nes gerai kontroliuojami tyrimai su gyvūnais parodė reikšmingą riziką naujagimiui [12]. Šio vaisto kaip ir kitų antikoaguliantų negalima skirti, kai yra padidėjusi kraujavimo rizika sergant tam tikromis ligomis, kaip pavyzdžiui, skrandžio ar žarnyno liga, kada gali būti aiškus arba slaptas kraujavimas, taip pat jei vartojami kiti antikoaguliantai. Rivaroksabanas kontraindikuotinas, kai pacientui yra nekontroliuojama hipertenzija [101].

Kadangi rivaroksabanas, kaip ir kiti naujieji antikoaguliantai, yra nuspėjamos farmakokinetikos ir farmakodinamikos, įprasto kraujo krešėjimo monitoringo stebėti nereikia. Patį vaistą dėl greitos pusinės eliminacijos, absorbcijos, reikia vartoti visada tuo pačiu laiku, kad būtų pasiektas geriausias gydymo efektas. Pats vartojimas yra patogesnis lyginant su dabigatranu, nes dozę reikia gerti tik vieną kartą. Jei visgi pamirštama išgerti tablėtę, ją reikia suvartoti iš karto, kai tik tai prisimenama. Kitą tabletę galima gerti tik kitą dieną įprastu laiku. Taip pat inkstų funkcija, kepenų funkcija bei hemoglobino tyrimai turėtų būti nuolatos vertinami ir jei šie rodikliai suprastėja, vaisto vartojimą reikia nutraukti [12; 16]. Amerikos asociacijos sveikatos sistemos tinklapyje įspėjama, kad per anksti nutrauktas rivaroksabano gydymas žymiai padidina trombų susidarymą, ko pasėkoje gali įvykti insultas [100]. ROCKET studijose taip pat buvo pastebėta, kad rivaroksabanu gydytų pacientų grupėje išeminių įvykių padaugėjo nutraukus jo vartojimą. Dėl šių išvadų buvo pabrėžta papildoma antikoaguliacijos būtinybė keičiant ar nutraukus antikoaguliantus [71]. Pačių vaisto dozių dėl lyties ar svorio keisti nereikia, tačiau jei yra kepenų ar inkstų nepakankamumas, dozes mažinti būtina [16]. Planuojant atlikti chirurginę operaciją, antikoaguliantas turėtų būti nutrauktas nuo 12 - 30 valandų iki intervencijos, priklausomai nuo tyrimų [3; 12]. Deja, vaistas yra nesaugus gyvybei pavojingų atvejų prasidėjusiems kraujavimams ar perdozavus. Nesitikima, kad rivaroksabanas gali būti pašalintas dializės metu, o tinkamo priešnuodžio jis iki šiol neturi. Andeksanetas alfa yra dar tik klinikinėse fazėse [90]. Tačiau, jei kraujavimas nenustoja, galima vartoti aktyvuotą protrombino komplekso koncentratą, protrombino komplekso koncentratą ar rekombinantinį faktorių VIIa. Tačiau klinikinė patirtis skiriant šiuos preparatus dar yra labai skurdi ir mažai nuspėjama [3; 12].

Naujasis antikoaguliantas turi mažai sąveikų tarp vaistų ir augalinių preparatų. Tačiau nors ir sąveikų mažai, bet jos yra labai reikšmingos ir individualios. Pavyzdžiui, geriant 10 mg rivaroksabano dozę – maistas įtakos neturi, tačiau jei geriamos 15 mg ar 20 mg dozės - geriau jas vartoti valgio metu, nes maistas padidina antikoagulianto biologinį prieinamumą [100]. Taip pat pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikšmingą sąveiką turi vaistai, kurie yra CYP3A4 inhibitoriai: amiodaronas, diltiazemas, verapamilis, chinidinas, ranolazinas, dronedaronas, felodipinas, eritromicinas ir azitromicinas. Visi CYP3 inhibitoriai gali padidinti antikoagulianto poveikį. Taip pat skiriant kartu su kombinuotu P-gp ir stipriu CYP3A4 induktoriumi (ciklosporinu, dipiridamoliu, eritromicinu, rifampicinu, fenitoinu, karbamazepinu, jonažolės preparatais), rivaroksabano ekspozicija iki 50% sumažėja. Šios ekspozicijos sumažėjimas gali žymiai sumažinti antikoagulianto veiksmingumą. Rivaroksabano poveikio padidėjimą nuo 30% iki 160% lemia taip pat kartu vartojami vaistai kaip ketokonazolis, itrokonazolas, varikonazolas, ritonaviras, klaritromicinas, eritromicinas, karbamazepinas, rifampicinas ir flukonazolas. Rivaroksabano poveikio padidėjimas žymiai padidina kraujavimo riziką. Nors reikšmingos sąveikos su statinais nepastebėta, tačiau lyginant su enoksaparinu, buvo pastebėta didesnė kraujavimo rizika vartojant nuo cholesterolio mažinančius vaistus su rivaroksabanu (23% su rivaroksabanu ir 18% su enoksaparinu). Taip pat kraujavimo riziką gali padidinti kartu vartojami antiagregantai ar NVNU kaip naproksenas. ROCKET AF tyrime aspirinas vartojamas kartu su rivaroksabanu buvo įvardijamas kaip vienas iš rizikos veiksnių kraujavime [71].

Rivaroksabanas yra oksazalidono junginys, kuris tiesiogiai inhibuoja Xa faktorių. Pradžioje vartotas trumpalaikei prevencijai nuo trombų po klubo ar sąnario keitimo operacijos. Dabar jis vienas veiksmingiausių vaistų apsaugant nuo insulto, miokardo infarkto, plaučių embolijos. Jo farmakokinetika, farmakodinamika yra gerai žinoma, o sąveikų turi nedaug, tačiau jos taip pat reikšmingos - ypač tada, jei sutrikusi inkstų ar kepenų veikla. Deja, specifinio efektyvaus priešnuodžio rivaroksabanas dar iki šiol neturi, antidotas yra dar tik klinikinėse fazėse [71; 90].

1.3.4 Apiksabanas

Dar visai neseniai, 2012 metais patvirtintas 27-iose Europos šalyse ir šiek tiek vėliau – 2013 metais Kinijoje, 2014 metais - Jungtinėse Amerikos Valstijose geriamasis antikoaguliantas apiksabanas nei kiek neatsilieka savo veiksmingumu nuo varfarino ir jo pardavimai kasmet didėja. Jis priklauso tiesioginių antikoaguliantų grupei [3; 40; 103]. Pagal IUPAC nomenklatūrą vadinamas 1 -(4 - metoksifenil) – 7 – okso – 6 - [4 - (2 – oksopiperidin – 1 - il) fenil] - 4,5 – dihidropirazolo [3,4 - c] piridin – 3 - karboksamidu [4pav]. Kitų cheminių sinonimų turi apie devyniasdešimt [77].

Apiksabanas yra geriamasis antikoaguliantas, kuris tiesiogiai slopina svarbų krešėjimo veiksnį - Xa faktorių, taip užkirsdamas kelią naujiems krešuliams susidaryti. Jo veikimo esmė sustabdyti fibrinogeno virtimą į fibriną. Pats naujojo antikoagulianto biologinis

prieinamumas yra maždaug 50 procentų, o didžiausia jo koncentracija po pavartojimo susidaro labai greitai, praėjus 3 - 4 valandoms. Naujasis antikoaguliantas absorbuojamas skrandyje ir plonajame žarnyne. Pusinė eliminacija pasiekiama maždaug per 12 valandų, o tai reiškia, kad reikia daryti žymiai trumpesnes pertraukas prieš chirurgines operacijas lyginant su varfarinu [40]. Pats vaistas, panašiai kaip varfarinas, gerai jungiasi su baltymais (apie 87% viso preparato). Pasiskirstymo tūris organizme siekia

apie 2 litrus. Pagrindiniai biotransformacijos būdai yra O - demetilinimas ir 3 - oksopiperidinilo hidroksilinimas. Apiksabano metabolizmas labiausiai susijęs su CYP3A4/5 izofermentais, kiti izofermentai didelės įtakos neturi. Apiksabanas yra pernašos baltymų, P - gp ir krūties vėžio atsparumo baltymo (BCRP) substratas. Pati vaisto ekskrecija vyksta keliais būdais [3; 40; 103]. Raghavan N. ir kitų (2008) atliktas tyrimas parodė, kad apie ketvirtadalis suvartoto apiksabano pašalinama metabolitų pavidalu, kurie randami išmatose 50%, o kita dalis apie 27 % pašalinama pro inkstus. Taip pat preparatas mažomis dalimis papildomai šalinamas su tulžimi ar tiesioginės ekskrecijos žarnyne būdu [77].

Pagrindinis Xa faktoriaus grįžtamojo inhibitoriaus tikslas - užkirsti kelią susidaryti naujiems krešuliams. Apiksabanas skiriamas pacientams sumažinti insulto ir sisteminės embolijos atsiradimą ar pasikartojimą, taip pat ligoniams, sergantiems prieširdžių virpėjimu. Xa faktoriaus inhibitorius gali būti vartojamas giliųjų venų trombozės gydymui, kuri dažnai gali sukelti ir pavojingą plaučių emboliją. Taip pat Xa faktoriaus inhibitorius naudingas pacientams, kuriems buvo atliktos klubo ar kelio sąnario pakeitimo operacijos. Apiksabanas yra daug veiksmingesnis už enoksapariną - veninės trombozės profilaktikoje [54]. Taip pat gydant apiksabanu, insulto ir sisteminės embolijos profilaktika buvo reikšmingai veiksmingesnė lyginant su aspirinu [3; 32]. Apiksabanas yra susijęs su aminotransferazių padidėjimu serume, kurių kiekis gali viršyti net 3 kartus už normą, tai pasireikšti gali nuo 1% iki 2% gydytiems pacientams. Todėl ligoniai, turintys sunkų kepenų pažeidimą, šio vaisto vartoti negali [101]. Taip pat nėra atlikta gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiosiomis. Žinoma tik tai, jog vaistas gali padidinti kraujavimo riziką nėštumo metu, todėl jį gali vartoti nėščiosios tik tada, jei nauda persveria riziką. Su pelėmis atliktas tyrimas parodė, jog teratogeniškumo vaistas nesukelia, tačiau gali sumažėti vaisingumas, kas labai svarbu produktyvaus amžiaus moterims. Žinoma, tyrimas su pelėmis atspindi tik preliminarią išvadą [63]. Taip pat dar neįvertinta, ar apiksabano metabolitai išsiskiria į pieną. Jokių reikšmingų skirtumų dėl vaisto veikimo nebuvo pastebėta tarp jaunesnių ir

4 pav. Apiksabano cheminė struktūra [49]

vyresnių nei 65 metai amžiaus pacientų gydymo, taigi vyresni dozę gali vartoti tokią pat kaip jaunesni. Taip pat saugumas nenustatytas vaikams, todėl apiksabaną galima vartoti tik nuo 18 metų. Xa faktoriaus inhibitorius kontraindikuotinas, kurie turi dirbtinius vožtuvus. Kaip ir kiti antikoaguliantai, apiksabanas nevartojamas padidintų kraujavimų rizikų metu. Taip pat jį kartu draudžiama vartoti su rivaroksabanu, dabigatranu ar varfarinu, nes per didelis mirtinų hemoragijų dažnis [101; 103].

Kadangi naujųjų antikoaguliantų farmakokinetika yra gerai nuspėjama, dažni kraujo krešumo tyrimų stebėjimai nebūtini. Tačiau, atsiradus netikėtoms hemoragijoms, vaistų perdozavimui ar skubiai chirurginei operacijai tyrimas yra reikalingas. Reikia atsižvelgti į tai, kad apiksabanas prailgina krešėjimo tyrimus ir kol kas patikimiausias metodas yra tromboelestografija (TEG), kuris leidžia ištirti visą krešėjimo procesą [3]. Įprastai skiriama apiksabano dozė yra 2,5 mg arba 5 mg - du kartus per parą. Kad nesusiformuotų kraujo krešuliai po klubo arba kelio sąnario pakeitimo operacijų, rekomenduojama dozė yra po 2,5 mg, kitais atvejais dažniausiai skiriama 5 mg. Kad būtų pasiektas geriausias gydomasis poveikis, tabletės turi būti vartojamos tuo pačiu metu. Geriant du kartus per parą, optimalus įsotinimas pasiekiamas per tris paras. Atlikti tyrimai parodė, kad pacientams, turintiems inkstų nepakankamumą, reikšmingo skirtumo farmakokinetikai dozės neturėjo, tačiau padidino kraujavimų dažnį, todėl pacientams su sutrikusia inkstų veikla rekomenduojama gerti silpnesnes dozes, tai yra po 2,5 mg. Taip pat 5 mg dozės nerekomenduojamos vyresniems nei 80 metų ir mažiau sveriantiems nei 60 kilogramų. Jei planuojama chirurginė operacija, vaistą reikia nutraukti prieš 2 - 3 dienas, priklausomai nuo kraujavimo rizikos. Jeigu yra minimali kraujavimo rizika, terapinis antikoagulianto gydymas gali būti tęsiamas. Perdozavimo metu skirtingai nei dabigatranas dėl didelio jungimosi su baltymais, šis vaistas negali būti pašalintas hemodializės būdu. Vienintelis būdas, jei kraujavimas atsiranda per 6 valandas - aktyvintos anglies vartojimas. Nutraukti anksčiau apiksabano vartojimą yra pavojinga, nes sukelia didesnį krešulių susidarymą bei padidina insulto riziką. Deja, kol kas apiksabanas neturi specifinio priešnuodžio apsinuodijus ar perdozavus. Dvi medžiagos yra klinikinėje stadijoje - tai andeksanetas alfa (PRT064445) bei aripazinas (PER977), kurie galbūt ateityje padidins apiksabano saugumą dėl įvykusių hemoragijų [3; 50].

Apiksabanas mažiau nei varfarinas sąveikauja su kitais vaistais ar augaliniais preparatais. Atlikti tyrimai rodo, jog maistas neturi įtakos vaisto pasisavinimui, todėl apiksabaną galima vartoti neatsižvelgiant į valgį [40]. Tačiau papildomas gydimas su antigregantais kaip aspirinu, klopidrogeliu gali padidinti kraujavimo riziką, nors pačios vaisto farmakokinetikos nekeičia. Priešuždegiminių vaistų vartojimas, tokių kaip naprokseno, ar sutrikusiai širdies veiklai skiriami vaistai kaip diltiazemas, amiadoronas, verapamilis nežymiai keičia apiksabano koncentraciją - tokiu atveju dozių keisti nereikia, tačiau reikia atsižvelgti į tai, kad kartu vartojami vaistai didina hemoragijų atsiradimą [101]. Reikėtų griežtai vengti vartoti kartu rifampiciną, klaritromiciną, itrakonazolą, fenobarbitalį, ketokonazolį, ritonavirą, enoksapariną, todėl kad stiprus inhibitorių poveikis P-glikoproteinui ir