KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Arnoldas Bartusevičius
Gimdymui sužadinti po liežuviu ir į makštį vartojamo
misoprostolio veiksmingumo ir saugumo palyginamoji vertė
Daktaro disertacija
Disertacija rengta 2002 – 2006 metais Kauno medicinos universitete
Mokslinis vadovas
doc. dr. Vladas Gintautas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
Konsultantas
prof. dr. Rūta Jolanta Nadišauskienė (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
TURINYS
1. Santrumpos... 4
2. Įvadas... 5
3. Tyrimo tikslas... 7
4. Tyrimo uždaviniai... 7
5. Mokslinio darbo naujumas... 7
6. Literatūros apžvalga... 8
6.1 Gimdymo sužadinimo priežastys... 8
6.2 Gimdymo sužadinimo metodų apžvalga... 11
6.3 Misoprostolio apžvalga... 16
6.3.1 Misoprostolio farmakokinetika... 18
6.3.2 Misoprostolio farmakodinamika... 21
6.3.3 Misoprostolio nepageidaujamas poveikis ir teratogeniškumas.. 22
6.4 Medikamentinių gimdymo sužadinimo metodų palyginimas... 23
6.4.1 Misoprostolio, prostaglandino E2 (dinoprostono) bei oksitocino veiksmingumo ir saugumo palyginimas... 25
6.4.2 Gimdymo sužadinimui skirtingais būdais vartoto misoprostolio palyginimas... 32
6.5 Sužadinto gimdymo sėkmę lemiančių veiksnių paieška... 39
7. Pacientės ir tyrimo metodika... 41
8. Rezultatai... 49
8.1 Ketinančių gydytis moterų analizė... 49
8.1.1 Tyrime dalyvavusių moterų charakteristika... 49
8.1.2 Gimdymo eigos analizė... 53
8.1.3 Gimdymo sužadinimo bei gimdymo laikotarpių trukmių analizė... 56
8.1.4 Gimdos perstimuliavimo analizė... 59
8.1.5 Naujagimių būklės analizė... 61
8.1.6 Misoprostolio šalutinis poveikis moteriai... 64
8.1.7 Pirmą kartą ir pakartotinai gimdžiusių moterų gimdymų analizė... 65
8.2 Protokolą įvykdžiusių moterų analizė... 66
8.3 Gimdymo sužadinimo eigą ir baigtį įtakojantys veiksniai... 68
1. SANTRUMPOS
ACOG – Amerikos akušerių ir ginekologų draugija AIT – atsitiktinių imčių tyrimasAKS – arterinis kraujo spaudimas BE – bazių ekscesas
CPO – cezario pjūvio operacija DPV - dirbtinė plaučių ventiliacija
GPS – gimdos perstimuliavimo sindromas
FDA – JAV Maisto ir vaistų administracija (Food and drug administration) Kmaks. – didžiausia koncentracija kraujo serume
KMI – kūno masės indeksas
KMU – Kauno medicinos universitetas
NITS – naujagimių intensyvios terapijos skyrius NO – azoto oksidas
NOS – azoto oksido sintetazė
NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo KTG – kardiotokografija
PI – pasikliautinasis intervalas Pg - prostaglandinai
PKK240 – plotas po vaisto koncentracijos kraujo serume kitimo kreive per 240 min.
PKK360 - plotas po vaisto koncentracijos kraujo serume kitimo kreive per 360 min.
PVVN – priešlaikinis vaisiaus vandenų nutekėjimas RCOG – Karališkoji akušerių ir ginekologų draugija SOGC – Kanados akušerių ir ginekologų draugija SR – santykinė rizika
ŠS – šansų santykis
ŠSD – širdies susitraukimų dažnis
Tmaks. – laikas, per kurį pasiekiama maksimali vaisto koncentracija kraujo serume
VDA - vaisiaus dangalų atsluoksniavimas VDP - vaisiaus dangalų praplėšimas VŠD – vaisiaus širdies susitraukimų dažnis VVI – vaisiaus vandenų indeksas
2. ĮVADAS
Gimdymo sužadinimas tampa viena dažniausių procedūrų akušerijoje. Per paskutinius penkiolika metų šių intervencijų skaičius kai kuriose šalyse padvigubėjo ir tai yra siejama su gydytojo bei pacientės siekiu planuoti naujagimio gimimo laiką, liberaliu požiūriu į gimdymo sužadinimą nesant tam medicininių indikacijų, pakankamai saugių gimdymo sužadinimo metodų įdiegimu į praktiką [1]. Didėjantis pacienčių reiklumas bei nepakantumas galimoms komplikacijoms tęsiant nėštumą, ligoninės administratorių siekis mažinti išlaidas taip pat yra svarbi, tik retai garsiai įvardijama priežastis. Tačiau dažniausiai gimdymas sužadinamas, kai nutariama, kad nėštumo tęsimas tampa pavojingesnis vaisiui ar / ir nėščiajai nei jo užbaigimas. 2000 m. duomenimis JAV sužadinta 20 proc., Kanadoje 19 proc., Didžiojoje Britanijoje 18 proc. visų gimdymų [2-4]. Lietuvos naujagimių registro duomenimis 2004 m. gimdymas buvo sužadintas 6,3 proc. gimdyvių [5]. Akivaizdūs skirtumai tarp įvairių Lietuvos ligoninių leidžia manyti, kad dėl netobulos duomenų rinkimo sistemos šis skaičius neatspindi realios situacijos. To paties šaltinio duomenimis Kauno medicinos universiteto klinikose 2004 m. 5,5 proc. gimdymų sužadinti vartojant prostaglandinus, o 6,9 proc. – infuziją su oksitocinu [5].
Gimdymo sužadinimas suprantamas kaip intervencija, sukelianti gimdos kaklelio kitimus ir reguliarius gimdos susitraukimus, bei pasibaigianti vaisiaus gimimu. Literatūroje aprašoma daugiau dvidešimties gimdymo sužadinimo metodų, kurių tinkamumą kasdieninei praktikai lemia jų saugumas vaisiui bei gimdyvei, naudojimo paprastumas, kaina ir gebėjimas sukelti kitimus, kuo artimesnius natūraliems. Idealaus gimdymo sužadinimo metodo nėra, tačiau turimos žinios apie pokyčius, vykstančius gimdymo metu, leidžia teigti, kad bent paskutinį kriterijų geriausiai atitinka prostaglandinų analogai. Būtent prostaglandino E2
preparatai daugelyje išsivysčiusių šalių yra vieninteliai vaistai, licencijuoti gimdos kaklelio brandinimui ir gimdymo sužadinimui. Jų efektyvumas įrodytas klinikiniais atsitiktinių imčių tyrimais, tačiau didelė vaisto kaina bei griežti reikalavimai jo transportavimui bei laikymui verčia ieškoti alternatyvos. Ja pamažu tampa sintetinis prostaglandino E1 analogas
misoprostolis. Vaistas skirtas nesteroidinių vaistų nuo uždegimo sukeltoms skrandžio opoms gydyti, paskutinį dešimtmetį plačiai naudojamas akušerijoje: nėščios moters gimdos kakleliui brandinti bei gimdymui sužadinti, gimdos kakleliui ruošti prieš vakuuminę aspiraciją bei
gimdymui sužadinti skirtas misoprostolis lemia daugiau gimdymų natūraliais takais ir mažiau cezario pjūvio operacijų, lyginant su natūraliais prostaglandinais, oksitocinu ar placebu [7;15;16]. Ilgą laiką, klinikiniuose tyrimuose gimdymui sužadinti vartotas misoprostolis buvo geriamas arba dedamas į makštį [14;17-19]. Į makštį įdėtas misoprostolis veiksmingesnis nei tokia pat išgerta vaisto dozė, bet dažniau per daug suaktyvina gimdymo veiklą, kartais dėl to pakinta vaisiaus širdies ritmas [7;20]. Manyta, kad tai lemia vietinis vaisto poveikis gimdos kakleliui bei gimdai ir tai, kad iš makšties, kitaip nei iš žarnyno, absorbuoti vaistai per vartų veną iškart nepatenka į kepenis, kur vyksta jų metabolizmas [21]. Kochreino duomenų bazėje skelbiama, kad esami moksliniai įrodymai leidžia teigti, jog gimdymo žadinimui priimtinausia (veiksmingumo ir saugumo požiūriu) yra 25 µg kas 4 val. į makštį dedama misoprostolio dozė [7;20]. Tačiau, pastaraisiais metais literatūroje paskelbti nauji duomenys apie skirtingais būdais vartoto misoprostolio farmakokinetiką atkreipė tyrėjų dėmesį į po liežuviu skirto vaisto privalumus [22;23]. Šis vaisto patekimo į organizmą kelias, kitaip nei skyrus jį į makštį, leidžia greičiau pasiekti norimą aktyvaus metabolito koncentraciją kraujyje, o kadangi išvengiama pirminio vaisto metabolizmo kepenyse, pakankama koncentracija kraujyje išlieka daug ilgiau, nei vaistą išgėrus. Misoprostolis, vartojamas didelėmis dozėmis (400 – 600 µg), sukelia nepavojingus ir sąlyginai gerai toleruojamus šalutinius poveikius – pykinimą, vėmimą, viduriavimą, drebulį ir karščiavimą [10;24]. Suprantama, jog gimdymui sužadinti vartojama 25 µg, 50 µg ar 100 µg dozė anksčiau minėtus nepageidaujamus vaisto reiškinius sukels žymiai rečiau. Kita vertus, net ir maža misoprostolio dozė gali būti gimdos tachisistolijos, perstimuliavimo sindromo ar net gimdos plyšimo, itin pavojingo vaisiaus ir moters gyvybei, priežastimi [25;26]. Būtent dėl to, moksliniai tyrinėjimai vykdomi toliau, siekiant nustatyti idealią misoprostolio dozę ir dėjimo vietą, išlaikančią pusiausvyrą tarp veiksmingumo ir pavojaus. Po liežuviu vartojamo misoprostolio farmakokinetikos ypatumai leido tikėtis, kad tokiu būdu vartojamas vaistas bus veiksmingesnis nei dedamas į makštį, taip pat rečiau perstimuliuos gimdą, nes tiesiogiai neveiks gimdos kaklelio. Be to, misoprostolį vartoti po liežuviu paprasčiau, mažiau atliekama makštinių tyrimų, labiau tinka nutekėjus vaisiaus vandenims ar esant kraujavimui iš gimdos.
3. TYRIMO TIKSLAS
Palyginti gimdymui sužadinti kas 4 val. po liežuviu dedamos 50 µg misoprostolio ir šiuo metu rekomenduojamos į makštį dedamos 25 µg misoprostolio dozių veiksmingumą ir saugumą.
4. TYRIMO UŽDAVINIAI
1. Ištirti po liežuviu ir į makštį vartoto misoprostolio veiksmingumą gimdymo sužadinimui, kai vaisius išnešiotas.
2. Palyginti gimdymo sužadinimui skirtingais būdais vartoto misoprostolio įtaką gimdyvės būklei, vaisto sukeltų komplikacijų bei nepageidaujamo poveikio dažnumą. 3. Įvertinti naujagimio būklę, kai gimdymas sužadinamas po liežuviu ar į makštį
dedamu misoprostoliu.
4. Nustatyti gimdymo sužadinimo sėkmę lemiančius veiksnius.
5. MOKSLINIO DARBO NAUJUMAS
Iki 2004 m., kuomet pradėtas šis tyrimas, buvo paskelbti du klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai, tyrę gimdymo sužadinimui po liežuviu vartoto misoprostolio veiksmingumą ir saugumą [27;28]. Juose 50 µg po liežuviu dėto misoprostolio dozė lyginta su 50 µg ir 100 µg išgerta vaisto doze. Tyrimai parodė, kad po liežuviu vartoto misoprostolio veiksmingumas panašus dvigubai didesnės išgerto vaisto dozės veiksmingumui. Pradedant tyrimą medicininėje literatūroje nebuvo nė vieno klinikinio atsitiktinių imčių tyrimo, lyginusio gimdymo sužadinimui po liežuviu ir į makštį dėto misoprostolio poveikį. Šiuo metu būtent pastarasis misoprostolio skyrimo būdas yra dažniausias, o kas keturias valandas į makštį dedama 25 µg misoprostolio dozė rekomenduojama kaip pakankamai veiksminga ir saugi [7;29]. Mūsų tyrime pirmą kartą buvo lygintas į makštį dedamo 25 µg misoprostolio ir 50 µg
6. LITERATŪROS APŽVALGA
6.1 Gimdymo sužadinimo priežastys
Gimdymą rekomenduojama sužadinti, kai nutariama, kad nėštumo tęsimas tampa pavojingesnis vaisiui ar / ir nėščiajai nei jo užbaigimas. Šios taisyklės išimtimi reikėtų laikyti kai kuriose šalyse taikomą praktiką, kai gimdymas sužadinamas dėl taip vadinamų „socialinių priežasčių“, t.y. nėščiosios pageidavimu.
Sprendimas sužadinti gimdymą priimamas tik visapusiškai įvertinus klinikinę bei akušerinę situaciją ir sutinkant nėščiajai, kai jai paaiškinami visi galimų taikyti metodų privalumai ir trūkumai. Įvairių šalių akušerių ir ginekologų draugijų rekomendacijose dažniausiai minimos šios gimdymo sužadinimo indikacijos [29-33]:
užsitęsęs nėštumas,
prieš laiką nutekėję vaisiaus vandenys, hipertenzinės nėščiųjų būklės,
nėščiosios cukrinis diabetas, izoimunizacija,
daugiavaisis nėštumas, daug kartų gimdžiusi moteris, vaisiaus makrosomija,
vaisiaus augimo sulėtėjimas,
praeityje greitai įvykęs gimdymas ir kt.
Mūsų atliktame tyrime dalyvavo pacientės, kurioms gimdymas sužadintas tik dėl pirmų keturių priežasčių, kurias apžvelgsime detaliau.
Užsitęsęs nėštumas
Nuo 5 iki 10 procentų visų nėštumų tęsiasi ilgiau 42 savaičių [34;35]. Danijos 1987-1993 m. gimdymų registro duomenų analizė parodė, kad užsitęsęs nėštumas yra susijęs su didesne įvairių komplikacijų motinai ir vaisiui / naujagimiui rizika (ŠS nuo 1,2 iki 3,1) [34]. Dažniau atlikta skubi cezario pjūvio operacija, plyšo gimdos kaklelis, buvo distocija, kraujavimas ar infekcija po gimdymo. Naujagimiams buvo dažnesnė asfiksija, vaisiaus vandenų aspiracija, kaulų lūžiai, periferinių nervų paralyžius, pneumonija ir septicemija. Perinatalinės mirties ŠS buvo 1,33 (95 proc. PI 1,05 - 1,68). Norvegijos 10 metų gimdymų kohortos tyrimas stipraus ryšio tarp užsitęsusio nėštumo ir perinatalinio mirtingumo nerado
gimdymų analizė parodė, kad jei esant 37 nėštumo savaitėms tikimybė pagimdyti negyvą naujagimį yra 1 iš 3000 gimdymų, tai po 42 nėštumo savaičių ji lygi 3 iš 3000, o po 43 savaičių – 6 iš 3000 gimdymų [37].
Gimdymo sužadinimas iki 42 nėštumo savaitės galėtų sumažinti komplikacijų motinai ir naujagimiui dažnumą. Didžiausias atsitiktinių imčių tyrimas (n = 3407), lyginęs gimdymo sužadinimą suėjus 41 nėštumo savaitei su laukimo taktika iki 44 nėštumo savaitės, atliktas Kanadoje [38]. Moterų, kurioms laukta natūralios gimdymo pradžios, grupėje gimdymas dažniau baigtas cezario pjūvio operacija (ŠS 1,22, 95 proc. PI 1,02 - 1,45). Šioje grupėje cezario pjūvio operacijos dažniau atliktos dėl vaisiaus hipoksijos, tačiau operacijų dažnumas dėl distocijos nesiskyrė. Perinatalinis mirtingumas tarp grupių nesiskyrė, bet tyrimo imties tūris buvo per mažas tai vertinti.
Kochreino duomenų bazėje pateikiama 19 atsitiktinių imčių tyrimų duomenų analizė nurodo, kad gimdymo sužadinimas praėjus nustatytam gimdymo terminui leidžia tikėtis mažesnio perinatalinio mirtingumo (ŠS 0,20, 95 proc. PI 0,06 – 0,70), bet tokio pat cezario pjūvio operacijų dažnumo [39]. Sanches-Ramos atlikta 16 tyrimų, kuriuose gimdymas sužadintas po 41 nėštumo savaitės, metaanalizė nurodo statistiškai reikšmingai mažesnį (ŠS 0,88, 95 proc. PI 0,78 - 0,99) cezario pjūvio operacijų dažnumą sužadinus gimdymą, o perinatalinis mirtingumas rastas nedaug mažesnis (ŠS 0,41, 95 proc. PI 0,14 – 1,18). Apibendrinant, galima teigti, kad užsitęsęs nėštumas yra susijęs su didesne komplikacijų motinai ir naujagimiui rizika. Būtent dėl to Kanados akušerių ir ginekologų draugija (SOGC) bei Karališkoji akušerių ir ginekologų draugija (RCOG) rekomenduoja visoms nėščiosioms pasiūlyti sužadinti gimdymą suėjus 41 nėštumo savaitei [31;32]. KMU Akušerijos ir ginekologijos klinikoje siekiama, kad moteris pagimdytų iki 42 nėštumo savaičių.
Prieš laiką nutekėję vaisiaus vandenys
Kai nėštumas išnešiotas, 6-19 proc. atvejų vaisiaus vandenys nuteka dar neprasidėjus gimdymo veiklai [40;41]. Žinoma, kad 60 proc. tų moterų, gimdymas prasidės per artimiausias 24 val., o 95 proc. – per 72 val. [42]. Atliktų tyrimų, lyginusių gimdymo sužadinimo taktiką su laukimo taktika, duomenys apie galimas komplikacijas gimdyvei ir naujagimiui skirtingi. Didžiausias atsitiktinių imčių tyrimas (TermPROM), lyginęs skirtingas strategijas, nustatė, kad laukimo taktika susijusi su didesniu chorioamnionitų, pogimdyminių
gydomi NITS (SR 0,72, 95 proc. PI 0,57 – 0,92), nors infekcinių komplikacijų naujagimiams skaičius tarp grupių buvo toks pat [43]. Taip pat nesiskyrė ir cezario pjūvio operacijų (SR 0,94, 95 proc. PI 0,82 – 1,08) bei kitų instrumentinių gimdymo užbaigimo operacijų (SR 0,98, 95 proc. PI 0,84 – 1,16) dažnumas. Vis dėlto, kai vaisius išnešiotas ir prieš laiką nuteka vaisiaus vandenys, laukimo taktika yra rizikingesnė tiek motinai, tiek naujagimiui, todėl siūloma gimdymą sužadinti.
Hipertenzinės nėščiųjų būklės
Hipertenzinių būklių dažnumas skirtingose nėščiųjų populiacijose svyruoja nuo 5 iki 10 proc. ir tai yra viena dažniausių nėštumo komplikacijų [44]. Lėtinė hipertenzija, kaip ir nėščiųjų hipertenzija, nustatoma iki 5 proc. nėščiųjų. Preeklampsija būna 1 – 4 proc. pirmą kartą nėščių bei 15 proc. lėtine hipertenzija sergančių moterų. Padidėjęs kraujo spaudimas sąlygoja dažnesnes komplikacijas gimdyvei (placentos atšoka, traukuliai, intracerebrinės kraujosruvos, inkstų, kepenų nepakankamumas, plaučių edema, diseminuota intravazalinė koaguliacija) bei vaisiui (mažas gimimo svoris, priešlaikinis gimdymas, perinatalinė mirtis) ir yra viena pagrindinių gimdyvių mirčių priežasčių [45]. Tokių pacienčių vienintelis specifinis gydymas yra nėštumo užbaigimas, o priežiūros sėkmė labai priklauso nuo ligos sunkumo, nėštumo laiko bei vaisiaus plaučių brandumo gimdymo metu. Xenakis ir bendradarbiai atvejo – kontrolės tyrimu nustatė, kad preeklampsija sergančioms moterims gimdymo sužadinimas dažniau būna nesėkmingas bei baigiasi CPO [46]. Edwards ir Witter atlikto tyrimo rezultatai patvirtina tik antrąjį teiginį, tačiau jie nestebėjo didesnio nesėkmingų gimdymo sužadinimų dažnumo, nesiskyrė ir preeklampsija sergančių moterų gimdymo trukmė lyginant su kontroline grupe [47]. Williams ir bendradarbiai nustatė, kad skirtumo tarp grupių nėra, jei analizuojama atsižvelgiant į gestacinį amžių bei naudotus gimdymo sužadinimo būdus [48]. Vėliau atliktu atvejo – kontrolės tyrimu preeklampsija sergančioms moterims vėl nustatyta didesnė nesėkmingo sužadinimo bei CPO rizika, nors analizuojant sergančiųjų grupę, kurioms preeklampsija nediagnozuota (esant tik padidėjusiam AKS), ši rizika nesiskyrė nuo sveikų moterų [49]. Šiame tyrime taip pat pastebėta, kad preeklampsija sergančiųjų grupėje trukmė nuo prostaglandino skyrimo iki gimdymo pradžios yra ilgesnė, palyginti su sveikomis moterims. Tačiau aktyviosios gimdymo fazės trukmė abiejose grupėse buvo panaši. Tai bandoma aiškinti magnio sulfato, skirto eklampsijos profilaktikai, įtaka miometriumui, nors yra duomenų, kad šis vaistas neturi įtakos gimdymo trukmei ar CPO dažnumui [50]. Nors literatūros duomenys apie sėkmingą gimdymo sužadinimą esant hipertenzinėms nėščiųjų būklėms yra prieštaringi, tačiau vyrauja nuomonė, kad gimdymas natūraliais takais
pranašesnis už CPO, todėl hipertenzinės nėščiųjų būklės yra dažna gimdymo sužadinimo priežastis.
Gestacinis diabetas
Skirtingi autoriai nurodo, kad gestacinis diabetas būna nuo 0,6 iki 15 proc. visų nėščiųjų ir toks didelis skirtumas gali būti nulemtas nevienodo tirtų moterų kontingento, taikytų skirtingų tyrimo metodikų bei diagnozės nustatymo kriterijų [51]. Moterims, kurioms diagnozuotas gestacinis diabetas, nėštumo metu komplikacijų pasitaiko palyginti nedaug. Kai kurie autoriai nurodo, kad šioms pacientėms nėštumo metu dažnesnės hipertenzinės būklės [52]. Pagrindinė komplikacija vaisiui gestacinio diabeto atveju yra makrosomija, kuri lemia didesnę kitų komplikacijų, tokių kaip hipoglikemija, hipoksija ar gimdymo trauma, riziką [51]. Todėl sprendimą kiek ilgai tęsti nėštumą ir kokiu būdu jį užbaigti didžiąja dalimi lemia ultragarsu nustatytas vaisiaus dydis. Jei ultragarsiniu tyrimu 38 nėštumo savaitę nustatoma, kad vaisiaus dydis siekia 90 procentilį ar daugiau, siūloma gimdymą sužadinti arba atlikti planinę CPO, priklausomai nuo vaisiaus dydžio ir kitų aplinkybių. Jei glikemijos korekcija yra gera ir neįtariama vaisiaus makrosomija, nėra mokslinių įrodymų, palaikančių gimdymo sužadinimą iki 40 nėštumo savaitės [51;53]. Tyrimas, kuriame 200 gestaciniu diabetu sergančių moterų buvo atsitiktinai suskirstytos į „gimdymo sužadinimo“ ir „laukimo“ grupes, nenustatė CPO dažnumo skirtumo tarp grupių, tačiau antroje grupėje naujagimių, kurių svoris viršijo 90 procentilį, gimė statistiškai reikšmingai daugiau [54].
6.2 Gimdymo sužadinimo metodų apžvalga
Žinoma, kad gimdymo sužadinimo sėkmė labai priklauso nuo gimdos kaklelio pasiruošimo gimdymui. Yra pasiūlyta keletas gimdos kaklelio brandumo vertinimo metodų, leidžiančių prognozuoti gimdymo laiką ir iš dalies sėkmę. Bishop 1964 m. pasiūlė vertinti gimdos kaklelio išsiplėtimą, ilgį, konsistenciją, jo bei vaisiaus pirmeigės dalies padėtį mažajame dubenyje balais ir pagal jų sumą spręsti apie gimdos kaklelio brandumą [55]. Įvairūs autoriai siūlo daug šios skalės modifikacijų, tačiau bendras gimdos kaklelio vertinimo principas išlieka tas pats [56].
kraujagyslių [57]. Nėštumo pabaigoje bei gimdymo metu labai pakinta gimdos kaklelio išvaizda, histologinė struktūra bei biocheminiai procesai, kurių mechanizmas nėra iki galo suprastas iki šiol. Yra duomenų, jog šie pokyčiai yra panašūs į uždegimo metu organizme vykstančius kitimus ir skiriasi nuo gimdos kontraktiliškumą sąlygojančių procesų [58]. Nėštumo pabaigoje gimdos kaklelyje didėja vandens kiekis, audinys yra infiltruojamas neutrofilais, makrofagais, putliosiomis ir kitomis ląstelėmis, gebančiomis gaminti uždegiminius citokinus, pvz. interliaukiną-1β ir interliaukiną-8. Citokinai stimuliuoja proteinazių, ardančių jungtis tarp kolageno skaidulų bei patį kolageną, gamybą. Keičiasi fibroblastų aktyvumas, dėl ko gaminama daugiau hialuroninės rūgšties ir mažiau kolageno. Šių procesų paleidžiamuoju veiksniu manoma yra lytinių hormonų (estrogeno, progesterono) santykio pokytis, azoto oksido sintetazės (NOS) ir azoto oksido (NO) sistema, dėl cyclooxygenazės-2 suaktyvėjimo lokaliai padidėjusi prostaglandinų koncentracija. Žinoma, kad artėjant gimdymo terminui, keičiasi lytinių hormonų receptorių santykis gimdos kaklelyje [59]. Estrogenai ir jo metabolitai skatina kolagenazės gamybą nėščiosios gimdos kaklelyje [60]. Progesterono didesnė koncentracija apsaugo gimdos kaklelio audinius nuo interleukino-8 produkcijos, bei palaiko fermentų, skaidančių hialiuroninę rūgštį, aukštą koncentraciją [57]. NO yra uždegiminės kaskados mediatorius, sukeliantis lokalią vazodiliataciją, didinantis kraujagyslių pralaidumą bei stimuliuojantis leukocitų infiltraciją. NO taip pat gali keisti proteinazių, atsakingų už kolageno skaidymą, bei ciklooksigenazių, dalyvaujančių prostaglandinų gamyboje, aktyvumą [61]. Lokalus prostaglandinų E2 koncentracijos
padidėjimas sukelia smulkių kraujagyslių diliataciją, skatina kolageno degradaciją, leukocitų chemotaksį, interliaukino-8 išsiskyrimą, didina hialiuroninės rūgšties koncentraciją [58;62]. Šių biologiškai aktyvių medžiagų išskyrimas yra svarbus ne tik gimdos kaklelio pasiruošimui, bet ir gimdos susitraukimams [45].
Kochreino bibliotekos duomenų bazėje galima rasti daugiau dvidešimties gimdymo sužadinimo būdų aprašymų. Kai kurie šių būdų – tai tiesioginis biologiškai aktyvių medžiagų skyrimas, tikintis gimdą sutraukiančio veikimo. Kiti paremti mechaniniu ar cheminiu poveikiu moters organizmui, siekiant stimuliuoti biologiškai aktyvių medžiagų sintezę. Idealus gimdymo sužadinimo metodas turėtų būti saugus vaisiui bei gimdyvei, pigus, paprastas ir sukelti kitimus, kuo artimesnius natūraliems.
Gimdymo sužadinimo metodus galima suskirstyti į medikamentinius ir nemedikamentinius, o tarp pastarųjų išskiriama mechaninių metodų grupė (1 lentelė).
1 lentelė. Gimdymo sužadinimo metodai.
• Natūralūs prostaglandinai skiriami į makštį,
gimdos kaklelį, ekstra amnionaliai, intraveniškai ar išgerti.
• Sintetinis prostaglandinas misoprostolis skiriamas
į makštį, išgerti ar po liežuviu.
• Oksitocinas • Mifepristonas • Estrogenai • Kortikosteroidai • Relaksinas Medikamentiniai metodai: • Hialurinodazė Nemedikamentiniai metodai:
• Vaisiaus dangalų atsluoksniavimas • Vaisiaus dangalų praplėšimas Mechaniniai metodai
• Higroskopiniai, balioniniai plėtikliai • Ricinos aliejus, vonia, klizmavimas • Akupunktūra • Spenelių dirginimas • Lytiniai santykiai Kiti nemedikamentiniai metodai • Homeopatiniai metodai
Mechaniniai gimdymo sužadinimo metodai
Vaisiaus dangalų atsluoksniavimas (VDA) – sąlyginai nesudėtinga procedūra, kurią galima atlikti ir ne stacionaro sąlygomis. Jos metu pro gimdos kaklelio kanalą (kuris turi būti pakankamai prasivėręs) pasiekiama vaisiaus vandenų pūslė ir ji atsluoksniuojama nuo gimdos apatinio segmento sienelės. Taip mechaniškai išplečiamas gimdos kaklelio kanalas bei paskatinamas fosfolipazės A2 bei prostaglandino F2α išskyrimas [63]. Intervencija gali sukelti
nedidelį kraujavimą, gali plyšti vaisiaus dangalai, o taip pat procedūra yra nemaloni moteriai. Boulvain ir jo kolegų atlikta 22 tyrimų (n = 2797), lyginusių šį metodą su kitais gimdymo sužadinimo metodais, analizė parodė, kad po vaisiaus dangalų atsluoksniavimo nėštumas rečiau tęsiasi 41 savaitę (SR 0,59, 95 proc. PI 0,46 - 0,74) ar 42 savaites (SR 0,28, 95 proc. PI 0,15 – 0,50) [64]. Infekcinių komplikacijų moteriai ar naujagimiui nepadaugėjo, ir nepadidėjo cezario pjūvio operacijų skaičius. Tačiau VDA dažniausiai taikomas tik kai nėra būtina
Vaisiaus dangalų praplėšimas (VDP) – kaip ir VDA, dažnai derinamas su kitais gimdymo sužadinimo būdais (oksitocinu ar prostaglandinais), o norint tai atlikti, būtina, kad gimdos kaklelis būtų nors kiek išsiplėtęs. Veikimo mechanizmas aiškinamas endogeninių prostaglandinų gamybos ir išskyrimo suaktyvėjimu. Kadangi vaisiaus dangalai neturi nervinių galūnių, procedūra nėra skausminga, bet gali būti nemaloni moteriai, ypač kai gimdos kaklelį sunku pasiekti makštinio tyrimo metu. Metodo privalumai – galima įvertinti vaisiaus vandenų spalvą, nėra hiperstimuliacijos pavojaus. Tačiau šios procedūros metu gali iškristi ar būti suspausta virkštelė, prasidėti kraujavimas, gali būti sužalotas vaisius, didėja ascendentinės infekcijos pavojus [65]. Kochreino duomenų bazės metaanalizės autoriai rado tik du atsitiktinių imčių tyrimus, vertinusius VDP kaip atskirą gimdymo sužadinimo metodą. Turimų duomenų nepakanka spręsti apie metodo efektyvumą [66].
Higroskopiniai, balioniniai plėtikliai – visų šių metodų veikimas pagrįstas lokaliu spaudimu į gimdos kaklelio kanalą ir apatinį gimdos segmentą, dėl ko stimuliuojamas prostaglandinų išskyrimas [63]. Higroskopiniai diliatatoriai, kurie gali būti natūralūs (iš augalo Laminaria japonicum) ar sintetiniai, plečiasi sugerdami aplinkinių audinių skystį. Kaip balioniniai plėtikliai naudojami Foley ar specialios konstrukcijos kateteriai. Kochreino bibliotekos duomenų bazėje pateikiama 58 tyrimų, lyginusių šį būdą su kitais gimdymo sužadinimo būdais, analizė. Deja, daugumos tyrimų imtys buvo mažos, naudoti skirtingi vertinimo rodikliai. Iš turimų duomenų pavyko nustatyti, kad mechaniniai gimdymo sužadinimo metodai rečiau sukelia gimdymo perstimuliavimą, lyginant su į makštį skirtu prostaglandinu E2 (0 proc. ir 6 proc., SR 0,14, 95 proc. PI 0,04 - 0,53), į gimdos kaklelį dėtu
prostaglandinu E2 (0 proc. ir 1 proc., SR 0,21, 95 proc. PI 0,04 - 1,20) ir misoprostoliu (4
proc. ir 9 proc., SR 0,41, 95 proc. CI 0,20 - 0,87). Lyginant su oksitocinu rečiau atliekama cezario pjūvio operacija (17 proc. ir 32 proc., SR 0,55, 95 proc. PI 0,33 - 0,91). [67].
Kiti nemedikamentiniai gimdymo sužadinimo metodai
Ricinos aliejaus, vonios, klizmavimo gimdymą sužadinančio poveikio mechanizmas nėra žinomas. Turimų įrodymų nepakanka rekomenduoti šiuos metodus [68].
Akupunktūros gebėjimas sužadinti gimdymą siejamas su poveikiu hormoninei ir nervų sistemoms. Stebėjimo tyrimai nurodo šį metodą kaip saugų ir efektyvų [69].
Spenelių dirginimas – nemedikamentinis, nieko nekainuojantis metodas, leidžiantis moteriai pačiai aktyviai dalyvauti sužadinant gimdymą. Jis efektyvesnis nei laukimo taktika ir leidžia sumažinti pogimdyminių kraujavimų dažnį [70].
Lytinių santykių gimdymą sužadinantis poveikis pasireiškia dėl tiesioginio mechaninio poveikio į gimdos kaklelį ir apatinį gimdos segmentą, spermoje esančių prostaglandinų, išsiskiriančio endogeninio oksitocino dėl spenelių stimuliacijos ir orgazmo. Žinomas vienas nedidelis tyrimas (n = 28), nepakankamas pagrįsti metodo naudą [63;71].
Homeopatiniai metodai tampa vis populiaresni įvairiose medicinos srityse. Gimdymo sužadinimui naudojami Caulophyllum thalictroides preparatai, bet jų nauda neįrodyta geros kokybės klinikiniais atsitiktinių imčių tyrimais [72].
Medikamentiniai gimdymo sužadinimo metodai
Ne visi literatūroje aprašomi medikamentai, pasižymintys gimdymą sužadinančiu poveikiu, šiuo metu vartojami kasdieninėje klinikinėje praktikoje.
Mifepristonas, pasižymintis antiprogesteroniniu poveikiu, dažniau naudojamas nutraukti nėštumą pirmame ar antrame nėštumo trimestre. Septynių tyrimų, kuriuose dalyvavo 594 nėščiosios, analizė parodė mifepristono, skirto brandinti gimdos kaklelį ir sužadinti gimdymą, privalumus lyginant su placebo skyrimu. Daugiau moterų pagimdė per 48 val. (SR 2,82, 95 proc. PI 1,82 - 4,36) ir per 96 val. (SR 3,40, 95 proc. PI 1,96 - 5,92) po mifepristono
panaudojimo. Taip pat šioje grupėje rečiau atlikta cezario pjūvio operacija (SR 0,71, 95 proc. CI 0,53 - 0,95). Deja, nepakanka duomenų apie šio vaisto pašalinį poveikį gimdyvei bei naujagimiui, neatlikti tyrimai lyginantys mifepristoną su kitais gimdymo sužadinimo metodais, todėl kol kas jis nerekomenduojamas gimdymo sužadinimui [73].
Estrogenai ir kortikosteroidai yra efektyvūs sužadinant gimdymą eksperimentuose su avimis, bet nėra duomenų, leidžiančių juos naudoti žmonėms tuo tikslu [74;75].
Relaksino poveikio gimdos kakleliui mechanizmai dar tik tiriami. Tai, kad relaksinas, kitaip nei dauguma kitų gimdymo sužadinimo metodų, nekeičia miometriumo kontraktiliškumo ir todėl nesukelia gimdos perstimuliavimo, yra metodo privalumas, skatinantis tolimesnius jo tyrimus [76].
Hialuronidazės injekcijos į gimdos kaklelį taip pat galėtų būti naudojamos gimdos kaklelio brandinimui, tačiau kol kas nepakanka tyrimų duomenų, patvirtinančių metodo efektyvumą [77;78].
Oksitocinas, didindamas intraceliulinę kalcio jonų koncentraciją miometriume bei skatindamas prostaglandinų gamybą bei išskyrimą, yra vienas efektyviausių ir dažniausiai
tokioje situacijoje yra mažiau efektyvus ir susijęs su didesne cezario pjūvio operacijos rizika, palyginus su gimdymo sužadinimui naudojamais prostaglandinais [7;79;80].
Prostaglandinai. Reprodukcinėje fiziologijoje svarbiausi yra prostaglandinai E (PgE) ir prostaglandinai F (PgF). Paskutiniu metu gimdos kaklelio brandinimui ir gimdymo sužadinimui naudojamas natūralaus PgE2 analogas dinoprostonas bei PgE1 analogas
misoprostolis. Prostaglandino F2α preparatai nepopuliarūs, nes reikalinga bent dešimt kart
didesnė nei prostaglandino E2 dozė, norint pasiekti tą patį efektą, o tai susiję ir su
dažnesnėmis nepageidaujamomis reakcijomis [80]. Egzogeniniai prostaglandinai gali būti geriami, leidžiami į veną, skiriami ekstra amnionaliai, tačiau mažiausias sisteminis (kartu ir nepageidaujamas) poveikis būna dedant vaistą į makštį ar į gimdos kaklelį. Tuo tikslu gaminamas prostaglandino E2 (dinoprostono) gelis, tabletės, vaginalinės žvakutės. Jau 1993
m. atlikta 44 AIT metaanalizė parodė, kad, lyginant su placebu, į makštį skirtas PgE2 neturi
įtakos CPO dažnumui [81]. Taip pat nustatyta, kad panaudojus PgE2 sumažėja instrumentinių
gimdymo užbaigimų dažnumas, šansas pagimdyti natūraliais gimdymo takais tampa didesnis 33 proc., rečiau taikoma epidurinė analgezija, nors dažniau gimdymo veikla perstimuliuojama bei užrašoma patologinė KTG. Vėliau atlikta 52 AIT metaanalizė nagrinėjo 9402 sužadintų gimdymų, kai naudoti natūralių prostaglandinų analogai, duomenis [80]. Nustatyta, kad panaudojus PgE2 daug mažiau moterų nepagimdo per 24 val., lyginant su placebo grupe (18,1
proc. ir 98,9 proc., SR 0,19, 95 proc. PI 0,14 – 0,25). Joms taip pat rečiau panaudojamas oksitocinas (SR 0,8, 95 proc. PI 0,69 – 0,91). Panašūs skirtumai buvo naudojant mažą ar didelę prostaglandino dozę, skirtingas vaisto formas. Nagrinėjant prostaglandinų saugumą, pastebėta, kad PgE2 dedant į makštį GPS santykinė rizika buvo 4 kartus didesnė (4,6 proc. ir
0,51 proc., SR 4,14, 95 proc. PI 1,93 – 8,9), nors naujagimių būklės rodikliai tarp grupių nesiskyrė. CPO dažnumas grupėse buvo panašus (13,7 proc. ir 15,1 proc., SR 0,9, 95 proc. PI 0,79 – 1,01). Kitų nepageidaujamų moteriai veiksnių (instrumentinis gimdymo užbaigimas, epidurinė analgezija, kraujavimas po gimdymo) dažnumas tarp grupių žymiau nesiskyrė. Dinoprostono preparatai yra vieni pagrindinių gimdymo sužadinimo vaistų, tačiau daugelyje šalių vartojami ribotai dėl didelės medikamento kainos, bei reikalavimo transportuoti ir saugoti vaistą žemoje temperatūroje (-20Cº).
6.3 Misoprostolio apžvalga
Medikamento antisekretorinis poveikis žmogaus skrandžiui buvo patvirtintas 1982 m. [82]. Pirmą kartą multicentriniame atsitiktinių imčių dvigubai aklame tyrime misoprostolis panaudotas 1985 m. [83]. Atlikti ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai atskleidė, kad misoprostolis, kaip ir kiti prostaglandinai, įtakodamas įvairius organizme vykstančius procesus, gali būti vartojamas daug plačiau. Vaistas apsaugo nuo radiacinio žarnyno pažeidimo, eksperimentinio žarnyno vėžio, enteropatijų, vidurių užkietėjimo, gerina maisto medžiagų absorbciją cistinės fibrozės atveju. Jis efektyvus hepatorenalinio sindromo, intersticinio cistito, astmos, alergijų gydymui, mažina vaistų sukeliamą inkstų pažeidimą, mažina cholesterolio kiekį kraujyje, periferinių kraujagyslių ligų sunkumą ir gali būti efektyvus prailginant išgyvenamumą po inkstų bei širdies persodinimo operacijų. Gali būti naudojamas oftalmologijoje ultravioletinių spindulių sukeltos kataraktos gydymui, mažina intraokulinį spaudimą glaukomos atveju [84]. Nurodoma ir daugiau misoprostolio panaudojimo sričių, bet plačiausiai jis pritaikomas akušerijoje ir ginekologijoje [7;20;35;65;85]. Vaisto naudojimą apsunkina tai, kad kompanija, gaminusi ir platinusi vaistą, vaisto anotacijoje nurodo tik vieną vaisto panaudojimo sritį – nesteroidinių vaistų nuo uždegimo sukeltų skrandžio gleivinės pažeidimų gydymas. Tačiau per paskutinius penkiolika metų misoprostolio panaudojimas ir dėmesys jam akušerijoje ir ginekologijoje pasiekė ir net viršijo dėmesį, kuris vaistui buvo skirtas, kai jis buvo naudotas tik NVNU sukeltų opų gydymui. Vaisto naudojimas pagal jo instrukcijoje nenurodytą indikaciją (off-label use) yra dažnas reiškinys šių dienų medicinoje. JAV vaistų vartojimą kontroliuojanti Maisto ir vaistų administracija (Food and drug administration, FDA) savo taisyklėse nurodo, kad „gydytojas, naudojantis vaistą pagal jo vartojimo instrukcijoje nenurodytą indikaciją, turi teisę būti gerai informuotas apie tą vaistą, grįsti vaisto naudojimą aiškiais moksliniais įrodymais, registruoti vaisto naudojimą ir sukeliamus efektus“ [86]. Pirmasis pranešimas, nurodantis misoprostolio panaudojimo naudą akušerijoje ir ginekologijoje publikuotas 1987 m. Jame aprašomi du tyrimai, kai misoprostolis buvo skirtas pirmame nėštumo trimestre [87]. Tačiau detalesnis vaisto tyrimas pradėtas tik po trijų metų, kai buvo paskelbti pirmų klinikinių tyrimų duomenys [88;89]. Sanchez –Ramos ir Fletcher su kolegomis buvo pirmieji, tyrę misoprostolį sužadinant gimdymą, kai vaisius išnešiotas ir gyvas, ir paskelbė šiuos duomenis 1993 m. [89;90]. Sukaupus pakankamai mokslinių įrodymų, Amerikos akušerių ir ginekologų kolegija 1999 m. lapkričio mėnesį paskelbė Akušerių praktinio komiteto nuomonę bei praktikinį
gimdymo sužadinimui. Toks įspėjimas atrodo pakankamai neįprastai, žinant kiek daug vaistų buvo ir yra vartojami būklių, nenurodytų jų vartojimo instrukcijoje, gydymui [92]. Po šio kreipimosi kilusių audringų diskusijų pasekmė yra 2002 m. balandžio 17 d. JAV FDA patvirtinta misoprostolio vartojimo instrukcija, apibrėžianti vaisto panaudojimą nėštumo metu [93]. Joje pakeistos vaisto naudojimo kontraindikacijos, nurodant, kad vaisto negalima vartoti nėštumo metu tik NVNU sukeltų opų gydymui. Misoprostolį leista skirti gimdymo sužadinimui bei kartu su mifepristonu ankstyvam nėštumo nutraukimui. Dar trijose šalyse misoprostolio instrukcijoje nurodomos akušerinės – ginekologinės indikacijos. Brazilijoje misoprosolį leista naudoti gimdymo sužadinimui esant gyvam vaisiui, žuvus vaisiui bei norint nutraukti nėštumą. Egipte leista vartoti 25 µg misoprostolio tabletes gimdymo sužadinimui. Prancūzijoje misoprostolis naudojamas kartu su mifepristonu nėštumo nutraukimui [94]. 2005 m. misoprostolis įtrauktas į Pasaulinės sveikatos organizacijos skelbiamą „Būtinų vaistų sąrašą“ kaip medikamentas gimdymui sužadinti [95].
Paskutiniu metu teisę gaminti ir platinti misoprostolį įgijo kompanija Alliance Pharmaceuticals, kuri skelbiasi Didžiosios Britanijos ir Airijos ligoninėse pradėjusi multicentrinį tyrimą, kurio duomenys bus panaudoti registruojant misoprostolį, kaip vaistą, skirtą sužadinantį gimdymą. Taip pat planuojama pradėti tam tikslui skirtos dozuotės (25 µg) tablečių gamybą.
6.3.1 Misoprostolio farmakokinetika
Šiuo metu misoprostolis platinamas tabletėmis, savo sudėtyje turinčiomis 100 ar 200 µg aktyvios medžiagos bei neaktyvių sudedamųjų dalių – ricinos aliejaus, hidroksipropil metilceliuliozės, mikrokristalizuotos celiuliozės, krakmolo. Išgertas misoprostolis skrandyje greitai absorbuojamas ir deesterifikuojamas iki aktyvaus metabolito – misoprostolio rūgšties. Toliau vyksta gana spartus vaisto metabolizmas kepenyse, jo pusinio suirimo laikas yra 20 – 40 min. Apie 80 proc. misoprostolio metabolitų išskiriama su šlapimu [96]. Ir nors vaistas gaminamas tabletėmis skirtomis gerti, klinikinėje praktikoje jis vartojamas ir kitais būdais, t.y. dedamas į makštį, tiesiąja žarną, po liežuviu ar duodamas sučiulpti.
Pirmasis tyrimas, lyginęs geriamo ir į makštį dėto misoprostolio farmakokinetiką, paskelbtas 1997 m. [97]. Zieman su kolegomis ištyrė 10 nenėščių ir 10 nėščių moterų, besiruošiančių nutraukti 7 – 13 savaičių nėštumą, kurioms atsitiktinės atrankos būdu buvo skirta 400 µg misoprostolio į makštį arba išgerti. Tyrimo metu vertinti misoprostolio rūgšties koncentracijos kraujo serume kitimai per 6 valandas po vaisto paskyrimo. Nustatyta, jog
vaistą išgėrus didžiausia misoprostolio rūgšties koncentracija kraujo serume (Kmaks.)
pasiekiama greičiau (Tmaks.) ir ji yra statistiškai reikšmingai didesnė nei vaistą vartojant į
makštį, atitinkamai 34 ± 17 min. ir 80 ± 27 min. (p < 0.001) bei 277 ± 124 pg/ml ir 165 ± 86 pg/ml (p = 0,03) (2 lentelė). Tačiau vėliau geriamo misoprostolio grupėje aktyvaus metabolito koncentracija mažėjo daug greičiau, dėl ko plotas po koncentracijos kitimo kreive per 240 ir 360 minučių (PKK240 ir PKK360) buvo statistiškai reikšmingai mažesnis nei vagininio
misoprostolio grupėje, atitinkamai 273 ± 110 pg⋅h/ml ir 503 ± 297 pg⋅h/ml (p = 0,033) bei 300 ± 103 pg⋅h/ml ir 957 ± 542 pg⋅h/ml (p = 0,029). Šio tyrimo rezultatai parodė, jog misoprostolį vartojant į makštį didžiausia aktyvių metabolitų koncentracija pasiekiama lėčiau, ji yra mažesnė, lyginant su geriamu vaistu, bet panaši koncentracija kraujo serume išsilaiko ilgiau, t.y. iki 4 - 6 valandų. Tyrėjai paskaičiavo, kad į makštį vartojamo misoprostolio biologinis aktyvumas yra 3 kartus didesnis, nei jį išgėrus. Tai įmanoma dėl to, kad į makštį aplikuotas vaistas lėčiau absorbuojamas ir, skirtingai nei išgertas, išvengia pirmojo metabolizmo virškinimo trakte bei kepenyse. Misoprostolio koncentracijos kitimo skirtumų tarp tyrime dalyvavusių nėščių ir nenėščių moterų nebuvo nustatyta [97].
2 lentelė. Skirtingais būdais vartoto misoprostolio (400 µg) koncentracijos kitimai kraujo
plazmoje.
Geriamas Į makštį Į makštį
(sudrėkintas vandeniu) Į tiesiąją žarną Po liežuviu Autorius Laikas iki didžiausios
koncentracijos (Tmaks.) (min.) 34 ± 17 80 ± 27 Zieman [97] 28 ± 15 72 ± 35 75 ± 32 26 ± 12 Tang [23] 14 ± 7 65 ± 21 72 ± 24 Khan [98] Didžiausia koncentracija (Kmaks.) (pg/ml) 277 ± 124 165 ± 86 Zieman [97] 288 ± 144 125 ± 54 163 ± 57 574 ± 251 Tang [23] 259 ± 84 211 ± 63 87 ± 45 Khan [98] Plotas po koncentracijos kitimo kreive iki 240 min. (PKK240) (pg⋅h/ml) 273 ± 110 503 ± 297 Zieman [97] 369 ± 139 330 ± 139 477 ± 206 702 ± 275 Tang [23] 152 ± 61 446 ± 172 189 ± 126 Khan [98] Plotas po koncentracijos kitimo kreive iki 360 min.
300 ± 103 957 ± 542 Zieman
Vėliau skelbti tyrimai, analizavę skirtingais būdais vartoto misoprostolio farmakokintetiką, pateikė labai panašius duomenis apie geriamo ir į makštį dėto vaisto koncentracijos kitimus kraujo serume [21;98]. Į tiesiąją žarną vartojamo misoprostolio absorbcijos ir aktyvių metabolitų koncentracijos kraujo serume kitimo kreivė yra labai panaši į vagininio misoprostolio koncentracijos kitimo kreivę, tačiau biologinis aktyvumas yra daugiau nei 2 kartus mažesnis (2 lentelė) [98].
Naujų duomenų apie vaisto farmakokinetiką suteikė Tang su kolegomis atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo 40 moterų, nusprendusių nutraukti nėštumą, ir kurioms buvo skirta 400 µg misoprostolio išgerti, į makštį (sausos ar vandenyje sudrėkintos tabletės) ar po liežuviu [23]. Geriamo misoprostolio grupėje didžiausia aktyvių metabolitų koncentracija kraujyje buvo pasiekta vidutiniškai 28 min., tačiau iki 120-os min. ji greitai sumažėjo ir toliau tyrimo metu laikėsi nedidelė pastovi koncentracija. Tuo tarpu vaistą vartojant į makštį, misoprostolio koncentracija plazmoje didėjo iš lėto, didžiausia koncentracija pasiekta vidutiniškai 72 min., po ko ji lėtai mažėjo ir išliko pakankama praėjus 4 ir 6 val. po vaisto vartojimo. Tiesa, PKK240
ir PKK360 geriamo ir į makštį vartoto misoprostolio grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė,
tyrėjų nuomone, dėl didelių koncentracijos svyravimų tarp moterų tiriamosiose grupėse (2 lentelė). Po liežuviu vartoto misoprostolio farmakokinetikos analizė parodė, jog didžiausia koncentracija plazmoje buvo pasiekta taip pat greitai kaip geriamo vaisto atveju ir žymiai greičiau nei misoprostolį vartojant į makštį (sausą ar sudrėkintą). Didžiausia aktyvių metabolitų koncentracija plazmoje vaistą vartojant po liežuviu buvo statistiškai reikšmingai didesnė nei kitose tiriamosiose grupėse. Be to, po liežuviu vartojamo misoprostolio biologinis aktyvumas, vertinamas pagal PKK360, buvo taip pat didesnis. Į makštį aplikuoto vaisto
PKK360 sudarė tik 58 proc. po liežuviu vartoto misoprostolio PKK360. Tiesa, šis skirtumas
nebuvo statistiškai reikšmingas, jei prieš įdedant į makštį tabletės buvo sudrėkintos (2 lentelė). Taigi, šio tyrimo autoriai ne tik pirmieji ištyrė po liežuviu vartojamo misoprostolio farmakokinetiką, bet ir atkreipė dėmesį į dar vieną vaisto vartojimo būdą akušerijoje ir ginekologijoje [23].
Norint, kad vaistas būtų absorbuojamas burnos gleivinėje ir, tokiu būdu, išvengtų pirmojo metabolizmo kepenyse, jis gali būti duodamas ne tik po liežuviu, bet ir už skruosto. Schaff su kolegomis atlikto tyrimo tikslas ir buvo palyginti būtent šiais dviem būdais vartoto misoprostolio farmakokinetikos ypatumus [22]. Dešimčiai savanorių moterų buvo skirta 800 µg misoprostolio iš pradžių po liežuviu, o po 4 parų tokia pat vaisto dozė - už skruosto. Laikas, kol pasiekiama didžiausia koncentracija, abiem atvejais nesiskyrė (30 min), tačiau vaistą skiriant po liežuviu tiek didžiausia koncentracija (1140 pg/ml), tiek plotas po koncentracijos kitimo kreive (1600 pg⋅h/ml) buvo statistiškai reikšmingai didesni, nei vaistą
vartojant už skruosto, atitinkamai 229 pg/ml ir 380 pg⋅h/ml (3 lentelė). Tokie misoprostolio koncentracijos kraujo serume skirtumai, vartojant jį atrodytų labai panašiu būdu, t.y. po liežuviu ar už skruosto, autorių nuomone galimi dėl geresnės mikrocirkuliacijos po liežuviu ir geresnės vaisto absorbcijos. Be to, vaistą skiriant už skruosto, tikėtina, jog dalis tabletės yra nuryjama, o aktyvios medžiagos, prieš patekdamos į bendrą kraujo apytaką, turi praeiti kepenų barjerą [22].
3 lentelė. Po liežuviu ir už skruosto vartoto misoprostolio koncentracijos kitimai kraujo
plazmoje. Po liežuviu (400 µg) Po liežuviu (800 µg) Už skruosto (800 µg) Autorius Laikas iki didžiausios
koncentracijos (Tmaks.) (min.) 26 ± 12 Tang [23] 30 (30 – 30) 30 (23 – 45) Schaff [22] Didžiausia koncentracija (Kmaks.) (pg/ml) 574 ± 251 Tang [23] 1140 (817 – 2060) 229 (140 – 1160) Schaff [22] Plotas po koncentracijos
kitimo kreive iki 240 min. (PKK240) (pg⋅h/ml)
702 ± 275 Tang [23]
1600 (1100 – 2370) 380 (223 – 1470) Schaff [22]
Duomenys pateikti kaip vidurkis ± SN arba vidurkis (kvartilių ribos).
6.3.2 Misoprostolio farmakodinamika
Vartojant misoprostolį klinikinėje praktikoje, dažniausiai stebimos keturios pagrindinės jo poveikio išraiškos: gastrointestinalinio trakto citoprotekcinis poveikis, viduriavimas, pilvo skausmai ir gimdos tonuso padidėjimas. Misoprostolio 50 - 200 µg dozė slopina bazinę, naktinę bei stimuliuotą (maistu, histaminu, pentagastrinu ar kofeinu) skrandžio rūgščių sekreciją. Nėra tyrimo duomenų su žmonėmis, bet tyrimai su šuns skrandžio eksperimentiniu modeliu leidžia manyti, kad vietinis vaisto poveikis labiau nei sisteminis keičia skrandžio rūgščių sekreciją [84]. Taip pat veikdamas lokaliai, vaistas sukelia ryškią skrandžio gleivinės ir pogleivio edemą. Tai sumažina žalojančios medžiagos (pvz. nesteroidinių vaistų nuo uždegimo) koncentraciją bei padidina atstumą, kurį ji turi prasiskverbti iki gleivinės ląstelių. Viduriavimo bei pilvo skausmų atsiradimas gali būti paaiškintas tiesioginiu bei sisteminiu
Misoprostolio poveikis gimdai nėštumo metu, kai buvo matuojamas intrauterinis spaudimas, vertintas dvejuose tyrimuose [21;99]. Danielsson su kolegomis atliktame tyrime trisdešimčiai nėščių moterų, kurios 8 – 11 sav. pageidavo nėštumą nutraukti, paskyrus vaistą išgerti ar į makštį, buvo registruojami gimdos tonuso kitimai. Vaisto poveikis visoms pacientėms pirmiausia pasireiškė gimdos tonuso padidėjimu. Išgėrus 400 µg misoprostolio, gimdos tonusas pradėjo didėti greičiau (7,8 ± 3,0 min.) bei greičiau tapo maksimalus (25,5 ± 5,0 min.) nei tokią pačią vaisto dozę įdėjus į makštį, atitinkamai 20,9 ± 5,3 min. ir 46,3 ± 20,7 min. Pradinis gimdos tonuso padidėjimas vaistą išgėrus buvo žymiai didesnis, tačiau ilgiau padidėjęs gimdos tonusas laikėsi kai misoprostolis buvo vartotas į makštį. Be to, praėjus 1 – 2 val. po vaisto įdėjimo į makštį, skirtingai nei jį išgėrus, stebėti reguliarūs gimdos susitraukimai, išliekantys mažiausiai 4 val. nuo gydymo pradžios [21].
Kitame tyrime buvo lygintas geriamo (400 µg), į makštį dėto (400 µg) bei po liežuviu vartoto misoprostolio (200 µg ir 400 µg) poveikis gimdai. Trukmė nuo gydymo pradžios iki gimdos tonuso didėjimo geriamo ir po liežuviu vartoto vaisto grupėse buvo panaši (7,8 min., 10,7 min. ir 11,5 min.) bei statistiškai reikšmingai trumpesnė, nei vagininio misoprostolio grupėje (19,4 min.). Trukmė iki didžiausio gimdos tonuso pasiekimo geriamo ir po liežuviu vartoto misoprostolio grupėse taip pat buvo trumpesnė nei vaistą skyrus į makštį. Tačiau vaistą vartojus į makštį ar po liežuviu, skirtingai nei jį išgėrus, pastebimai padidėjęs gimdos tonusas laikėsi ilgiau [99]. Šiuose tyrimuose taip pat pastebėta, kad viena išgerta vaisto dozė, skirtingai nei ją vartojant į makštį ar po liežuviu, nesukėlė reguliarių gimdos susitraukimų. Galima priežastis - per greitas aktyvaus metabolito kraujo serume koncentracijos sumažėjimas vaistą išgėrus, dėl ko neperžengiamas vadinamasis „progesterono blokas“, saugantis miometriumą nuo reguliarių susitraukimų [21;99].
Paminėtina, kad misoprostolio veiksmingumas sužadinant gimdos susitraukimus antrą nėštumo trimestrą įrodytas ir KMU Akušerijos ir ginekologijos klinikoje atliktu tyrimu [9].
6.3.3 Misoprostolio nepageidaujamas poveikis ir teratogeniškumas
Dažniausiai misoprostolio sukeliamos nepageidaujamos virškinimo organų sistemos reakcijos yra viduriavimas ir nestiprūs pilvo skausmai. Rečiau pasitaiko pykinimas ir vėmimas, galvos skausmas, karščiavimas, šaltkrėtis, gimdos susitraukimai bei kraujavimas iš genitalijų. Nusiskundimų stiprumas tiesiogiai priklauso nuo vaisto dozės ir skyrimo būdo [100]. Pastebėta, kad gastrointestinalinių simptomų intensyvumas taip pat tiesiogiai susijęs su vaisto vietinio poveikio žarnynui trukme [84]. Be to, nutraukus misoprostolio vartojimą visi
nepageidaujami reiškiniai išnyksta savaime. Reikia pabrėžti, jog vaistas plačiai vartojamas akušerijoje būtent dėl vaisto gamintojų nurodomo nepageidaujamo misoprostolio poveikio gimdai, t.y. gebėjimo sužadinti ir skatinti susitraukimus.
Aprašyti naujagimių apsigimimai, kuomet misoprostolis naudotas pirmame nėštumo trimestre, tačiau nėštumas vystėsi toliau. Dažniausiai pasitaikantys galvos nervų paralyžius (Möbius sindromas), veido ir galūnių defektai siejami su gimdos - placentinės kraujotakos sutrikimais dėl vaisto poveikio ankstyvame nėštume [101-103]. Absoliuti šių apsigimimų rizika vertinama mažiau 10 atvejų 1000 nėštumų, kurių pirmame trimestre skirtas misoprostolis. Lotynų Amerikoje atliktas atvejo – kontrolės tyrimas (Latina American Collaborative Study of Congenital Malformations) palygino 4673 naujagimius su įgimtais defektais ir 4980 sveikus naujagimius ir nustatė, kad misoprostolio poveikis vaisiui gimdoje gali būti susijęs su didesne galūnių defektų, artrogripozės, hidrocefalijos, holoprosencefalijos, bet ne Möbius sindromo rizika [104].
6.4 Medikamentinių gimdymo sužadinimo metodų palyginimas
Planuojant tyrimą buvo atliktos dvi iki tol literatūroje skelbtų tyrimų metaanalizės [16;105]. Pirmojoje metaanalizėje buvo palygintas gimdymo sužadinimui vartoto misoprostolio ir prostaglandino E2 (dinoprostono) bei oksitocino veiksmingumas ir saugumas
[16]. Tuo tikslu buvo atlikta duomenų paieška PubMed, Cochrane Library ir EMBASE medicininėse duomenų bazėse. Paieškos reikšminiai žodžiai: „misoprostol“, „oxytocin“, „prostaglandins“, „labour induction“. Antroji metaanalizė atlikta siekiant palyginti gimdymo sužadinimui skirtingais būdais, t.y. geriamo, į makštį ir po liežuviu vartoto misoprostolio veiksmingumą ir saugumą [105]. Duomenų ieškota tose pačiose duomenų bazėse, o paieškos reikšminiai žodžiai - „oral“, „vaginal“, „sublingual“, „buccal“, „misoprostol“, „labour induction“. Atrinkti straipsniai anglų kalba, skelbti 1994 - 2004 metais. Peržiūrėjus gautų straipsnių literatūros sąrašus, papildomai ieškota reikšminius žodžius atitinkančių straipsnių.
Tyrimų įtraukimo į metaanalizę kriterijai:
∼ geriamas ir į makštį vartotas misoprostolis; po liežuviu (už skruosto) vartotas ir geriamas misoprostolis; po liežuviu (už skruosto) ir į makštį vartotas misoprostolis (antroji metaanalizė).
• Nurodyta gimdymo sužadinimui vartoto vaisto dozė bei vartojimo būdas. • Nėštumas - 34 sav. ar daugiau, vaisius vienas, vaisiaus pirmeiga galvinė. Tyrimų neįtraukimo į metaanalizę kriterijai:
• Atrankos kriterijų neatitikimas.
• Tyrimo metu keistas misoprostolio vartojimo būdas (pvz. iš pradžių dėtas į makštį, vėliau skirtas gerti).
• Gimdymo sužadinimui iškart skirti keli vaistai.
Norint palyginti misoprostolio ir kitų medikamentų veiksmingumą ir saugumą, vertinti šie pagrindiniai rodikliai:
• Per 24 val. neįvykęs gimdymas.
• Gimdos perstimuliavimo sindromas (t.y. gimdos tachisistolija* ar hipertonusas**, sukeliantys vaisiaus širdies susitraukimo dažnumo pokyčių).
*tachisistolija – daugiau kaip penki gimdos susitraukimai per 10 min., pakitimai tęsiasi mažiausiai 20 min.
**hipertonusas – ilgiau kaip 2 min. trunkantis gimdos susitraukimas. • Cezario pjūvio operacija.
• Sunkios naujagimių būklės (pvz. traukuliai, asfiksija, encefalopatija, sepsis) ar perinatalinė mirtis.
• Sunkios moters būklės (pvz. gimdos plyšimas, sepsis, gydymas intensyvios terapijos skyriuje).
Papildomi vertinimo kriterijai:
• Per 12 - 24 val. nepakitęs gimdos kaklelis.
• Nepavykęs gimdymo sužadinimas (t.y. neprasidėjusi gimdymo veikla arba dėl nepasiruošusio gimdos kaklelio neįmanoma nuleisti vaisiaus vandenų suvartojus maksimalų misoprostolio dozių skaičių).
• Oksitocino skyrimas gimdymo veiklai skatinti.
• Gimdos perstimuliavimas (tachisitolija ar hipertonusas) be VŠD pokyčių. • Epidurinė analgezija.
• Gimdymo užbaigimas replėmis ar vakuuminiu ekstraktoriumi. • Gimdymo metu vaisiaus vandenyse atsiradęs mekonijus. • Chorioamnionitas.
• Naujagimio vertinimas pagal Apgar skalę < 7 balų 5 min. po gimimo. • Naujagimio gydymas intensyvios terapijos skyriuje.
• Vaisto šalutinis poveikis (pykinimas, vėmimas, viduriavimas, karščiavimas ir kt.). • Kraujavimas po gimdymo.
Duomenys analizuoti Pitsburgo universiteto internetiniame puslapyje pateikta tyrimų analizės (metaanalizės) skaičiuokle [106]. Nagrinėtų tyrimų heterogeniškumas kiekvieno vertinto kriterijaus atžvilgiu nustatytas χ2 kriterijumi. Remiantis atskirų tyrimų rezultatais, buvo apskaičiuoti visų pasirinktų vertinimo kriterijų šansų santykiai. Jei tyrimų heterogeniškumas nebuvo statistiškai reikšmingas, suminis šansų santykis ir 95 procentų pasikliautinieji intervalai buvo apskaičiuoti taikant fiksuoto efekto modelį (Mantel-Haenzel metodas). Priešingu atveju taikytas atsitiktinio efekto modelis. Skirtumas statistiškai reikšmingas, kai p < 0,05.
6.4.1 Misoprostolio, prostaglandino E2 (dinoprostono) bei oksitocino
veiksmingumo ir saugumo palyginimas
Misoprostolio ir vagininio prostaglandino E2 palyginimas
Gimdymo sužadinimas misoprostoliu ir į makštį dedamu prostaglandinu E2 (PgE2,
dinoprostonu) lygintas dvidešimt aštuoniais tyrimais (n = 6221) [107-134]. Į makštį skirto misoprostolio dozės svyravo nuo 25 µg kas 4 val. iki 100 µg kas 6 - 12 val., o geriamojo misoprostolio - nuo 50 µg iki 100 µg kas 4 val. Dinoprostono dozės svyravo nuo 1 - 4 mg kas 6 val. (gelis ar makšties tabletė) iki 10 mg kas 12 val. (pesaras, išskiriantis po 0,3 mg dinoprostono per valandą). Misoprostolio grupėje per 24 val. neįvykusių gimdymų buvo mažiau (ŠS 0,79, 95 proc. PI 0,68 - 0,91), rečiau skirta oksitocino (ŠS 0,68, 95 proc. PI 0,61 - 0,76), atlikta mažiau cezario pjūvio operacijų (ŠS 0,85, 95 proc. PI 0,72 - 1,00) (4 lentelė).
4 lentelė. Gimdymo sužadinimo misoprostoliu ir PgE2 į makštį lyginamieji duomenys.
Kriterijus skaičius Tyrimų Misoprostolis n/N (proc.) PgEn/N (proc.) 2 į makštį ŠS 95 proc. PI Per 24 val. neįvykęs
gimdymas 21 984/2570 (38,3) 1206/2747 (43,9) 0,79 0,68 – 0,91 Gimdos perstimuliavimo sindromas 27 176/2899 (6,1) 131/2958 (4,4) 1,02 0,60 – 1,76 Cezario pjūvio operacija 28 615/3024 (20,3) 740/3197 (23,1) 0,85 0,72 – 1,00 Sunkios naujagimio būklės, perinatalinė mirtis 7 4/1212 (0,33) 3/1322 (0,23) 1,46 0,33 – 6,52 Sunkios moters būklės, mirtis 3 1/822 (0,12) 1/821 (0,12) 1,0 0,06 – 6,00 Gimdos perstimuliavimas be VŠD pokyčių 23 253/2195 (11,5) 165/2380 (6,9) 1,75 1,42 – 2,15 Epidurinė analgezija 10 568/1191 (47,7) 622/1208 (51,5) 0,86 0,73 – 1,01 Naudotos replės ar vakuuminis ekstraktorius 16 293/1655 (17,7) 281/1666 (16,9) 1,06 0,89 – 1,27 Mekonijus vaisiaus vandenyse 19 257/1935 (13,3) 213/2114 (10,1) 1,37 1,13 – 1,66 Apgar <7 balų po 5 min. 19 59/2320 (2,5) 64/2414 (2,70) 0,96 0,67 – 1,37 Gydymas NITS 22 228/2582 (8,8) 237/2667 (8,9) 0,99 0,82 – 1,20 Šalutinis vaisto poveikis 12 475/1502 (31,6) 465/1507 (30,9) 1,04 0,89 – 1,21 Kraujavimas po gimdymo 9 166/1349 (12,3) 179/1366 (13,1) 0,93 0,74 – 1,17 Chorionamnionitas 2 2/98 (2) 2/100 (2) 1,02 0,14 – 7,39 Oksitocino naudojimas 26 1035/2576 (40,2) 1354/2731 (49,6) 0,68 0,61 – 0,76 Po 12 - 24 val. nepasikeitęs gimdos kaklelis 3 69/273 (25,3) 57/219 (26) 0,96 0,60 – 1,55
Tačiau gimdymą sužadinant misoprostoliu dažniau gimdymo metu į vaisiaus vandenis patekdavo mekonijaus (ŠS 1,37, 95 proc. PI 1,13 - 1,66) bei buvo per daug aktyvi gimdymo veikla, nesukėlusi VŠD pokyčių (ŠS 1,75, 95 proc. PI 1,42 - 2,15). Septyni naujagimiai (keturi misoprostolio, trys dinoprostono grupėje) mirė po gimimo, tačiau mirties priežastis visais atvejais buvo dauginiai apsigimimai. Vieno tyrimo duomenimis, buvo du gimdos plyšimo atvejai: vienas esant randui gimdoje po buvusios cezario pjūvio operacijos (misoprostolio grupėje), kitas – kai jokios gimdos operacijos ankščiau nebuvo (dinoprostono grupėje) [114]. Lyginant kitus naujagimio ir moters būklės vertinimo kriterijus statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta.
Misoprostolio ir intracervikalinio prostaglandino E2 palyginimas
Misoprostolis ir į gimdos kaklelio kanalą dedamo prostaglandino E2 veiksmingumas ir
saugumas sužadinant gimdymą lygintas šešiolika tyrimų (n = 2568) [135-150]. Gelis, kurio sudėtyje yra 0,5 mg veikliosios medžiagos dinoprostono, į gimdos kaklelio kanalą skirtingų tyrimų metu buvo aplikuojamas nuo 1 iki 4 kartų kas 6 val. Gauti rezultatai rodo, kad misoprostolis efektyvesnis nei į gimdos kaklelio kanalą dėtas dinoprostonas: mažesnis per 24 val. neįvykusių gimdymų (ŠS 0,49, 95 proc. PI 0,39 - 0,63) ir per 12-24 val. nepakitusio gimdos kaklelio atvejų skaičius (ŠS 0,49, 95 proc. PI 0,32 - 0,75), rečiau skirtas oksitocino (ŠS 0,27, 95 proc. PI 0,23 - 0,33) (5 lentelė). Vėlgi misoprostolio grupėje vaisiaus vandenys dažniau buvo užteršti mekonijumi (ŠS 1,36, 95 proc. PI 1,05 - 1,76), perstimuliuota gimda su VŠD pokyčiais (ŠS 2,57, 95 proc. PI 1,70 - 3,89) ar be jų (ŠS 1,99, 95 proc. PI 1,52 - 2,60). Vertinant gimdymo būdą, naujagimių ir moters būklę po gimdymo, statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta.
Misoprostolio ir oksitocinopalyginimas
Palyginti misoprostolį su oksitocinu skirta aštuoniolika tyrimų (n = 2889) [151-168]. Daugeliu atvejų oksitocinas buvo vartojamas mažų dozių režimu arba pagal tyrėjo ligoninėje priimtą standartinį gimdymo sužadinimo oksitocinu protokolą. Gimdymui sužadinti skyrus misoprostolį, per 24 val. nepagimdžiusių moterų buvo mažiau (ŠS 0,35, 95 proc. PI 0,26 - 0,47), tačiau dažniau buvo per daug aktyvi gimdymo veikla be VŠD pokyčių (ŠS 2,29, 95 proc. PI 1,71 - 3,05) (6 lentelė).
5 lentelė. Gimdymo sužadinimo misoprostoliu ir PgE2 į gimdos kaklelį lyginamieji
duomenys.
Kriterijus skaičius Tyrimų Misoprostolis n/N (proc.)
PgE2 į gimdos
kaklelį
n/N (proc.) ŠS 95 proc. PI Per 24 val. neįvykęs
gimdymas 7 207/555 (37,3) 303/554 (54,7) 0,49 0,39 – 0,63 Gimdos perstimuliavimo sindromas 15 83/1003 (8,3) 33/973 (3,4) 2,57 1,70 – 3,89 Cezario pjūvio operacija 16 279/1303 (21,4) 256/1265 (20,2) 1,07 0,89 – 1,30 Sunkios naujagimio būklės, perinatalinė mirtis 2 0/211 (0) 0/211 (0) - - Sunkios moters būklės, mirtis 1 0/100 (0) 0/100 (0) - - Gimdos perstimuliavimas be VŠD pokyčių 12 177/856 (20,7) 98/846 (11,6) 1,99 1,52 – 2,60 Epidurinė analgezija 2 48/160 (30) 75/161 (46,6) 0,49 0,31 – 0,78 Naudotos replės ar vakuuminis ekstraktorius 10 132/831 (15,9) 129/817 (15,8) 1,01 0,77 – 1,31 Mekonijus vaisiaus vandenyse 12 158/903 (17,5) 120/891 (13,5) 1,36 1,05 – 1,76 Apgar <7 balų po 5 min. 12 11/864 (1,3) 7/845 (1,8) 1,54 0,60 – 4,00 Gydymas NITS 8 60/592 (10,1) 55/587 (9,4) 1,09 0,74 – 1,60 Šalutinis vaisto poveikis 3 3/209 (1,4) 3/200 (1,5) 0,96 0,19 – 4,79 Kraujavimas po gimdymo 2 2/87 (2,3) 1/85 (1,2) 1,64 0,21 – 12,76 Oksitocino naudojimas 14 383/998 (38,4) 666/960 (69,4) 0,27 0,23 – 0,33 Po 12 - 24 val. nepasikeitęs gimdos kaklelis 2 62/176 (35,2) 94/179 (52,5) 0,49 0,32 – 0,75
6 lentelė. Gimdymo sužadinimo misoprostoliu ir oksitocinu lyginamieji duomenys.
Kriterijus skaičius Tyrimų Misoprostolis n/N (proc.) Oksitocinas n/N (proc.) ŠS 95% PI Per 24 val. neįvykęs gimdymas 10 115/575 (20) 174/576 (30,2) 0,35 0,26 – 0.47 Gimdos perstimuliavimo sindromas 11 76/806 (9,4) 51/827 (6,2) 1,48 0,87 – 2,52 Cezario pjūvio operacija 18 238/1443 (16,5) 294/1446 (20,3) 0,76 0,62 – 0,94 Sunkios naujagimio būklės, perinatalinė mirtis 6 0/419 (0) 0/401 (0) - - Sunkios moters būklės, mirtis 3 2/134 (1,5) 0/136 (0) 6,94 0,31 – 154,86 Gimdos perstimuliavimas be VŠD pokyčių 16 327/1159 (28,2) 172/1157 (14,9) 2,29 1,71 – 3,05 Epidurinė analgezija 7 287/479 (60) 318/480 (66,3) 0,71 0,46 – 1,11 Naudotos replės ar vakuuminis ekstraktorius 11 109/886 (12,3) 122/893 (13,7) 0,84 0,58 – 1,22 Mekonijus vaisiaus vandenyse 13 119/957 (12,4) 98/959 (10,2) 1,03 0,70 – 1,52 Apgar <7 balų po 5 min. 14 22/1050 (2) 20/1049 (1,9) 1,05 0,50 – 2,20 Gydymas NITS 12 127/888 (14,3) 111/888 (12,5) 1,12 0,76 - 1,66 Šalutinis vaisto poveikis 4 32/336 (11,8) 28/330 (10,6) 1,51 0,72 - 3,19 Kraujavimas po gimdymo 4 9/332 (2,7) 17/323 (5,7) 0,67 0,20 - 2,23 Chorionamnionitas 3 26/321 (8,1) 16/287 (5,6) 1,14 0,42 - 3,13
Gimdos perstimuliavimo sindromo, vaisiaus ir naujagimio būklę atspindinčių rodiklių (mekonijus vaisiaus vandenyse, <7 balai pagal Apgar skalę 5-ą minutę, gydymas NITS) dažnumas abiejose grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Nebuvo nei vieno sunkios naujagimio būklės ar perinatalinės mirties atvejo. Vertinant gimdymo būdą, nustatyta, kad misoprostolio grupėje atlikta mažiau cezario pjūvio operacijų (ŠS 0,76, 95 proc. PI 0,62 - 0,94). Vienas tyrimas, kuriame dalyvavo tik moterys, kurioms praeityje atlikta cezario pjūvio operacija, buvo nutrauktas įvykus dviem gimdos plyšimams misoprostolio grupėje [166]. Kituose tyrimuose sunkių moters būklių nepasitaikė.
Atskirai palyginus misoprostolį su oksitocinu, kai gimdymas sužadintas prieš laiką nutekėjus vaisiaus vandenims (6 tyrimai), statistiškai reikšmingai nesiskyrė nei per 24 val. neįvykusių gimdymų skaičius (ŠS 1,87, 95 proc. PI 0,62 - 5,57), nei gimdos perstimuliavimo sindromo (ŠS 0,98, 95 proc. PI 0,60 - 1,62), nei cezario pjūvio operacijų dažnumas (ŠS 0,95, 95 proc. PI 0,67 - 1,37) [152;154;161;162;165;167]. Lyginant septynių tyrimų duomenis apie tų pačių vaistų poveikį, kai gimdos kaklelis gimdymui buvo nepasiruošęs (pagal Bishop ≤ 6 balai) ir vaisiaus vandenys nenutekėję, paaiškėjo, jog misoprostolis veiksmingiau sužadina gimdymą per 24 val. nei oksitocinas (ŠS 0,56, 95 proc. PI 0,36 - 0,87) [151;155;157;158;160;163;164]. Cezario pjūvio operacijų skaičius (ŠS 0,88, 95 proc. PI 0,58 - 1,34), naujagimio ir moters būklę atspindinčių rodiklių dažnumas statistiškai reikšmingai nesiskyrė, nors misoprostolio grupėje buvo dažnesnis gimdos perstimuliavimo sindromas ( ŠS 3,38, 95 proc. PI 1,07 - 10,70) ir gimdos perstimuliavimas be VŠD pokyčių (ŠS 2,60, 95 proc. PI 1,27 - 5,32).
Atliktos metaanalizės duomenys rodo, jog gimdymo sužadinimui naudotas misoprostolis buvo efektyvesnis nei standartinėmis dozėmis į makštį ar į gimdos kaklelį dedamas dinoprostonas ir oksitocino infuzija. Misoprostolio grupėje daugiau moterų pagimdė per 24 val. po vaisto skyrimo, mažiau buvo per 12 - 24 val. nepakitusio gimdos kaklelio atvejų. Tačiau misoprostolis dažniau nei dinoprostonas ir oksitocinas sukėlė gimdos perstimuliavimo sindromą, gimdos tachisistoliją ir hipertonusą. Mekonijaus į vaisiaus vandenis gimdymo metu taip pat dažniau patekdavo vartojant misoprostolį. Svarbu ir tai, jog dažnesnis gimdos perstimuliavimas ir mekonijaus atsiradimas vaisiaus vandenyse misoprostolio grupėje gimusių naujagimių būklei didesnės įtakos neturėjo: naujagimių hipoksijos, kvėpavimo funkcijos sutrikimų, mekonijaus aspiracijos, gydymo NITS dažnumas lyginamose grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Nebuvo nė vieno sunkios naujagimio būklės (pvz. traukulių, asfiksijos, sepsio, encefalopatijos) atvejo. Septynios naujagimių mirtys po gimdymo buvo dėl sunkių ir daugybinių apsigimimų.
Pažymėtina, kad misoprostolio grupėje bendras cezario pjūvio operacijų skaičius buvo mažesnis, tačiau atskirų tyrimų duomenimis, cezario pjūvio operacijų dažnumas svyravo nuo didelio sumažėjimo misoprostolio grupėje iki statistiškai nereikšmingo skirtumo tarp tiriamųjų grupių. Tokius svyravimus galima paaiškinti skirtingais tyrėjų veiksmais ir gimdymo priežiūros plano keitimu gimdos perstimuliavimo sindromo atveju. Kai kurie tyrėjai, pastebėję VŠD pokyčius, sukeltus per daug dažnų ar ilgai trunkančių gimdos apsitraukimų, gimdyvei skirdavo tokolizę (dažniausiai poodinę terbutalino injekciją) ir toliau stebėdavo vaisiaus būklę, tuo tarpu kiti, atsiradus tokio pat pobūdžio vaisiaus būklės pokyčių, darydavo cezario pjūvio operaciją. Suprantama, jog nagrinėtų tyrimų metu dėl vaisiaus hipoksijos buvo atlikta santykinai daugiau operacijų nei dėl distocijos.
Lyginant šalutinį skirtų vaistų poveikį (pykinimą, vėmimą, viduriavimą, karščiavimą) statistiškai reikšmingo skirtumo tarp misoprostolio, dinoprostono ir oksitocino nebuvo. Aišku, jog tokie nepageidaujami simptomai priklauso nuo vaisto dozės ir praeina nutraukus medikamento vartojimą. Visgi trys gimdos plyšimo atvejai misoprostolio grupėje verčia būti itin dėmesingiems, kai šiuo vaistu gimdymą mėginama sužadinti po buvusios cezario pjūvio operacijos. Juolab, kad visais atvejais misoprostolis buvo skiriamas mažiausiomis dozėmis, t.y. po 25 µg kas 4 - 6 val. į užpakalinį makšties skliautą. Kitokio pobūdžio sunkių moters būklių nebuvo.
Kadangi gimdymo sužadinimui dažniausiai skiriama oksitocino infuzija, atskirai buvo lyginamas misoprostolio ir oksitocino veiksmingumas bei saugumas įvairių klinikinių situacijų atvejais: 1) prieš laiką nutekėjus vaisiaus vandenims; 2) esant nepasiruošusiam gimdos kakleliui (Bishop ≤6 balai) ir nenutekėjusiems vaisiaus vandenims. Nagrinėtų tyrimų duomenimis, PVVN atvejais misoprostolis nebuvo veiksmingesnis už oksitociną, o saugumo vertinimo kriterijai (gimdos perstimuliavimo dažnumas, cezario pjūvio operacijų skaičius, naujagimio ir moters būklės) statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Deja, tyrėjai neanalizavo, kokia buvo gimdos kaklelio būklė pagal Bishop pradedant gimdymą žadinti vaistais. Visiškai kitokie rezultatai, kai misoprostoliu sužadinamas gimdymas esant nepasiruošusiam gimdos kakleliui. Tokiais atvejais į makštį po 25 - 50 µg kas 4 - 6 val. dedamas misoprostolis yra efektyvesnis už oksitociną. Tačiau gimdos perstimuliavimas, sukeliantis VŠD pokyčių arba ne, taip pat būna dažniau, bet dėl vaisiaus būklės pablogėjimo atliktų cezario pjūvio operacijų skaičius bei naujagimio būklė po gimdymo nesiskiria.
Jeigu po buvusios cezario pjūvio operacijos gimdymas sužadinamas misoprostoliu, tai turi būti daroma itin atsargiai ir itin atidžiai stebint moters ir vaisiaus būklę.
6.4.2 Gimdymo sužadinimui skirtingais būdais vartoto misoprostolio palyginimas
Jau buvo minėta, jog antroji metaanalizė atlikta siekiant palyginti gimdymo sužadinimui skirtingais būdais, t.y. geriamo, į makštį ir po liežuviu vartoto misoprostolio veiksmingumą ir saugumą. Duomenų paieška, vertinimo kriterijai bei statistinės analizės metodai aprašyti anksčiau (žr. 23 – 25 psl.). Septyniolika tyrimų, įtrauktų į metaanalizę, pateikta 7 lentelėje.
7 lentelė. Į metaanalizę įtrauktų tyrimų charakteristikos.
Tyrimas Tyrimo rūšis N Vaisto skyrimo būdas ir dozė Vertinimo kriterijai Komentarai
1 2 3 4 5 6 Adair, 1998 [169], JAV AIT (aklas)
178 200 µg misoprostolio gerti ir placebo į makštį arba placebo gerti ir 50 µg misoprostolio į makštį kas 6 val. (maks. 3 dozės). Gimdymo baigtis; Naujagimio būklė po gimdymo Nenutekėję vaisiaus vandenys; Bishop <7. Bennett, 1998[170], Kanada AIT
(aklas) 206 50 µg misoprostolio gerti ir placebo į makštį arba 50 µg misoprostolio į makštį ir placebo gerti kas 4 val.
Gimdymo baigtis; Gimdos tonusas; Naujagimio būklė po gimdymo; Vaisto šalutinis poveikis. Nenutekėję vaisiaus vandenys. Dyar, 2000 [171], JAV
AIT 153 50 µg misoprostolio gerti ar į makštį kas 4 val. (maks. 6 dozės). Nesant atsako po 2 dozių, gerti skirta dozė didinta iki 100 µg. Gimdymo baigtis; Naujagimio būklė po gimdymo. Bishop <7. Shetty, 2001[172], Didžioji Britanija
AIT 245 50 µg misoprostolio gerti ar į makštį
kas 4 val. (maks. 5 dozės). Gimdymo baigtis; Naujagimio būklė po gimdymo; Moterų pasitenkinimas. Bishop <8. Toppozada, 1997 [173], Egiptas
AIT 40 100 µg misoprostolio gerti ar į makštį kas 3 val. Nesant poveikio, antra geriama dozė ir trečia dozė į makštį padidinta iki 200 µg (maks. 1000 µg). Gimdymo baigtis; Vaisto šalutinis poveikis. Bishop ≤4. Wing, 1999 [174], JAV
AIT 220 50 µg misoprostolio gerti ar 25 µg misoprostolio į makštį kas 4 val. (maks. 6 dozės). Gimdymo baigtis; Naujagimio būklė po gimdymo. Nenutekėję vaisiaus vandenys; Bishop ≤7.
1 2 3 4 5 6
Wing, 2000 [175], JAV
AIT 236 100 µg misoprostolio gerti ar 25 µg misoprostolio į makštį kas 4 val. (maks. 6 dozės). Gimdymo baigtis; Naujagimio būklė po gimdymo; Vaisto šalutinis poveikis. Bishop ≤7. Carlan, 2001 [176], JAV
AIT 1004 200 µg misoprostolio gerti ar 50 µg į makštį kas 6 val. Nesant efekto po 2 dozių, toliau skirta 300 µg
misoprostolio gerti ar 100 µg į makštį (maks. 6 dozės).
Gimdymo baigtis; Naujagimio būklė po gimdymo. Bishop <7. Fisher, 2001 [17], Kanada AIT (dvigubai aklas)
126 50 µg misoprostolio gerti ir placebo į makštį kas 3 val. arba placebo gerti ir 50 µg misoprostolio į makštį kas 6 val. (maks. 48 valandas).
Gimdymo baigtis; Naujagimio būklė po gimdymo. Nenutekėję vaisiaus vandenys; Bishop <9. Hall, 2002 [177], JAV
AIT 107 100 µg misoprostolio gerti arba 25 µg misoprostolio į makštį kas 3 - 4 val. Nesant efekto po pirmos dozės, vaisto dozė padvigubinta.
Gimdymo baigtis; Naujagimio būklė po gimdymo. Bishop <5. Kwon, 2001 [18], Kanada
AIT 167 50 µg misoprostolio gerti ar į makštį kas 6 val. (maks. 8 dozės).
Gimdymo baigtis; Naujagimio būklė po gimdymo. Nenutekėję vaisiaus vandenys. Nopdonratt akoon, 2003 [178], Tailandas
AIT 106 50 µg misoprostolio gerti ar į makštį
kas 4 val. (maks. 6 dozės). Gimdymo baigtis; Naujagimio būklė po gimdymo; Vaisto šalutinis poveikis. Nenutekėję vaisiaus vandenys; Bishop ≤4. Paungmora, 2004 [19], Tailandas
AIT 153 100 µg misoprostolio gerti arba 50 µg į makštį kas 6 val. (maks. 8 dozės). Gimdymo baigtis; Naujagimio būklė po gimdymo; Vaisto šalutinis poveikis. Nenutekėję vaisiaus vandenys; Bishop ≤6. Shetty, 2003 [179], Didžioji Britanija
AIT 101 100 µg misoprostolio gerti arba 25 µg į makštį kas 4 val. (maks. 5 dozės). Gimdymo baigtis; Naujagimio būklė po gimdymo. Bishop <8. Carlan, 2002 [180], JAV
AIT 157 200 µg misoprostolio už skruosto arba 50 µg misoprostolio į makštį kas 6 val. Nesant efekto po dviejų dozių, dozės didintos atitinkamai iki 300 µg ir 100 µg (maks. 6 dozės). Gimdymo baigtis; Naujagimio būklė po gimdymo. Bishop <7. Shetty, 2002 [27], Didžioji Britanija
AIT 100 50 µg misoprostolio po liežuviu ar
gerti kas 4 val. (maks. 5 dozės). Gimdymo baigtis; Naujagimio būklė po gimdymo; Moterų pasitenkinimas.
Bishop <8.
