LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ
UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
CHIRURGIJOS KLINIKA
Sofija Sliekaitė
Difuzinio tirotoksinio gūžio chirurginio
gydymo rezultatai
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas doc. dr. Virgilijus Krasauskas
TURINYS
1. SANTRAUKA ...………...………..……3
2. SUMMARY………....………...………..……4
3. INTERESŲ KONFLIKTAS ………...………...……….5
4. PADĖKA ………...………...………..5
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ………...……….5
6. SANTRUMPOS ………...………...6 7. SĄVOKOS ………...……….……….7 8. ĮVADAS ………...……….……….8 9. DARBO TIKSLAS ………...……….………9 10. DARBO UŽDAVINIAI ………...……….……….9 11. LITERATŪROS APŽVALGA ………...………...….………….….10 11.1 Etiologija ………...……….…………...10 11.2 Patogenezė ………..……….………...…....10 11. 3 Klinikinė raiška………..……….………...10 11. 4 Diagnostika ………..……….………...…..11 11. 5 Gydymas ………..………...…...11
11. 6 Dažniausiai pooperacinės komplikacijos …....……..………...13
12. TYRIMO METODIKA ………..………....….15
13. REZULTATAI ………...………....16
13. 1 Tiriamųjų kontingento charakteristika ……….……….16
13. 2 Pooperacinės komplikacijos……….………....…..18
13. 3 Prognostiniai veiksniai lemiantys operacijų išeitis ...………..19
14. REZULTATŲ APTARIMAS ……….22
15. IŠVADOS ………...25
16. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS.………..26
1. SANTRAUKA
Sofija SliekaitėDIFUZINIO TIROTOKSINIO GŪŽIO CHIRURGINIO GYDYMO REZULTATAI
Tyrimo tikslas. Ištirti difuzinio tirotoksino gūžio chirurginio gydymo rezultatus LSMUL KK Chirurgijos klinikoje.
Tyrimo uždaviniai.
1. Apibūdinti tiriamųjų asmenų kontingento charakteristiką.
2. Įvertinti difuzinio tirotoksinio gūžio chirurginio gydymo komplikacijų dažnį. 3. Nustatyti prognostinius faktorius, galinčius įtakoti operacijų išeitis.
Metodai. Atliktas retrospektyvus tyrimas, analizuoti pacientų ligos istorijų duomenys. Statistinei duomenų analizei naudota SPSS 23.0 ir MS Excel programos. Kiekybinių duomenų analizei naudoti Student t testas, Mann–Whitney U testas, Kolmogorov-Smirnov suderinamumo kriterijus. Kokybiniams duomenims lyginti naudotas χ2 kriterijus, tikslus Fišerio kriterijus.Reikšmingumo lygmuo p=0,05.
Tyrimo dalyviai. Pacientai, kurie 2014-2018 metais buvo operuoti LSMUL KK Chirurgijos klinikoje dėl difuzinio tirotoksinio gūžio.
Tyrimo rezultatai. Tiriamųjų imtyje buvo 111 (75%) moterų ir 37 (25%) vyrai. Vidutinis pacientų amžius – 42,7 (±12,7) metai. Dauguma pacientų turėjo vieną ar daugiau gretutinių ligų. Priešoperaciniu laikotarpiu visi gavo antitiroidinį medikamentinį gydymą. Išoperuotų gūžių svorio vidurkis - 58,2 (±42,4). Pooperaciniu laikotarpiu 4 (2,7%) pacientams nustatyta grįžtamasis gerklų nervo parezė, tarp jų 1 (0,7%) kairiosios balso klostės paralyžius, 2 (1,4%) - dešiniosios, 1 (0,7%) - abiejų. Artimuoju pooperaciniu laikotarpiu hipoparatirozė išsivystė 13 (8,8%) pacientų, hematoma - 4 (2,7%).
Išvados. Difuziniu tirotoksiniu gūžiu dažniau sirgo moterys ir jos patyrė daugiau simptomų. LSMUL KK Chirurgijos klinikoje po totalinės tiroidektomijos dalis komplikacijų skaičius buvo mažesnis lyginant su literatūros duomenimis. Prognostiniai veiksniai, lemiantys operacijų išeitis: didesnis gūžio svoris, ilgiau trunkantis medikamentinis gydymas prieš operaciją ir esančios gretutinės ligos.
2. SUMMARY
Sofija SliekaitėTHE RESULTS OF THE SURGICAL TREATMENT OF DIFFUSE THYROTOXIC GOITER The aim. To investigate the results of diffuse thyrotoxic goiter surgical treatment in The Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos Surgery Department.
The objectives.
1. To review the characteristics of the sample patients. 2. To identify rates of different complications.
3. Find prognostic factors that can impact the results of thyroidectomy.
Methods. A retrospective analysis of patients’ case histories was performed. Statistical data analysis was performed using SPSS 23.0 and MS Excel software. Statistically significant differences between qualitative data were established using Student t test, Mann–Whitney U test, Kolmogorov-Smirnov test. Quantitative data was analyzed using χ2 criteria and Fisher exact test. Study sample. Patients who underwent surgical treatment for MTC during 2014 – 2018 years in The Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Surgery Clinic were enrolled into the study.
Results. There were 111 (75%) females and 37 (25%) males among the sample patients. The mean age of patients was 42,7 (±12,7) years. Most of the patients had one or more comorbidities. Prior to an operation everyone got antithyroid drug treatment. Mean of removed goiters - 58,2 (±42,4). After surgery 4 (2,7%) pacients had developed recurrent laryngeal nerve paresis - 1 (0,7%) left paralysis, 2 (1,4%) - right, 1 (0,7%) - both. During postoperative time in the hospital hypoparathyroidosis was detected in 13 (8,8%) patients, hematoma - 4 (2,7%).
Conclusions. Diffuse thyrotoxic goiter was more often diagnosed to females; they experienced more symptoms. Rates of complications after total thyroidectomy performed in Kaunas Klinikos Surgery department were lower than noted in literature. Prognostic factors that could have impact on surgery results were found to be bigger goiter size, prolonged drug treatment, having comorbidities.
3. PADĖKA
Dėkoju mokslinio darbo vadovui doc. dr. V. Krasauskui už pagalbą rengiant darbą ir perteiktas chirurgijos žinias.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF-325 (2019-03-01).
6. SANTRUMPOS
AntiTRAb – tirotropino receptorių antikūnai.TT - totalinė tiroidektomija. ST - subtotalinė tiroidektomija.
TSH - skydliaukę stimuliuojantis hormonas.
TSHR - skydliaukę stimuliuojančio hormono receptorius. fT3 - laisvas trijodtironinas.
T3 - trijodtironinas. fT4 - laisvas tiroksinas. T4 - tiroksinas.
HLA - histokompatibilumo antigenai - proteinai, randami ant daugelio organizmo ląstelių paviršiaus, vadinami žmogaus leukocitų antigenais.
DTG - difuzinis tirotoksinis gūžys. GGN - grįžtamasis gerklų nervas. GL - Greivso liga.
CTLA4 - citotoksiškas T - limfocitų antigenas.
CD40 (TNFRSF5) - naviko nekrozės faktoriaus receptorius.
7. SĄVOKOS
Tiroidektomija – skydliaukės pašalinimo operacija.Hemitiroidektomija – skydliaukės vienos skilties pašalinimo operacija.
Atkrytis – išgydytos ligos pasikartojimas.
Difuzinis tirotoksinis gūžys - padidėjusi skydliaukė, esant per didelei skydliaukės hormonų gamybai.
Hipoparatirozė - būklė, esant nepakankamai prieskydinių liaukų hormonų gamybai. Hiperparatirozė - būklė, esant per didelei prieskydinių liaukų hormonų gamybai.
Parezė - dalinis paralyžius; raumenų silpnumas esant nervo pažaidai. Eutirozė - būklė, esant normaliai skydliaukės hormonų gamybai.
8. ĮVADAS
Difuzinis tirotoksinis gūžys (DTG) kitaip dar vadinamas Greivso liga, yra aktuali problema tiek pasaulyje, tiek mūsų šalyje. Ši liga yra pagrindinė hipertirozės priežastis, kiekvienais metais nustatoma nuo 20 iki 50 naujų atvejų 100 000 gyventojų [1]. Liga dažniausiai pasireiškia nuo 30 iki 50 metų amžiaus žmonėms, tačiau gali prasidėti bet kuriame amžiuje [2]. Rizika susirgti šia liga yra 3% moterims ir 0,5% vyrams. Su liga susijusi oftalmopatija išsivysto 16 moterų 100 000 gyventojų ir 3 vyrams 100 000 gyventojų per metus [3]. Sunki oftalmopatija dažniau išsivysto vyresniems vyrams negu jauniems žmonėms. Didžioji dalis, apie 70-80%, tirotoksikozės atvejų nustatoma regionuose su pakankamu jodo kiekiu [4].
Greivso liga turi neigiamą poveikį žmogaus gyvenimo kokybei, kadangi sukelia tiek somatinius [5], tiek psichiatrinius [6] simptomus, mažina darbingumą [7], bei didina mirties riziką [8], dažniausiai dėl širdies ir kraujagyslių patologijos (prieširdžių virpėjimo, širdies nepakankamumo, plautinės hipertenzijos, krūtinės anginos, insulto) [9]. Daugelį simptomų sukelia padidėjusi skydliaukės hormonų koncentracija, kuri atsiranda dėl tirotropino receptorius aktyvuojančių antikūnų. Literatūroje tęsiasi diskusija dėl hipertirozės diagnozavimo ir adekvataus gydymo [10, 11]. Pagrindiniai GL gydymo būdai: medikamentinis, chirurginis, gydymas radioaktyviu jodu. Operacija pasitelkiama esant neefektyviam (kartojantis atkryčiams) ar negalimam (šalutinis medikamentų poveikis, nėštumas) medikamentiniam gydymui bei esant kontraindikacijoms gydymui radioaktyviu jodu. Anksčiau dažniau buvo atliekama subtotali tiroidektomija, stengiantis išvengti pooperacinės hipotirozės, tačiau pastarųjų dešimties - penkiolikos metų tyrimai rodo, kad po subtotalios tiroidektomijos daliai pacientų gali prireikti pakartotinos operacijos. Renkantis TT vietoj ST, atkryčio rizika sumažėja nuo 20 iki 3,3%. Sumažėjus pakartotinų operacijų skaičiui, mažėja ir komplikacijų - GGN paralyžius, hipoparatirozės rizika [12].
Mūsų tyrimo metu siekėme nustatyti DTG chirurginio gydymo rezultatus ir juos įvertinus, nustatyti prognostinius veiksnius, lemiančius operacijų išeitis.
9. DARBO TIKSLAS
Ištirti difuzinio tirotoksinio gūžio chirurginio gydymo rezultatus LSMUL KK Chirurgijos klinikoje.
10. DARBO UŽDAVINIAI
1. Apibūdinti tiriamųjų asmenų kontingento charakteristiką.2. Įvertinti difuzinio tirotoksinio gūžio chirurginio gydymo komplikacijų dažnį.
3. Nustatyti prognostinius faktorius, galinčius įtakoti operacijų išeitis.
11. LITERATŪROS APŽVALGA
11. 1 EtiologijaTiksli DTG etiologija yra dar nežinoma. Etiologijai reikšmės turintys faktoriai yra infekcijos, jodo vartojimas, rūkymas, fizinis ir emocinis stresas, tačiau pagrįstų įrodymų šių faktorių svarbai nėra [13]. Daug tyrėjų mano, kad Greivso ligos priežastis yra daugiaveiksnė, sudėtingos sąveikos tarp genetinių ir aplinkos faktorių sukelia imuniteto reakciją prieš skydliaukės antigenus. Buvo rasti keli patologijos atsiradimui svarbūs genai – imunitetą reguliuojantys (HLA-DR, CTLA4, CD40, PTPN22) ir specifiški skydliaukei (tiroglobulinas, TSHR) [13]. Autoimuninių skydliaukės ligų atvejais stebimas šeiminis polinkis, tačiau genetinių veiksnių lemiamas poveikis yra pakankamai mažas ir GL nėra laikoma paveldima liga.
11. 2 Patogenezė
Esant DTG hipertirozė yra sukeliama imunoglobulinų, kurie stimuliuoja TSH receptorius, esančius ant tirocitų [14]. Šių antikūnų (antiTRAb) koncentracija koreliuoja su ligos išraiška, simptomatika ir didesnis kiekis sukelia oftalmopatiją, nes antikūnai jungiasi su TSH receptoriais, esančiais preorbitaliniuose audiniuose [14]. Veiksniai, skatinantys antiTRAb susidarymą, yra HLA tipas, pogimdyvinė būklė, rūkymas, fizinis ir emocinis stresas bei antigenų išskyrimas, paskatintas skydliaukės audinio pažaidos dėl radiacinės apšvitos.
11. 3 Klinikinė išraiška
Greivso liga dažniausiai priskiriama prie organui specifiškų autoimuninių ligų, tačiau ir kiti organai yra paveikiami šios patologijos – akys, oda ir sąnariai. Hormonų perteklius veikia daugelio organų funkciją. Daugelis pacientų, sergančių Greivso liga, turi akivaizdžius hipertirozės simptomus, vieni dažniausių – širdies plakimas, nuovargis, drebulys, karščio netoleravimas, prakaitavimas, miego sutrikimai, svorio kritimas, nerimas. Fizinio ištyrimo metu stebima tachikardija, proptozė, skydliaukės padidėjimas, tremoras, pretibialinė edema. Vyresnių pacientų simptomatika būna mažiau žymi negu jaunesnių [15]. Prieširdžių virpėjimas dažniau pasireiškia vyresnio amžiaus vyrams turintiems kardiovaskulinę patologiją, o svorio kritimas ir sumažėjęs apetitas – vyresniems pacientams su hipertiroze [15]. Laboratoriniuose tyrimuose galima stebėti leukopeniją, hiperkalcemiją dėl suaktyvėjusių osteoklastų, padidėjusią šarminę fosfotazę ir mažą ar vidutinį transaminazių padidėjimą.
11. 4 Diagnostika
Diagnozuoti Greivso ligą galima remiantis klinika, padidėjusia trijodotironino ir tiroksinio koncentracija bei sumažėjusia TSH koncentracija. Diagnozei patvirtinti reikia klinikinės raiškos arba biocheminių rodiklių ir vieno ar daugiau kitų Greivsą patvirtinančių požymių. Abejojant, diagnozę taip pat patvirtinti gali TSH receptorių antikūnų (antiTRAb) išmatavimas, radioaktyvaus jodo kaupimo tyrimas, skydliaukės echoskopija su Dopleriu [11]. Diferencijuoti Greivso ligą reikia nuo daugiamazginio toksinio gūžio, beskausmio tiroidito, vaistų (amiodarono, ličio alfa-interferono) ir jodo sukelto tiroidito, tiroksino perdozavimo sukeltos simptomatikos [16]. Pogimdyvinė tirotoksikozė gali būti sukelta nekrozinio tiroidito arba Greivso ligos, juos atskirti padeda echoskopija su dopleriu ir TRAb išmatavimas (padidėjusi tekmė Dopleriu ir teigiamas TRAb testas – Greivso liga; normali arba sumažėjusi tėkmė ir neigiamas antikūnų testas – pogimdyvinis tiroiditas) [17].
11. 5 Gydymas
Gydant Greivso ligą, siekiama atstatyti normalią skydliaukės funkciją, išvengti hipertiroidizmo epizodų pasikartojimo, hipotiroidizmo išsivystymo bei oftalmopatijos progresavimo. Tačiau šiuo metu nei vienas gydymo metodas negali užtikrinti visų šių kriterijų, tad kiekvienas pasirinkimas turi būti gerai apsvarstytas tiek gydytojo, tiek paciento. Pagrindiniai Greivso ligos gydymo metodai yra antitiroidiniai medikamentai, operacija, gydymas radioaktyviu jodu. Metodo pasirinkimas priklauso nuo daugelio faktorių - tirotoksikozės išreikštumo, ar tai pirmas epizodas, ar atkrytis, paciento amžiaus, gūžio dydžio, oftalmopatijos laipsnio, nėštumo, metodų prieinamumo, atsako į gydymus – vaistų šalutinio poveikio, gretutinių ligų, paciento pageidavimo [11].
Yra dviejų tipų antitiroidiniai vaistai – propiltiouracilas ir metimazolis. Propiltiouracilas inhibuoja jodidų organizaciją ir susijungimo procesą (mažina skydliaukės hormonų koncentracija, inhibuoja tiroksino T4 virtimą trijodotironinu T3), o metimazolis inhibuoja jodo oksidaciją skydliaukėje. Naudojant šiuos vaistus pradiniam gydymui, rekomenduotina vartoti 12-18 mėnesių, nutraukti TSH ir TRAb pasiekus normos ribas. Literatūros duomenimis, ilgalaikis antitiroidinių vaistų vartojimas yra efektyvus ir saugus, ypač suaugusiesiems [18]. Tad antitiroidiniai vaistai – pirmo pasirinkimo gydymas Greivso ligai. Indikacijos medikamentiniam gydymui: 1) numatomas geras atsakas į medikamentinį gydymą (moteris, silpna klinikinė išraiška, nedidelis gūžys, neigiama arba maža TRAb koncentracija); 2) senyvo amžiaus
pacientai su daug gretutinių ligų; 3) pacientai, negalintys laikytis radioaktyvaus jodo terapijos reikalavimų; 4) anamnezėje – kaklo operacijos arba radiacinė apšvita; 5) operacijos neprieinamumas; 6) vidutinė ar sunki oftalmopatija; 7) ūmus poreikis greitai sumažinti T4 koncentraciją [11]. Vaistų šalutinis poveikis yra gana dažnas (13%), bet stiprūs požymiai patiriami retai. Dažniausiai jie pasireiškia bėrimu, niežėjimu, metalo skoniu burnoje, sąnarių skausmais ir kepenų pažaida [19]. Metimazolis dažniau sukelia bėrimą, o propiltiouracilas - kepenų pažaidą [19]. Taipogi, šie medikamentai retai (<0,5%), bet sukelia gyvybei pavojingas būkles - agranuliocitozę ir sunkų hepatotoksiškumą [19]. Metimazolis turi ilgesnį pusinį eliminacijos laikotarpį ir sukelia mažiau sunkių šalutinių poveikių [19].
Kaip ir daugelis autoimuninių ligų, Greivso liga yra ,,atkryčių ir remisijų‘‘ liga. Nutraukus antitiroidinį gydymą, pacientai gali patirtį atkrytį. Literatūroje pateikiama daug paaiškinimų ir įrodymų, kodėl taip įvyksta. Struja ir kiti savo studijoje rašo, kad oftalmopatijos išsivystymas, rūkymas, skydliaukės apimtis ir gūžio dydis, fT3, fT4, TRAb, TBII reikšmės asocijuojamos su didesne rizika ligos atsinaujinimui. Vyriška lytis, amžius ir pradinė T4 reikšmė – nesiejama su atkryčiu [20]. Eliana F. ir kitų studijoje teigiama, kad svarbūs rizikos veiksniai pakartotiniam ligos suaktyvėjimui yra: šeiminė anamnezė, amžius, kada buvo diagnozuota, sunki oftalmopatija, skydliaukės padidėjimas iki kaklo sukamojo raumens šoninio krašto, remisijos trukmė, CTLA-4 geno genetinis polimorfizmas, TSHR genas, reguliaciniai T-limfocitai ir TRAb antikūnų koncentracija [21]. Ligos atkryčio išvengimui yra rekomenduojamas medikamentų titravimas ir 12-18 mėnesių trukmės režimas. [22]
Radioaktyvaus jodo terapija gali būti taikoma pacientams, turintiems didelę riziką antitiroidinių vaistų pašaliniam poveikiui ir daug gretutinių ligų. Indikacijos: 1) moteris, planuojanti nėštumą po 6mėn. po RJT; 2) gretutinės ligos, galinčios komplikuoti operaciją; 3) anamnezėje – kaklo operacijos arba radiacinė apšvita; 4) ribotos chirurginės pagalbos galimybės 5) kontraindikacijos antitiroidiniams vaistams arba nepasiekiama eutirozės būsena juos vartojant; 6) epizodiški tirotoksikozės hipokaleminiai paralyžiai, dešiniosios širdies nepakankamumas [11].
Tiroidektomija yra neabejotinai efektyvus difuzinio tirotoksinio gūžio gydymo būdas [12,22], tačiau yra naudojamas rečiau negu radioterapija. Didžiąja dalimi tai nulemia pacientų pasirinkimas [23]. Indikacijos chirurginiam gydymui: 1) moteris, planuojanti nėštumą 6mėn. laikotarpyje; 2) padidėjęs gūžys ir aplinkinių struktūrų kompresija; 3) neaktyvus jodo kaupimas; 4) įtariamas ar nustatyti piktybiškumo požymiai citologiniame tyrime; 5) didesni negu 4cm
mazgai, arba per mažas jodo kaupimas; 6) hiperparatirozė; 7) didelė TRAb koncentracija (sunkiai gydoma medikamentais); 8) vidutinė ir sunki oftalmopatija [11,24]. Pirmenybė teikiama totaliai tiroidektomijai [25], kadangi subtotali tiroidektomija turi didesnę riziką hipertirozės atkryčiui ir oftalmopatijos progresavimui [22]. Nustatyta, kad TT nedidina komplikacijų rizikos ir apžvalginė studija patvirtino, kad operacija yra sėkmingesnis gydymas negu radioterapija, tuo būdu renkantis chirurginį gydymą, pirmenybė turėtų būti teikiama TT [12, 22].
Pasiruošimui operacijai skiriamas medikamentinis gydymas, siekiant atstatyti hormonų koncentraciją ir pasiekti eutirozę. Siekiant sumažinti kraujo tėkmę skydliaukėje ir išvengti gausaus kraujavimo operacijos metu gali būti skiriamas koncentruoto kalio jodido tirpalas 10-14 dienų prieš operaciją [26].
11. 6 Dažniausios pooperacinės komplikacijos
Dažniausiai įvykstančios komplikacijos tiroidektomijos metu yra grįžtamojo gerklų nervo paralyžius – 5-8% atvejų laikinas bei 0,3-3% pastovus [27], bei hipoparatirozė, kuri gali būti praeinanti - 27,8%, ir išlikti pastovi - 4,8% [28]. Rečiau pasireiškiančios komplikacijos yra hematoma (1,3%) bei pooperacinės žaizdos infekcija (0,3%) [28].
Grįžtamojo gerklų nervo paralyžius yra viena grėsmingiausių skydliaukės operacijos komplikacijų. Šio nervo pažeidimas gali sąlygoti balso stygas atitraukiančių raumenų paralyžių, kuris gali sukelti balso pokyčius nuo nepastebimų ir lengvo laipsnio disfonijos iki stridoro ar ūmios kvėpavimo takų obstrukcijos. Grįžtamojo gerklų nervo paralyžiaus atsiradimo tikimybė priklauso nuo operacijos tipo ir patologijos išreikštumo [29]. Veiksniai, didinantys šios komplikacijos riziką, yra: pakartotinos operacijos (2-30%) – dėl randinių pakitimų, apsunkinančių struktūrų identifikavimą operacijos metu [30]; operacijos apimtis - nustatyta, kad totalinės tiroidektomijos metu stebima daugiau šio nervo paralyžių negu subtotalinės (atitinkamai 7.2% ir 1.9%) [31]; chirurgo patirtis – didesnis atliktų procedūrų skaičius lemia mažesnį komplikacijos atsiradimą [32]. Intraoperacinė vizualizacija reikšmingai mažina GGN paralyžiaus riziką [33]. Intraoperacinis GGN neuromonitoravimas, kuris atliekamas kai kuriose klinikose, statistiškai nesumažina paralyžiaus galimybės [27].
Hipoparatirozė pasireiškia raumenų silpnumu, tirpimais ir traukuliais. Reikalinga stebėti kalcio koncentraciją serume ir skirti gydymą kalcio preparatais. Pooperacinės hipokalcemijos mechanizmas dar nėra visiškai žinomas, tačiau nustatyi kai kurie veiksniai, galintys padidinti
jos atsiradimo riziką: hipokalcemija po tiroidektomijos dažniau pasireiškia sergantiems GL negu kita skydliaukės patologija, dažnesnė moterims, priklauso nuo operacijos metu atliekamų manipuliacijų prieskydinėmis liaukų srityje bei gali būti sąlygota ,,alkanų kaulų’’ sindromo su aktyvia kaulų kalcio reabsorbcija osteodistrofija sergantiems pacientams [34].
Hematomų dažnis po tiroidektomijos yra 1,3%. Nėra nustatyta vieno reikšmingo rizikos faktoriaus hematomos atsiradimui, tačiau pastebėta, kadkraujavimai yra dažnesni po TT negu ST ar dalinės rezekcijos [35]. Ši komplikacija dažnesnė GL metu lyginant su kita skydliaukės patologija [36]. Mažesnė kraujavimo rizika yra moterims bei pacientams, operuotiems centruose, kur atliekamas didesnis panašių operacijų kiekis. Lyginant su kitomis komplikacijomis, pacientų su pooperacine hematoma, mirtingumas gali būti didesnis, ką sąlygoja hematomos atsiradimas vyresnio amžiaus pacientams su krešumo sutrikimais ar uždegiminėmis ligomis [37]. Siekiant išvengti komplikuoto kraujavimo pooperaciniu laikotarpiu, taikoma kruopšti hemostazė bei skydliaukės ložėse paliekami drenai [36].
12. TYRIMO METODIKA
Tyrimo objektas
Retrospektyvinis tyrimas, vertinant pacientų ligos istorijų duomenis, kuriems nustatytas difuzinis tirotoksinis gūžys (pagal TLK-10-AM - diagnozės kodas E05.0): ir atliktos skydliaukės operacijos nuo 2014m. sausio 1d. iki 2018m. gruodžio 31 d. LSMUL Kauno klinikų Chirurgijos klinikoje. Iš viso pagal E05.0 diagnozės kodą buvo operuoti 148 pacientai.
Pacientų antranka
Tiriamuoju laikotarpiu dėl skydliaukės patologijos atlikta 2012 operacijų, iš kurių 148 (7,36%) pacientams sergantiems difuziniu tirotoksiniu gūžiu.
Tyrimo planavimas
Retrospektyviai buvo išanalizuoti pacientų ligos istorijų duomenys. Į tyrimą įtraukti tik tie atvejai, kuriems diagnozuotas DTG ir atlikta operacija. Vertinta pacientų lytis, amžius, gretutinės ligos, simptomai, jų trukmė iki operacijos, vaistai ir jų vartojimo trukmė, pašalinto gūžio svoris ir pooperacinės komplikacijos. Siekiant nustatyti operacijos išeitis lemiančius prognostinius veiksnius, atlikta sąsajų tarp auksčiau išvardintų rodiklių ir operacijos komplikacijų paieška.
Duomenų analizės metodai
Statistinei duomenų analizei naudota SPSS 23.0 ir MS Excel programos. Kiekybinių duomenų analizei naudoti Student t testas, Mann–Whitney U testas, Kolmogorov-Smirnov suderinamumo kriterijus. Kokybiniams duomenims lyginti naudotas χ2 kriterijus, tikslus Fišerio kriterijus. Reikšmingumo lygmuo p=0,05.
13. REZULTATAI
13. 1 Tiriamųjų kontingento charakteristikaTyrime nagrinėti 148 pacientų ligos istorijų duomenys, iš jų 147 (99,3%) atlikta totalinė tiroidektomija, vienam (0,68%) pacientui – hemitiroidektomija. Jų demografiniai duomenys pavaizduoti 1 lentelėje.
1 lentelė. Pacientų demografiniai duomenys
Pacientai, (n=148)
Lytis
Moterys, n (%) 111 (75%)
Vyrai, n (%) 37 (25%)
Amžiaus vidurkis, metai (SN) 42,7 (±12,7) Moterų amžiaus vidurkis,
metai (SN)
42,94 (±12,4)
Vyrų amžiaus vidurkis, metai (SN) 41,92 (±13,8) Stacionarizavimo laikas, dienos (SN) 4,88 (±2,37) KMI vidurkis 25,11 (±3,79)
Moterų KMI vidurkis 24,76 (±3,84)
Vyrų KMI vidurkis 26,2 (±3,48)
Daugelis pacientų turėjo mažiausiai vieną gretutinę ligą - gretutinių ligų pasiskirstymas vaizduojamas 2 lentelėje.
2 lentelė. Gretutinių ligų pasiskirstymas
Nr. Gretutinė liga Pacientai, (n=148) 1. Arterinė hipertenzija 39 (26,4%) 2. Ritmo sutrikimas 19 (12,8%) 3. Epizodinis prieširdžių virpėjimas 6 (4,1%) 4. Cukrinis diabetas 5 (3,4%) 5. GERL 3 (2%) 6. Bronchinė astma 3 (2%)
7. Išeminė širdies liga 2 (1,4%)
8. Vėžys 1 (0,7%)
9. Inkstų funkcijos nepakankamumas
1 (0,7%)
Išanalizavome vyraujančius simptomus ir jų trukmę. Nustatyta, kad iki operacijos simptomų trukmės mėnesiais vidurkis 49,9 (±36,7), iš vienuolikos nustatytų simptomų pacientai vidutiniškai turėjo 3,6 (1,9) simptomų. Mažiausiai nors vieną simptomą turėjo 89,9% pacientų. Simptomų pasiskirstymas pavaizduotas 3 lentelėje.
3 lentelė. Simptomų pasiskirstymas pacientų tarpe Nr. Simptomas Pacientai, (n=148) 1. Širdies plakimas 104 (70,3%) 2. Prakaitavimas 94 (63,5%) 3. Oftalmopatija 77 (52%) 4. Diskomfortas/skausmas kakle 70 (47,3%) 5. Drebulys 48 (31,1%) 6. Nuovargis 41 (27,7%) 7. Jautrumo padidėjimas 28 (18,9%) 8. Svorio kritimas 28 (18,9%) 9. Dispnėja 21 (14,2%)
10. Gūžys deformuojantis kaklą 11 (7,4%)
11. Disfagija 5 (3,4%)
Daugiau kaip pusei pacientų pasireiškė širdies plakimas, prakaitavimas, oftalmopatija, kiek rečiau vargino diskomfortas ar net skausmas kakle, drebulys, nuovargis, jautrumo padidėjimas ir svorio kritimas. Ketvirtadaliui pacientų gūžys sukėlė spaudimo į kaklo organus požymius, pasireiškiančius dusinimu, apsunkintu rijimu.
Patikrinome hipotezę, ar jaunesni pacientai (iki 60m.) patiria daugiau simptomų, tačiau koreliacijos tarp amžiaus ir simptomų skaičiaus nebuvo nustatyta.
Apskaičiuota teigiama koreliacija tarp lyties ir simptomų skaičiaus (r=0,2 p=0,04). Tai nurodė, kad moterims tirotoksikozei būdingi simptomų pasireiškimo tikimybė 3,004 kartų didesnė negu vyrams.
Iki operacijos visiems pacientams skirtas medikamentinis gydymas. Taip pat skirti gliukokortikoidai ir kraujospūdį koreguojantys vaistai. Priešoperaciniam gydymui skirti medikamentai nurodomi 4 lentelėje.
4 lentelė. Gydymui skirti medikamentui
Nr. Vaistai Pacientai, (n=148)
1. Metimazolis 144 (97,3%)
2. Propiltiouracilas 11 (7,4%) 3. Prednizolonas 50 (33,8%)
Operacijų metų pašalintų gūžių masė buvo nuo 9 iki 165 gramų, gūžio masės vidurkis (g) 58,2 (±42,4). Apskaičiuota koreliacija tarp gūžio masės ir lyties, nustatyta, kad vyrų gūžiai buvo didesni (p=0,017), (1 pav.).
1 pav. Gūžio masės priklausomybė nuo lyties
Buvo tirtas ryšys tarp pacientus varginusių simptomų skaičiaus ir trukmės su pašalinto gūžio mase, tačiau koreliacijų nebuvo nustatyta.
13.2 Pooperacinės komplikacijos
Po operacijos GGN paralyžius buvo nustatytas 4 (2,7%) pacientams, iš jų 3 (2,03%) buvo vienpusis, 1 (0,7%) - abipusis balso klostės paralyžius, pasireiškęs stridoru ir tracheostomos suformavimo būtinybe. Septyniems (4,7%) pacientams pasireiškė balso pokyčiai be balso klosčių judrumo sutrikimo ir šiems pacientams papildomo gydymo nereikėjo. Pooperaciniai kalcio apytakos sutrikimai pirmomis paromis pasireiškė 13 (8,8%) pacientų ir šiems pacientams buvo reikalinga papildomai skirti kalcio preparatų į veną ir peroraliai. Pooperacinės hematomos požymiai buvo 4 (2,7%) pacientams, tačiau indikacijų žaizdos revizijai nebuvo. Pooperacinė kaklo edema, kuri nereikalavo chirurginių intervencijų, nustatyta 2 (1,4%) pacientams. Pooperacinės komplikacijos pateikiamos 5 lentelėje.
5 lentelė. Komplikacijų pasiskirstymas
Nr. Komplikacija Pacientai, (n=148)
2. Kairiosios balso klostės paralyžius 1 (0,7%) 3. Dešiniosios balso klostės paralyžius 2 (1,4%) 4. Abiejų balso klosčių paralyžius 1 (0,7%) 5. Balso pokyčiai be parezės 7 (4,7%)
6. Stridoras 1 (0,7%) 7. Tracheostoma 1 (0,7%) 8. Hipoparatirozė 13 (8,8%) 9. Kaklo hematoma 4 (2,7%) 10. Kaklo edema 2 (1,4%)
Apskaičiavome pacientų gydymosi trukmę, bendras lovadienių vidurkis buvo 4,88 (2,37), nesant komplikacijoms 4,37, esant bent vienai komplikacijai - 7,5. Lovadienių priklausomybė nuo komplikacijų pateikiama 2 paveiksle.
2 pav. Lovadienių priklausomybė nuo komplikacijų
13.3 Prognostiniai veiksniai lemiantys operacijų išeitis
Siekiant nustatyti komplikacijų išsivystymo riziką operuojant DTG, atlikta sąsajų tarp pacientų klinikinių duomenų ir pooperacinių komplikacijų paieška. Vertintas paciento amžius, prieš operaciją vartotų medikamentų skaičius, gretutinės ligos, pašalinto gūžio svoris. Nustatyta, kad iki operacijos vartotų vaistų skaičius koreliavo su pooperacinėmis komplikacijomis (r=0,2 p=0,02) - vartojant daugiau vaistų didėja komplikacijos tikimybė (3pav.).
3 pav. Koreliacija tarp paciento vartotų vaistų skaičiaus ir pooperacinių komplikacijų
Vertinant pacientus, kuriems nustatytas GGN paralyžius, hipoparatirozė bei kaklo hematoma ir edema (n=23), iš jų 7 komplikacijos įvyko neturint gretutinių ligų, o dvigubai daugiau (16) pacientų pasireiškė komplikacijos turint bent vieną gretutinę ligą (p=0,032).
Gretutinių ligų skaičius taip pat koreliavo su pooperacinėmis komplikacijomis (r=0,2, p=0,029) - komplikacijos atsiradimo tikimybė yra 2,7 karto didesnė, jei buvo bent viena gretutinė liga.
Nustatėme, kad operacijos metu pašalinto gūžio masė koreliavo su komplikacijomis – operuojant didesnės masės gūžį didėja komplikacijų atsiradimo tikimybė (p=0,004), kas nurodoma 4 paveiksle.
Atlikus pacientų amžiaus, KMI ir juos varginusių simptomų skaičiaus analizę lyginant su komplikacijomis, koreliacijų nenustatyta.
Taip pat buvo nustatyta, kad pašalinus didesnės masės gūžį, paciento stacionarizavimo trukmė buvo ilgesnė (r=0,334 p<0,001), (5 pav.).
5 pav. Gūžio masė ir stacionarizavimo trukmė
14. REZULTATŲ APTARIMAS
Dažniausiai literatūroje nurodoma, kad moterys DTG serga dažniau negu vyrai - taip ir šiame tyrime penkerių metų laikotarpyje buvo operuota 3 kartus daugiau moterų negu vyrų [19]. Dažniausiai ši liga pasireiškia tarp 30-50 metų asmenų tarpe, kas atitinka amžiaus pasiskirstymą ir mūsų tyrime, kur pacientų amžiaus vidurkis buvo 42,7 (±12,7) metų [2].
Paciento nusiskundimų trukmės mėnesiais vidurkis mūsų tyrime buvo 49,9 (±36,7), tuo tarpu K. Boalaert ir bendraautorių tyrime hipertiroidizmo simptomų trukmės vidurkis buvo 8,23 ( ±0,17) mėnesių [15]. Palyginus ženklus trukmės skirtumas galėtų nurodyti trūkumus vykdant pacientų stebėseną ir gydytojo-paciento bendradarbiavimą. H. Burch ir D. Cooper literatūros metaanalizėje tarp dažniausiai patiriamų simptomų yra nurodomi: nuovargis (70%), svorio kritimas (60%), karščio netoleravimas (55%), drebulys (55%) ir širdies plakimas (50%) [17]. Mūsų tyrime pacientai dažniausiai skųsdavosi širdies plakimu (70,3%), prakaitavimu (63,5%), atsiradusia oftalmopatijos simptomatika (52%), diskomfortu ar net skausmu kakle (47,3%) bei drebuliu (31,1%) - kas ir atitiktų nurodomus literatūroje. Taipogi šioje literatūros metaanalizėje bei Jia Liu ir kitų tyrime nustatoma, kad jaunesni pacientai patiria daugiau simptomų negu vyresni, tačiau mūsų tyrime koreliacijos tarp amžiaus ir simptomų skaičiaus nenustatyta [16,19].
Mūsų apskaičiuota teigiama koreliacija tarp lyties ir simptomų skaičiaus - nurodo 3 kartus didesnę simptomų atsiradimo tikimybę moterims. Mūsų nagrinėtoje literatūroje duomenų apie šią priklausomybę nenurodoma.
Tyrime nagrinėjome operuotų pacientų gretutines ligas. Dalis tiriamųjų jų turėjo, kaip ir G. Rubio tyrime - tarp jų dažniausios buvo arterinė hipertenzija – 31,8%, mūsų tyrime - 26,4%, cukrinis diabetas – 9,3%, mūsų – 3,4% [12]. Taipogi mūsų tyrime 19 (12,8%) pacientų buvo nustatyti širdies ritmo sutrikimai. C. Abraham ir kitų tyrime nurodoma, kad gretutinių ligų buvimas yra blogesnes operacijų išeitis predisponuojantis faktorius [40]. Tą patvirtino ir mūsų rezultatai, kur nurodoma 2,7 kartus didesnė tikimybė patirti komplikaciją, jei buvo bent viena gretutinė liga.
Dažniausiai medikamentiniam gydymui buvo naudotas metimazolis - 97,3%, daug mažiau propiltiouracilas - 7,4%, kas sutapo su literatūros duomenimis [10]. G. Lal ir kitų tyrime β-adrenoblokatorius vartojo 46% pacientų, mūsų tyrime kiek mažiau - 36,5% [32]. Rasta koreliacija tarp pacientų vartotų vaistų skaičiaus ir pooperacinių komplikacijų – vartojant prieš operaciją daugiau vaistų atsiranda didesnė komplikacijų tikimybė. Tokia koreliacija galėtų patvirtinti
prielaidą, kad užsitęsęs medikamentinis gydymas ar operacijos atidėliojimas gali pabloginti jos išeitis.
Literatūroje daug diskutuojama, kuri - totalinė ar subtotalinė tiroidektomija yra geresnis pasirinkimas operuojant difuzinį tirotoksinį gūžį. B. Genovese ir kitų sisteminėje literatūros apžvalgoje yra sulyginamos abi šios operacijos ir jų rezultatai. Teigiama, kad totalinė tiroidektomija yra 40,37 kartus sėkmingesnis ir efektyvesnis gydymas negu subtotalinė. Šios operacijos pranašumas grindžiamas tuo, kad TT turėjo kelis kartus mažesnę komplikacijų ir pooperacinio atkryčio tikimybę [12, 22]. LSMUL KK Chirurgijos skyriuje jau keletą pastarųjų dešimtmečių prioritetas teikiamas TT, todėl šis palyginimas nebuvo galimas, nes tik vienu atveju buvo atlikta ST. Mūsų operuotų pacientų tarpe gūžio masės vidurkis gramais buvo 58,2 (±42,4) - didesnis, nei nurodoma literatūroje - 47.3 (±10.8) [38]. F. Magri ir kitų straipsnyje rašoma, kad vyrų gūžiai didesni, ką nustatėmė ir mūsų tyrime (p=0,017). Šiame šaltinyje taip pat nurodoma, kad tai galėtų lemti blogesnes prognozes ir didesnę atkryčio riziką [39]. Mūsų skaičiavimai patvirtino, kad gūžio masė koreliuoja su pooperacinėmis komplikacijomis – didesnė gali sąlygoti komplikacijos atsiradimą (p=0,004).
Vienas iš tyrimo tikslų buvo įvertinti tiriamos pacientų grupės pooperacines komplikacijas. Literatūroje nurodoma, kad grįžtamojo gerklų nervo paralyžius pasireiškia 3-8% [27,29,31]. Mūsų atliktame tyrime tai buvo nustatyta 4 (2,7%) pacientams. LSMUL KK operuojant DTG grįžtamasis gerklų nervas identifikuojamas jį vizualizuojant. Literatūroje nurodoma apie vis plačiau naudojamą GGN neuromonitoravimą operacijos metu. Kauno Klinikose šis metodas dar nėra taikomas, nors jo vertinimas nėra vienareikšmis ir jis negali visiškai apsaugoti nuo GGN pooperacinio paralyžiaus [28].
S.N. Karamanakos straipsnyje rašoma, kad praeinanti hipoparatirozė pasireiškia 27,8% pacientų, o pastovi išlieka 4,8% pacientų [28]. Esant pooperacinės hipokalcemijos simptomams, nuo 39,3% iki 41,7% pacientų gydymui buvo skiriama kalcio preparatų [10,22]. Mūsų tyrime pirmomis paromis po operacijos hipoparatirozės klinika nustatyta 8,8% pacientų, o kalcio preparatų gydymui buvo skiriama 40,5% pacientų. Vertinant šiuos duomenis, manytume, kad didesnei daliai šių pacientų kalcio preparatai buvo skiriami profilaktiniu tikslu, siekiant išvengti galimų hipokalcemijos požymių atsiradimo.
Nagrinėjant pooperacinės žaizdos komplikacijas mūsų atveju pooperacinė hematoma nustatyta 2,7% pacientų, kas viršijo nurodomą literatūroje 1,3% [28]. Ši būklė po operacijos
nereikalavo papildomos operacinės intervencijos. Dviems (1,4%) mūsų pacientams po operacijos nustatyta kaklo edema, tačiau sunkesnių pooperacinės žaizdos infekcijos atvejų nefiksuota, kas irgi sutampa su literatūros duomenimis [24]. Palyginus retos pooperacinės žaizdos komplikacijos gali būti sąlygotos ir vis plačiau naudojamo ultragarsinio disektoriaus, kuris sąlygoja gerą hemostazę [41].
Mūsų tyrimo duomenimis LSMUL KK operuotiems pacientams komplikacijos neviršijo aprašomų literatūroje. Pažymėtina, kad dėl DTG operuotiems pacientams komplikacijos pasitaiko dažniau negu operuojant dėl kitos skydliaukės patologijos [24].
Lyginant pacientų stacionarinio gulėjimo trukmę, ji buvo ilgesnė 1,8 karto už nurodomą literatūroje, tai galima paaiškinti, kad mūsų operuotų gūžių masė buvo didesnė už nurodomą literatūroje [24, 38].
Apibendrinant galima teigti, kad mūsų tyrime nagrinėtų pacientų amžius, lytis, klinikiniai simptomai ir kai kurios gretutinės ligos sutapo su literatūros duomenimis. Nustatėme, kad moterims simptomai pasireiškia 3 kartus dažniau negu vyrams. Operuotų gūžių tarpe vyravo didesnės masės gūžiai, nors pooperacinės komplikacijos dažniau nepasireiškė lyginant su literatūroje nurodomomis. Vertinant faktorius, kurie gali lemti pooperacinių komplikacijų atsiradimo galimybę, nustatėme, kad tai gali būti gretutinės ligos, užsitęsęs priešoperacinis medikamentinis gydymas bei didesnės masės gūžys.
15. IŠVADOS
1. Mūsų tyrime didžiąją dalį dėl DTG didžiąją dalį operuotų pacientų sudarė vidutinio amžiaus moterys ir liga joms pasireškė didesne simptomų įvairove.
2. Pagrindinė operacija LSMUL KK Chirurgijos klinikoje operuojant DTG yra totalinė tiroidektomija ir pooperacinių komplikacijų dažnis neviršijo nurodomo literatūroje.
3. Nustatėme, kad pooperacinių komplikacijų atsiradimo galimybę didina esančios gretutinės ligos, užsitęsęs medikamentinis gydymas ir didesnė pašalinto gūžio masė.
16. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Neužtęsti medikamentinio gydymo (1,5-2 metai), nes po to liga sunkiau pagydoma, daugėja komplikacijų.
2. Atkreipti dėmesį į pacientus su gretutinėmis ligomis, nes juos operuojant gali būti daugiau komplikacijų.
3. Operuojant DTG rekomenduojama atlikti totalinę tiroidektomiją.
.
17. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1.
Zimmermann, M. B., & Boelaert, K. (2015). Iodine deficiency and thyroid disorders. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 3(4), 286-295.2. McLeod, D. S., & Cooper, D. S. (2012). The incidence and prevalence of thyroid autoimmunity. Endocrine, 42(2), 252-265.
3. Hiromatsu, Y., Eguchi, H., Tani, J., Kasaoka, M., & Teshima, Y. (2014). Graves' ophthalmopathy: epidemiology and natural history. Internal Medicine, 53(5), 353-360.
4. Abraham-Nordling, M., Byström, K., Törring, O., Lantz, M., Berg, G., Calissendorff, J., ... & Nyström, E. (2011). Incidence of hyperthyroidism in Sweden. European journal of endocrinology, 165(6), 899-905.
5. Brandt, F., Thvilum, M., Almind, D., Christensen, K., Green, A., Hegedüs, L., & Brix, T. H. (2013). Morbidity before and after the diagnosis of hyperthyroidism: a nationwide register-based study. PloS one, 8(6), e66711
.
6. Brandt, F., Thvilum, M., Almind, D., Christensen, K., Green, A., Hegedüs, L., & Brix, T. H. (2014). Hyperthyroidism and psychiatric morbidity: evidence from a Danish nationwide register study. European Journal of Endocrinology, 170(2), 341-348.
7. Brandt, F., Thvilum, M., Hegedüs, L., & Brix, T. H. (2015). Hyperthyroidism is associated with work disability and loss of labour market income. A Danish register-based study in singletons and disease-discordant twin pairs. European journal of endocrinology, 173(5), 595-602.
8. Brandt, F., Almind, D., Christensen, K., Green, A., Brix, T. H., & Hegedüs, L. (2012). Excess mortality in hyperthyroidism: the influence of preexisting comorbidity and genetic confounding: a Danish nationwide register-based cohort study of twins and singletons. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 97(11), 4123-4129.
9. Klein, I., & Ojamaa, K. (2001). Thyroid hormone and the cardiovascular system. New England Journal of Medicine, 344(7), 501-509.
10. Burch, H. B., Burman, K. D., & Cooper, D. S. (2012). A 2011 survey of clinical practice patterns in the management of Graves' disease. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 97(12), 4549-4558.
11.
Ross, D. S., Burch, H. B., Cooper, D. S., Greenlee, M. C., Laurberg, P., Maia, A. L., ... & Walter, M. A. (2016). 2016 American Thyroid Association guidelines for diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis. Thyroid, 26(10), 1343-1421. 12. Genovese, B. M., Noureldine, S. I., Gleeson, E. M., Tufano, R. P., & Kandil, E. (2013). What is the best definitive treatment for Graves’ disease? A systematic review of the existing literature. Annals of surgical oncology, 20(2), 660-667.13.
Tomer, Y., & Huber, A. (2009). The etiology of autoimmune thyroid disease: a story of genes and environment. Journal of autoimmunity, 32(3-4), 231-239.14. Bahn, R. S. (2012). Autoimmunity and Graves’ disease. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 91(4), 577-579.
15.
Boelaert, K., Torlinska, B., Holder, R. L., & Franklyn, J. A. (2010). Older subjects with hyperthyroidism present with a paucity of symptoms and signs: a large cross-sectional study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(6), 2715-2726.16. Burch, H. B., & Cooper, D. S. (2015). Management of Graves disease: a review. Jama,314(23), 2544-2554.
17. Ide, A., Amino, N., Kang, S., Yoshioka, W., Kudo, T., Nishihara, E., ... & Miyauchi, A. (2014). Differentiation of postpartum Graves' thyrotoxicosis from postpartum destructive thyrotoxicosis using antithyrotropin receptor antibodies and thyroid blood flow. Thyroid, 24(6), 1027-1031. 18. Azizi, F., & Malboosbaf, R. (2017). Long-term antithyroid drug treatment: a systematic review and meta-analysis. Thyroid, 27(10), 1223-1231.
19. Jia Liu, Jing Fu, Yuan Xu, and Guang Wang, “Antithyroid Drug Therapy for Graves’ Disease and Implications for Recurrence,” International Journal of Endocrinology, vol. 2017, Article ID 3813540, 8 pages, 2017.
20. Struja, T., Fehlberg, H., Kutz, A., Guebelin, L., Degen, C., Mueller, B., & Schuetz, P. (2017). Can we predict relapse in Graves’ disease? Results from a systematic review and meta-analysis. European journal of endocrinology, 176(1), 87-97.
21.Eliana, F., Suwondo, P., Asmarinah, A., Harahap, A., Djauzi, S., Prihartono, J., & Pemayun, T. G. D. (2017). The role of cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) gene, thyroid
stimulating hormone receptor (TSHR) gene and regulatory t-cells as risk factors for relapse in patients with Graves disease. Acta Med Indones, 49, 195-204.
22. Annerbo, M., Stålberg, P., & Hellman, P. (2012). Management of Grave’s disease is improved by total thyroidectomy. World journal of surgery, 36(8), 1943-1946.
23. Grodski, S., Stalberg, P., Robinson, B. G., & Delbridge, L. W. (2007). Surgery versus radioiodine therapy as definitive management for Graves' disease: the role of patient preference. Thyroid, 17(2), 157-160.
24. Rubio, G. A., Koru-Sengul, T., Vaghaiwalla, T. M., Parikh, P. P., Farra, J. C., & Lew, J. I. (2017). Postoperative outcomes in Graves' disease patients: results from the nationwide inpatient sample database. Thyroid, 27(6), 825-831
25. American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists Taskforce on Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis, Bahn, R. S., Burch, H. B., Cooper, D. S., Garber, J. R., Greenlee, M. C., ... & Rivkees, S. A. (2011). Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid, 21(6), 593-646.
26. Erbil, Y. et al. Effect of lugol solution on thyroid gland blood flow microvessel density in the patients with Graves’ disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 92, 2182–2189 (2007).
27. Hayward, N. J., Grodski, S., Yeung, M., Johnson, W. R., & Serpell, J. (2013). Recurrent laryngeal nerve injury in thyroid surgery: a review. ANZ journal of surgery, 83(1-2), 15-21.
28. Karamanakos, S. N., Markou, K. B., Panagopoulos, K., Karavias, D., Vagianos, C. E., Scopa, C. D., ... & Vagenas, K. (2010). Complications and risk factors related to the extent of surgery in thyroidectomy. Results from 2,043 procedures. Hormones, 9(4), 318-325.
29. Čelakovský, P., Vokurka, J., Školoudík, L., Kordač, P., & Čermáková, E. (2011). Risk factors for recurrent laryngeal nerve palsy after thyroidectomy. Open Medicine, 6(3), 279-283.
30. Yarbrough, D. E., Thompson, G. B., Kasperbauer, J. L., Harper, C. M., & Grant, C. S. (2004). Intraoperative electromyographic monitoring of the recurrent laryngeal nerve in reoperative thyroid and parathyroid surgery. Surgery, 136(6), 1107-1115.
31. Zakaria, H. M., Al Awad, N. A., Al Kreedes, A. S., Al-Mulhim, A. M. A., Al-Sharway, M. A., Hadi, M. A., & Al Sayyah, A. A. (2011). Recurrent laryngeal nerve injury in thyroid surgery. Oman medical journal, 26(1), 34.
32. Hauch, A., Al-Qurayshi, Z., Randolph, G., & Kandil, E. (2014). Total thyroidectomy is associated with increased risk of complications for low-and high-volume surgeons. Annals of surgical oncology, 21(12), 3844-3852.
33. Dralle, H., Sekulla, C., Haerting, J., Timmermann, W., Neumann, H. J., Kruse, E., ... & Thomusch, O. (2004). Risk factors of paralysis and functional outcome after recurrent laryngeal nerve monitoring in thyroid surgery. Surgery, 136(6), 1310-1322.
34. Lal, G., Ituarte, P., Kebebew, E., Siperstein, A., Duh, Q. Y., & Clark, O. H. (2005). Should total thyroidectomy become the preferred procedure for surgical management of Graves' disease?. Thyroid, 15(6), 569-574.
35. Rosato, L., Avenia, N., Bernante, P., De Palma, M., Gulino, G., Nasi, P. G., ... & Pezzullo, L. (2004). Complications of thyroid surgery: analysis of a multicentric study on 14,934 patients operated on in Italy over 5 years. World journal of surgery, 28(3), 271-276.
36. Calò, P. G., Pisano, G., Piga, G., Medas, F., Tatti, A., Donati, M., & Nicolosi, A. (2010). Postoperative Haematomas after thyroid surgery. Ann Ital Chir, 81, 343-47.
37. Weiss, A., Lee, K. C., Brumund, K. T., Chang, D. C., & Bouvet, M. (2014). Risk Factors for Hematoma Following Thyroidectomy: Results from the Nationwide Inpatient Sample. Journal of Older Subjects Surgical Research, 186(2), 673.
38.LIU, Jing, et al. Total thyroidectomy: a safe and effective treatment for Graves’ disease. Journal
of surgical research, 2011, 168.1: 1-4.
39. Magri, F., Zerbini, F., Gaiti, M., Capelli, V., Ragni, A., Rotondi, M., & Chiovato, L. (2016). Gender influences the clinical presentation and long-term outcome of Graves disease. Endocrine
Practice, 22(11), 1336-1342
40. Abraham, Christa R., et al. A NSQIP risk assessment for thyroid surgery based on
comorbidities. Journal of the American College of Surgeons, 2014, 218.6: 1231-1237.
41. Upadhyay, A., Gupta, A. K., Karigoudar, A., Gupta, N., Krishnegowda, U., Naskar, D., &
Durga, C. K. (2016). A comparative study between ultrasonic dissector versus conventional
