1 Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
Medicinos akademija, Medicinos fakultetas, VI kursas, 5 grupė
Medicinos studijų programa
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Endokrinologijos klinika
Baigiamasis mokslinis darbas
SERGANČIŲJŲ 2 TIPO CUKRINIO DIABETO SĄLYGOTOS
PERIFERINĖS SENSOMOTORINĖS NEUROPATIJOS IR
KLINIKINĖS AUTONOMINĖS NEUROPATIJOS SĄSAJOS SU
DIABETO TRUKME, RIZIKOS VEIKSNIAIS IR GYVENIMO
KOKYBE: MOMENTINIS TYRIMAS
Darbą parengė: Deivydas Prižgintas Darbo vadovas: dr. Rimantas Žalinkevičius
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
3. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
4. SANTRUMPOS ... 6 5. SĄVOKOS ... 7 6. ĮVADAS ... 8 7. DARBO TIKSLAS ... 9 8. DARBO UŽDAVINIAI ... 9 9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10 10. TYRIMO METODIKA ... 17 11. REZULTATAI ... 18 12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 27 13. IŠVADOS ... 29 14. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 30
3
1. SANTRAUKA
Autorius: Deivydas Prižgintas
Pavadinimas: Sergančiųjų 2 tipo cukrinio diabeto sąlygotos periferinės sensomotorinės neuropatijos ir klinikinės autonominės neuropatijos sąsajos su diabeto trukme, rizikos veiksniais ir gyvenimo kokybe: momentinis tyrimas.
Tikslas: Įvertinti sergančiųjų 2 tipo cukrinio diabeto sąlygotos sensomotorinės periferinės neuropatijos ir klinikinės autonominės neuropatijos sąsajas su diabeto trukme, rizikos veiksnius ir gyvenimo kokybę.
Uždaviniai: Įvertinti autonominės neuropatijos ypatumus tarp skirtingų sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu trukmės grupių (5-9 m.) ir (10-15 m.). Įvertinti sensomotorinės periferinės diabetinės neuropatijos sąsajas su 2 tipo cukriniu diabetu sirgimo trukmės grupių (5-9 m.) ir (10-15 m.). Įvertinti rizikos veiksnius, sąlygojančius kardiovaskulinių įvykių (krūtinės anginos, miokardo infarkto ir insulto) atsiradimą skirtingose cukrinio diabeto trukmės grupėse. Įvertinti su sveikata susijusią gyvenimo kokybę tarp skirtinga 2 tipo cukrinio diabeto trukme sergančių pacientų.
Metodai: Atlikta 59 pacientų LSMUL KK 2017 03 06 – 2017 03 24 anketinė apklausa ir objektyvus ištyrimas. Buvo vertinama šių pacientų amžius, lytis, 2 tipo CD trukmė, kardiovaskulinė sistema, hipoglikemijos ir jų komplikacijos, autonominės neuropatijos, periferinės neuropatijos, gyvenimo kokybė bei žalingų įpročių reikšmė. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant standartinę SPSS 20.0 programą.
Rezultatai: Sergantys 2 tipo CD 5-9 m., turi būdingus diabetinei gastroparezei ir šlapinimosi disfunkcijos simptomus: disfagiją (p=0,003), anoreksiją (p=0,003), pykinimą (p=0,002), šlapimo varvėjimą, nepilną šlapimo pūslės išsituštinimą (p=0,02). Ilgiau sergančius pacientus rečiau kamuoja vėmimas (p<0,001) ir pilnumo jausmas po valgio (p=0,001). Posturalinės hipotenzijos simptomatikos 10-15 m. 2 tipo CD sergantys pacientai nepatiria (p<0,001). Simptominė hipoglikemija būdinga pirmai, o besimptomė – antrai grupei. Pacientai, kurie serga trumpiau turėtų patrirti sąmonės netekimų dėl hipoglikemijos (p=0,003). Nustatytas ryšys tarp skausmo kojoje vaikštant (χ2=3,09; p=0,08), skausmo atsiradimo ramybėje, stovint ar sėdint (χ2=15,35; p<0,001), blauzdos/blauzdų skausmo (χ2=4,96; p=0,03), skausmo kopiant į kalną ar skubant (χ2=6,36; p=0,012) ar skausmo einant įprastu žingsniu lygia vieta (χ2=9,63; p=0,002), kojų ar pėdų tirpimo (χ2=4,96; p=0,03), jų deginimo jausmo (χ2=20,57; p<0,001), opų atsiradimo ant pėdų (χ2=13,42; p<0,001) ir CD trukmės. 10-15 m. 2 tipo CD sergantieji turi 11,25 karto didesnę riziką insulto išsivystymui. Rūkantys susirgti MI turi 5,14 didesnę riziką. Geresne fizine ir psichine sveikata pasižymi pacientai sergantys 5-9 m. 2 tipo CD nei sergantys 10-15 m. (p<0,001).
Išvados: Autonominės disfunkcijos. Sergantys CD 5-9 m., turi diabetinę gastroparezę ir šlapinimosi sutrikimus: šlapimo varvėjimą, nepilną šlapimo pūslės išsituštinimą. 10-15 m. sergančius pacientus rečiau kamuoja vėmimas ir pilnumo jausmas po valgio. Posturalinės hipotenzijos simptomatikos 10-15 m. 2 tipo CD sergantys pacientai nepatiria. Simptominė hipoglikemija būdinga pirmai, o besimptomė – antrai grupei. Pacientai, kurie serga 5-9 m. patiria sąmonės netekimus dėl hipoglikemijos. Nustatytas ryšys tarp periferinės sensomotorinės neuropatijos ir CD trukmės. 10-15 m. CD sergantieji turi 11,25 karto didesnę riziką insulto
4 išsivystymui. Rūkantys susirgti MI turi 5,14 didesnę riziką. Geresne fizinė ir psichinė sveikata nustatyta pacientams sergantiems 5-9 m. CD nei sergantiems 10-15 m.
5
SUMMARY
Author: Deivydas Prižgintas
Title: Peripheral sensory neuropathy and clinical autonomic neuropathy in type 2 diabetes mellitus patients in connection with duration of diabetes, risk factors and quality of life: pilot study.
Aim: To evaluate sensory neuropathy and clinical autonomic neuropathy in type 2 diabetes mellitus patients in connection with duration of diabetes, risk factors and quality of life.
Objectives: To evaluate autonomic neuropathy characteristics in patients with type 2 diabetes mellitus duration groups (5-9 years) and (10-15 years). To evaluate diabetic neuropathic sensory connection in patients with type 2 diabetes mellitus duration groups (5-9 years) and (10-15 years). To evaluate risk factors of cardiovascular complications in type 2 diabetes mellitus patients. To evaluate health-related quality of life differences between type 2 diabetes mellitus patients with duration.
Methods: 59 patients were tested in LSMUL KK during the period between 2017 03 06 – 2017 03 24 with questionnaire and objective examination. It was determined the patients age, sex, duration of type 2 diabetes mellitus, cardiovascular system, hypoglycemia and complications, autonomic neuropathy, peripheral neuropathy, quality of life and the value of addictions. Statistical analysis was performed using standard SPSS 20.0 program.
Results: Patient with duration of diabetes 5-9 years have characteristic of diabetic gastroparesis, and urinary dysfunction symptoms of dysphagia (p=0,003), and anorexia (p=0,003), and nausea (p=0,002), urinary dripping, incomplete bladder emptying (p=0,02). Patients with longer duration of diabetes suffer from vomiting (p<0,001), and a feeling of fullness after a meal (p=0,001). Patients with duration of diabetes 10-15 years do not experience postural hypotension symptoms (p<0,001). The first group is characterized with symptomatic hypoglycemia and the second group with asymptomatic hypoglycemia (p=0,003). A correlation of diabetes duration between the pain in the leg while walking (χ2 = 3,09; p = 0,08), onset of pain at rest, standing or sitting (χ2 = 15,353; p <0,001) and lower leg/calf pain (χ2 = 4,96; p = 0,03), pain climbing mount, or rush (χ2 = 6,36, p = 0,01), or pain when walking normally step level (χ2 = 9,63; p = 0,002) in the legs or feet of melting (χ2 = 4,96, p = 0,03), their burning sensation (χ2 = 20,57; p <0,001) ulcer on the foot (χ2 = 13,42; p <0,001). Patients with type 2 diabetes have 11,25 times higher risk of developing a stroke. Smokers have 5,14 higher risk of myocardial infarction. Better physical and mental health is characterized by patients with diabetes of duration 5-9 years.
Conclusions: Autonomic dysfunction. Diabetics with duration of 5-9 years have gastroparesis and urinary disturbances – urine dripping, incomplete bladder emptying. Patients with 10-15 years duration of diabetes rarely suffer from vomiting and a fulless after a meal. Patients with duration of diabetes 10-15 years don‘t have postural hypotension symptoms. Symptomatic hypoglycemia is chracterized in first group and asymptomatic hypoglycemia is characterized in second group. Patients of first group suffer from loss of consciousness caused by hypoglycemia. Established correlation between peripheral sensomotor neuropathy and duration of diabetes. Second group has 11,25 times higher risk of developing a stroke. Smokers have 5,14 times higher risk for myocardial infarction. Better physical and mental healthy established in patients with duration of diabetes 5-9 years than in patients with duration of diabetes 10-15 years.
6
2. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
3. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimo pavadinimas: Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras Leidimo numeris: BEC-MF-397
7
4. SANTRUMPOS
CD – cukrinis diabetas
DN – diabetinė neuropatija
MI – miokardo infarktas
NIPD – nuo insulino priklausomas diabetas (1 tipo cukrinis diabetas)
NIND – nuo insulino nepriklausomas diabetas (2 tipo cukrinis diabetas)
TZD – tiazolidinedionai
KA – krūtinės angina
HBA1C – glikozilintas hemoglobinas
ŠVK – širdies vainikinės kraujagyslės SD – vidutinis kvadratinis nuokrypis
8
5. SĄVOKOS
Diabetinė pėda – tai pėdos patologija, kuri išsivysto dėl tiesioginio cukrinio diabeto poveikio, arba dėl bet kokios ilgalaikės cukrinio diabeto komplikacijos.
Nuo insulino priklausomas diabetas (1 tipo cukrinis diabetas) - tai toks cukrinio diabeto tipas, kuris diagnozuojamas nuo gimimo ar jauname amžiuje, kai paciento kraujyje yra aptinkami antikūnai veikiantys kasos β ląsteles.
Nuo insulino nepriklausomas diabetas (2 tipo cukrinis diabetas) – tai toks cukrinio diabeto tipas, kuris diagnozuojamas vyresniame amžiuje, kai paciento kraujyje nėra aptinkami antikūnai veikiantys kasos β ląsteles.
Glikozilintas hemoglobinas – hemoglobino su nefermentiniu būdu prijungta gliukoze kiekis, kuris padeda monitoruoti paskutinių 3 mėnesių cukrinio diabeto kontrolės kokybę.
9
6. ĮVADAS
Cukrinis diabetas (CD) – tai grupė metabolinių sutrikimų, kurie siejasi vienu bendru požymiu – hiperglikemija. Skirtingi šios ligos tipai yra nulemti kompleksinės sąveikos tarp genetinių ir išorinių aplinkos veiksnių. Priklausomai nuo CD etiologijos, veiksniai lemiantys hiperglikemiją gali būti šie: sumažėjusi insulino sekrecija, sumažėjęs gliukozės panaudojimas ir padidėjusi gliukozės gamyba. Metabolinis disbalansas susijęs su CD lemia antrinius patofiziologinius pokyčius daugelyje organų sistemų ir tai sukelia, didžiulę naštą ne tik CD sergančiam pacientui, bet ir visai sveikatos priežiūros sistemai. CD yra pagrindinė priežastis terminalinio inkstų nepakankamumo išssivystimui, netrauminio pobūdžio apatinių galūnių amputacijoms ir suaugusiųjų apakimui. Dėl sparčiai augančio sergamumo, CD netolimoje ateityje taps viena iš pagrindinių sergamumo ir mirštamumo priežasčių pasaulyje [2,9].
Pasauliniu mastu CD paplitimas dramatiškai auga per pastaruosius keleta dešimtmečių: nuo 30 mln. atejų 1985 m. iki 382 mln. atvejų 2013 m. Remiantis „Tarptautine Diabeto Asociacija“ ir jos pateikta statistika – 2035 m. sergamumas CD turėtų pasiekti 592 mln. atvejų [55]. Stebimas abiejų tipų CD susirgimų augimas, tačiau 2 tipo CD atvejų augimo tempai didesni. Tai siejama su augančiu populiacijos nutikimo lygiu, sumažėjusiu fiziniu aktyvumu dėl šalių industrializacijos procesų bei nuolat senstančios visuomenės [1].
Lietuvoje matomas CD sergančių skaičiaus didėjimas: 209,14 atvejų 100 000 gyventojų 2002 m. iki 460,19 atvejų 100 000 gyventojų 2015 m. [56]. Stebimas apie 2,2 karto CD sergamumo padidėjimas Lietuvoje per pastarąjį dešimtmetį. Mirtingumo rodikliai nuo CD taip pat auga. Bendras mirusiųjų ir sirgusių CD mirtingumas išaugo nuo 26 atvejų 100 000 gyventojų 1994 m. iki 48 atvejų 100 000 gyventojų 2002 m. [56].
Diabetinė neuropatija (DN) – tai viena iš pagrindinių priežasčių lemiančių nepakankamą diabetinės pėdos (DP) priežiūrą, nebylius insultus ar miokardo infarktus (MI) bei hipoglikemijas. Dėl sunkios DN diagnostikos ir metodų diagnozei pagrįsti neapibrėžtumo – iškyla sunkumų tiek gydytojams, tiek pacientams bei visai sveikatos priežiūros sistemai. Netinkama DN kontrolė lemia amputacijų, neįgalumo, hipoglikeminių komų išsivystimą [2,3]. Laiku diagnozavus ir išsiaiškinus DN būdingus simptomus būtų galima išvengti padarinių, skatinant pacientų mokymą, imantis profilaktikos priemonių ir organizuojant tinkamą CD kontrolę bei gydymą [9].
Lietuvoje DN analizės duomenų pakankamai mažai, todėl šiuo tyrimu norima įvertinti: autonominę neuropatiją tarp skirtinga 2 tipo CD trukme sergančių pacientų, sensomotorinės periferinės DN ryšį su 2 tipo CD sirgimo trukme, žalingų įpročių sukeliamą riziką kardiovaskulinių komplikacijų atsiradimui tarp 2 tipo CD sergančių pacientų, su sveikata susijusią gyvenimo kokybę tarp skirtinga 2 tipo CD trukme sergančių pacientų. Tai padės kuo anksčiau diagnozuoti DN ir ją koreguoti.
10
7. DARBO TIKSLAS
Įvertinti sergančiųjų 2 tipo cukrinio diabeto sąlygotos periferinės sensomotorinės neuropatijos ir klinikinės autonominės neuropatijos sąsajas su diabeto trukme, rizikos veiksnius ir gyvenimo kokybę.
8. DARBO UŽDAVINIAI
1. Įvertinti autonominės neuropatijos ypatumus tarp skirtingų sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu trukmės grupių (5-9 m.) ir (10-15 m.)
2. Įvertinti sensomotorinės periferinės diabetinės neuropatijos sąsajas su 2 tipo cukrinio diabetu trukmės grupių (5-9 m.) ir (10-15 m.)
3. Įvertinti rizikos veiksnius, sąlygojančius kardiovaskulinių įvykių (krūtinės anginos, miokardo infarkto ir insulto) atsiradimą skirtingose cukrinio diabeto trukmės grupėse.
4. Įvertinti su sveikata susijusią gyvenimo kokybę tarp skirtinga 2 tipo cukrinio diabeto trukme 5-9 m.) ir (10-15 m.) sergančių pacientų.
11
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1. Diabetinės neuropatijos problema ir aktualumas
Diabetinė neuropatija (DN) – viena iš dažniausių ir labiausiai varginančių cukrinio diabeto (CD) komplikacijų, lemiančių didelį sergamumą ir mirtingumą bei ekonominę naštą sveikatos priežiūros sistemai [1,2]. Tai dažniausia neuropatijos forma išsivysčiusiose pasaulio šalyse, kuriose dėl DN hospitalizuojama daug kartų dažniau nei dėl kitų CD komplikacijų kartu sudėjus. DN lemia nuo 50 iki 75 proc. atliekamų netrauminių amputacijų [2,3]. DN yra rinkinys klinikinių sindromų, kurie paveikia pavienius tolimesnius nervų sistemos regionus arba juos veikia kompleksiškai. Šie sindromai gali būti nepastebimi ir nediagnozuojami, kai tuo tarpu intensyviai judant yra žalojami kūno audiniai arba jie gali pasireikšti klinikiniais požymiais ir simptomais, kurie taip pat yra nespecifiniai ir užmaskuoti lėtine eiga, kuri būdinga daugeliui ligų [4]. Deja, endokrinologai ir kitų sričių gydytojai nėra tinkamai paruošiami atpažinti šią paciento būklę ir net kai DN yra simptomatinė - mažiau nei 1/3 visų gydytojų yra pajėgūs ją diagnozuoti ar tinkamai aptarti su pacientu [4]. Jei DN būtų diagnozuojama laiku, tai padėtų išvengti apie 60 proc. pėdos išopėjimų ir net 85 proc. amputacijų [12].
Tikrasis DN paplitimas nėra žinomas, o įvairiuose šaltiniuose statistika varijuoja nuo 10 proc. iki 90 proc. pacientų su DN, priklausomai nuo diagnostinių kriterijų ir metodų naudotų jai diagnozuoti [2,3,5,6]. 25 proc. CD sergantiems pacientams, savanoriškai besilankantiems pas edokrinologą, buvo diagnozuota neuropatija: 50 proc. po paprasto klinikinio ištyrimo kulkšnies reflekso ar vibracijos pojūčio testais, beveik 90 proc. - po sudėtingų autonominių funkcijų ir periferinio jutimo vertinimų [7]. Neurologinės komplikacijos vienodai vystosi tiek 1 tipo CD, tiek 2 tipo CD sergantiems pacientams ir pacientams su kitomis CD formomis [6]. Didžioji sergamumo somatine neuropatija dalis yra susijusi su pėdos išopėjimu, kuris yra pirmtakas gangrenai ir galūnės netekimui. Neuropatija didina amputacijos riziką - 1,7 karto, galūnės deformacija – 12 kartų, prieš tai buvęs išopėjimas galūnėje – 36 kartus [8]. 2010 m. Jungtinėse Valstijose buvo atlikta per 73 000 amputacijų CD sergantiems pacientams. Šiuo metu 75 proc. atvejų – išvengiama amputacijos [3]. Suomijoje buvo atliktas tyrimas su pacientais, sergančiais 2 tipo CD, ir nustatyta, kad per 10 m. 17-20 proc. išsivystė DN [13]. EURODIAB atliktame perspektyviniame tyrime dėl 1 tipo CD sergančiųjų komplikacijų buvo nustatyta, kad vidutiniškai 25 proc. pacientų išsivystė DN praėjus 7,3 m. [14]. Globaliniu mastu – amputacija atliekama kas 30 sek. DN turi didžiulę įtaką paciento gyvenimo kokybei dėl lemiamo silpnumo, ataksijos, koordinacijos trūkumo, kurio rezultatas – griuvimai ir lūžiai [9]. Kai pasireiškia autonominė neuropatija, paciento gyvenimas tampa labai apsunkintas ir mirštamumas per 5-10 m. siekia 25-50 proc. [10,11].
12 Lietuvoje apie DN epidemiologinių duomenų mažai. 2011 m. buvo publikuota Kauno Medicinos Akademijos doktorantės Kristinos Aglinskienės disertacija „Diabetinės neuropatijos dažnis tarp sergančiųjų cukriniu diabetu“. Iki pat šiol nėra bendrai įvesti vertinimo kriterijai, siekiant diagnozuoti DN bei neapibrėžta, kurios specialybės gydytojas yra atsakingas už šios patologijos nustatymą. Efektyvėjant CD kontrolei, ilgėja išgyvenamumas, bet neatsiejamai didėja sergamumas DN, kuri sąlygoja „diabetinių pėdų“ išsivystimą ir blogų išeičių atsiradimą.
9.2. Diabetinės neuropatijos apibrėžimas ir klasifikacija
DN – tai periferinio nervo pakenkimo lemiamas simptomų ir/ar subklinikinių požymių kompleksas, kuris išsivysto CD sergantiems pacientams, kai nėra kitos patologijos galinčios sąlygoti DN atsiradimą [15]. DN nėra apibrėžiama kaip specifinis pažeidimas, kuris turi sąsajas su tam tikru CD tipu, todėl DN paplitusi tarp visų CD sergančiųjų. Simptomų nebuvimas negali paneigti DN diagnozės, nes daugeliu atvejų galima asimptominė ligos eiga [16,17]. Svarbu atskirti ne CD sąlygotas DN nuo kitų, nes Rochesterio neuropatijų tyrimo metu buvo nustatyta, kad daugiau kaip 10 proc. neuropatijų CD sergantiems pacientams buvo sukeltos dėl kitų priežasčių [18]. Ne mažiau kaip du patologiniai kriterijai yra reikalingi DN diagnozei patvirtinti: simptomai, požymiai, kokybiniai – sensoriniai testai, kiekybiniai – autonominės nervų sistemos testai [16,17].
Įvairūs autoriai pateikia skirtingas DN klasifikacijas, tačiau pastariaisiais metais dažniausiai naudojama Thomas DN klasifikacija. Svarbu pažymėti, kad skirtingos DN formos gali būti nustatomos tam pačiam pacientui (pvz., distalinė polineuropatija ir riešo tunelinis sindromas) [19]. Patogenetiškai kiekvienas sindromas yra susietas su atitinkama nervo struktūra bei jo vientisumo pažeidimu. Būtent tai, lemia klinikinių išraiškų įvairovę ir subjektyviai skirtingus kiekvieno paciento nusiskundimus.
Remiantis Thomas DN klasifikacija yra skirstoma dviem aspektais: 1) pagal pakenkimo vietą, kur svarbiausia – simetriškumas ( a) sensorinė ar sensomotorinė simetrinė polineuropatija; b) vietinė ar multifokalinė polineuropatija) ir 2) eigą ( a) ūmi; b) poūmė) [16]. CD metu pakenkiama ne tik somatinė nervų sistemos dalis, bet ir vegetacinė, todėl 1988 m. buvo priimta DN klasifikacija San Antonio konferencijoje [21]:
A. Subklinikinė neuropatija. Jos metu stebimi elektroneurofiziologiniai pakitimai: • Nervinio impulso sklidimo greičio sumažėjimas;
• Raumens ar nervo atsako į dirgiklį amplitudės sumažėjimas.
Dėl to atsiranda vibracijos, taktiliniai, terminiai ir kt. jutimo pokyčiai. Taip pat pakinta autonominės nervų sistemos vertinimo testų rezultatai.
13 Difuzinė somatinė neuropatija:
• distalinė simetrinė sensomotorinė polineuropatija; • pirminė smulkių skaidulų neuropatija;
• pirminė stambių skaidulų neuropatija; • mišri neuropatija.
Autonominė neuropatija:
• Kardiovaskulinė neuropatija;
• Vyzdžio reakcijos į šviesą sutrikimas;
• Virškinimo trakto sutrikimai: vidurių užkietėjimas, viduriavimas, gastroparezė; • Sutrikusi anorektalinio sfinkterio funkcija – išmatų nelaikymas;
• Urogenitalinės sistemos neuropatija: šlapimo pūslės ir sfinkterio funkcijos sutrikimai, seksualinė disfunkcija;
• Prakaito išskyrimo sutrikimas; • Besimptomė hipoglikemija. Lokali neuropatija:
• Mononeuropatija;
• Daugybinė mononeuropatija; • Amiotrofija.
Subklinikinė DN svarbesnė moksliniams tyrimams, o klinikinė DN – mokslininkams ir gydytojams. Šiuo metu daugėja įvairių DN klasifikacijų, nes vis surenkama naujų duomenų apie etiopatogenezės mechanizmus.
Ūminės sensorinės neuropatijos pagrindinis požymis – skausmas [50]. Pacientai jaučia deginančius kojų skausmus bei nustatoma atitinkamo odos ploto hiperestezija. Paprastai simptomai paūmėja naktį. Daugeliui pacientų krenta svoris, todėl ši liga vadinama diabetine kacheksija. Klinikiniai tyrimai paprastai yra normalūs, tik retkarčiais būna stebimas Achilo reflekso susilpnėjimas. Skausminė DN yra susijusi su blogai kontroliuojama glikemija, svorio kritimu ir valgymo sutrikimu [51].
Atlikti tyrimai rodo, kad skausminė DN priežastis – neurono išemija. Blogai kontroliuojamas CD ir didžiuliai gliukozės svyravimas sutrikdo kraujotaką, įtakoja arterioveninių šuntų atsidarymą ir suformuoja „nuotekio“ fenomeną dėl kurio sutrinka neurono aprūpinimas deguonimi [52]. Gera glikemijos kontrolė yra pagrindinis veiksnys leidžiantis išvengti skausminės DN [53]. Ūminės sensorinės neuropatijos simptomai paprastai praeina per vienerius metus [54].
14
9.3. Rizikos faktoriai
DN – tai CD komplikacija, kurios vystymasis nepriklauso nuo CD tipo, tačiau pacientai nuo šios komplikacijos nukenčia nevienodai. Iki šiol yra nagrinėjama kurie veiksniai turi įtakos DN vystymuisi. Šie faktoriai skirstomi į modifikuojamus ir nemodifikuojamus kaip: amžius, CD trukmė, lėtinė hiperglikemija, hipertenzija, hiperlipidemija, rūkymas ir alkoholio vartojimas [22,23].
Manoma, kad DN požymiai gali būti aptinkami 7,5 proc. pacientų su 2 tipo CD, nustantant CD diagnozę [24]. Daugiau kaip 20 proc. suaugusių asmenų sergančių CD turi išsivysčiusią DN. Atliktoje UKPDS studijoje Jungtinėje Karalystėje, buvo įrodyta, kad DN dažnis nuo 21 proc. (CD trukmė <5 m.) padidėjo iki 37 proc. (CD sirgimo trukmė >10 m.). Analogiškas tyrimas buvo atliktas Ispanijoje, kur buvo įrodyta, kad nuo CD trukmės DN dažnis priklausomai padidėjo nuo 14 proc. (CD trukmė <5 m.) iki 44 proc. (CD trukmė >30 m.). Ryšys tarp CD trukmės ir DN stebimas asmenims iki 54 m., nes vyresniame amžiuje prisideda gretutinės ligos, kurios gali apsunkinti DN diagnostiką ir būti netiesiogine neuropatijos priežastimi [24]. EURODIAB tyrimas padėjo įrodyti, kad vibracijos jutimai biotesiometru mažėja ilgėjant CD trukmei [25].
Atliktuose epidemiologiniuose tyrimuose nustatyta, kad CD komplikacijų atvejų padaugėja, esant blogai glikemijos kontrolei. DN atvejų daugėja 10-15 proc. esant kiekvienam 1 mmol/l hiperglikemijos rodikliui ar glikozilinto hemoglobino (HBA1C) padidėjimui 1 proc. [26,27] Glikemijos
įtaka DN išsivystymui buvo patvirtinta MONICA/KORA tyrimo metu, kai buvo nustatyta DN 28 proc. pacientų su CD, 13 proc. su angliavandenių apykaitos sutrikimu, 7,4 proc. su sutrikiusia glikemija nevalgius [28,29].
Širdies ir kraujagyslių rizikos faktoriai (pvz., padidėjęs trigliceridų kiekis, nutukimas, hipertenzija, rūkymas) gali turėti įtakos DN vystymuisi. Pacientų su koronarine širdies liga mirtingumas, kuriems nustatyta DN yra didesnis [30]. Todėl pacientų sergančių 1 ir 2 tipo CD kardiovaskuliniai rizikos faktoriai turi sąsajas su DN sunkumo laipsniu [32]. Nutukimas, trigliceridų kiekio padidėjimas – tiesioginiai retinopatijos, mikroalbuminurijos rizikos faktoriai pacientams su nuo insulino priklausomu diabetu (NIPD). Atsparumas insulinui gali lemti mikro- ir makrokraujagyslines komplikacijas. Mikrovaskulinės komplikacijos susijusios su endotelio disfunkcija, kuri lemia mikroalbuminuriją, retinopatiją ir neuropatiją. Atlikti tyrimai pagrindžia hipotezę, kad kardiovaskuliniai faktoriai individualiai įtakoja DN išsivystimą [33,34].
Hipertenzija galėtų būti vienas iš DN etiologijos faktorių, vaidinančių svarbią rolę DN patofiziologijoje. Atliktuose tyrimuose su 1 ir 2 tipo CD sergančiais pacientais, kurie buvo gydomi AKF inhibitoriais, stebėta DN elektrofiziologinių parametrų gerėjimas bei kraujospūdžio sumažėjimas. Tačiau UKPDS studija koreliacijos tarp kraujo spaudimo mažinimo ir DN progresavimo lėtėjimo neaptiko [31,35]. Kai kuriuose tyrimuose stebimas ryšys tarp paciento ūgio ir DN išsivystymo. Nustatyta, kad pacientų, kurių ūgis 1,75 m ir aukštesni – jiems DN dažnesnė [36].
15 Rūkymas vertinamas kontraversiškai DN išsivystyme. Atliktuose tyrimuose su NIPD sergančiaisiais buvo gauti duomenys, kurie parodė, kad rūkymas padidina net 2 kartais DN išsivystimo riziką. Tuo tarpu San Luis Valley tyrimo metu su NIND sergančiaisiais – DN ir rūkymo sąsajų nebuvo stebima [37, 38].
Alkoholis vienareikšmiškai turi įtakos neuropatijos išsivystymui, tačiau sunku diferencijuoti pagrindinę priežastį DN atsiradimui: ar tai dėl CD, ar dėl alkoholio vartojimo [39]. Sergantiems CD dažnai stebimas B grupės vitaminų deficitas, kuris pagreitina DN vystimąsi [40]. DN dažnis priklauso nuo CD trukmės, kontroliuojamų rizikos faktorių. DN ankstesnės diagnostikos galimybės didėja, taikant geresnius ištyrimo metodus.
9.4. Diabetinė neuropatija ir hipoglikemija
Hipoglikemijos sąvoka paprastai naudojama pacientams, kurie serga NIPD, nes jie vartoja intensyvią insulino terapiją. NIND sergantieji taip pat patiria hipoglikemijos epizodus, tačiau juos nustatyti ir įvardinti dažnai būna sunkiau dėl pacientų vyresnio amžiaus, įvairių gretutinių ligų, nevienodo simptomų suvokimo bei pasirinkto skirtingo CD gydymo metodo. Didžiosios Britanijos perspektyvinės CD (UKPDS) studijos metu buvo parinkti asmenys sergantys NIND, kurių amžius varijavo nuo 25 iki 65 m. ir jiems buvo taikomas skirtingas medikamentinis gydymas sulfanilureos preparatais, metforminu, insulino terapija. Nustatytas dėsningumas, kad pacientai gydomi intensyvia insulino terapija patiriai žymiai daugiau hipoglikemijos epizodų nei gydant kitais medikamentais. Kitame Jungtinės Karalystės tyrime nustatyta, kad net 20 proc. pacientų vartojančių sulfanilureos ir metformino preparatus patiria hipoglikemijos simptomus per pirmuosius 6 gydymo mėn. [41]. Teoriniu aspektu metformino ar tiazolidinedionų (TZD) monoterapija neturėtų sukelti hipoglikemijos, tačiau kai stebimas padidėjęs endogeninio insulino išskyrimas, tai gali sąlygoti glikemijos mažėjimą kraujyje [42].
Gera CD kontrolė leidžia išvengti hipoglikemijos epizodų [43]. Hipoglikemija – tai dažniausia CD gydymo metu patiriama komplikacija. Daugumai pacientų pasireiškia lengvi hipoglikemijos epizodai, kurie didesnio pakenkimo gyvenimo kokybei nedaro. Tačiau jei hipoglikemija yra pasikartojanti, tai pacientui yra reikalinga kitų žmonių pagalba. Dėl hipoglikemijos baimės, pacientui gali būti sunku pagerinti gliukozės kontrolę, o tai svarbu siekiant atitolinti retinopatijos, nefropatijos ir neuropatijos vystimąsį šiems pacientams. Kuo geresnė CD kontrolė, kuo HBA1C reikšmė mažesnė – tuo dažnesnė hipoglikemija [44]. Hipoglikemija tampa ir NIND
sergančiųjų dažnesne problema [2].
Rizikos faktoriai hipoglikemijos išsivystymui: 1) intensyvus gydymas, lemiantis žemas glikemijas ir žemą HBA1C reikšmę; 2) endogeninio insulino deficitas, kuris lemia nepakankamą
16 gliukagono atsaką; 3) anamnezėje hipoglikemijos; 4) miegas; 5) didelis fizinis krūvis; 6) alkoholio vartojimas; 7) inkstų funkcijos nepakankamumas; 8) po fizinio krūvio, vidurnaktyje, kai padidėja insulinui jautrumas po svorio sumažėjimo, padidinus vaistų dozę [41].
Hipoglikemijos yra skirstomos į 3 kategorijas: 1) asimptominė hipoglikemija; 2) lengva-vidutinė hipoglikemija; 3) sunki hipoglikemija [21]. Asimptomės hipoglikemijos diagnozavimas paremtas glikemijos tyrimu. Lengva-vidutinė hipoglikemija atpažįstama, nes pacientas jaučia simptomus ir gali pats pradėti korekciją. Sunki hipoglikemija apibūdinama kaip praeinanti būklė, kurios metu pacientui reikalinga kitų žmonių pagalba. Ši klasifikacija yra tik teorinė, nes keičiantis glikemijai (pvz., glikemijai mažėjant) galima pereti nuo asimptominės iki sunkios glikemijos. Paprastai sunkios hipoglikemijos metu pacientas neatpažįsta ir nesugeba jos interpretuoti bei savarankiškai pradėti gydymą [35]. Kai glikemija koreguojama blogai, kartais pacientai jaučia hipoglikemijos simptomus ir esant normaliam gliukozės kiekiui, todėl svarbu periodiškai tikrinti glikemijos lygį kraujyje [21].
Hipoglikemijos simptomai yra skirstomi į autonominius (prakaitavimas, širdies plakimai, drebulio epizodai) ir neuroglikopeninius (mąstymo problemos, svaigimas, elgsenos pasikeitimas, sutrikusi kalba ir koordinacija, nuovargis) [45]. Pirmieji požymiai, kuriuos pajaučia pacientas yra neurogeniniai, tačiau dėl adrenerginio atsako sumažėjimo į gliukozės kiekio sumažėjimą, jie išnyksta [1,41,42].
Asimptomės hipoglikemijos pastaraisiais metais intensyviai analizuojamos. Hipoglikemijos nejutimas, gali būti griežtos glikemijos kontrolės rezultatas, priklausantis nuo CD trukmės ir autonominės neuropatijos išsivystimo [46]. Ligoniams su šia būkle, išnyksta ankstyvi signaliniai simptomai, todėl jie nesugeba apsisaugoti nuo hipoglikemijos epizodų tol, kol pajaučia neurogliukopeninius simptomus arba jiem išsivysto hipoglikeminė koma. Išnykus atsakui į hipoglikemiją, ji progresuoja greičiau ir užtrunka ilgiau, kadangi organizmas yra praradęs gebėjimą pats padidinti gliukozės kiekį. Seniau autonominė neuropatija buvo laikoma pagrindine priežastimi lemiančia hipoglikemijų išsivystimą, tačiau dabar – tai tik papildomas rizikos veiksnys, kuris sutrikdo normalų katecholaminų atsaką [43].
Manoma, kad hipoglikemija yra DN priežastis. Keliama hipotezė, kad dėl hipoglikemijos sutrinka energijos transportas ir metabolizmas aksonuose, tai lemia nervo išemiją, hipoksiją ir funkcijos sutrikimą [47]. Sunki hipoglikemija retai baigiasi mirtimi, tačiau tai trukdo kasdienį gyvenimą, socialinę veiklą, mokymąsi ir darbą, sąlygoja nelaimingus atsitikimus, kognityvinės funkcijos pakitimus [42]. Atliktame Vinkonsino epidemiologiniame retinopatijos tyrime su pacientais, kurie serga NIPD, buvo nustatyta, kad hipoglikemijos epizodų pasikartojimui įtakos turi rūkymas. Pacientai, kurie rūko sunkią hipoglikemiją patiria 2,4 karto dažniau nei tie, kurie nerūko [48].
17 Hipoglikemijų galima išvengti dažnai matuojant glikemiją, pritaikant insulino dozes, valgymo režimo sutvarkymas, fizinio aktyvumo pakeitimas, visa tai – koreguojama ir galima pacientą išmokyti [49].
18
10. TYRIMO METODIKA
Buvo atlikta 59 pacientų LSMUL KK 2017 03 06 – 2017 03 24 anketinė apklausa ir objektyvus ištyrimas. Duomenys buvo renkami iš Endokrinologijos klinikoje konsultuotų ir skyriuje gulėjusių pacientų bei LSMUL KK informacinės sistemos. Į analizę įtraukti visi 2 tipo CD sergantys pacientai (59), kurie serga CD 5-15 m. ir neturi atliktų kojų amputacinių procedūrų. Buvo vertinama šių pacientų amžius, lytis, 2 tipo CD trukmė, kardiovaskulinė sistema, hipoglikemijos ir jų komplikacijos, autonominės neuropatijos, periferinės neuropatijos, gyvenimo kokybė bei žalingų įpročių reikšmė.
Visiems pacientams buvo pateiktas kompleksinis modifikuotas klausimynas, kuris apėmė šias sritis: kardiovaskulinę sistemą ir jos komplikacijas, sensomotorinės periferinės neuropatijos vertinimą, hipoglikemijas ir jų komplikacijas, žalingų įpročių vertinimą, autonomines neuropatijas. Kardiovaskulinės sistemos vertinimas apėmė šiuos aspektus: insultų, MI, krūtinės anginos (KA) buvimo atvejus, širdies vainikinių kraujagyslių (ŠVK) procedūrų kaip angiogramos, šuntavimo, angioplastikos atlikimą bei KA simptomatikos ir nitroglicerino poveikio vertinimą. Sensomotorinės periferinės neuropatijos vertinimas buvo orientuotas į skausminius-motorinius ir jutiminius-motorinius klausimus. Hipoglikemijų vertinimas rėmėsi, simptominių ir nesimptominių epizodų patyrimu bei svarbiausios komplikacijos – sąmonės netekimo, vertinimu. Žalingų įpročių klausimynas buvo orientuotas į alkoholio vartojimo dažnį tiriamojoje imtyje ir jo ryšio su kardiovaskulinių komplikacijų nustatymu bei analogiškai buvo tiriamas rūkymo poveikis. Autonominių neuropatijų klausimynas apėmė šias sritis: posturalinės hipotenzijos ištyrimas, gastroparezės simptomų, diabetinio viduriavimo simptomų, šlapinimosi/lytinės disfunkcijos vertinimą. Atliktas ir objektyvus Michigan skriningas periferinės kojų neuropatijos vertinimui. Ištirtiems pacientams buvo pateikiamas su sveikata susijusios gyvenimo kokybės vertinimo SF-36 klausimynas, siekiant išsiaiškinti pacientų fizinę ir psichinę sveikatą. Fizinė sveikata apėmė šias sritis: fizinį aktyvumą, veiklos apribojimą dėl fizinių negalavimų, skausmą, bendrą sveikatos vertinimą. Psichikos sveikata apėmė šias sritis: energingumą/gyvybingumą, socialinę funkciją, veiklos apribojimą dėl emocinių sutrikimų ir emocinę būklę. Išskirtos dvi pacientų grupės pagal CD sirgimo trukmę: pacientai sergantys 2 tipo CD 5-9 m. ir pacientai sergantys 2 tipo CD 10-15 m. Šių tikslinių grupių tyrimas grindžiamas atliktų tarptautinių studijų tarp CD trukmės ir DN vystymosi ryšiu, siekiant nustatyti aukščiau tirtų kriterijų būklę ir įtaką DN.
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant standartinę SPSS 20.0 programą. Apskaičiuota aprašmoji imties statistika, absoliutūs (n) ir procentiniai dažniai (proc.) intervalinių kintamųjų skirstinių normališkumas tikrintas Kolmogorovo-Smirnovo testu. Kiekybiniai duomenys pateikiami, kaip aritmetiniai vidurkiai (m) su vidutiniu kvadratiniu nuokrypiu (SD). Kokybinių dydžių skirtumo hipotezė tikrinta naudojant χ2. Pasirinktas reikšmingumo lygmuo p<0,05.
19
11. REZULTATAI
11.1. 2 tipo CD sergamumo dažnis tarp lyčių ir jo trukmė.
Tyrime dalyvavo 59 asmenys, sergantys 2 tipo CD, kurio trukmė nuo 5 iki 15 m. Imtyje vyrų yra 22 (37,00%), o CD sergamumo trukmės vidurkis - 9,27 m. (± 95% PI 7,94-10,60). Maksimali sergamumo trukmė tarp vyrų yra 14 m., o minimali – 5 m. Imtyje moterų yra 37 (63,00%), o CD sergamumo trukmės vidurkis – 10,38 m. (± 95% PI 9,40-11,36). Maksimali sergamumo trukmė tarp moterų yra 15 m., o minimali – 6 m. (1 lentelė).
1 lentelė. Tirtų asmenų, kuriems nustatytas 2 tipo CD, dažnis tarp lyčių, trumpiaus ir ilgiausia sergamumo trukmė bei sergamumo trukmės vidurkis su SD.
Lytis Skaičius imtyje
(proc.) Trumpiausia sergamumo trukmė Ilgiausia sergamumo trukmė Vidurkis su standartiniu nuokrypiu (SD) Vyriška 22 (37,00%) 5 14 9,27±2,995 Moteriška 37 (63,00%) 6 15 10,38±2,938
Pagal Kolmogorov-Smirnov kriterijų statistiškai reikšmingo (p<0,05) skirtumo tarp vyriškos (p=0,20) ir moteriškos (p=0,20) lyties bei CD sergamumo trukmės tirtoje imtyje nėra. Pagal Shapiro-Wilk kriterijų statistiškai reikšmingo (p<0,05) skirtumo tarp vyriškos (p=0,122) ir moteriškos (p=0,228) lyties bei CD sergamumo trukmės tirtoje imtyje nėra. Tai svarbu tolimesniam tyrimui, kai lyginami gauti duomenys tarp skirtingų sirgimo trukmių. Gauti duomenys pagal sirgimo trukmę yra homogeniški (2 lentelė).
2 lentelė. Tirtų asmenų, sergančių 2 tipo CD, reikšmingas skirtumas tarp CD trukmės ir atskirų lyčių.
Lytis Kolmogrov-Smirnov Shapiro-Wilk
Statistika df p Statistika df p
CD trukmė
Vyriška 0,137 22 0,20 0,930 22 0,122
Moteriška 0,115 37 0,20 0,933 37 0,228
11.2. Subjektyvus ir objektyvus kardiovaskulinės sistemos būklės vertinimas pagal CD trukmę. Pirmoje grupėje, pacientai sergantys 5-9 m. 2 tipo CD, visi turi KA. Antroje grupėje, pacientai sergantys 10-15 m. 2 tipo CD, 34 (73,92%) turi KA ir 12 (26,08%) neturi KA. Daugiau
20 intervencinių ŠVK procedūrų atvejų nustatyta pirmoje grupėje – iš viso 27, o antroje grupėje – 8. Skausmą, nemalonius jutimus krūtinėje jaučia visi 5-9 m. sergantys 2 tipo CD pacientai, o antroje grupėje atitinkamai – 14 (30,44%) jaučia ir 32 (69,56%) nejaučia. Spaudimą/sunkumą krūtinėje pirmoje grupėje nurodo 10 (76,90%) pacientų, o antroje grupėje 14 (30,44%) pacientai (3 lentelė).
3 lentelė. Kardiovaskulinės sistemos klausimyno atsakymai pagal CD sergamumo trukmę.
Klausimai CD trukmė 5-9 m. (n=13) CD trukmė 10-15 m. (n=46)
Ar Jums kada nors diagnozuotas: Taip Ne p Taip Ne p
1. KA 13 (100%) 0 (0,00%) - 34 (73,92%) 12 (26,08%) 0,662
Ar Jums kada nors daryta:
1. ŠVK angiograma 10 (76,90%) 3 (23,10%) 0,092 4 (8,70%) 42 (91,30%) 0,002 2. ŠVK šuntavimas 10 (76,90%) 3 (23,10%) 0,092 2 (4,35%) 44 (95,65%) <0,001 3. ŠVK angioplastika 7 (53,80%) 6 (46,20%) 0,864 2 (4,35%) 44 (95,65%) <0,001 Ar Jūs kada jautėte: 1. Skaumą/nemalonius jutimus krūtinėje 13 (100%) 0 - 14 (30,44%) 32 (69,56%) 0,083 2. Spaudimą/sunkumą krūtinėje 10 (76,90%) 3 (23,10%) 0,092 14 (30,44%) 32 (69,56%) 0,083
Atliekant objektyvų tyrimą buvo vertinama posturalinė hipotenzija. Tarp sergančiųjų 5-9 m. 2 tipo CD statistiškai reikšmingo (p<0,05) silpnumo atsistojus, kuris praeina atsigulus (p=0,27) ar alpulio atsistojus, kuris praeina atsigulus (p=1,00) nebuvo stebima. Pacientų grupė serganti 10-15 m. 2 tipo CD statistiškai reikšmingai (p<0,05) neigia turinti silpnumą atsitojus, kuris praeina atsigulus (p<0,001) ar alpulį atsistojus, kuris praeina atsigulus (p<0,001) (4 lentelė).
4 lentelė. Posturalinės hipotenzijos objektyvaus tyrimo tarp skirtingos 2 tipo CD trukmės rezultatai.
Atliktas tyrimas CD trukmė 5-9 m. (n=13) CD trukmė 10-15 m. (n=46)
Posturalinė hipotenzija: Taip Ne p Taip Ne p
21
atsigulus (69,20%) (30,80%) (17,40%) (82,60%)
2. Alpulys atsistojus, kuris praeina atsigulus 7 (53,80%) 6 (46,20%) 1,00 9 (19,6%) 37 (80,40%) <0,001
11.3. Žalingų įpročių (alkoholio vartojimo ar rūkymo) reikšmė kardiovaskulinių ligų (insultų ar infarktų) išsivystymui CD sergančiųjų tarpe.
Iš viso 42 (71,20%) pacientai teigė, kad vartoja alkoholį (reguliariai ar nereguliariai) ir 17 (28,80%) teigė, kad visiškai alkoholio nevartoja. Atitinkamai pagal CD trukmę: 12 (92,30%) teigia vartojantys ir 1 (7,70%) nevartojantis, kurie serga 5-9 m. 2 tipo CD ir 30 (65,22%) teigė vartojantys ir 16 (34,78%) nevartojantys, kurie serga 10-15 m. 2 tipo CD (5 lentelė).
Nustatyta, kad alkoholio vartojimas yra statistiškai reikšmingai susijęs su insulto atvejais tarp 2 tipo CD sergančių pacientų (χ2=4,81; p=0,03). Vertinant šansų santykį (ŠS) (p=0,015) tarp 5-9 m. 2 tipo CD sergančiųjų ir alkoholį vartojančių (ŠS=0,154; ± 95% PI 0,02-1,06) ir 10-15 m. 2 tipo CD sergančiųjų ir alkoholį vartojančių (ŠS=1,733; ± 95% PI 1,19-2,52) nustatome, kad 10-15 m. 2 tipo CD sergantieji turi 11,25 karto didesnę riziką insulto išsivystymui nei sergantieji 5-9 m. 2 tipo CD.
Alkoholį vartojantys pacientai, kurie serga 5-9 m. 2 tipo CD: 11 (84,60%) teigė turėję MI ir 2 (15,40%) neigė turėję MI, o atitinkamai 10-15 m. 2 tipo CD sergantys: 31 (67,40%) teigė turėjęs MI ir 15 (32,60%) neigė turėję MI. Šioje imtyje statistiškai reikšmingo ryšio tarp alkoholio vartojimo ir MI atvejų tarp 2 tipo CD sergančių pacientų nestebima (X2=1,47; p=0,23).
5 lentelė. Alkoholį vartojantys pacientai, kurie turėjo insultą pagal CD trukmę.
Insultas
CD trukmė 5-9 m. (n=13) CD trukmė 10-15 m. (n=46)
Taip Ne Taip Ne
12 (92,30%) 1 (7,70%) 30 (65,22%) 16 (34,78%)
Iš viso 23 (39,00%) pacientai teigė, kad rūko (ar yra rūkę) ir 36 (61,00%) teigė, kad nerūko. Atitinkamai pagal 2 tipo CD trukmę: sergantys 5-9 m. – 7 (53,85%) atsakė teigiamai ir 6 (46,15%) neigiamai, o atitinkamai sergantys 10-15 m. – 16 (32,78%) atsakė teigiamai ir 30 (67,22%) neigiamai (6 lentelė).
22 Nustatyta, kad rūkymas yra statistiškai reikšmingai susijęs su miokardo infarkto atvejais tarp 2 tipo CD sergančių pacientų (χ2=6,41; p=0,01). Vertinant ŠS, rūkantys susirgti MI turi 5,14 didesnę riziką nei nerūkantys (± 95% PI 1,35-19,54).
Rūkantys pacientai, kurie serga 2 tipo CD 5-9 m.: 4 (30,80%) teigia turėję insultą ir 9 (69,20%) neigia turėję insultą, o atitinkamai 10-15 m. 2 tipo CD sergantys: 17 (36,96%) teigia turėję insultą ir 29 (63,04%) neigia turėję insultą. Šioje imtyje statistiškai reikšmingo ryšio tarp rūkymo ir insulto atvejų tarp 2 tipo CD sergančių pacientų nestebima (χ2=0,01; p=0,93).
6 lentelė. Rūkantys pacientai, kurie turėjo miokardo infarktą pagal CD trukmę.
Miokardo infarktas
CD trukmė 5-9 m. (n=13) CD trukmė 10-15 m. (n=46)
Taip Ne Taip Ne
7 (53,85%) 6 (46,15%) 16 (32,78%) 30 (67,22%)
11.4. Hipoglikemijos ir jų komplikacijos pagal 2 tipo CD trukmę.
Pacientai, sergantys 2 tipo CD 5-9 m. nurodo, kad 12 (92,30%) iš jų patyrė hipoglikemijas, kurios pasireiškė prakaitavimu, drebuliu, virpėjimu ir 1 (7,70%) iš jų tokių simptomų nejautė. Statistiškai reikšmingai (p=0,003), asmenys, kurie serga 2 tipo CD 5-9 m. turėtų jausti hipoglikemijai būdingus simptomus tokius kaip prakaitavimą, drebulį ir virpėjimą ir turėtų nepatirti besimptomių hipoglikemijų.
32 (69,60%) pacientai, sergantys 2 tipo CD 10-15 m. nurodo, kad patiria hipoglikemijas jų nejausdami ir 14 (30,40%) nepatiria nejausdami hipoglikemijų. 10-15 m. 2 tipo CD sergantys asmenys, statistiškai reikšmingai (p=0,012) turėtų patirti besimptomių hipoglikemijų, o statistiškai reikšmingai (p=0,461) nestebima, kad hipoglikemijos turėtų pasireikšti prakaitavimu, drebuliu ir virpėjimu (7 lentelė).
7 lentelė. Hipoglikemijos pasireiškimo epizodai tarp skirtinga trukme sergančių 2 tipo CD pacientų.
Hipoglikemijos pasireiškimo epizodas: CD trukmė 5-9 m. CD trukmė 10-15 m.
Taip Ne p Taip Ne p
Prakaitavimu, drebuliu, virpėjimu 12 (92,30%) 1 (7,70%) 0,003 26 (56,50%) 20 (43,50%) 0,461 Nejaučiant 0 (0%) 13 - 32 14 0,012
23
(100%) (69,60%) (30,40%)
Pacientai, kurie serga 2 tipo CD 5-9 m., nurodė, kad sąmonės buvo netekę per pastaruosius 12 mėn. dėl hipoglikemijos 12 (92,30%) ir 1 (7,70%) neturėjo sąmonės netekimo dėl hipoglikemijos. Statistikškai reikšmingai (p=0,003) pacientai, kurie 2 tipo CD serga 5-9 m., turėtų patirti sąmonės netekimus per pastaruosius 12 mėn. dėl hipoglikemijos. Pacientai, kurie serga 2 tipo CD 10-15 m. neturėtų statistiškai reikšmingai (p=0,658) patirti sąmonės netekimų dėl hipoglikemijų (8 lentelė).
8 lentelė. Sąmonės netekimas kaip hipoglikemijos komplikacija tarp skirtinga trukme sergančių 2 tipo CD pacientų.
Hipoglikemijos komplikacija per pastaruosius 12 mėn.: CD trukmė 5-9 m. CD trukmė 10-15 m. Taip Ne p Taip Ne p Sąmonės netekimas 12 (92,3%) 1 (7,7%) 0,003 21 (45,7%) 25 (54,3%) 0,658
11.5. Autonominės neuropatijos pagal 2 tipo CD trukmę.
Pacientai, sergantys 2 tipo CD 5-9 m., turi būdingus diabetinei gastroparezei simptomus. Disfagija statistiškai reikšmingai (p<0,05) skundžiasi 12 (92,30%) pacientų ir 1 (7,70%) atžymi, kad neturi simptomų (p=0,003). Anoreksiją statististiškai reikšmingai (p<0,05) nurodo atitinkamai toks pat skaičius pacientų (p=0,003). Pykinimu statistiškai reikšmingai (p<0,05) skundžiasi 11 (84,60%) pacientų ir 2 (15,40%) neturi šio nusiskundimo (p=0,002). Lyginant su pacientais, kurie 2 tipo CD serga 10-15 m., jie neturi statistiškai reikšmingų (p<0,05) aukščiau nurodytų simptomų. Taip pat juos statistiškai rečiau kamuoja vėmimas (p<0,001) ir pilnumo jausmas po valgio (p=0,001).
Pacientai, kurie serga 2 tipo CD 5-9 m., neigia besituštinantys daugiau kaip 20 kartų per dieną (p=0,022). Atsakymai dėl naktinio viduriavimo (p=1,00) ir išmatų nelaikymo (p=0,092) šioje grupėje statistiškai nereikšmingi. Pacientai, kurie serga 2 tipo CD 10-15 m., nenurodė, kad turi problemų dėl naktinio viduriavimo (p<0,001) ar išmatų nelaikymo (p<0,001).
Tirtieji, sergantys 2 tipo CD 5-9 m., visi (100%) turi problemų susijusių su šlapimo varvėjimu. Taip pat, 11 (84,60%) pacientų nurodė, kad statistiškai reikšmingai (p<0,05) jaučia nepilną šlapimo pūslės išsituštinimą ir 2 (15,40%) pacientai šios problemos nenurodė (p=0,022). Statistiškai reikšmingų (p<0,05) nusiskundimų šioje grupėje dėl padidėjusio šlapimo tūrio (p=0,267) ir suretėjusio šlapinimosi dažnumo (p=0,267) nestebima. Pacientai, sergantys 2 tipo CD 10-15 m., priešingai nei
24 pirmojoje grupėje, statistiškai reikšmingai (p<0,05) skundų susijusių su padidėjusiu šlapimo tūriu (p<0,001) ar šlapinimosi dažnumu (p<0,001) neišsakė (9 lentelė).
9 lentelė. Autonominės neuropatijos simptomai pagal pacientų CD trukmę.
Klausimai CD trukmė 5-9 m. CD trukmė 10-15 m.
Gastroparezė: Taip Ne p Taip Ne p
1. Disfagija 12 (92,30%) 1 (7,70%) 0,003 29 (63,00%) 17 (37,00%) 0,105 2. Anoreksija 12 (92,30%) 1 (7,70%) 0,003 27 (58,70%) 19 (41,30%) 0,302 3. Pykinimas 11 (84,60%) 2 (15,40%) 0,002 16 (34,80%) 30 (65,20%) 0,055 4. Vėmimas 6 (46,20%) 7 (53,80%) 1,0 10 (21,70%) 36 (78,30%) <0,001
5. Pilnumo jausmas po valgio 8
(61,50%) 5 (38,50%) 0,581 11 (23,90%) 35 (76,10%) 0,001 Diabetinis viduriavimas: 1. Naktinis viduriavimas 7 (53,80%) 6 (46,20%) 1,00 16 (34,80%) 30 (65,20%) 0,055 2. Išmatų nelaikymas 3 (23,10%) 10 (76,90%) 0,092 4 (8,70%) 42 (91,30%) <0,001
3. Tuštinimasis daugiau nei 20 kartų per dieną 2 (15,40%) 11 (84,60%) 0,022 10 (21,70%) 36 (78,30%) <0,001 Šlapinimosi/lytinė sistema: 1. Šlapimo varvėjimas 13 (100%) 0 (0%) - 29 (63,00%) 17 (37,00%) 0,105
2. Nepilnas šlapimo pūslės ištuštinimas 11 (84,60%) 2 (15,40%) 0,022 27 (58,70%) 19 (41,30%) 0,302
3. Padidėjęs šlapimo tūris 4
(30,80%) 9 (69,20%) 0,267 10 (21,70%) 36 (78,30%) <0,001
4. Suretėjęs šlapinimosi dažnumas 4
(30,80%) 9 (69,20%) 0,267 10 (21,70%) 36 (78,30%) <0,001
25
11.6. Periferinės sensomotorinės neuropatijos simptomatikos ryšys su 2 tipo CD trukme.
Pagal pateiktą sensomotorinės neuropatijos klausimyną buvo nustatyta, kad ryšio tarp kojų skausmo vaikštant ir CD trukmės tiriamojoje imtyje nėra (χ2=3,09; p=0,08). Taip pat nenustatytas
ryšys tarp pėdų pernelyg didelio jautrumo prisilietimui ir CD trukmės (χ2=3,46; p=0,06). Ryšio tarp
mėšlungio kojose ar pėdose ir CD trukmės nestebima (χ2=0,99; p=0,32). Nenustatytas ryšys
tiriamojoje imtyje tarp paciento informavimo apie diabetinę neuropatiją ir CD trukmės (χ2=1,98;
p=0,160). Nustatytas ryšys tarp skausmo kojoje vaikštant ir CD trukmės (χ2=3,09; p=0,08). Taip pat
stebimas ryšys tarp skausmo atsiradimo ramybėje, stovint ar sėdint ir CD trukmės (χ2=15,35; p<0,001).
Tarp blauzdos/blauzdų skausmo ir CD trukmės nustatytas ryšys (χ2=4,96; p=0,03). Atitinkamai
stebimas ryšys tarp skausmo kopiant į kalną ar skubant (χ2=6,36; p=0,01) ar skausmo einant įprastu
žingsniu lygia vieta (χ2=9,63; p=0,002) ir CD trukmės. Taip pat tiriamojoje imtyje nustatytas ryšys tarp
kojų ar pėdų tirpimo (χ2=4,96; p=0,03), jų deginimo jausmo (χ2=20,57; p<0,001), opų atsiradimo ant
pėdų (χ2=13,42; p<0,001) ir CD trukmės (10 lentelė).
10 lentelė. Periferinės sensomotorinės neuropatijos simptomai pagal CD trukmę.
Klausimai CD trukmė 5-9 m. CD trukmė 10-15 m. χ
2 p
Taip Ne Taip Ne
Ar Jums skauda kurią nors koją vaikštant? 12 (48,00%) 13 (52,00%) 24 (70,60%) 10 (29,40%) 3,090 0,079
Ar Jums pradeda skaudėti, kai ramiai stovite ar sėdite?
10 (40,00%) 15 (60,00%) 30 (88,20%) 4 (11,80%) 15,353 <0,001
Ar Jums skauda blauzdą/blauzdas? 13 (52,0%) 12 (48,0%) 27 (79,4%) 7 (20,6%) 4,958 0,026
Ar Jums skauda kopiant į kalną/skubant? 15 (60,00%) 10 (40,00%) 30 (88,20%) 4 (11,80%) 6,364 0,012
Ar Jums skauda einant įprastu žingsniu lygia vieta?
4 (16,00%) 21 (84,00%) 19 (55,90%) 15 (44,10%) 9,634 0,002 Ar tirpsta Jūsų kojos/pėdos? 13 (48,00%) 12 (48,00%) 27 (79,40%) 7 (20,60%) 4,958 0,026
Ar Jūs kada nors jautėte deginantį skausmą kojose/pėdose? 10 (40,00%) 15 (60,00%) 32 (94,10%) 2 (5,90%) 20,571 <0,001
Ar Jūsų pėdos pernelyg jautrios prisilietimui? 8 (32,00%) 17 (68,00%) 4 (11,80%) 30 (88,20%) 3,461 0,056
26
Ar Jums būna mėšlungis
kojose/pėdose? 8 (32,00%) 17 (68,00%) 7 (20,60%) 27 (79,40%) 0,990 0,320
Ar kada nors buvo atvira opa ant Jūsų pėdų? 8 (32,00%) 17 (68,00%) 27 (79,40%) 7 (20,60%) 13,420 <0,001
Ar Jums gydytojas sakė, kad turite diabetinę neuropatiją? 14 (56,00%) 11 (44,00%) 25 (73,50%) 9 (26,50%) 1,976 0,160
11.6. Gyvenimo kokybės vertinimas tarp skirtinga trukme 2 tipo CD sergančių pacientų.
Geresne fizine sveikata statistiškai reikšmingai (p<0,05) pasižymi pacientai sergantys 5-9 m. 2 tipo CD nei sergantys 10-15 m. 2 tipo CD (p<0,001). Pirmosios grupės fizinis aktyvumas (76,00), veiklos apribojimas dėl fizinių negalavimų (165,00), skaumas (18,22) ir bendras sveikatos vertinimas (46,00) geresnis nei stebimas atitinkamai antroje grupėje – fizinis aktyvumas (39,56), veiklos apribojimas dėl fizinių negalavimų (117,65), skaumas (55,88) ir bendras sveikatos vertinimas (52,65) (p<0,001).
Vertinat psichinę sveikatą tarp grupių matomas įvairus pasiskirstymas. Statistikškai reikšmingai (p<0,05) energingumas/gyvybingumas yra didesnis 10-15 m. 2 tipo CD sergančiųjų grupėje (50,74), lyginant su pirma grupe (35,40) (p.abip.<0,001). Kitose vertintose srityse pirmoji grupė turi atitinkamai didesnes vertes nei antroji: socialinė funkcija (57,78), veiklos apribojimas dėl emocinių sutrikimų (164,00), emocinė būklė (54,56). Atitinkamai 10-15 m. 2 tipo CD sergančių grupėje - socialinė funkcija (43,14), veiklos apribojimas dėl emocinių sutrikimų (131,37), emocinė būklė (46,35) (p<0,001) (11 lentelė).
11 lentelė. SF-36 klausimyno vertinimas pagal skirtingą 2 tipo CD sirgimo trukmę.
SF-36 klausimyno vertinamos sritys
CD trukmė 5-9 m.
CD trukmė 10-15 m.
p Vid. X- ± SD Vid. proc. ±
SD Fizinis aktyvumas F izinė sve ikata 76,00±21,94 39,56±19,90 <0,001 Veiklos apribojimas dėl fizinių
negalavimų
165,00±37,50 117,65±24,25 <0,001
27
Bendras sveikatos vertinimas 46,00±6,77 52,65±6,06 <0,001
Bendra fizinė sveikata Viso: 76,31±21,36 66,44±20,42
Energingumas/gyvybingumas P sichiks sveika ta 35,40±10,20 50,74±8,18 <0,001 Socialinė funkcija 57,78±6,42 43,14±10,86 <0,001
Veiklos apribojimas dėl emocinių sutrikimų
164,00±31,80 131,37±27,14 <0,001
Emocinė būklė 54,56±6,31 46,35±6,08 <0,001
Bendra psichinė sveikata Viso: 77,94±13,68 67,90±13,07
28
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Šio atlikto tyrimo metu buvo vertinta kariovaskulinė sistema priklausomai nuo CD trukmės. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp KA diagnozės ir simptomatikos tiriamojoje grupėje nestebima (p=0,662). Remiantis Suomijoje atlikta studija, kai buvo stebimi pacientai su KA ir jaučiantys simptomatiką 5-9 m. CD sergančiųjų tarpe ir 10-14 m. CD sergančiųjų tarpe stebėtas 25% simptomatikos jutimo sumažėjimas antroje grupėje [13]. Atliekant objektyvų tyrimą buvo vertinama posturalinė hipotenzija. Pacientų grupė serganti CD 10-15 m. statistiškai reikšmingai neigė turinti silpnumą atsitojus, kuris praeina atsigulus (p<0,001) ar alpulį atsistojus, kuris praeina atsigulus (p<0,001). Šio tyrimo duomenis sutampa su Vinik A. ir kt. autorių atliktu tyrimu JAV [19].
Buvo analizuojama žalingų įpročių (alkoholio vartojimo ir rūkymo) įtaka kardiovaskulinių ligų (MI, insulto) išsivystimui. Nustatyta, kad alkoholio vartojimas yra statistiškai reikšmingai susijęs su insulto atvejais tarp 2 tipo CD sergančių pacientų (χ2=4,81, p=0,03). Vertinant šansų santykį (p=0,02) tarp 5-9 m. 2 tipo CD sergančiųjų ir alkoholį vartojančių (ŠS=0,15, ± 95% PI 0,02-1,06) ir 10-15 m. 2 tipo CD sergančiųjų ir alkoholį vartojančių (ŠS=1,73, ± 95% PI 1,19-2,52) nustatome, kad 10-15 m. 2 tipo CD sergantieji turi 11,25 karto didesnę riziką insulto išsivystymui nei sergantieji 5-9 m. 2 tipo CD. Lietuvoje stebima didesnė rizika nei Jungtinėje Karalystėje, kur nustatyta 9 kartus didesnė insulto išsivystimo rizika sergančiųjų CD 10-14 m. grupėje, nei sergančiųjų 5-9 m. CD [39]. Rūkymas yra statistiškai reikšmingai susijęs su MI atvejais tarp 2 tipo CD sergančių pacientų (χ2=6,41;
p=0,01). Vertinant šansų santykį, rūkantys susirgti MI turi 5,14 didesnę riziką nei nerūkantys (± 95% PI 1,35-19,54). Atlikto analogiško tyrimo metu, stebimas mažesnis 2 kartus MI rizikos padidėjimas rūkančiųjų tarpe nei nerūkančiųjų, kurie serga CD [37,38].
Atliktame klausimyne vertinta hipoglikemija ir jos komplikacijos. Statistiškai reikšmingai (p=0,003), asmenys, kurie serga CD 5-9 m. turėtų jausti hipoglikemijai būdingus simptomus tokius kaip prakaitavimą, drebulį ir virpėjimą ir statistiškai reikšmingai (<0,001) turėtų nepatirti besimptomių hipoglikemijų, o 10-15 m. CD sergantys asmenys, statistiškai reikšmingai (p=0,012) turėtų patirti besimptomių hipoglikemijų. Statistikškai reikšmingai (p=0,003) pacientai, kurie CD serga 5-9 m., turėtų patirti sąmonės netekimus per pastaruosius 12 mėn. dėl hipoglikemijos. Panašūs duomenys stebimi ir Boulton A. tyrime, kur teigiama, kad besimptomių hipoglikemijų dažnis koreliuoja su CD trukme [50].
Vertinta autonominė neuropatija tarp skirtinga trukme sergančių CD. Pacientai, sergantys CD 5-9 m., turi būdingus diabetinei gastroparezei simptomus: disfagiją (p=0,003), anoreksiją (p=0,003), pykinimą (p=0,002). Lyginant su pacientais, kurie CD serga 10-15 m., jie neturi statistiškai reikšmingų aukščiau nurodytų simptomų. Visi pirmoje grupėje turi problemų susijusių su šlapimo varvėjimu, nepilnu šlapimo pūslės išsituštinimu. Pacientai, sergantys CD 10-15 m., priešingai nei pirmojoje
29 grupėje, statistiškai reikšmingai skundų susijusių su padidėjusiu šlapimo tūriu (p<0,001) ar šlapinimosi dažnumu (p<0,001) neišsakė. Taip pat juos statistiškai rečiau kamuoja vėmimas (p<0,001) ir pilnumo jausmas po valgio (p=0,001). Atitinkami autonominės neuropatijos simptomų panašumai stebimi ir Boulton A. atliktoje studijoje [50].
Nustatytas ryšys tarp skausmo kojoje vaikštant (χ2=3,09, p=0,08), skausmo atsiradimo
ramybėje, stovint ar sėdint (χ2=15,35, p<0,001), blauzdos/blauzdų skausmo (χ2=4,96, p=0,03),
skausmo kopiant į kalną ar skubant (χ2=6,36, p=0,01) ar skausmo einant įprastu žingsniu lygia vieta
(χ2=9,63, p=0,002), kojų ar pėdų tirpimo (χ2=4,96, p=0,03), jų deginimo jausmo (χ2=20,57, p<0,001), opų atsiradimo ant pėdų (χ2=13,42, p<0,001) ir CD trukmės. Panaši periferinės neuropatijos
simptomatika stebima Duke J. atliktame tyrime [42].
Nustatyta, kad fizine sveikata statistiškai reikšmingai (p<0,05) geresnė pasižymi pacientai sergantys 5-9 m. 2 tipo CD nei sergantys 10-15 m. 2 tipo CD (p<0,001). Vertinat psichinę sveikatą tarp grupių matomas įvairus pasiskirstymas. Statistikškai reikšmingai (p<0,05) energingumas/gyvybingumas yra didesnis 10-15 m. 2 tipo CD sergančiųjų grupėje (50,74), lyginant su pirma grupe (35,40) (p<0,001). Kitose vertintose srityse pirmoji grupė turi atitinkamai didesnes vertes nei antroji.
Šis tyrimas padėjo nustatyti autonominę neuropatiją tarp skirtinga 2 tipo CD trukme sergančių pacientų, sensomotorinės periferinės DN ryšį su 2 tipo CD sirgimo trukme, žalingų įpročių sukeliamą riziką kardiovaskulinių komplikacijų atsiradimui tarp 2 tipo CD sergančių pacientų, su sveikata susijusią gyvenimo kokybę tarp skirtinga 2 tipo CD trukme sergančių pacientų. Visa tai svarbu siekiant nustatyti DN progresavimą pagal sirgimo CD trukmę.
30
13. IŠVADOS
1. Autonominės disfunkcijos. Sergantys CD 5-9 m., turi diabetinę gastroparezę ir šlapinimosi sutrikimus: šlapimo varvėjimą, nepilną šlapimo pūslės išsituštinimą. 10-15 m. sergančius pacientus rečiau kamuoja vėmimas ir pilnumo jausmas po valgio. Posturalinės hipotenzijos simptomatikos 10-15 m. 2 tipo CD sergantys pacientai nepatiria. Simptominė hipoglikemija būdinga pirmai, o besimptomė – antrai grupei. Pacientai, kurie serga 5-9 m. patiria sąmonės netekimus dėl hipoglikemijos.
2. Nustatytas ryšys tarp periferinės sensomotorinės neuropatijos ir CD trukmės.
3. 10-15 m. CD sergantieji turi 11,25 karto didesnę riziką insulto išsivystymui. Rūkantys susirgti MI turi 5,14 didesnę riziką.
4. Nustatyta, kad fizine ir psichine sveikata statistiškai reikšmingai geresnė pacientams sergantiems 5-9 m. CD nei sergantiems 10-15 m.
31
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Vinik AI, Mitchell BD, Leichter SB, Wagner AL, O'Brian JT, Georges LP: Epidemiology of the Complications of Diabetes. In Diabetes: Clinical Science in Practice. Leslie RDG, Robbins DC, Eds. Cambridge, United Kingdom, Cambridge University Press, 2009, p. 221-287
2. Holzer SE, Camerota A, Martens L, Cuerdon T, Crystal P, Zagari M: Costs and duration of care for lower extremity ulcers in patients with diabetes. Clin Ther 20:169-181, 1998
3. Caputo GM, Cavanagh PR, Ulbrecht JS, Gibbons GW, Karchmer AW: Assessment and management of foot disease in patients with diabetes. N Engl J Med 331:854-860, 2011
4. Herman WH, Kennedy L: Underdiagnosis of peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care 28:1480-1481, 2009
5. Young MJ, Boulton AJM, MacLeod AF, Williams DRR, Sonksen PH: A multicenter study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia 36:150-154, 1993
6. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, Litchy WJ, Klein R, Pach JM, Wilson DM, O'Brien PC, Melton III LJ: The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: The Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 43:817-824, 2010
7. Vinik A: Diabetic Neuropathy: Pathogenesis and Therapy. Am J Med 107 (2B):17S-26S, 2008
8. Armstrong DG, Lavery LA, Harkless LB: Validation of a diabetic wound classification system. The contribution of depth, infection, and ischemia to risk of amputation. Diabetes Care 21:855-859, 2008
9. Vinik EJ, Hayes RP, Oglesby A, Bastyr E, Barlow P, Ford-Molvik SL, Vinik AI: The development and validation of the Norfolk QOL-DN, a new measure of patients' perception of the effects of diabetes and diabetic neuropathy. Diabetes Technol Ther 7:497-508, 2011
10. Levitt NS, Stansberry KB, Wychanck S, Vinik AI: Natural progression of autonomic neuropathy and autonomic function tests in a cohort of IDDM. Diabetes Care 19:751-754, 2015
11. Rathmann W, Ziegler D, Jahnke M, Haastert B, Gries FA: Mortality in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy. Diabet Med 10:820-824, 1993
32 12. Perkins BA, Olaleye D, Zinman B, Bril V. Simple screening tests for peripheral neuropathy in
the diabetes clinic. Diabetes Care 2011; 24: 250-256.
13. Partanen J, Niskanen L, Lehtinen J, Mervaala E, Siitonen O, Uusitupa M. Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995;333:89-94.
14. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SEM, Ward JD, Fuller JH. Cardiovascular risk factors predict the development of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes 2010; 49:34.
15. Boulton AJM, Gries FA, Jervell JA. Guidelines for diagnosis and outpatient management of painful diabetic neuropathy. Diabet Med 2008;20:88-98.
16. Boulton AJM, Malik RA, Arezzo JC, Sosenko JM. Diabetic somatic neuropathies. Diabetes Care 2014;27:1458-1486.
17. Casellini CM, Vinik AI. Clinical manifestations and current treatment options for diabetic neuropathies.Endocr Pract. 2007;13(5):550-566.
18. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2007. Diabetes Care 2007; 30: S4-S41.
19. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Freeman R, Malik RA, Maser RE, Sosenko JM, Ziegler D: Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 28:956-962, 2015.
20. Vinik AI, Strotmeyer ES, Nakave AA, Patel CV: Diabetic neuropathy in older adults. Clin Geriatr Med 24:407-35, v, 2008.
21. Consensus statment of the American Diabetes Association and the American Academy of Neurology. Report and Recommendations of the San Antonio Conference on Diabetic Neuropathy. Diabetes 1988;37:1000-1004.
22. Duke J, McEvoy M, Sibbritt D, Guest M, Smith W, Attia J. Vibrotactile threshold measurement for detecting peripheral neuropathy: defining variability and normal range for clinical and reseach use. Diabetologia 2009; 50: 2305-2312.
23. Harai FE, Moss SE, Klein BEK, Klein R. Severe hypoglycemia and smoking in a long-term type 1 diabetic population. Diabetes Care 2009;30:1437-1441.
24. Urbanavičius V, Klimašauskienė A, Šapoka V. Diabetinės neuropatijos klinika, diagnostika ir gydymas Vilnius; 2010.
33 25. UKPDS: Intensive blood glucose with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 2008;352:837–853.
26. American Diabetes Association. Standarts of medical care in diabetes- 2008. Diabetes Care 2008; 31: S12-S54.
27. Veves A, Malik RA.Diabetic Neuropathy.Clinical Management.2nd ed. Humana Press; 2007.
28. Michael F. Murray, Mark W. Babyatsky, Monica A. Giovanni, Fowzan S. Alkuraya, Douglas R. Stewart. Clinical Genomics: Practical Applications in Adult Patient Care 2014.
29. Anne George. Diabetes Mellitus And Human Health Care 2014.
30. Forst T, Hach T, Kunt T, Weber MM, Pfutzner A: Molecular effects of C-Peptide in microvascular blood flow regulation. Rev Diabet Stud 6:159-167, 2009.
31. Boyd A, Casellini C, Vinik E, Vinik A: Quality of Life and Objective Measures of Diabetic Neuropathy in a Prospective Placebo Controlled Trial of Ruboxistaurin and Topiramate. Journal of Diabetes Science and Technology 5:714-722, 2011.
32. Dyck PJ, Davies JL, Wilson DM, Service EJ, Melton LJ, O‘Brien PC. Risk factors for severity of diabetic polyneuropathy. Diabetes Care 1999;22:1479-1486.
33. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SEM, Ward JD, Manes C, Ionescu-Tirgoviste C, Witte DR, Fuller JH. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2009; 352:341-350.
34. Ziegler D. Treatment of diabetic neuropathy and neuropathic pain. How far have we come? Diabetes Care 2008; 31: S255-S261.
35. Gries FA, Cameron NE, Low PA, Ziegler D. Textbook of Diabetic Neuropathy. Stuttgart-New York; 2010.
36. Cheng YJ, Gregg EW, Kahn HS, Williams DE, De Rekeneire N, Venkat Narayan KM. Peripheral insensate neuropathy- a tall problem for US adults? Am J Epidemiol 2008; 164: 873-880.
37. Franklin GM, Shetterly SM, Cohen JA, Baxter J, Hamman RF. Risk factors for distal symmetric neuropathy in NIDDM. The San Luis Diabetes Study. Diabetes Care 1994;10:1172-1177.
38. Gries FA, Cameron NE, Low PA, Ziegler D. Textbook of Diabetic Neuropathy. Stuttgart-New York; 2013.
34 39. Veves A, Malik RA.Diabetic Neuropathy.Clinical Management.2nd ed. Humana Press; 2007.
40. Gorson C, Ropper AH. Additional causes for distal sensory polyneuropathy in diabetic patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 77:354-358.
41. Cusick M, Meleth AD, Agron E, Fisher MR et al. Associations of mortality and diabetes complications in patients with type 1 and type 2 diabetes. Early treatment diabetic retinopathy study report no.27. Diabetes Care 2015; 28: 617-625.
42. Duke J, McEvoy M, Sibbritt D, Guest M, Smith W, Attia J. Vibrotactile threshold measurement for detecting peripheral neuropathy: defining variability and normal range for clinical and reseach use. Diabetologia 2007; 50: 2305-2312.
43. Cryer PE, Fisher JN, Shamoon H. Hypoglycemia. Diabetes Care 1994; 17: 734-755.
44. Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 2013; 26: 1902-1912.
45. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2013;26:1553-1579.
46. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al (American Diabetes Association). Diabetic Neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. K 2015; 28:956-962.
47. Dyck PJ, Thomas PK. Diabetic Neuropathy. 2nd ed. Philadelphia: Saunder WB Company; 1999.
48. Harai FE, Moss SE, Klein BEK, Klein R. Severe hypoglycemia and smoking in a long-term type 1 diabetic population. Diabetes Care 2007;30:1437-1441.
49. Kahn JK, Sisson JC, Vinik AI.Prediction of sudden cardiac death in diabetic autonomic neuropathy. J Nucl Med 1988; 29:1605–1606.
50. Boulton AJM, Malik RA, Arezzo JC, Sosenko JM. Diabetic somatic neuropathies. Diabetes Care 2014;27:1458-1486.
51. Steel JM, Young RJ, Lloyd GG, Clarke BF.Clinically apparent eating disorders in young diabetic women: associations with painful neuropathies and other complications. Br Med J 2010; 296:859–802.
52. Tesfaye S, Malik RA, Harris N, Jakubowski JJ, Mody C, Rennie IG, Ward JD. Arterio-venous shunting and proliferating new vessels in acute painful neuropathy of rapid glycemic control (insulin neuritis). Diabetologia 1996; 39:329–335.
35 53. Oyibo S, Prasad YD, Jackson NJ, Jude EB, Boulton AJM.The relationship between blood glucose excursions and painful diabetic peripheral neuropathy: a pilot study. Diabet Med 2012;19:870–873.
54. Eaton S, Tesfaye S. Clinical manifestations and measurement of neuropathy. Diabetes Rev 2009; 7:312–325.
55. Lietuvos sveikatos rodiklių informacinė sistema. Prieiga per internetą: http://sic.hi.lt/html/srs.htm.
56. IDF Diabetes Atlas, Sixth edition, 2014 m. Prieiga per internetą: http://www.idf.org/diabetesatlas.
