1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS ENDOKRINOLOGIJOS INSTITUTAS
VIKTORIJA URBONAITĖ
PIRMO TIPO CUKRINIO DIABETO NUSTATYMO SEZONINIAI
SVYRAVIMAI
Magistro programos „Medicina“ baigiamasis darbas
Darbo vadovas
Dr. Rytas Ostrauskas
2
TURINYS
1. SANTRAUKA 3
2. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS 5
3. SANTRUMPOS 6
4. ĮVADAS 7
5. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI 7
6. LITERATŪROS APŽVALGA 8 7. TYRIMO METODIKA 10 8. REZULTATAI 12 9. REZULTATŲ APTARIMAS 17 10. IŠVADOS 19 11. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS 20 12. LITERATŪRA 20
3
SANTRAUKA
Viktorija Urbonaitė
1 tipo cukrinio diabeto apraiškos ir metų laikų tarpusavio ryšys Reziumė
1 tipo cukrinio diabeto atsiradimą sąlygoja genetinių, imuninių ir aplinkos veiksnių visuma.
Darbo tikslas – įvertinti ar gimimo mėnuo bei sezonas turi reikšmės 1 tipo cukrinio diabeto
atsiradimui ir ar metų laikai įtakoja klinikinę 1 tipo cukrinio diabeto apraišką.
Tyrimo objektas ir metodai. Bendras tyrimo objektas – 15 m. ir vyresni asmenys užregistruoti 1
tipo cukrinio diabeto apskaitos duomenų bazėje. Analizuota 6020 bendrojoje duomenų bazėje užregistruotų asmenų, kuriems liga buvo nustatyta 0-39 m. amžiuje, paskirstymą pagal gimimo ir ligos nustatymo mėnesius bei metų laikus. Taip pat nagrinėta 2440 sergamumo duomenų bazėje užregistruotų asmenų, kuriems 15-39 m. amžiuje liga buvo diagnozuota 1991-2014 m., suskirstymą pagal gimimo ir ligos nustatymo mėnesius ir metų laikus. Informacija surinkta iš Lietuvos sveikatos įstaigų gydytojų. Analizei taikytas polinominės (daugianarės) regresijos matematinis modelis vertinant proporcinį sergančiųjų 1 tipo cukriniu diabetu išdėstymą gimimo ir ligos nustatymo mėnesiais bei metų laikais. Kai p reikšmė buvo mažesnė už 0,05, polinominės regresijos išraiškos rezultatą vertinta kaip įtikėtinas.
Rezultatai. Tiek bendrojo tiek ir 1991-2014 m. sergamumo kontingentų proporcinio suskirstymo
gimimo mėnesiais bei gimimo metų laikais polinominės regresijos matematiniai modeliai rodė 1 tipo cukrinio diabeto etiologinę priklausomybę nuo gimimo datos (r=-0,677; laisvės laipsnis=11; p=0,016 vs r=-0,628; p=0,029 bei r=-0,628; laisvės laipsnis=3; p=0,029 vs r=-0,942; p=0,058). Ligos nustatymas taip pat buvo įtakotas tarpmėnesinių ir tarpsezoninių svyravimų tiek vertinant bendrojo kontingento, tiek ir 1991-2014 m. sergamumo kontingento polinominės regresijos matematinės analizės rezultatus (r=-0,985; p<0,0001 vs r=-0,911; p<0,0001 bei r=0,966; p=0,034 vs r=0,591; p=0,409). Stebėti skirtumai tarp vyrų ir moterų grupių.
Išvada. Metų laikai ir su jais susiję aplinkos veiksniai turi reikšmės 1 tipo cukrinio diabeto
etiologijai bei apraiškai. 1 tipo cukriniu diabetu šaltuoju metų laiku dažniau suserga šiltuoju metų laiku gimę individai.
4 Viktorija Urbonaitė
The development and diagnosis of Type 1 diabetes mellitus in relationship with seasonality Abstract
Type 1 diabetes mellitus emerges as the result of the interrelationship of genetic, immunological and environmental factors.
The aim of the study was to evaluate whether birth month or season may influence the pathology
of type 1 diabetes and how the seasonality may influence the clinical diagnosis of type 1 diabetes.
Materials and methods. The overall object of the study was the database of 15 and
more-year-old patients with type 1 diabetes mellitus. In general database there were 6020 patients with type 1 diabetes primary onset in different years at the 0-39 years of age. At special data base there were 2440 patients with type 1 diabetes primary onset on 15-39 years of age during the 1991-2014. All patients of both databases were distributed by birth and disease detection months and year-seasons using the proportional frequency. The information was gathered from the physicians in all Lithuanian health units. A mathematical model of polynomial regression analysis was applied to for assessing the proportional distribution of patients with type 1 diabetes, according the birth and the diagnosis months and seasons. Differences were considered significant when the p-value was less than 0.05.
Results. In both databases (general and 1991-2014 incident) the evaluation of polynomial
regression mathematical models on proportional distribution by birth months and quarterly seasons showed the etiological dependence of type 1 diabetes related to the birth months or the quarterly seasons (r = -0.677; degree of freedom = 11; p = 0.016 vs. r = -0.628; p = 0.029, and r = -0.628; degree of freedom = 3, p = 0.029 vs. r = -0.942; p = 0.058). The onset of type 1 diabetes mellitus also has been influenced by the monthly and seasonal fluctuations in data of both databases (general and 1991-2014 incident). The polynomial regression mathematical analysis of months and quarter-seasons showed the monthly and quarterly dependence of onset of type 1 diabetes (r = -0,985; p <0.0001 vs. r = -0,911; p <0.0001m, and r = 0.966; p = 0.034 vs. r = 0.591; p = 0.409). The differences between men's and women's groups were observed.
Conclusion. Seasons and with them related environmental factors play a role in type 1 diabetes
aetiology and manifesting. Type 1 diabetes mellitus was more frequent among summer-born individuals. The frequency of onset of type 1 diabetes in cold seasons was higher than in warm season.
5
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą tyrimui atlikti išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centras. Leidimo Nr. BEC-MF-226, išduotas 2014-12-11.
6
SANTRUMPOS
7
ĮVADAS
Pirmo tipo cukrinis diabetas (1 tipo CD) - liga, kylanti dėl autoimuninės kasos Langerhanso salelių beta ląstelių, produkuojančių insuliną, destrukcijos genetiškai imliems individams. Epidemiologiniai duomenys rodo nuolatinį sergamumo didėjimą šia liga visame pasaulyje, įskaitant ir Lietuvą [1,2]. Nepaisant vis gerėjančių 1 tipo CD kontrolės rodiklių, ši liga vis dar siejama su didesniu mirtingumu dėl įvairių priežasčių, lyginant su bendra populiacija [3]. 1 tipo CD etiologija yra kompleksinė, jo išsivystymui reikšmę turi genetinė predispozicija, imuninės sistemos sutrikimai bei aplinkos veiksnių poveikis [4]. Šiuo metu pasaulyje vis daugiau dėmesio skiriama tyrimams, įrodantiems 1 tipo CD nustatymo sezoniškumą, bei šį fenomeną galinčių įtakoti egzogeninių faktorių paieškai. Remiantis sezoniškumu, galima susiaurinti aplinkos veiksnių, galinčių sukelti beta ląstelių destrukciją, sąrašą. Labiausiai sezoniškumas būdingas enterovirusinėms infekcijoms [5]. Nustatyta, kad po epidemijų, sukeltų enteroviruso, padidėja 1 tipo CD naujų atvejų skaičius, taip pat įrodyta, kad įvairūs virusai gali sukelti kasos ląstelių sekrecinės funkcijos sutrikdymą bei žūtį [6]. Aplinkos veiksnių, inicijuojančių beta ląstelių destrukciją, išaiškinimas sukurtų pamatą 1 tipo CD prevencijai [5].
Kitose šalyse atlikti tyrimai patvirtina sezoniškumo įtaką 1 tipo CD nustatymui vaikams: šio tipo cukrinis diabetas dažniausiai nustatomas žiemą, rečiausiai vasarą [7,8,9]. Literatūros duomenų apie 15-39 metų amžiaus asmenų sezoninius 1 tipo CD nustatymo svyravimus kitose pasaulio šalyse tarptautinėje literatūroje nėra. Būtent toks yra šio darbo tikslas – įvertinti 15-39 m. Lietuvos sergančiųjų pirmo tipo cukrinio diabeto nustatymo sezoninius svyravimus Lietuvoje.
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas: įvertinti 1 tipo CD nustatymo sezoninius svyravimus. Uždaviniai:
1. Susipažinti su 1 tipo CD registro technologija ir duomenų rinkimu. 2. Įvertinti gimimo mėnesio įtaką 1 tipo CD sergamumui.
3. Įvertinti sergančiųjų 1 tipo CD lyties ir sezoninių svyravimų tarpusavio ryšį. 4. Įvertinti 1 tipo CD nustatymo dažnį pagal mėnesius ir metų laikus.
8
LITERATŪROS APŽVALGA
Šaltojo metų sezono įtaka ūmaus cukrinio diabeto (CD), kas dabar atitinka 1 tipo CD, pirminiam nustatymui buvo pastebėta praėjusio šimtmečio trečiajame dešimtmetyje [10]. Ilgamečiai tyrimai rodo, kad metų laikų kaitos įtaka ligų atsiradimui iki šiol kelia daug klausimų į kuriuos sunku rasti teisingus atsakymus. Pvz., yra teiginių, kad su metų laikais susiję aplinkos veiksniai labiau veikia vaikus ir paauglius nei fizinės brandos sulaukusius asmenis [11], o stebint vaikus pastebėta, kad su sezoniškumu kiek tvirčiau galima susieti tik bronchitą, gastroenteritą, astmą ir CD, o ne daugelį kitų vaikų amžiaus ligų [12]. Sezoniškumas yra susijęs su metų laikų kaita ir būdingas visoms pasaulio šalims, tačiau jo apraiškos labai skiriasi, nes periodinis gamtos reiškinių kaitos intensyvumas priklauso nuo geografinės padėties, t.y. atstumo nuo ašigalio ar pusiaujo, magnetino lauko, sąlyginai pastovių vandenynų srovių bei su tuo susijusios oro slėgio kaitos. Kasmetiniai virusinių ligų pikai, kurie įgyja epideminį ar net pandeminį pobūdį, siejami ne tik su sezoniniais temperatūros svyravimais, bet ir gyventojų tankumu, migracijos dažniu, prekybos keliais bei įvairiais socialiniais - ekonominiais veiksniais [13, 14]. Pastaruoju metu neigiamos lėtinių neinfekcinių ligų apraiškos siejamos ne tik su sezoniniais temperatūrų svyravimais, bet ir oro slėgio bei žemės magnetinio aktyvumo pokyčiais [15].
Vaikų CD sezoniniai svyravimai nagrinėjami lyginant įvairių šalių pirminio sergamumo 1 tipo CD duomenis [16, 17]. Nustatyta, kad vaikams iki 15 metų 1 tipo CD sergamumo dažnio sezoniškumas yra realus reiškinys [16]. Sezoniškumo modelis atrodo priklauso nuo geografinės padėties, pastebėta šiaurinio ir pietinio pusrutulių duomenų dichotomija (tarpusavyje nesuderinamas skirtumas), kurios priežastys išlieka neaiškios, nes labai trūksta duomenų iš šalių esančių žemiau nuo šiaurinės 30 lygiagretes [16]. Sezoniškumas buvo nuosekliai akivaizdus visose vaikų amžiaus grupėse tiek tarp mergaičių, tiek ir tarp berniukų, nors mergaičių grupėje jis buvo mažiau išreikštas [17]. Šalyse, kur žiemos ir vasaros temperatūra labai skiriasi, ir net kaimyninėje Lenkijoje, vaikai 1 tipo CD dažniau suserga dažniau rudenį, žiemą ir pavasarį, o rečiau vasarą [18-21] ir, atvirkščiai, šilto klimato šalyse 1 tipo CD dažniau nustatomas šiltuoju metų lauku [22, 23], o pvz., Ukrainoje didžiausias sergamumas pastebėtas balandžio mėnesį, o mažiausias – gruodį [24].
Lietuvos vaikų, susirgusių 1 tipo CD, ligos nustatymo sezoniniai svyravimai jau aprašyti ir palyginti su kitų šalių duomenimis [16, 17].
9
Reiškinių svyravimai - paplitęs reiškinys, tačiau šių svyravimų vadinti sezoniniais vien tik dėl to, kad jie sudaro tvarkingo pasikartojimo vaizdą, negalima. Jie atsiranda dėl kokių nors veiksnių sistemingo poveikio [27]. Sezoninius svyravimus apibūdina svyravimo periodo dydis (laiko tarpas tarp gretimų maksimumo arba minimumo taškų), svyravimo amplitudė (skirtumas tarp maksimalios ir minimalios reikšmės) ir ekstremalių reiškinių išsidėstymas svyravimo periode [28]. Gamtinės klimatinės sąlygos yra pagrindinė sezoniškumo priežastis, tačiau ne vienintelė [27]. Priežastinio ryšio hipotezė, atsižvelgdama į 1 tipo CD ir kai kurių infekcinių ligų sezoniškumo panašumus, teigia, kad kasos Langerhanso salelių β (B, beta) ląstelių pakenkimo išraiškos sezoniškumą gali įtakoti infekcinės ligos bei jų sukelti autoimuniniai procesai [29,30]. Ypač sunku atsekti laikotarpį, kada prasidėjo patologinis procesas, pakenkęs vyresnių žmonių kasos Langerhanso salelių β ląstelėms [31]. Šalyse, kur sergamumas 1 tipo CD nėra didelis, įrodyti šios ligos sezoninius svyravimus galima tik grupuojant daugiamečių pasikartojančių (mėnesinių ar ketvirtinių) sezoninių svyravimų duomenis [32].
Nors literatūros šaltiniuose teigiama, kad 1 tipo CD nustatymo sezoniškumą lemia egzogeninių veiksnių inicijuotos autoimuninės reakcijos genetiškai imliuose organizmuose, tačiau kol kas nėra tiksliai įrodyta, kad kažkurie išoriniai veiksniai turi neabejotinos įtakos sezoninei 1 tipo CD apraiškai [36,38]. Egzogeninių veiksnių įtaką 1 tipo CD raidai įrodo tai, kad tik mažiau nei 10 proc. genetiškai imlių individų atsiranda kliniškai išreikštas 1 tipo CD [39]. Išorinių veiksnių svarbą rodo tai, kad šios ligos konkordantiškumas tarp monozigotinių dvynių yra mažesnis nei 50 proc. ir visame pasaulyje nuolat žymiai didėja sergančiųjų 1 tipo CD skaičius, kuris negali būti nulemtas vien genetinių veiksnių [37,39;40,41].
1 tipo CD nustatymo sezoniškumas gali būti siejamas su sezoninėmis virusinėmis infekcijomis. Pastarosios išlieka tarp labiausiai analizuojamų egzogeninių veiksnių, o ypač daug dėmesio skiriama enterovirusų sukeliamų infekcijų poveikiui [42,43]. Sergančiųjų 1 tipo CD žarnyno gleivinės ląstelėse enterovirusai aptinkami daug dažniau nei bendrojoje populiacijoje [42]. Manoma, kad jie lokalizuojasi plonosios žarnos ląstelėse, iš kurių virusas patenka į kraują ir kasą [42,43]. Nepaisant šių akivaizdžių faktų iki šiol dar nerasta pakankamai įrodymų, kad ir kaip enterovirusai gali selektyviai pažeisti būtent insuliną produkuojančias ląsteles.
1 tipo CD nustatymo sezoniškumą, manoma, galėtų lemti vitamino D koncentracijos kraujyje pokyčiai įvairių sezonų metu. Kai kurie atlikti tyrimai rodo, kad vaikų, kurie serga 1 tipo CD kraujyje randamas žymiai mažesnis vitamino D kiekis lyginant su bendra populiacija [44,45].
10
Literatūros duomenys rodo, kad vasarą gimę vaikai, o ypač berniukai, dažniau suserga 1 tipo CD nei gimusieji kitais metų laikais [19,46]. Minimos kelios su šiuo fenomenu susijusios hipotezės: 1) vasarą gimę vaikai yra trumpiau maitinami krūtimi ir tampa mažiau atsparūs 1 tipo CD atsiradimą paskatinusiems aplinkos veiksniams [46]; 2) vasarą gimę vaikai yra labiau linkę sirgti autoimunine liga - celiakija [47], kuri yra siejama su 1 tipo CD [48]; 3) vasarą gimę naujagimiai anksčiau nei kitais metų laikais išnešami į atvirą orą, kur susiduria su infekcijų sukėlėjais bei kitais aplinkos alergenais, nes pastarųjų vasarą būna daugiau nei žiemą [19,49]; 4) tai, kad vasarą gimę vaikai labiau linkę susirgti 1 tipo CD gali lemti dar rudens bei žiemos metu prasidėję autoimuniniai procesai nėščios moters ir vaisiuje organizme [49,50]. Lietuvoje pritaikius prenatalinio veiksnio hipotezę, reikštų, kad mūsų krašte palikuonio 1 tipo CD atsiradimą gali paskatinti infekciniai susirgimai, kuriais moterys sirgo 4 - 6 nėštumo mėnesiais; 5) “higienos hipotezė” teigia, kad civilizacijos pasiekimai, kuriais mes paprastai labai džiaugiamės, gali tapti ligos priežastimi. Pvz., Kolb ir Ellioitt pastebėjo, kad persirgus infekcinėmis ligomis pirmaisiais gyvenimo metais, o ypač pirmajame pusmetyje, sumažėja tikimybė susirgti 1 tipo CD [51]. Tai reiškia, kad gerėjant kūdikių priežiūrai, nesusidaro ankstyvasis imunitetas infekcijoms, kurios vėlyvesniuose gyvenimo tarpsniuose gali išprovokuoti infekcinį ar autoimuninį kasos Langerhanso salelių ląstelių pakenkimą [51]. Skirtingais metų laikais virusinių infekcijų paplitimas būna nevienodas, tad imuniteto atsiradimas gali priklausyti nuo to, kurį mėnesį gimsta naujagimis. Vasarą gimę vaikai vėliau susiduria su žiemai būdingomis infekcijomis, todėl įgyja silpnesnį imunitetą [51]. Tiesa, kol kas trūksta įrodymų, kad „higienos hipotezę“ galima pritaikyti Lietuvos vaikams [52].
Apibendrinant kitų autorių pastebėjimus, galima teigti, kad 1 tipo CD ir sezoniškumo ryšys yra, tačiau dar būtina ir ateityje nustatyti bei tirti veiksnius, kurie gali nulemti 1 tipo CD atsiradimo bei apraiškos fenomenus.
TYRIMO METODIKA
Pirmasis tyrimo objektas – visi nuo 1991 iki 2014 m. bendroje 15 m. ir vyresnių sergančiųjų 1 tipo CD duomenų bazėje užregistruoti asmenys, kuriems Lietuvos gydytojai šią ligą nustatė nesulaukus 40-tojo gimtadienio. Visi jie lankėsi Lietuvos gydymo įstaigose. Šią duomenų bazę sudaro 1 tipo CD sergantys vaikai, kurie sulaukė 15 metų ir paaugliai bei suaugusieji, kuriems 1 tipo CD buvo nustatytas 15-39 m. amžiuje ir gyvenę Lietuvoje
11
laikotarpyje tarp 1991 m. sausio 1 dienos iki 2014 m. gruodžio 31 dienos. Tai pasyviosios apskaitos duomenų bazės kontingentas, kurio duomenys yra naudojami 1 tipo CD ligotumo ir paplitimo analizei. Į tyrimą neįtraukti tie asmenys, kurių gimimo mėnuo arba ligos nustatymo mėnuo liko nežinomas. Taip pat į tyrimą neįtraukti tie asmenys, kuriems Lietuvos gydytojai 1 tipo CD diabetą nustatė turint 40 ar daugiau metų. Informacija rinkta iš visų šalies gydytojų.
Antrasis tyrimo objektas – tai asmenys, kuriems 1 tipo CD Lietuvos gydytojai nustatė laikotarpyje nuo 1991 m. sausio 1 d. iki 2014 metų gruodžio 31 d., o pacientų amžius ligos nustatymo metu buvo ne jaunesnis nei 15 metų ir ne vyresnis 40 metų. Tai sergamumo 1 tipo CD apskaitos duomenų bazė. Žinios apie pirmą kartą nustatytus 1 tipo CD sergančius 15-39 m. Lietuvos gyventojus rinktos panaudojant Lietuvos Sveikatos apsaugos ministerijos apskaitos Formą Nr. 089-2/a (“Pranešimas apie susirgimą cukriniu diabetu”) ir sveikatinimo įstaigose užpildytas vardines - sąrašines anketas. Duomenys tikslinti pagal mirusių ar išvykusių, ligonių sąrašą. Žinias pateikė endokrinologai, terapeutai, šeimos gydytojai bei slaugos specialistai - sergančiųjų cukralige apmokymui ten, kur dėl organizacinių nesklandumų nebuvo gydytojo, organizuojančio diabetologinį darbą. 1 tipo CD diagnozės nustatymui bei skirstymui į klasifikacinius tipus naudojome Pasaulinės sveikatos apsaugos organizacijos konsultantų grupės rekomendacijas [25]. Analizuoti visi asmenys, kuriems 15-39 metų amžiuje 1991-2014 m. pirmą kartą buvo diagnozuotas 1 tipo CD. Šiam darbui buvo panaudotos gimimo ir 1 tipo CD nustatymo datos (metai, mėnuo, diena). Į tyrimą neįtraukti tie asmenys, kurių gimimo mėnuo arba ligos nustatymo mėnuo liko nežinomas.
Informacija kaupta personaliniame kompiuteryje, “Clarion” programinėje terpėje sukurtoje duomenų bazėje (Dr. Rimanto Žalinkevičiaus sukurta duomenų kaupino bazė). Duomenys perkelti į Microsoft Excel 2000 langelius bei analizuoti Microsoft Excel 2000 langeliuose įrašytomis formulėmis ir standartine statistine programa “Statistica 6.0”.
Pagal gimimo bei 1 tipo CD nustatymo datas, vyrai ir moterys buvo suskirstyti į mėnesius atitinkančias grupes. Sezoniškumo periodas – vieneri metai, kurie dalijami į dvylika mėnesių, o taip pat keturi metų laikai (pavasaris, vasara, ruduo, žiema). Metų laikais įvardinome pavasarį (kovas, balandis, gegužė), vasarą (birželis, liepa, rugpjūtis), rudenį (rugsėjis, spalis, lapkritis) ir žiemą (gruodis, sausis, vasaris).
Analizuojant gimimo mėnesio įtaką 1 tipo CD atsiradimui, sezoniniai svyravimai apibūdinti absoliutiniais skaičiais ir proporciniais, t.y. procentiniais rodikliais.
12
Registro duomenų bazės kontingente kumuliuoti visi vienvardžių mėnesių bei vienvardžių metų laikų duomenys, o 1991-2014 m. sergamumo duomenų bazės kontingente - 23 metų vienvardžių mėnesių arba 23 metų vienvardžių metų laikų absoliutinės bei išvestinės reikšmės. Tendencijų analizei panaudoti rodiklių polinominės (daugianarės, kreivinės) regresijos analizės metodai [26]. Rezultatai vertinti kaip statistiškai reikšmingi, esant klaidos dvipusei tikimybei p<0,05.
REZULTATAI
Nuo 1991 iki 2014 m. bendroje 15 m. ir vyresnių sergančiųjų 1 tipo CD duomenų bazėje buvo užregistruota 6490 asmenų, kuriems Lietuvos gydytojai nustatė 1 tipo CD (3776 arba 58,18 proc. vyrų ir 2714 arba 41,82 proc. moterų, p<0,001). Iš jų informaciją apie gimimo mėnesį galėjome nustatyti 6020 asmenų arba 3514 vyrų ir 2506 moterims (atitinkamai 92,76, 93,06 ir 92,34 proc. nuo bendro kontingento), o informaciją apie 1 tipo CD nustatymo mėnesį – 5918 asmenų arba 3363 vyrams ir 2555 moterims (atitinkamai 91,19, 89,06 ir 94,14 proc. nuo bendro kontingento).
15-39 metų amžiaus sergamumo duomenų bazėje užregistruoti 2578 asmenys (1662 arba 64,47 proc. vyrų ir 916 arba 35,53 proc. moterų), kuriems, gyvenant Lietuvoje, 1 tipo CD pirmą kartą buvo diagnozuotas nuo 1991 m. sausio 1 d. iki 2014 m. gruodžio 31 d. Gimimo mėnesį ir ligos nustatymo mėnesį pavyko nustatyti 2440 susirgusiųjų 1 tipo CD, t.y. 1606 vyrams ir 834 moterims (atitinkamai 64,64, 96,63 ir 91,04 proc. nuo viso 1991-2014 m. užregistruotų susirgusiųjų 1 tipo CD kontingento). Ši grupė įvardinta, kaip 1991-2014 m. sergamumo 1 tipo CD kontingentas.
Pagal gimimo mėnesį į procentinius dažnius suskirstytų sergančiųjų 1 tipo CD bendrajame ir 1991-2014 m. sergamumo duomenų bazės kontingentuose polinominės regresijos analizės rezultatai pateikti 1 ir 2 paveiksluose (laisvės laipsnis = 11), o paskirstymas metų laikais 3 ir 4 paveiksluose (laisvės laipsnis = 3).
13 Sausis Vasaris Kovas Balandis Gegužė
BirželisLiepaRugpjūtisRugsėjisSpalis
Lapkritis Gruodis Gimimo mėnuo 6 7 8 9 10 11 12 Pr oce n ta i r=-0,677; p=0,0157 Sausis Vasaris Kovas Balandis Gegužė Birželis Liepa Rugpjūtis Rugsėjis Spalis Lapkritis Gruodis 1991-2014 m. diagnozuotų pacientų gimimo mėnuo 6 7 8 9 10 11 12 P ro ce nt a i r=-0,628; p=0,029
1 pav. Bendroje 1 tipo CD apskaitos duomenų bazėje užregistruotų pacientų suskirstymas pagal gimimo dažnį mėnesiais.
2 pav. 1991-2014 m. 1 tipo CD sergamumo apskaitos duomenų bazėje užregistruotų pacientų suskirstymas pagal ligos nustatymo dažnį gimimo mėnesiais.
Pavasaris Vasara Ruduo Žiema
Gimimo metų laikai 21 22 23 24 25 26 27 28 29 P ro cen tai r =-0,978; p=0,022
Pavasaris Vasara Ruduo Žiema
1991-2014 m. diagnozuotų pacientų gimimo metų laikai 21 22 23 24 25 26 27 28 29 P ro cen tai r=-0,942; p=0,058
3 pav. Bendroje 1 tipo CD apskaitos duomenų bazėje užregistruotų pacientų suskirstymas pagal gimimo dažnį metų laikais.
4 pav. 1991-2014 m. 1 tipo CD sergamumo apskaitos duomenų bazėje užregistruotų pacientų suskirstymas pagal ligos nustatymo dažnį gimimo metų laikais.
Pastebima bendra tendencija, kad didžiausią riziką susirgti 1 tipo CD turėjo asmenys, kurie gimė birželio mėnesį, o mažiausią gimusieji lapkričio ir gruodžio mėnesiais. Kiek dažniau 1 tipo CD suserga ir gimusieji kovo - balandžio mėnesiais. Šias tendencijas patvirtina ir į gimimo metų laikų dažnius suskirstytų pacientų polinominė analizė, kur 1 tipo CD dažniau suserga gimusieji pavasarį bei vasarą, nei gimusieji rudenį ar žiemą.
Pagal gimimo mėnesį suskirstytų bendrojo kontingento bei 1991-2014 m. 1 tipo CD sergamumo apskaitos kontingento vyrų ir moterų polinominės regresijos kreivės (laisvės laipsnis = 11) parodytos 5 ir 6 paveiksluose. Stebimi skirtumai vyrų ir moterų grupėse. Pvz., tiek vyrų, tiek ir moterų gimimo dažnis išlieka vienodai aukštas tik birželio mėnesį, bei atvirkščiai - žemas
14
– gruodžio mėnesį. Stebina skirtingi nuo vyrų grupės moterų gimimo dažnių skirtumai, kurie yra ypatingai ryškūs balandžio mėnesį, kada susirgusios 1 tipo CD moterys gimė pastebimai dažniau nei šia liga susirgę vyrai. Polinominės regresijos tendencija buvo statistiškai reikšminga tik bendrojo kontingento vyrų mėnesinio gimimo dažnio grupėje. Kitų grupių tendencijos – pastebimos, tačiau negyjančios statistinio reikšmingumo.
Vy rai Motery s S a us is V a sa ri s K ov a s B a la nd is G egu žė B ir že lis L ie pa R ug pj ūt is R ug sė jis S pa li s L a pk ri ti s G ruo di s Gimimo mėnesiai 6 7 8 9 10 11 P ro cen tai Vyrų r =-0,7391; p=0,006 Moterų r =-0,495; p=0,102 Vyrai Moterys Sausis Vasaris Kovas Balandis Gegužė
BirželisLiepaRugpjūtisRugsėjisSpalis
Lapkritis Gruodis 1991-2014 m. diagnozuotų pacientų gimimo mėnuo 6 7 8 9 10 11 Pr o ce n ta i Vyrų r = -0,569; p = 0,053 Moterų r = -0,547; p = 0,066
5 pav. Bendroje 1 tipo CD apskaitos duomenų bazėje užregistruotų vyrų ir moterų suskirstymas pagal gimimo dažnį mėnesiais.
6 pav. 1991-2014 m. 1 tipo CD sergamumo apskaitos duomenų bazėje užregistruotų vyrų ir moterų suskirstymas pagal gimimo dažnį mėnesiais.
Pagal gimimo metų laikus (sezonus) suskirstyto bendrojo kontingento bei 1991-2014 m. 1 tipo CD sergamumo apskaitos kontingento vyrų ir moterų grupių dažnių polinominės regresijos kreivės (laisvės laipsnis = 3) parodytos 7 ir 8 paveiksluose. Daugiausiai susirgusių 1 tipo CD vyrų gimė pavasarį - vasarą, o mažiausiai – rudenį, kai susirgusių 1 tipo CD moterų daugiausiai gimė pavasarį, o mažiausiai – žiemą. Bendrojo kontingento grupėje buvo statistiškai reikšmingos tiek moterų, tiek vyrų tendencijos, o 1991-2014 m. 1 tipo CD sergamumo apskaitos kontingente – tik moterų grupės tendencijos.
Bendroje 1 tipo CD apskaitos duomenų bazėje užregistruotų pacientų suskirstymas pagal ligos nustatymo dažnį mėnesiais ir 1991-2014 m. 1 tipo CD sergamumo apskaitos duomenų bazėje užregistruotų pacientų suskirstymas pagal ligos nustatymo dažnį ligos nustatymo mėnesiais parodytas 9 ir 10 paveiksluose. Abiejų kontingentų polinominės regresijos matematinio modelio rezultatai buvo statistiškai reikšmingi. Mažiausiai sergančiųjų 1 tipo CD nustatyta gegužės – liepos mėnesiais, o daugiausiai – šaltaisiais metų laikų mėnesiais. Nežiūrint atskirų tarpmėnesinių skirtumų pastebimų lyginant abiejų kontingentų tarpmėnesinius dažnius, sezoniniai (metų laikų) 1 tipo CD nustatymo dažniai buvo panašūs (žiūr. 11 ir 12 paveikslus),
15
nors bendrojo kontingento polinominės regresijos matematinis modelis buvo statistiškai reikšmingas, o 1991-2014 m. 1 tipo CD sergamumo apskaitos duomenų bazėje užregistruotų pacientų suskirstymo pagal ligos nustatymo dažnį ligos nustatymo metų laikais polinominės regresijos matematinis modelis nereikšmingas.
Vyrai Moterys
Pavasaris Vasara Ruduo Žiema
Gimimo metų laikai 21 22 23 24 25 26 27 28 29 P roce nt ai Vyrai r=-0,958; p=0,042 Moterys r=-0,983; p=0,016 Vyrai Moterys
Pavasaris Vasara Ruduo Žiema
1991-2014 m. diagnozuotų pacientų gimimo metų laikai 21 22 23 24 25 26 27 28 29 P ro cen tai Vyrų r=-0,769; p = 0,231 Moterų r=-0,9668; p=0,0332
7 pav. Bendroje 1 tipo CD apskaitos duomenų bazėje užregistruotų vyrų ir moterų suskirstymas pagal gimimo dažnį metų laikais.
8 pav. 1991-2014 m. 1 tipo CD sergamumo apskaitos duomenų bazėje užregistruotų vyrų ir moterų suskirstymas pagal gimimo dažnį metų laikais.
Sausis Vasaris Kovas Balandis Gegužė Birželis Liepa Rugpjūtis Rugsėjis Spalis Lapkritis Gruodis 1 tipo CD nustatymo mėnesiai
4 6 8 10 12 14 16 P ro cen tai r =-0,985; p<0,0001 Sausis Vasaris Kovas Balandis Gegužė Birželis Liepa Rugpjūtis Rugsėjis Spalis Lapkritis Gruodis 1 tipo CD nustatymo mėnesiai (1991-2014 m.) 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 P ro cen tai r = -0,911; p<0,0001
9 pav. Bendroje 1 tipo CD apskaitos duomenų bazėje užregistruotų pacientų suskirstymas pagal ligos nustatymo dažnį mėnesiais.
10 pav. 1991-2014 m. 1 tipo CD sergamumo apskaitos duomenų bazėje užregistruotų pacientų suskirstymas pagal ligos nustatymo dažnį ligos nustatymo mėnesiais.
16
Pavasaris Vasara Ruduo Žiema
1 tipo CD nustatymo metų laikai 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 P ro ce n tai r=0,966; p=0,034
Pavasaris Vasara Ruduo Žiema
1 tipo CD nustatymo metų laikai (1991-2014 m.) 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 P ro cen tai r=0,591; p=0,409
11 pav. Bendroje 1 tipo CD apskaitos duomenų bazėje užregistruotų pacientų suskirstymas pagal ligos nustatymo dažnį metų laikais.
12 pav. 1991-2014 m. 1 tipo CD sergamumo apskaitos duomenų bazėje užregistruotų pacientų suskirstymas pagal ligos nustatymo dažnį ligos nustatymo metų laikais.
Bendroje 1 tipo CD apskaitos duomenų bazėje užregistruotų ir 1991-2014 m. sergamumo apskaitos duomenų bazėje užregistruotų vyrų ir moterų suskirstymas pagal ligos nustatymo dažnį ligos nustatymo mėnesiais parodytas 13 ir 14 paveiksluose. Tiek bendrojo kontingento, tiek 1991-2014 m. sergamumo apskaitos duomenų bazės kontingento paskirstymo mėnesiniais dažniais polinominės regresijos matematiniai modeliai buvo statistiškai reikšmingi tiek vyrų, tiek ir moterų grupėse. Atskirais vienvardžiais mėnesiais vyrų ir moterų 1 tipo CD dažniai reikšmingai nesiskyrė. Tiek vyrų, tiek ir moterų grupėse rečiausiai 1 tipo CD buvo diagnozuojamas birželio - liepos mėnesiais, o dažniausiai – sausio mėnesį.
Vy rai Motery s S au si s V as ar is K o v as B al an d is G eg u žė B ir že li s L ie p a R u g p jū ti s R u g sė ji s S p al is L ap k ri ti s G ru o d is
1 tipo CD nustaty mo mėnesiai 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 P roc e nt a i Vy rų r=-0,967; p=0,034 Moterų r=-0,965; p=0,035 Vyrai Moterys S a u si s V a sa ri s K o v a s B a la n d is G eg už ė B ir že lis Li e p a R ug pj ūt is R ug sė jis S p a li s La p k ri ti s G ru o d is
1 tipo CD nustatymo menesiai (1991-2014 m.) 4 6 8 10 12 14 16 P ro ce n tai Vyrų r=-0,907; p<0,0001 Moterų r=-0,899; p<0,0001
13 pav. Bendroje 1 tipo CD apskaitos duomenų bazėje užregistruotų vyrų ir moterų suskirstymas pagal ligos nustatymo dažnį mėnesiais.
14 pav. 1991-2014 m. 1 tipo CD apskaitos duomenų bazėje užregistruotų vyrų ir moterų suskirstymas pagal ligos nustatymo dažnį ligos nustatymo mėnesiais.
17
Vy rai Motery s
Pavasaris Vasara Ruduo Žiema
1 tipo CD nustaty mo metų laikai 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 P ro c e n ta i Vy rų r=0,967; p=0,033 Moterų r=0,965; p=0,035 Vyrai Moterys
Pavasaris Vasara Ruduo Žiema
1 tipo CD nustatymo metų laikai (1991-2014 m.) 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 P ro cen tai Vyrų r=0,951; p=0,049 Moterų r=0,967; p=0,032
15 pav. Bendroje 1 tipo CD apskaitos duomenų bazėje užregistruotų vyrų ir moterų suskirstymas pagal ligos nustatymo dažnį metų laikais.
16 pav. 1991-2014 m. 1 tipo CD apskaitos duomenų bazėje užregistruotų vyrų ir moterų suskirstymas pagal ligos nustatymo dažnį ligos nustatymo metų laikais.
Analogiškus vyrų ir moterų 1 tipo CD nustatymo panašumai buvo stebėti ir lyginant bendrojo bei 1991-2014 m. sergamumo apskaitos duomenų bazės kontingentų vyrų ir moterų suskirstyme pagal ligos nustatymo dažnį metų laikais (žiūr. 15 ir 16 paveikslus). Polinominės regresijos matematiniai modeliai buvo statistiškai reikšmingi abiejų kontingentų vyrų ir moterų grupėse, o vienvardžių metų laikų dažniai tarp vyrų ir moterų grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė.
REZULTATŲ APTARIMAS
Šiame darbe pateikti duomenys rodo, kad mėnuo kada gimsta asmuo, kuris vėliau susirgo 1 tipo CD gali turėti įtakos veiksniams, kurie sąlygoja šios ligos atsiradimą. Taip pat ligos pasireiškimas, kuris sąlygoja 1 tipo CD nustatymą, akivaizdžiai priklauso nuo metų laikų.
Pasaulyje dauguma tyrimų nagrinėjančių 1 tipo CD nustatymo sezoniškumą buvo atliekami įtraukiant tik pacientus, kuriems 1 tipo CD buvo nustatytas iki 15 m. amžiaus [17,33]. Šiame tyrime pagrindinis akcentas yra skirtas pacientams, kuriems 1 tipo CD buvo nustatytas turint 15-39 m. (1991-2014 m. sergamumo kontingentas), nors į bendrąjį kontingentą buvo įtraukti visi duomenų bazėje esantys asmenys, kuriems ši liga buvo diagnozuota 0-39 m. amžiuje. Tai šiek tiek keitė galutinį šios grupės rezultatą, lyginant su 1991-2014 m. sergamumo apskaitos grupės rezultatais, tačiau tuo pačiu ir patvirtino pagrindinių su 1 tipo CD susijusio sezoniškumo tendencijų vienovę. 15-39 m. Lietuvos gyventojų 1 tipo CD nustatymo sezoniškumo duomenys tarptautinėje spaudoje buvo skelbti tik vieną kartą [34], nagrinėjant 1991-1997 m. tendencijas. Tame straipsnyje buvo pirmą kartą pritaikytas netradicinis sezoniškumo nagrinėjimo būdas, kurio
18
pagrindai buvo išlaikyti ir šiame darbe. 15 m. ir vyresnių asmenų 1 tipo CD sergamumą bei paplitimą analizuojančių tyrimų visame pasaulyje atlikta nedaug, o šios amžiaus grupės sergamumo sezoniškumo analizės kitose šalyse tarptautinėje literatūroje nebuvo. Tačiau nežiūrint į tai, atliktos analizės rezultatai iš esmės sutampa su dauguma kitose šalyse anksčiau atliktų 0-14 m. amžiaus grupės CD nustatymo sezoninių nuokrypių tyrimų rezultatais, t.y. mūsų analizėje stebėtas Lietuvos gyventojų 1 tipo CD nustatymo sezoniškumas, kai liga dažniau nustatoma žiemą, o rečiau vasarą, buvo akcentuojamas ir kitų šalių analizės rezultatuose [16,18,35,36,37].
19
PIRMO UŽDAVINIO REALIZAVIMO APRAŠYMAS
Šis darbo uždavinys - susipažinti su 1 tipo CD registro technologija ir duomenų rinkimu –susijęs ne su mokslinio darbo rezultatų išvadomis, o su magistrinio darbo autorės dalyvavimu atliktame darbe. Susipažinusi su darbo vadovo nurodyta literatūra bei Lietuvoje naudojamomis CD duomenų bazių kaupimo metodais, asmeniškai dalyvavau Lietuvos suaugusiųjų 1 tipo CD vardinio registro veikloje:
1. 2014 2015 m. tikslinau registro komunikacinę sistemą naudojant internetą, telefoną ir laiškus;
2. Tikslinant gautos informacijos apie sergančiuosius 1 tipo CD išsamumą siunčiant papildomus užklausimus ligą nustatančioms įstaigoms;
3. Dalyvavau suvedant gautus duomenis į kompiuterinę laikmeną.
Medžiagą, kurią nuasmenintame pavidale man leido naudoti darbo vadovais, apdorojau įsisavintais matematinės analizės metodais.
IŠVADOS
1. Abiejose grupėse (bendrajame duomenų bazės kontingente ir 1991-2014 m. sergamumo apskaitos kontingente) didžiausią riziką susirgti 1 tipo cukriniu diabetu turėjo asmenys, kurie gimė birželio mėnesį, o mažiausią - gimusieji lapkričio ir gruodžio mėnesiais.
2. Vyrų ir moterų 1 tipo cukrinio diabeto nustatymo sezoniškumo rodikliai pagal gimimo ar nustatymo laikmečius skyrėsi nereikšmingai.
3. Tiek vyrų, tiek ir moterų grupėse rečiausiai 1 tipo cukrinis diabetas buvo diagnozuojamas gegužės, birželio bei liepos mėnesiais, o dažniausiai – sausio mėnesį. Sezoniniai (metų laikų) 1 tipo cukrinio diabeto nustatymo dažniai buvo reliatyviai panašūs abiejose tyrimo kontingentuose – rečiausiai 1 tipo CD nustatomas vasarą, dažniausiai – žiemą, tačiau šis 1 tipo cukrinio diabeto nustatymo dažnių pasiskirstymas buvo statistiškai reikšmingas buvo tik bendroje 1 tipo cukrinio diabeto apskaitos duomenų bazėje užregistruotų pacientų grupėje.
20
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Remiantis darbo išvadomis galima konstruktyviau planuoti gydymo įstaigų darbo laiką. Kadangi statistiškai reikšmingai 1 tipo CD rečiau nustatomas vasarą, gydytojai savo atostogas galėtų planuoti būtent šiuo metų laiku.
LITERATŪRA
1. Acharjee S, Ghosh B, Al-Dhubiab BE, Nair AB. Understanding type 1 diabetes: etiology and models. Can J Diabetes 2013;37(4):269-76.
2. Ostrauskas R. The prevalence of type 1 diabetes mellitus among 15-34-year-aged Lithuanian inhabitants during 1991-2010. Prim Care Diabetes 2015;9(2):105-11.
3.Soedamah-Muthu SS, Fuller JH, Mulnier HE, Raleigh VS, Lawrenson RA, Colhoun HM. All-cause mortality rates in patients with type 1 diabetes mellitus compared with a non-diabetic population from the UK general practice research database, 1992-1999. Diabetologia 2006;49(4):660-6.
4. Tao Z, Shi A, Zhao J. Epidemiological Perspectives of Diabetes. Cell Biochem Biophys 2015 Feb 25. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25711186.
5. Knip M, Veijola R, Virtanen SM, Hyöty H, Vaarala O, Akerblom HK. Environmental triggers and determinants of type 1 diabetes. Diabetes 2005;54 Suppl 2:S125-36.
6. Grieco FA, Sebastiani G, Spagnuolo I, Patti A, Dotta F. Immunology in the clinic review series; focus on type 1 diabetes and viruses: how viral infections modulate beta cell function. Clin Exp Immunol 2012;168(1):24-9.
7. Vaiserman AM, Carstensen B, Voitenko VP, Tronko MD, Kravchenko VI, Khalangot MD, Mechova LV. Seasonality of birth in children and young adults (0-29 years) with type 1 diabetes in Ukraine. Diabetologia 2007;50(1):32-5.
8. Mooney JA, Helms PJ, Jolliffe IT, Smail P; Scottish Study Group for the Care of Diabetes in the Young. Seasonality of type 1 diabetes mellitus in children and its modification by weekends and holidays: retrospective observational study. Arch Dis Child 2004;89(10):970-3.
21
9. Abdul-Rasoul M, Al-Qattan H, Al-Haj A, Habib H, Ismael A. Incidence and seasonal variation of Type 1 diabetes in children in Farwania area, Kuwait (1995-1999). Diabetes Res Clin Pract 2002;56(2):153-7.
10. Adams SF. Seasonal variation in the onset of acute diabetes. Age and sex factors in 1000 diabetic patients. Arch Intern Med 1926; 37: 861-4.
11. Imai M, Kayukawa Y, Ohta T, Li L, Nakagawa T. Cross-regional survey of seasonal affective disorders in adults and high-school students in Japan. J Affect Disord 2003; 77(2): 127-33.
12. Schrijver TV, Brand PL, Bekhof J. Seasonal variation of diseases in children: a 6-year prospective cohort study in a general hospital. Eur J Pediatr 2016;175(4):457-64.
13. Sommer I, Griebler U, Mahlknecht P, Thaler K, Bouskill K, Gartlehner G, Mendis S. Socioeconomic inequalities in non-communicable diseases and their risk factors: an overview of systematic reviews. BMC Public Health 2015;15(1):914. doi: 10.1186/s12889-015-2227-y.
14. Imai C, Hashizume M. A systematic review of methodology: time series regression analysis for environmental factors and infectious diseases. Trop Med Health 2015;43(1):1-9.
15. Ukhorskiy AY, Sitnov MI, Mitchell DG, Takahashi K, Lanzerotti LJ, Mauk BH. Rotationally driven 'zebra stripes' in Earth's inner radiation belt. Nature 2014;507(7492):338-40.
16. Moltchanova EV, Schreier N, Lammi N, Karvonen M. Seasonal variation of diagnosis of Type 1 diabetes mellitus in children worldwide. Diabet Med 2009;26(7):673-8.
17. Patterson CC, Gyürüs E, Rosenbauer J, Cinek O, Neu A, Schober E, Parslow RC, Joner G, Svensson J, Castell C, Bingley PJ, Schoenle E, Jarosz-Chobot P, Urbonaité B, Rothe U, Kržišnik C, Ionescu-Tirgoviste C, Weets I, Kocova M, Stipancic G, Samardzic M, de Beaufort CE, Green A, Soltész G, Dahlquist GG. Seasonal variation in month of diagnosis in children with type 1 diabetes registered in 23 European centers during 1989-2008: little short-term influence of sunshine hours or average temperature. Pediatr Diabetes 2015;16(8):573-80.
18. Karvonen M, Jantti V, Muntoni S, Stabilini M, Stabilini L, Muntoni SA, Tuomilehto J. Comparison of the seasonal pattern in the clinical onset of IDDM in Finland and Sardinia. Diabetes Care 1998; 21(7): 1101-9. Erratum in: Diabetes Care 1998;21(10):1784.
19. Roche EF, Lewy H, Hoey HM, Laron Z. Differences between males and females in the seasonality of birth and month of clinical onset of disease in children with type 1 diabetes mellitus in Ireland. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16(5): 779-82.
22
20. Van Wouwe JP, Jacobusse G, Van Buuren S. Seasonal variation in the diagnosis of type 1 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2008;79(2):e13.
21. Zubkiewicz-Kucharska A, Noczyńska A. Epidemiology of type 1 diabetes in Lower Silesia in the years 2000-2005. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab 2010;16(1):45-9.
22. Kalliora MI, Vazeou A, Delis D, Bozas E, Thymelli I, Bartsocas CS. Seasonal variation of type 1 diabetes mellitus diagnosis in Greek children. Hormones (Athens) 2011;10(1):67-71.
23. Razavi Z, Karimpourian A, Aramian LM, Bazmamoun H. Demographic
Characteristics of Type 1 Diabetic Children and Adolescents in Hamadan, Iran. J Res Health Sci 2015;15(3):196-9.
24. Vaiserman AM, Carstensen B, Voitenko VP, Tronko MD, Kravchenko VI,
Khalangot MD, Mechova LV. Seasonality of birth in children and young adults (0-29 years) with type 1 diabetes in Ukraine. Diabetologia 2007;50(1):32-5.
25. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO consultation, Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus.
WHO/NCD/NCS/99.2. Geneva, World Health Organization 1999: 1-59.
26. Fan J, Gijbels I. Local Polynomial Modelling and Its Applications. London: Chapman and Hall, 1996: 1-341.
27. Young MA, Blodgett C, Reardon A. Measuring seasonality: psychometric properties of the Seasonal Pattern Assessment Questionnaire and the Inventory for Seasonal Variation. Psychiatry Res 2003; 117(1): 75-83.
28. Walter SD, Elwood JM. A test for the seasonality of events with a variable population at risk. Br J Prev Soc Med 1979; 29: 18-21.
29. Gorus FK, Vandewalle CL, Winnock F, Lebleu F, Keymeulen B, Van der Auwera B, Falorni A, Dorchy H, Féry F, Pipeleers DG. Increased prevalence of abnormal immunoglobulin M, G, and A concentrations at clinical onset of insulin-dependent diabetes mellitus: a registry-based study. The Belgian Diabetes Registry. Pancreas 1998;16(1):50-9.
30. Craig ME, Nair S, Stein H, Rawlinson WD. Viruses and type 1 diabetes: a new look at an old story. Pediatr Diabetes 2013;14(3):149-58.
31. Liu L, Li X, Xiang Y, Huang G, Lin J, Yang L, Zhao Y, Yang Z, Hou C, Li Y, Liu J, Zhu D, Leslie RD, Wang X, Zhou Z; LADA China Study Group. Latent autoimmune diabetes in adults with low-titter GAD antibodies: similar disease progression with type 2 diabetes: a
23
nationwide, multicenter prospective study (LADA China Study 3). Diabetes Care 2015;38(1):16-21.
32. Ye J, Chen RG, Ashkenazi I, Laron Z. Lack of seasonality in the month of onset of childhood IDDM (0.7-15 years) in Shanghai, China. J Pediatr Endocrinol Metab 1998;11(3):461-4.
33. Mooney JA, Helms PJ, Jolliffe IT, Smail P; Scottish Study Group for the Care of Diabetes in the Young. Seasonality of type 1 diabetes mellitus in children and its modification by weekends and holidays: retrospective observational study. Arch Dis Child 2004;89(10):970-3.
34. Ostrauskas R, Zalinkevicius R. Incidence in young adulthood-onset type 1 diabetes mellitus in Lithuania during 1991-1997. Lithuanian Epidemiology Diabetes Study Group. Diabetes Nutr Metab 2000;13(2):68-74.
35. Green A, Patterson CC; EuroDiab TIGER Study Group. Europe and Diabetes. Trends in the incidence of childhood-onset diabetes in Europe 1989-1998. Diabetologia 2001;44 Suppl 3:B3-8.
36. Weets I, Kaufman L, Van der Auwera B, Crenier L, Rooman RP, De Block C, Casteels K, Weber E, Coeckelberghs M, Laron Z, Pipeleers DG, Gorus FK; Belgian Diabetes Registry. Seasonality in clinical onset of type 1 diabetes in Belgian patients above the age of 10 is restricted to HLA-DQ2/DQ8-negative males, which explains the male to female excess in
incidence. Diabetologia 2004;47(4):614-21.
37. Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe. EuroDiab ACE Study Group. Lancet 2000;355(9207):873-6. Erratum in: Lancet 2000;356(9242):1690.
38. Akerblom HK, Vaarala O, Hyöty H, Ilonen J, Knip M. Environmental factors in the etiology of type 1 diabetes. Am J Med Genet 2002;115(1):18-29.
39. Knip M, Veijola R, Virtanen SM, Hyöty H, Vaarala O, Akerblom HK.
Environmental triggers and determinants of type 1 diabetes. Diabetes 2005;54(Suppl 2):S125-36. 40. Soltész G. Diabetes in the young: a paediatric and epidemiological perspective. Diabetologia 2003;46(4):447-54.
41. Hyttinen V, Kaprio J, Kinnunen L, Koskenvuo M, Tuomilehto J. Genetic liability of type 1 diabetes and the onset age among 22,650 young Finnish twin pairs: a nationwide follow-up study. Diabetes 2003;52(4):1052-5.
24
42. Oikarinen M, Tauriainen S, Oikarinen S, Honkanen T, Collin P, Rantala I, Mäki M, Kaukinen K, Hyöty H. Type 1 diabetes is associated with enterovirus infection in gut mucosa. Diabetes 2012;61(3):687-91.
43. Alidjinou EK, Sané F, Engelmann I, Geenen V, Hober D. Enterovirus persistence as a mechanism in the pathogenesis of type 1 diabetes. Discov Med 2014;18(100):273-82.
44. Franchi B, Piazza M, Sandri M, Mazzei F, Maffeis C, Boner AL. Vitamin D at the onset of type 1 diabetes in Italian children. Eur J Pediatr 2014;173(4):477-82.
45. The NS, Crandell JL, Lawrence JM, King IB, Dabelea D, Marcovina SM, D'Agostino RB Jr, Norris JM, Pihoker C, Mayer-Davis EJ. Vitamin D in youth with type 1 diabetes: prevalence of insufficiency and association with insulin resistance in the SEARCH Nutrition Ancillary Study. Diabet Med 2013;30(11):1324-32.
46. Samuelsson U, Ludvigsson J. Seasonal variation of birth month and breastfeeding in children with diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 2001;14(1):43-6.
47. Ivarsson A, Hernell O, Nystrom L, Persson LA. Children born in the summer have increased risk for celiac disease. J Epidemiol Community Health 2003; 57(1):36-9.
48. Tanpowpong P, Broder-Fingert S, Katz AJ, Camargo CA Jr. Features of children with positive celiac serology and type 1 diabetes mellitus. Pediatr Int 2015;57(5):1028-30.
49. Willis JA, Scott RS, Darlow BA, Lewy H, Ashkenazi I, Laron Z. Seasonality of birth and onset of clinical disease in children and adolescents (0-19 years) with type 1 diabetes mellitus in Canterbury, New Zealand. J Pediatr Endocrinol Metab 2002;15(5):645-7.
50. Laron Z. Interplay between heredity and environment in the recent explosion of type 1 childhood diabetes mellitus. Am J Med Genet 2002;115(1):4-7.
51. Kolb H, Elliott RB. Increasing incidence of IDDM a consequence of improved hygiene? Diabetologia 1994;37(7):729.
52. Pundziūtė – Lyckå A, Urbonaitė B, Dahlquist G. Infections and risk of type I
