HIPOFIZĖS ADENOMŲ CHIRURGINIO GYDYMO REZULTATUS ĮTAKOJANTYS VEIKSNIAI

KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS

Kęstutis Šinkūnas

HIPOFIZĖS ADENOMŲ CHIRURGINIO GYDYMO

REZULTATUS ĮTAKOJANTYS VEIKSNIAI

Daktaro disertacija

Biomedicinos mokslai, medicina (07B)

Disertacija rengta 2003 – 2007 metais Kauno medicinos universitete

Mokslinis vadovas

Prof. habil. dr. ARIMANTAS TAMAŠAUSKAS (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)

Konsultantas

Doc. habil. dr. DAIVA RASTENYTĖ (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)

TURINYS

1.4 Darbo mokslinis naujumas ir originalumas ... 9

1.5 Darbo praktinė reikšmė ... 10

1.6 Asmeninis indėlis ... 11

2. LITERATŪROS APŢVALGA ... 12

2.1 Hipofizės anatomija ... 12

2.2 Hipofizės histologija ... 13

2.3 Hipofizės adenoma ... 14

2.4 Hipofizės adenomų gydymas ... 18

2.5 Hipofizės adenomų chirurgijos raida ... 19

2.6 Literatūros apžvalgos apibendrinimas ... 24

3. TYRIMO METODIKA ... 26

3.1 Tirtų ligonių kontingentas ... 26

3.2 Chirurginė metodika ... 29

3.3 Endokrinologinio tyrimo metodika ... 32

3.4 Radiologinės diagnostikos metodika ... 33

3.5 Neurooftalmologinio tyrimo metodika ... 34

3.6 Statistinė duomenų analizė ... 36

4. REZULTATAI ... 38

4.1 Transsfenoidinio adenomų chirurginio gydymo rezultatai... 38

4.2 Intraoperacinį smegenų skysčio tekėjimą įtakojantys veiksniai ... 40

4.3 Turkiabalnio uždarymo, esant intraoperaciniam smegenų skysčiotekėjimui, rezultatai ... 42

4.5 Somatotropinį hormoną sekretuojančių adenomų chirurginio gydymo

rezultatai ir jų analizė ... 53

4.6 Regos pokyčiai ir jų analizė po hipofizės adenomų pašalinimo ... 56

4.7 Kompiuterinio spalvų juslės tyrimo rezultatai ir jų analizė ... 64

5. DARBO REZULTATŲ APTARIMAS ... 68

5.1 Transsfenoidinio adenomų chirurginio gydymo rezultatai... 68

5.2 Intraoperacinį smegenų skysčio tekėjimą įtakojantys veiksniai ... 69

5.3 Turkiabalnio uždarymas, esant intraoperaciniam smegenų skysčio tekėjimui ... 70

5.4 Prolaktinomų chirurginio gydymo rezultatai ... 71

5.5 Somatotropinį hormoną sekretuojančių adenomų chirurginio gydymo rezultatai ... 74

5.6 Regos pokyčiai po hipofizės adenomų pašalinimo ... 76

5.7 Kompiuterinio spalvų juslės tyrimo rezultatai ... 80

6. IŠVADOS ... 83

7. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 85

8. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 86

SANTRUMPOS

STH – somatotropinis hormonas PRL – prolaktinas

FSH – folikulus stimuliuojantis hormonas LH – liuteinizuojantis hormonas

TTH – tirotropinis hormonas

AKTH – adrenokortikotropinis hormonas ng/ml – nanogramai mililitre

n. – nervas Gy - grėjus

Co60 – radioaktyvus kobalto izotopas DA – dopamino agonistai

mU/l – milivienetai litre

KMU – Kauno medicinos universitetas

KMUK – Kauno medicinos universiteto klinika HA – hipofizės adenoma

N – pacientų arba atvejų skaičius IRMA – radioimuninis tyrimo metodas

IGF – 1 – į insuliną panašus augimo faktorius FT4 – laisvas tiroksinas

SS – smegenų skystis

X _{- aritmetinis vidurkis}

95% PI – 95 procentų pasikliautinasis intervalas

1. ĮVADAS

Turkiabalnio sritis yra apsupta labai svarbių nervinių, kraujagyslinių, endokrininių ir kaulinių struktūrų, todėl iš šios zonos gali kilti daugybė patologinių procesų. Dažniausia šios srities patologija yra hipofizės adenoma. Hipofizės adenoma yra biologiškai gerybinis navikas, augantis iš priekinės hipofizės dalies – adenohipofizės ląstelių, galinčių produkuoti įvairius hipofizės hormonus. Jos paplitimas yra 20 atvejų 100000 gyventojų, kasmet nustatomi 1,5 – 2 atvejai 100000 gyventojų, moterys šia liga serga 2 kartus dažniau nei vyrai [1]. XX amžiaus trečiajame dešimtmetyje Kušingo pradėtas šios ligos chirurginis gydymas smarkiai progresavo per pastaruosius 70 metų. Buvo pritaikytos naujausios technologijos – intraoperacinė fluoroskopija bei operacinis mikroskopas, nauji radiologiniai diagnostiniai tyrimai – kompiuterinė tomografija ir magnetinio rezonanso tomografija. Pagrindiniu priėjimu prie hipofizės tapo transsfenoidinis priėjimas, transkranijinį naudojant tik labai retais atvejais [2]. Visi autoriai pabrėžia, kad, esant patyrusiai chirurgų komandai ir pakankamai darbo apimčiai, rimtų pooperacinių komplikacijų dažnis neviršija 4 procentų, o mirštamumas svyruoja nuo 0 iki 1 procento [2, 3, 4]. Nors pastaraisiais dešimtmečiais atrasti medikamentai, mažinantys cirkuliuojančių hormonų kiekį kraujyje bei pačią adenomą (dopamino agonistai prolaktinomos atveju, somatostatino analogai akromegalijos atveju), pirmuoju adenomos gydymo metodu dažniausiai lieka chirurginis naviko šalinimas, išskyrus prolaktinomas, kurios šiuo metu dažniau gydomos medikamentais [5,6].

Nors hipofizės adenomos diagnostikos ir gydymo galimybės tobulėja, vis dar išlieka nemaža neišspręstų problemų. Viena sunkiausių intraoperacinių komplikacijų yra smegenų skysčio tekėjimas, kuris, patikimai neuždarius turkiabalnio, gali sukelti pooperacinį smegenų skysčio tekėjimą ir vieną sunkiausių pooperacinių komplikacijų – meningitą. Turkiabalniui užpildyti ir intraoperaciniam smegenų skysčio tekėjimui uždaryti buvo pasiūlyta daugybė įvairiausių būdų [7,8,9,10,11,12], tačiau išsamiai neaptarta intraoperacinio ir pooperacinio smegenų skysčio tekėjimo rizika ir turkiabalnio uždarymo technika.

Daugelis autorių atžymi gerus akipločio bei regėjimo aštrumo atsistatymo rezultatus po operacijos [13,14], tačiau prognoziniai kriterijai yra gana prieštaringi [15,16].

Įvairių studijų duomenimis, somatotropinį hormoną (STH) sekretuojančios hipofizės adenomos geros chirurginio gydymo baigties prognoziniais požymiais laikomi naviko dydis, jo augimo pobūdis bei STH kiekis iki operacijos [17,18,19,20]. Vis dėlto šių požymių reikšmė gerai chirurginio gydymo baigčiai literatūroje skiriasi.

Pastaraisiais metais indikacijos chirurginiam prolaktinomų gydymui susiaurėjo [21,22,23], tačiau studijų apie chirurginio gydymo rezultatus po dopamino agonistų terapijos nėra. Taip pat nėra skirtingų gydymo būdų rezultatų palyginimo – tų pacienčių, kurioms prolaktinoma pašalinta neskyrus medikamentinio gydymo, ir tų, kurioms prieš operaciją buvo skirtas gydymas dopamino agonistais.

Regos blogėjimas yra viena pagrindinių indikacijų chirurginiam hipofizės adenomos šalinimui [15,16 ,24]. Kadangi, anksčiau diagnozavus mažesnį naviką labiau tikėtinas radikalus adenomos transsfenoidinis pašalinimas, ypač svarbu, remiantis klinikiniais tyrimais, anksti įtarti hipofizės patologiją ir nukreipti pacientą radiologiniams tyrimams.

Lietuvoje transsfenoidinė hipofizės adenomų chirurgija vystoma tik KMU Neurochirurgijos klinikoje, o šios problemos dar nebuvo nagrinėtos. Įvertinę minėtas problemas, nuo 1995 metų vykdėme prospektyvinę pacientų, sergančių hipofizės adenoma ir operuotų KMU Neurochirurgijos klinikoje, studiją. Disertacijoje išdėstyti apibendrinti šios studijos duomenų rezultatai.

1.1 Darbo tikslas

Nustatyti veiksnius, turinčius reikšmės hipofizės adenomų chirurginio gydymo rezultatams.

1.2 Darbo uţdaviniai

1. Įvertinti intraoperacinių ir pooperacinių komplikacijų dažnį naudojant skirtingus priėjimo prie turkiabalnio metodus.

2. Nustatyti intraoperacinį smegenų skysčio tekėjimą įtakojančius veiksnius.

3. Įvertinti naujo daugiasluoksnio turkiabalnio uždarymo metodo efektyvumą, palyginti su anksčiau naudotais metodais, esant intraoperaciniam smegenų skysčio tekėjimui.

4. Išnagrinėti prolaktinomų chirurginio gydymo baigtį lemiančius veiksnius.

5. Nustatyti veiksnius, leidžiančius prognozuoti gerą somatotropinį hormoną sekretuojančių adenomų chirurginio gydymo baigtį.

6. Įvertinti regos atsistatymo po transsfenoidinio hipofizės adenomos pašalinimo rezultatus ir nustatyti prognozinius veiksnius, leidžiančius tikėtis regos atsistatymo po operacijos.

7. Įvertinti Farnsword – Munsell spalvų skyrimo ir spalvų juslės slenksčio kompiuterinio testo jautrumą ir specifiškumą nustatant priešoperacinius spalvų juslės pokyčius pacientams su hipofizės adenoma ir normaliu akipločiu bei regėjimo aštrumu.

1.3 Ginamieji teiginiai

Tiesioginis transnazalinis priėjimas prie turkiabalnio sukelia mažiau pooperacinių komplikacijų nei kiti taikyti priėjimo metodai, o chirurginio endoskopo panaudojimas naviko guolio apžiūrai padidina naviko pašalinimo radikalumą bei padeda dažniau nustatyti intraoperacinį smegenų skysčio tekėjimą

Daugiasluoksnis turkiabalnio uždarymo metodas patikimesnis nei anksčiau naudotas vienasluoksnis turkiabalnio uždarymo būdas

Moterų, kurioms nustatyta mikroprolaktinoma ir jos negydytos dopamino agonistais, transsfenoidinės chirurgijos rezultatai labai geri ir prilygsta gydymo dopamino agonistais rezultatams.

Somatotropinį hormoną sekretuojančių adenomų chirurginio gydymo rezultatai geresni vyresniems pacientams, esant mažesniam somatotropinio hormono kiekiui, neinvazyviam bei mažesniam navikui ir ankstyvesniam chirurginiam gydymui

Regos pagerėjimo po adenomos pašalinimo tikimybę didina trumpesnis sirgimo laikas iki operacijos, neinvazyvus naviko augimas, jaunesnis paciento amžius, mažiau susiaurėjęs akiplotis iki operacijos ir pirmą kartą atliekama operacija. Kompiuterinis Farnsword – Munsell spalvų skyrimo testas yra jautrus tyrimo metodas, tačiau jo specifiškumas nedidelis.

1.4 Darbo mokslinis naujumas ir originalumas

Transsfenoidinė hipofizės adenomų chirurgija pasaulyje vystoma nuo praėjusio amžiaus septinto dešimtmečio. Lietuvoje pirma tokia operacija atlikta tik 1995 metais, atsiradus operaciniam mikroskopui, specialiems šiai chirurgijai pritaikytiems instrumentams, taip pat išaugus chirurgų kvalifikacijai. Hipofizės adenomų chirurgijos rezultatai pagerėjo, pritaikius naujus gydymo bei diagnostikos metodus, tačiau išlieka neišspręsta turkiabalnio uždarymo esant intraoperaciniam smegenų skysčio tekėjimui problema. Mažai analizuotos ir šios intraoperacinės komplikacijos priežastys bei prognoziniai veiksniai. Nors dauguma hipofizės chirurgų pirmuoju prolaktinomų gydymo pasirinkimo metodu laiko medikamentinį gydymą, bet chirurginio gydymo rezultatai, neskyrus medikamentinio gydymo, ir po medikamentinio gydymo nėra palyginti.

Šiame darbe pirmą kartą pasiūlytas naujas originalus daugiasluoksnis turkiabalnio uždarymo metodas, kurį taikant praktikoje pavyko išvengti vienos rimčiausių pooperacinių komplikacijų – pooperacinio smegenų skysčio tekėjimo.

Pirmą kartą nustatyta, kad daug dažniau intraoperacinis smegenų skysčio tekėjimas pasitaiko šalinant somatotropines adenomas.

Pirmą kartą palyginti moterų, sergančių prolaktinoma ir iki operacijos gydytų dopamino agonistais, bei moterų, negavusių tokio gydymo, chirurginio gydymo rezultatai. Nustatyta, kad rezultatai blogesni, jei iki operacijos pacientė buvo gydyta dopamino agonistais. Tai leidžia manyti, kad moterims, kurioms nustatyta mikroprolaktinoma, tikslinga dažniau siūlyti chirurginį prolaktinomos gydymą.

Ištirti somatotropinį hormoną sekretuojančių hipofizės adenomų chirurginio gydymo rezultatai, nustatyti prognoziniai veiksniai, lemiantys gerą gydymo baigtį.

Nustatyti prognoziniai veiksniai, leidžiantys tikėtis akipločio bei regėjimo aštrumo pagerėjimo arba atsistatymo po chirurginio hipofizės adenomos pašalinimo. Pirmą kartą kompiuteriniu spalvų juslės tyrimo metodu ištirti hipofizės adenoma sergantys pacientai ir nustatytas šių tyrimų jautrumas ir specifiškumas.

1.5 Darbo praktinė reikšmė

Išanalizavus tyrimo rezultatus, nustatyta, kad naujas daugiasluoksnis turkiabalnio uždarymo metodas, naudojant TachoSil® bei Surgicel® yra patikimesnis nei anksčiau naudotas tamponavimas autofascija bei autoriebalu ir vartotinas esant intraoperaciniam smegenų skysčio tekėjimui.

Nustatyta, kad tiesioginis transnazalinis priėjimo prie turkiabalnio metodas sukelia mažiau pooperacinių komplikacijų nei sublabialinis ir interseptalinis priėjimo būdai ir todėl naudotinas kaip pagrindinis hipofizės adenomų chirurgijoje.

Nustatyta, kad, operacijos metu naviko guolio apžiūrai naudojant chirurginį endoskopą, padidėjo naviko pašalinimo radikalumas, o intraoperacinis smegenų skysčio tekėjimas dėl dėl geresnių apžiūros galimybių buvo fiksuojamas dažniau. Todėl šis metodas naudotinas praktikoje.

Nustatyta, kad intraoperacinio smegenų skysčio tekėjimo tikimybė beveik du kartus didesnė operuojant STH produkuojančias adenomas, todėl šių operacijų metu, pašalinus naviką, būtina ypač atidžiai apžiūrėti naviko guolį.

Išanalizavus moterų, kurioms diagnozuota mikroprolaktinoma, chirurginio gydymo rezultatus, nustatyta, kad rezultatai daug geresni, jei pacientė iki operacijos

nebuvo gydyta dopamino agonistais ir prilygsta gydymo DA rezultatams, todėl pacientėms tikslinga siūlyti operacinį šios ligos gydymo metodą.

Nustatyta, kad spalvų juslė, esant hipofizės adenomai, sutrinka anksčiau nei akiplotis, todėl kompiuterinis spalvų juslės tyrimas kartu su pilnu neurooftalmologiniu ištyrimu gali būti vertingas ankstyvesnei hipofizės adenomų diagnostikai.

1.6 Asmeninis indėlis

Autoriaus operuoti 60 pacientų, asistuota 70 operacijų. 130 pacientų duomenys surinkti tiesiogiai iš pacientų, kitų – iš ligos istorijų. Stebint pacientus po operacijos, 180 pacientų konsultuoti poliklinikoje, kitų duomenys surinkti iš ambulatorinių kortelių. Kadangi autorius konsultuoja pacientus Endokrinologijos klinikoje, kartu su endokrinologais buvo sprendžiami hipofizės adenomų diagnostikos ir gydymo taktikos klausimai. Visi surinkti duomenys autoriaus buvo įvesti į kompiuterinę duomenų bazę bei atlikta statistinė jų analizė.

2. LITERATŪROS APŢVALGA

Hipofizė - tai maža vidaus sekrecijos liauka, sverianti apie 0,5 g ( nuo 0,4 g iki 0,9 g), moterų paprastai kiek didesnė nei vyrų, jos skersmuo - nuo 12 iki 15 mm. Liauka sudaryta iš priekinės skilties arba adenohipofizės, sudarančios beveik 80% hipofizės tūrio ir užpakalinės skilties, neurohipofizės. Ši liauka yra pleištakaulio kūno viršutinės sienos įduboje, turkiabalnyje. Pleištakaulis sudarytas iš dviejų didžiųjų ir mažųjų sparnų bei kūno. Kūno priekyje yra pleištakaulio antis, pertvertas sagitaline pertvara, neretai esančia ne viduryje. Antis būna įvairaus pneumatizacijos laipsnio. Pagal tai skiriami trys jo tipai: 1) seliarinis, 2) preseliarinis ir 3) kriauklinis. Seliarinis tipas gerai pneumatizuotas, o turkiabalnis, esantis viršutinėje ančio sienoje, gerai įsigaubęs į ančio ertmę. Priekinė turkiabalnio sienelė šiuo atveju būna iki 1 mm storio. Esant preseliariniam tipui, turkiabalnis neįsigaubia į antį, o kriaukliniam - antis būna visai mažas, todėl priekinė turkiabalnio siena esti labai stora. Seliarinis tipas būna 86% suaugusiųjų, preseliarinis - 11 procentų ir kriauklinis - 3 procentams.

Turkiabalnis yra išklotas kietojo smegenų dangalo lapeliu, kitas lapelis dengia jį iš viršaus, sudarydamas turkiabalnio membraną, per kurios angą pralenda hipofizės kojytė.

Daug labai svarbių struktūrų supa turkiabalnį ir hipofizę, todėl auganti hipofizės adenoma jas spaudžia ir naviko klinika neretai pasireiškia būtent šių struktūrų pakenkimo simptomais. Virš turkiabalnio praeina regos nervai, kurie šioje vietoje kryžiuojasi, sudarydami regos nervų kryžmę. Daugumos asmenų (80%) regos nervų kryžmė yra virš centrinės turkiabalnio diafragmos dalies, 9 procentams ji guli priekiau turkiabalnio gumburėlio ir 11% ji būna užpakaliau užpakalinių nuožulniųjų (klinoidinių) pleištakaulio ataugų. Iš šonų hipofizę supa akytieji veniniai ančiai. Jais praeina keletas gyvybiškai svarbių struktūrų – akį judinamieji nervai (n.oculomotorius, n.trochlearis, n.abducens), trišakis nervas ir vidinė miego arterija. Hipofizę ir pagumburį jungia hipofizės kojytė, sudaryta iš liaukinių, kraujagyslinių bei nervinių elementų. Kraujagyslinis komponentas susideda iš maitinančių arterijų,

portalinės veninės sistemos ir kapiliarų tinklo. Infundibulum, hipofizės kojytė bei viršutinė neurohipofizės dalis maitinama viršutinės hipofizės arterijos, išeinančios iš intrakranijinės vidinės miego arterijos dalies arba proksimalinio priekinės smegenų arterijos segmento, o apatinė neurohipofizės dalis mitybą gauna per apatinę hipofizės arteriją, išeinančią iš intrakavernozinės vidinės miego arterijos dalies. Portalinė veninė sistema susiformuoja jungiantis kapiliarinėms kilpoms iš vidurinės eminencijos su priekinio hipofizės kojytės paviršiaus venomis bei kapiliarais iš neurohipofizės. Neurohipofizėje arterijos suskyla į kapiliarų pluoštus, kurie prieina iki pagumburio peptiderginių neuronų, sintezuojančių hipofiziotropinius (releasing) hormonus, dendritų. Kapiliarų pluoštai drenuojasi per portalinę sistemą į adenohipofizę, tai labai svarbu patenkant pagumburio hormonams į adenohipofizę. Nervinė kojytės dalis formuojasi iš demielinizuotų supraoptikohipofizinių bei paraventrikulohipofizinių nervinių pluoštų, kurie prasideda pagumburio branduoliuose ir baigiasi neurohipofizėje. Per juos pagumburio išskiriami hormonai vazopresinas ir oksitocinas patenka į neurohipofizę. Pagumburis ir hipofizė funkcionuoja kaip vieninga sistema, kuri gali būti suskirstyta į 2 dalis: pagumburio - adenohipofizės ir pagumburio - neurohipofizės. Pagumburio - adenohipofizės sistema sudaryta iš tuberoinfundibulinių neuronų pagumburyje, kurių aksonai baigiasi ant hipofizės portalinės sistemos kapiliarų. Per juos hipofiziotropiniai hormonai patenka iš pagumburio į adenohipofizę. Pagumburio - neurohipofizės sistemą sudaro poriniai supraoptiniai ir paraventrikuliniai branduoliai, kurių aksonai baigiasi ant neurohipofizės kraujagyslių. Šie branduoliai produkuoja vazopresiną ir oksitociną, kurie granulėse transportuojami į neurohipofizę ir čia kaupiami [25].

2.2 Hipofizės histologija

Priekinė hipofizės skiltis - adenohipofizė - sudaryta iš jungiamojo audinio, perforuojančiųjų kapiliarų ir epitelinių ląstelių. Šios ląstelės sekretuoja aštuonis žinomus hormonus - augimo hormoną (STH), prolaktiną (PRL), folikulus stimuliuojantį hormoną (FSH), liuteinizuojantį hormoną (LH), tirotropiną (TTH),

adrenokortikotropinį hormoną (AKTH), melanocitus stimuliuojantį hormoną ( - MSH) ir - endorfiną (END).

Hormonus sekretuojančios epitelinės ląstelės, sudarančios liaukinį audinį, gali būti charakterizuojamos pagal savo dažymąsi rūgščiais arba šarminiais dažais. Dauguma ląstelių (52%) turi šviesią nesidažančią citoplazmą (chromofobinės), 34 procentus sudaro ląstelės, turinčios savo citoplazmoje granules, besidažančias rūgštiniais dažais (acidofilinės arba eozinofilinės), 14 procentų citoplazmoje turi šarminiais dažais nusidažančias granules (bazofilinės). Ilgą laiką buvo manoma, kad acidofilinės ląstelės sekretuoja augimo hormoną ir prolaktiną, bazofilinės - TTH, FSH, LH arba AKTH, tačiau tiriant elektroniniu mikroskopu buvo nustatyta, kad ląstelių citoplazmoje hormonai kaupiasi granulėse ir dažymasis neatspindi ląstelių sekretuojamo hormono (2). Todėl, atsiradus imunohistocheminiam metodui, pagal šio tyrimo duomenis adenomos skirstomos į STH sekretuojančias, PRL sekretuojančias, STH ir PRL sekretuojančias, AKTH, FSH/LH/α-SU, TSH sekretuojančias, retas hormonų kombinacijas sekretuojančias ir imunonegatyvias adenomas [26].

2.3 Hipofizės adenoma

Hipofizės adenomos - tai reliatyviai gėrybiniai neuroepiteliniai navikai, augantys iš adenohipofizę sudarančių ląstelių. Jos sudaro apie 10 procentų intrakranijinių navikų. Atsitiktinės adenomos sekcijos metu randamos net iki 23 procentų atvejų. Sergamumas šia liga yra 20/100000 gyventojų, JAV kasmet nustatoma 2500 naujų adenomų. Iš visų hipofizės navikų jos sudaro nuo 60 iki 75% [1].

Adenomų kilmė nėra pilnai aiški. Šiuo metu vyrauja kelios teorijos. Viena jų - hipofizės adenomos vystosi dėl sutrikusio ryšio tarp pagumburio ir hipofizės, dėl to išnyksta slopinamasis pagumburio poveikis. Kita - monokloniniai navikai atsiranda dėl somatinių mutacijų arba naviko supresijos geno inaktyvacijos, o polikloniniai navikai - dėl grupės ląstelių, produkuojančių augimo faktorių arba pagumburio

Pagal hormonų sekreciją adenomos skirstomos į hormonus sekretuojančias ir hormonų nesekretuojančias. Nuo 10 iki 40 procentų adenomų yra nesekretuojančios, kitos sekretuoja dažniausiai vieną hormoną, nors pasitaiko ir kelis hormonus sekretuojančių navikų. Dažniausiai, 25 - 40% atvejų pasitaiko prolaktinoma, 10-15% atvejų somatotropinė adenoma, AKTH sekretuojanti adenoma 10-15% atvejų ir rečiausiai pasitaiko gonadotropus sekretuojanti - 10% atvejų bei TSH sekretuojanti adenoma - 3% atvejų. Somatotropai, kurie sudaro nuo 40 iki 50% adenohipofizės ląstelių, dažniausiai pasiskirstę priekinės skilties šoninėse dalyse. Laktotropai sudaro apie 10-25% ir yra išsibarstę po visą skiltį. Kortikotropų yra 10-20% ir jie lokalizuojasi centrinėje priekinės hipofizės skilties dalyje. Gonadotropai sudaro apie 10% ląstelių ir sekretuoja FSH bei LH. Tik 5% sudaro tyrotropai [27].

Pagal dydį adenomos skirstomos į mikroadenomas (iki 10 mm) ir makroadenomas (virš 10 mm). Navikas paprastai esti minkštas, neturintis kapsulės, atskirtas nuo aplinkinės liaukos mikroglijos sankaupos, tačiau neretas ir infiltratyvus augimas.

Adenoma gali pasireikšti dviem būdais: 1) endokrininiais pokyčiais dėl naviko hormonų hipersekrecijos arba hiposekrecijos navikui suspaudus normalią hipofizę, 2) aplinkinių struktūrų spaudimo simptomais. Šiais simptomais paprastai pasireiškia makroadenomos (skersmuo plačiausioje vietoje >1 cm) [26].

Hormonų sekrecijos aspektu jautriausia yra augimo hormonų (STH) ašis. Hipersekrecijos atveju pasireiškia akromegalija arba gigantizmas jauname amžiuje. Suaugusiems galimas galūnių ir veido kaulų didėjimas, hyperhidrozė ir odos riebalavimasis, tunelinis sindromas, artralgijos, splanchnomegalija ir neretai gliukozės tolerancijos sumažėjimas bei cukrinis diabetas. Hiposekrecija pasireiškia silpnai, galimas tik raumenų masės mažėjimas. Akromegalija yra sisteminė liga, daugiau nei 99% atvejų sukelta hipofizės adenomos, sekretuojančios somatotropinį hormoną (STH) [28]. Padidėjęs STH kiekis kraujyje, sukelia ne tik išorėje matomus pokyčius – padidėjusias galūnes, apatinį žandikaulį, pakitusius veido bruožus, tačiau labai padidėja sergančiųjų mirštamumas dėl širdies – kvėpavimo sistemos ligų bei piktybinių navikų, ypač storosios žarnos vėžio [29,30,31]. C. Beauregard ir kt.[17]

studija parodė, kad STH kiekio normalizavimas mirštamumą šioje grupėje sumažina iki bendro visos populiacijos lygio.

AKTH sekrecijos pokyčiai yra patys klastingiausi ir sudėtingiausiai diferencijuojami. AKTH kiekio padidėjimas organizme sukelia Kušingo sindromą, kliniškai pasireiškiantį svorio augimu, liemens sustorėjimu, apvaliu veidu, pletora, menstruacijų nereguliarumu, hirsutizmu, odos išplonėjimu, depresija ir psichikos sutrikimais, raumenų silpnumu ir edemomis. Šis sindromas, jei jis sukeltas hipofizės adenomos, vadinamas Kušingo liga, tačiau hiperkortizolemiją gali sukelti ir kitos priežastys - antinksčių navikai bei ektopiniai karcinoidiniai navikai. Diagnozuojant nustatomas laisvo kortizolio kiekis paros šlapime, atliekamas deksametazono mėginys, ištiriamas AKTH kiekis kraujyje. Jei patvirtinamas Kušingo sindromas, jo priežasčiai išsiaiškinti papildomai atliekami metirapono bei deksametazono supresijos didele doze (2 mg) mėginiai. Apie 60% atvejų Kušingo sindromo priežastimi būna hipofizės adenoma, 25% - antinksčių navikai ir 15 procentų - ektopiniai karcinoidiniai navikai [27]. Jei prieš tai pacientui buvo atlikta adrenalektomija, gali vystytis Nelsono sindromas, pasireiškiantis aukštu AKTH kiekiu kraujyje ir odos hiperpigmentacija. AKTH hiposekrecija kliniškai pasireiškia greitu nuovargiu, silpnumu, hipotenzija, anoreksija, pykinimu, blyškumu, moterims išnyksta antrinis lytinis plaukuotumas.

Hiperprolaktinemiją gali sukelti daug priežasčių - nėštumas ir laktacija, gydymas dopamino antagonistais, stresas ir rūpesčiai, gydymas estrogenais, krūtų palpacija, hipotireozė, policistinių ovarų sindromas ir mikro bei makroprolaktinoma. Kliniškai moterims ji pasireiškia amenorėja, oligomenorėja arba nevaisingumu esant normaliam menstruacijų ciklui, galaktorėja, libido sumažėjimu, sausumu makštyje ir dispareunija. Vyrams šio hormono perteklius mažiau pastebimas, todėl neretai jiems prolaktinomos užauga tokio dydžio, kai jau atsiranda aplinkinių struktūrų spaudimo reiškiniai, Taip pat tai gali pasireikšti ir libido sumažėjimu, impotencija, retai - galaktorėja, sumažėjusiu plaukuotumu, sėklidžių minkštumu, apatija ir svorio didėjimu. Kadangi prolaktino sekreciją reguliuoja tik pagumburis, išskirdamas

kompresijos. Jei kraujo serume prolaktino kiekis padidėja saikingai - iki 100 ng/ml, tokį padidėjimą gali sukelti ne prolaktinoma, o kojytės kompresija ar kitos priežastys. Prolaktinomos atveju prolaktino kiekis dažniausiai padidėja labiau - virš 100ng/ml (norma iki 10ng/ml). Prolaktino hiposekrecija labai reta ir kliniškai dažniausiai nepasireiškia.

Gonadotropinių hormonų (FSH ir LH), kurių sudėtis yra labai panaši, sekrecijos padidėjimas kliniškai pasireiškia menkai ir neretai šiuos hormonus produkuojančios adenomos pasiekia didelių išmatavimų ir operuojamos kaip nesekretuojantys navikai. Hipersekrecija gali pasireikšti priešlaikiniu brendimu, menstruacijų atsiradimu menopauzėje, hiposekrecijos atvejais galima krūtų atrofija, makšties sausumas, libido išnykimas.

TSH sekretuojančios adenomos yra labai retos, apie 1-3% visų adenomų. Neretai kartu sekretuojami ir STH bei PRL. Kliniškai TSH hipersekrecija pasireiškia hipertiroidizmu, kraujyje T3 ir T4 padidėja 2-3 kartus [25].

Aplinkinių struktūrų spaudimo požymiais paprastai pasireiškia makroadenomos (virš 10 mm). Dažniausiai tai nesekretuojančios adenomos ir vėlai diagnozuotos arba negydytos sekretuojančios adenomos. Galvos skausmas yra vienas dažniausių simptomų, atsirandantis dėl turkiabalnio membranos dirginimo arba invazijos į aplinkinius kaulus.

Dažniausias naviko aplinkinių struktūrų spaudimo simptomas - regėjimo sutrikimai. Kadangi regos nervų kryžmė yra tiesiai virš turkiabalnio, navikui išaugant supraseliariai spaudžiama centrinė kryžmės sritis, dėl to ima vystytis bitemporalinė hemianopsija, pradžioje viršutinių kvadrantų, o vėliau ir apatinių. Tolesnis regos nervų spaudimas gali sukelti skotomas, regėjimo aštrumo sutrikimą iki visiško apakimo. Akių dugne dažnai fiksuojama regos nervų papilų atrofija. Neretai dėl naviko asimetrinio augimo bei invazijos į akytuosius veninius ančius galimi ir kitokio pobūdžio akipločio sutrikimai. Spaudžiant ar įaugant į akytuosius ančius gali atsirasti dažniausiai n. oculomotorius, rečiau - n.trochlearis ar n.abducens parezė. Šis auglys gali sukelti ir hipopituitarizmą, kuris vystosi ne tiek dėl pačios liaukos, o dėl hipofizės kojytės spaudimo ir dažniausiai pasireiškia STH deficitu bei

hipogonadizmu ir saikingai padidėjusiu prolaktino kiekiu. Dideli navikai gali spausti pagumburį, sukeldami vandens - elektrolitų balanso, apetito, miego ar temperatūros reguliavimo sutrikimus [27].

2.4 Hipofizės adenomų gydymas

Šiuolaikiniai medikamentiniai preparatai smarkiai pakeitė adenomų gydymo taktiką ir rezultatus. 1972 metais I. Quadri ir G. Besser pirmieji paskelbė prolaktinomų gydymo dopamino agonistais (bromokriptinas, parlodelis, lizuridas, pergolidas) rezultatus [1]. Jie sukelia greitą prolaktino kiekio ir naviko masės sumažėjimą. Dopamino agonistai vartojami ir akromegalijos gydymui, tačiau šiuo atveju efektas yra daug mažesnis nei gydant prolaktinomas.

V. Tolis 1986 metais pirmą kartą aprašė somatostatino analogų poveikį

akromegalijai [1]. Vartojant šiuos preparatus, galima sumažinti keleto hormonų, ypač STH ir TSH kiekį. Kelios išsamios ilgalaikio stebėjimo studijos parodė, kad vartojant bromokriptiną prolaktino koncentracija kraujo serume normalizuojasi daugiau kaip 80% pacientų [32,33]. Kušingo ligos gydymui vartojami ketoconazolas, metyraponas ir kiti preparatai, mažinantys steroidų biosintezę. Tačiau dėl daugelio pašalinių efektų bei organizmo prisitaikymo imant gaminti daugiau AKTH, šie preparatai yra naudojami tik kaip priešoperacinis bei pagalbinis gydymas [1].

Spindulinė terapija šiuo metu naudojama kaip pagalbinė po operacijos arba kombinuojama su medikamentiniu gydymu. Paprastai skirima 45 Gy dozė per 4-5 savaites, naudojant Co60 arba linijinį greitintuvą. Kadangi poveikis yra lėtas ir gali pasireikšti per keletą metų, pirminė radioterapija beveik nenaudojama arba taikoma tik tada, kai operacinis gydymas negalimas. Po operacijos spindulinė terapija paprastai skiriama, kai išlieka dideli hormonų kiekiai, esant STH, AKTH sekretuojančioms adenomoms. Spindulinės terapijos komplikacijos dažniausiai susijusios su sumine doze, nors gali būti ir idiosinkrazinės. Dažniausiai (apie 50-70% ligonių) išsivysto dalinis arba visiškas hipopituitarizmas. Rečiau pasitaiko regos nervų pažeidimas, smegenų nekrozė, kraujagyslių pakenkimas, po ilgesnio stebėjimo galimas ir onkogeninis poveikis [1].

2.5 Hipofizės adenomų chirurgijos raida

Hipofizės adenomų chirurgijos pradininkas – H. Cushing (1869-1939). Baigęs Jeilio universitetą, internu jis dirbo pas W.S. Halsted, vieną žymiausių pasaulio chirurgų ir mokytojų. Įvaldęs puikią chirurgo techniką, H. Cushing pasirinko neurochirurgiją, ją pastūmėdamas toli į priekį ir palikdamas visą būrį žymių mokinių. Jo neurochirurginių operacijų metodiniai pagrindai nedaug tepakitę išliko iki šiol. Viena iš labiausiai H. Cushing dominusių sričių buvo hipofizė ir jos chirurgija. Aprašęs AKTH sekretuojančių adenomų kliniką, 1938 m. gavo mokslų daktaro vardą, o liga dabar ir vadinama Kušingo vardu.

1907 m. H. Schloffer aprašė transnazalinį priėjimą prie hipofizės, V. Kocher 1909 m. šį metodą modifikavo, prieidamas submukoziniu būdu. O. Hirsch 1909-1910 metais įeidavo į turkiabalnį transseptaliniu priėjimu, tam panaudodamas nazalinį speculum.

H. Cushing pradžioje taip pat naudojo transsfenoidinį priėjimą prie hipofizės,

tačiau dėl nepatenkinamų rezultatų (mirštamumas siekė 5,8%, pooperacinio smegenų skysčio tekėjimo atvejų ir meningitų buvo iki 35%) nuo 1930 m. perėjo prie senesnio, dar 1889 m. V. Horsley aprašyto transkranijinio subfrontalinio metodo. 1958 m. Paryžiuje G. Guiot atgaivino sublabialinį transsfenoidinį priėjimą, pradėjo naudoti intraoperacinę rentgenoskopiją, o jo mokinys J. Hardy šiam metodui 1962 m. pritaikė operacinį mikroskopą. J. Hardy šiai operacijai sukūrė daug specialių mikrochirurginių instrumentų ir taip ją ištobulino, kad šiuo metu beveik visi hipofizės navikai operuojami transsfenoidiniu priėjimu, jį tik nedaug patobulinus [34].

Pirmas hipofizės chirurgijos etapas - tai laikmetis be steroidų, antibiotikų bei radiologijos. Pagrindinis ligos simptomas, apspręsdavęs operacijos reikalingumą - regėjimo sutrikimai. Visos adenomos buvo šalinamos transkranijiniu priėjimu. Didžiausia šio etapo studija – prof. H. Olivecrona operacijos 1929 – 1947 metais [35]. Mirštamumas tuo metu siekė 35%, jei navikas išaugo virš turkiabalnio ir 6,4% - jei buvo intraseliarinis.

Kitas šio laikmečio atstovas – H. Cairns (1935 metai) [36]. Iš 50 transkranijiniu priėjimu jo operuotų ligonių, 4 mirė (8%), 9 pacientams stebėtas naviko recidyvas, matymas pagerėjo 39 (78%). Svarbiausia išvada - hipofizės navikai regėjimui kenkia labiau nei gyvenimui, todėl operacijos rizika turi būti sumažinta iki minimumo.

Atradus steroidus, antibiotikus, pradėjus naudoti operacinį mikroskopą, prasidėjo II etapas, gydymo rezultatai pagerėjo. 1979 metais L. Symon [37] aprašė 117 adenomų transkranijinės chirurgijos rezultatus. 16 iš jų buvo gigantinės – 40 mm ir daugiau arba naviko kraštas ne mažiau 6 mm nuo foramen Monroe. Visų pacientų pagrindinis nusiskundimas - matymo sutrikimai ir galvos skausmai. Į endokrininius pokyčius tuo metu dėmesys dar nebuvo kreipiamas. 3 ligoniai mirė pooperaciniame periode (2,56%). Dar didelei daliai ligonių po operacijos būdavo reikalinga pakaitinė hormonų terapija, nemažai jų išvykdavo į namus su necukriniu diabetu.

Dar pagerėjus diagnostinėms galimybėms – atsiradus kompiuterinei tomografijai, magnetinio rezonanso tomografijai, ėmus artimai bendradarbiauti su endokrinologais, radiologais, beveik visas adenomas šalinant transsfenoidiniu priėjimu, prasidėjo III etapas. Dabar jau indikacijų sąraše ėmė vyrauti endokrininiai pokyčiai, žymiai dažniau šalinamos mikroadenomos (iki 10 mm), kurios neišauga supraseliariai ir regėjimo sutrikimų dar nesukelia.

Šiuo metu hipofizės adenomos operuojamos dviem būdais - dažniausiai vartojamas transsfenoidinis, rečiau - transkranijinis priėjimas. Transkranijinis priėjimas šiuo metu naudojamas tik tada, kai negalima operuoti transsfenoidiniu metodu - didelis navikas esant mažam turkiabalniui, tvirta diafragma esant hantelio formos navikui, navikas nuauga toli į vidurinę daubą, yra pleištakaulio ančio uždegimas. Transkranijinėje chirurgijoje dažniausiai naudojamas pterionalinis priėjimas, nors galimas ir interhemisferinis, subfrontalinis ir subtemporalinis. Operuojant pterionaliniu būdu mažesnė smegenų retrakcija, tačiau įėjimas į turkiabalnį galimas tik per diafragmą, dirbama tiesiai virš regos nervo, iškyla pavojus pažeisti šį nervą. Subfrontalinio priėjimo privalumas - prieinama tiesiai tarp regos nervų, lengviau susiorientuoti anatomijoje, pašalinant turkiabalnio gumburėlį

įeinama į pleištakaulio antį, po to atveriamas turkiabalnis ir pašalinama intraseliarinė naviko dalis. Šio priėjimo minusas - reikalinga gana didelė kaktinės skilties retrakcija, nemaža tikimybė pažeisti uodžiamuosius nervus ir sukelti pooperacinę anosmiją. Prof. H. Olivecrona pateikti duomenys iš 1929 -1947m. laikotarpio rodo, kad mirštamumas po operacijų buvo 14,6% (34 atvejai iš 300 operacijų). Regėjimo aštrumas atsistatė iki normalaus 40,6%, 21,2% pablogėjo, 10 apako viena arba abiem akimis. Akiplotis po operacijos tapo normalus 14,9%, pagerėjo 23,8%, pablogėjo 8,1% [35].

Tobulėjant diagnostikai bei operacinei technikai, operacijų rezultatai gerėjo.

L. Symon studijoje 1968 – 1978 m. pateikti jau geresni rodikliai - 1968 – 1978 m.

operuota 117 pacientų, mirštamumas buvo 2,56%, regėjimas iki normalaus atsistatė 56%, 37% pagerėjo akiplotis arba regėjimo aštrumas, 6% pagerėjimo nebuvo [37]. A.

Goel ir T. Nadkarni 1996 m. aprašė 30 transkranijinių operacijų, esant gigantinėms

adenomoms. Po operacijos mirė 2 ligoniai (6,7%), abiem atvejais mirties priežastimi buvo ūmi smegenų edema dėl likusios nepašalintos naviko dalies edemos [38].

Nuo septintojo praėjusio amžiaus dešimtmečio tinkamiausiu turkiabalnio patologijos chirurginio gydymo būdu laikoma transsfenoidinė operacija (39,40). Apie 90% hipofizės adenomų dabar operuojama šiuo metodu [15]. Tobulinant ir sukuriant vis naujesnę techninę įrangą ir didėjant chirurgų kompetencijai sergamumas ir mirštamumas po šių intervencijų mažėja.

Buvo siūlyti įvairūs priėjimo prie pleištakaulio ančio ir turkiabalnio keliai. Dažniausiai naudojami yra šie: seniausias klasikinis sublabialinis priėjimas, pasiūlytas J.Hardy [41], endonazalinis interseptalinis [42,43] ir tiesioginis transnazalinis [43]

Pastarųjų metų studijose pateikiami duomenys rodo, kad mirštamumas po aptariamų operacijų siekė nuo 0 iki 1% [3,18,19,31]. Tačiau pooperacinių komplikacijų skaičius nėra mažas. I. Ziric su bendraautoriais 1997 metais JAV atliko visų neurochirurgų, atliekančių transsfenoidines operacijas, nacionalinę apklausą ir nustatė, kad įvairaus sunkumo komplikacijos siekia iki 40% atvejų. Dažniausios komplikacijos yra šios: a) necukrinis diabetas, b) pooperacinis smegenų skysčio

tekėjimas (likvorėja), c) hipopituitarizmas bei d) nosies pertvaros perforacija. Gana dažnai dėl pooperacinio smegenų skysčio tekėjimo išsivysto meningitas [3].

Aktuali problema yra ir intraoperacinis smegenų skysčio tekėjimas (intraoperacinė likvorėja). Įvairių autorių duomenimis, nustatoma 15 - 30% [23,44] šios komplikacijos atvejų. Vis dėlto studijų, analizuojančių intraoperacinio smegenų skysčio tekėjimo prognozinius kriterijus, nerasta. Daugelis autorių siūlo įvairiausias medžiagas turkiabalnio uždarymui, nustačius intraoperacinį smegenų skysčio tekėjimą [7,8,9,10,11,12], tačiau prie bendros nuomonės apie patikimiausią būdą neprieita.

Prolaktiną sekretuojančios adenomos (prolaktinomos) yra dažniausiai pasitaikančios hipofizės adenomos (iki 40% visų adenomų) [6]. Pastaraisiais dešimtmečiais jų gydymo rezultatai ženkliai pagerėjo. Nuo 1960-jų, prasidėjus transsfenoidinės mikrochirurgijos erai, pastarojo metodo tobulinimas leido padidinti radikalaus adenomos pašalinimo bei hipofizės funkcijų išsaugojimo galimybę. Ankstyvieji prolaktinomų chirurgijos rezultatai taipogi buvo labai geri [45]. Tačiau bėgant metams paskelbta nemaža tyrimų rezultatų, rodančių didelį ligos recidyvų dažnį, siekiantį nuo 26 iki 50% [21,45]. Nuo aštuntojo praeito amžiaus dešimtmečio dauguma autorių rekomenduoja pradėti prolaktinomų gydymą nuo bromokriptino paskyrimo, bet šis gydymas (su nedidelėmis išimtimis) turi būti skiriamas visą gyvenimą.

Literatūroje paprastai chirurginis gydymas rekomenduojamas šiais atvejais: 1) nėra atsako į DA arba jie netoleruojami, 2) yra pakraujavimas į naviką, 3) išsivystė smegenų skysčio tekėjimas po DA skyrimo, 4) pacientas atsisako ilgalaikio medikamentų vartojimo, 5) yra mikroprolaktinoma, augimas neinvazyvus, o prolaktino kiekis kraujo plazmoje neviršija 4240 mU/l [21,22,23]. Pastaraisiais metais pasirodė keletas studijų nurodančių mažesnį medikamentinės terapijos efektyvumą bei didesnį intolerancijos bei naviko rezistentiškumo dopamino agonistams dažnį [22, 46]. Kiti autoriai [23,47] pažymi, kad, šalinant prolaktinomas po DA terapijos, stebimas žymiai kietesnės konsistencijos ir sunkiau pašalinamas navikas, o tiriant histologiškai stebima perivaskulinė fibrozė navike.

Šiuo metu akromegalijos gydymui vis plačiau vartojami somatostatino analogai, kurie sukelia remisiją iki 60% atvejų, bei augimo hormono receptorių antagonistas pegvisomantas, kuris gali normalizuoti STH bei į insuliną panašaus augimo faktoriaus (IGF – I) kiekį iki 97% pacientų [18]. Vis dėlto naujausiose kolektyvinėse rekomendacijose akromegalijos gydymui [48] pagrindiniu gydymo metodu lieka transsfenoidinė adenomos chirurgija, viena arba kombinuojant su medikamentiniu ar radioterapiniu gydymu. Įvairių studijų duomenimis, STH sekretuojančios hipofizės adenomos chirurginio gydymo prognostiniais požymiais yra naviko dydis, jo augimo pobūdis bei STH kiekis iki operacijos [17,18,19,20], tačiau kriterijai bei jų prognozinė vertė skiriasi.

Regėjimo aštrumo bei akipločio blogėjimas yra viena pagrindinių indikacijų chirurginiam hipofizės adenomos šalinimui [15,16,24]. Gerėjant diagnostinėms priemonėms (kompiuterinė tomografija, magnetinio rezonanso tomografija, endokrininiai tyrimai), galimybė nustatyti hipofizės adenomą anksčiau didėja. Aštuntame praeito šimtmečio dešimtmetyje atliktose studijose pacientų su regos pokyčiais iki operacijos procentas siekė 70 – 80%, tuo tarpu 1995 metais – 46% [49]. Įvairūs autoriai nurodo gerus matymo atsistatymo po transsfenoidinių operacijų rezultatus [13,14], tačiau prognoziniai kriterijai yra gana prieštaringi [15,16] Vėlyvieji matymo atsistatymo rezultatai nagrinėti tik vienoje studijoje [15].

Vienas iš mažiausiai invazinių, bet svarbus, yra neurooftalmologinis paciento ištyrimas. Kadangi hipofizė topografiškai yra po regos nervų kryžme, taigi atsiradus hipofizės adenomai, ji didėdama ima kelti regos nervų kryžmę aukštyn ir ją spausti.

Galimi įvairūs regos nervų kryžmės padėties variantai, nuo kurių priklauso hipofizės adenomos poveikis nervų kryžmei (2.4.1 pav.).

2.4.1 pav. Regos nervų kryžmės padėties variantai (a – regos nervų kryžmė, b – hipofizė).

Todėl diagnozuojant šį naviką, vienas iš svarbesnių klinikinių tyrimų yra visapusiškas regos sistemos ištyrimas. Jo metu įvertinamas regėjimo aštrumas ir akiplotis, o oftalmoskopuojant nustatoma matomo regos nervo disko būklė. Tačiau šie regos sistemos tyrimo parametrai dar ne visai pilnai atspindi regos sistemos būklę. Viena subtiliausių ir jautriausių regos aparato funkcijų yra spalvų juslė. N.J

Gutowski ir kiti, ištyrę 11 pacientų, kuriems buvo turkiabalnio srities augliai ir kurių

regėjimo aštrumas ir akiplotis buvo normalūs, rado spalvų juslės sutrikimus. Šie autoriai teigia, kad navikai, augantys į supraselarinę sritį, gali sukelti fovealinio regos kelio disfunkciją paveikdami tiek ,,magno‗‗, tiek ,,parvo― ląstelių kelius, net kai regėjimo aštrumas yra normalus [50].

2.6 Literatūros apţvalgos apibendrinimas

Jau nuo pirmųjų darbų, analizuojančių transsfenoidinės hipofizės adenomų chirurgijos rezultatus, tapo aišku, kad, operuojant šiuo būdu, mirštamumas ir komplikacijų skaičius daug mažesnis nei naudojant transkranijinį priėjimą. Nors daugelis autorių pažymi gana dažną intraoperacinę komplikaciją – intraoperacinį smegenų skysčio tekėjimą, dėl kurio gali išsivystyti viena sunkiausių pooperacinių komplikacijų – pooperacinis smegenų skysčio tekėjimas, ši problema nėra išsamiai aptarta. Nėra studijų, analizuojančių šios komplikacijos dažnį ir priežastis.

b a b a b a

Turkiabalnio uždarymo metodų, siekiant išvengti pooperacinio smegenų skysčio tekėjimo, pasiūlyta daug, tačiau beveik neanalizuojamas jų efektyvumas.

Gydant prolaktinomas, šiuo metu pagrindiniu metodu laikomas konservatyvus gydymas, skiriant dopamino agonistus. Tačiau duomenų apie chirurginio prolaktinomų gydymo rezultatus, jei prieš tai buvo skiriami dopamino agonistai, nėra. Kai kurie autoriai pažymi, kad operuojant adenoma po konservatyvaus gydymo būna kieta, fibrozinė.

Akromegalija yra labiausiai paciento gyvenimo kokybę bloginanti bei mirštamumą didinanti hipofizės adenomos rūšis. Nors gydant somatostatino analogais ir ypač augimo receptorių antagonistais gauti geri rezultatai, dėl šio gydymo metodo brangumo pirmo pasirinkimo metodu lieka chirurginis STH sekretuojančių adenomų gydymas. Nemaža studijų analizuoja chirurginio gydymo rezultatus, tačiau šio gydymo metodo prognoziniai požymiai prieštaringi. O tai labai svarbu parenkant pacientui gydymo taktiką, ypač esant sunkiai paciento somatinei būklei, sukeltai augimo hormono pertekliaus.

Regėjimo aštrumo bei akipločio blogėjimas yra viena pagrindinių simptomų, leidžiančių įtarti hipofizės adenomą, ypač jei ji nesekretuoja hormonų. Taip pat tai yra vienas svarbiausių sutrikimų, kurių atsistatymo tikimasi pašalinus naviką. Dauguma atliktų studijų nurodo aukštą regos pagerėjimo procentą po operacijos, tačiau labai skiriasi rezultatų vertinimo metodikos. Beje, prognozinius kriterijus vertino nedaug autorių, ir jie gana skirtingi. Tik vienoje studijoje analizuoti vėlyvi (po 5 metų) regos kitimai po operacijos.

Kaip teigiama daugelio autorių, adenomų chirurgijos rezultatai geresni, šalinant mažesnius navikus, Todėl ypač svarbu kuo anksčiau juos diagnozuoti. Literatūroje pabrėžiama, kad spalvų juslės sutrikimai, kai spaudžiama regos nervų kryžmė, gali vystytis anksčiau nei ima blogėti akiplotis ir regėjimo aštrumas, tačiau šie tyrimai buvo atlikti tik keliems pacientams ir atliekami brangiais ir sudėtingais rinkiniais.

Įvertinę šias problemas, suplanavome ir vykdėme prospektyvinę KMUK Neurochirurgijos klinikoje operuotų pacientų studiją.

3.TYRIMO METODIKA

Šis tyrimas buvo atliktas, pritarus Kauno regioniniam biomedicinių tyrimų etikos komitetui – posėdžio protokolo Nr. 9/2003. Tyrimas vykdytas KMU

Neurochirurgijos klinikoje.

3.1 Tirtų ligonių kontingentas

Nuo 1995 metų KMU Neurochirurgijos klinikoje vykdoma prospektyvinė pacientų, sergančių hipofizės adenoma ir operuotų transsfenoidiniu būdu, studija. Nuo 1995 metų iki 2006 metų gruodžio mėnesio operuoti 346 (225 moterys ir 121 vyras) pacientai. Septyniolikai iš jų prieš tai taikyta spindulinė terapija, dviems pacientams ST taikyta tarp pirmosios ir antrosios operacijų. Iš viso šiems pacientams atliktos 389 transsfenoidinės adenomos šalinimo operacijos, iš jų 43 (11,1%) - pakartotinės. Septyni pacientai, prieš patekdami į KMU Neurochirurgijos kliniką, transsfenoidiniu metodu operuoti kitose gydymo įstaigose. Du kartus operuoti 37 pacientai, šešiems - operacinis gydymas taikytas tris kartus.

Visi pacientai prieš ir po operacijos buvo tiriami endokrinologo bei neurooftalmologo. Prieš operaciją visi pacientai buvo ištirti radiologo, atliekant kompiuterinę tomografiją, o nuo 1998 metų – magnetinio rezonanso tomografiją. Pagal radiologinius duomenis adenomos buvo skirstomos į neinvazyviąsias ir invazyviai augančiąsias – ardančias aplinkines kaulines struktūras arba infiltruojančias akytuosius veninius ančius. Pagal naviko dydį adenomas suskirstėme į du tipus: 1) mikroadenomos (≤10 mm) ir 2) makroadenomos (>10 mm). Neurookulistas prieš ir po operacijos ištirdavo regos aštrumą bei akiplotį. Buvo registruojama ligos trukmė nuo pirmųjų simptomų pasireiškimo, naviko pašalinimo radikalumas, intraoperacinis smegenų skysčio tekėjimas, pooperacinės komplikacijos, neuropatologai ištirdavo histologinę naviko struktūrą. Pooperacinėmis komplikacijomis laikėme šias komplikacijas: 1) nosies pertvaros gleivinės plyšimą, 2) pakraujavimą į naviko guolį, 3) regos pablogėjimą, 4) pooperacinį smegenų skysčio tekėjimą, 5) endokrinines komplikacijas -

hipopituitarizmą, necukrinį diabetą bei 6) infekcines komplikacijas – pleištakaulio ančios uždegimą, meningitą.

Visi operuoti pacientai vėliau buvo stebimi endokrinologo ir neurochirurgo. Laikėme, kad chirurginis gydymas buvo efektyvus ir gauta remisija, jei pacientui atliekant kontrolinę magnetinio rezonanso / kompiuterinę tomogramą nenustatyta naviko recidyvo požymių, o hormonus sekretuojančių adenomų atveju hormonų kiekis kraujo serume be medikamentinio ar spindulinio gydymo buvo normalus.

Prolaktinoma operuota aštuoniasdešimt šešiems pacientams. Viena pacientė mirė po operacijos dėl pooperacinio smegenų skysčio tekėjimo bei prisidėjusio bazalinio meningito. Analizuojant prognozinius gydymo kriterijus, ji į studiją neįtraukta. Visi pacientai, prieš patekdami į KMUK Neurochirurgijos kliniką, buvo išsamiai ištirti endokrinologų. Prolaktino kiekis kraujo plazmoje buvo nustatomas radioimuniniu IRMA metodu. Normalus prolaktino kiekis vyrams - ≤ 382 mU/l, moterims - ≤ 572 mU/l. Radiologai visiems pacientams atliko kompiuterinę tomografiją, o nuo 1998 metų – magnetinio rezonanso tomografiją. Adenoma šešiasdešimt penkiems ligoniams nustatyta, atlikus magnetinio rezonanso tomografiją, 20 – kompiuteriniu tomografu. Po operacijos pacientų vidutinis stebėjimo laikas buvo 4,2 ± 2,8 (min 0,5 metų, max 11 metų) metų, (moterų - 4,2 ± 2,7 metų, vyrų – 4,4 ± 3,2 metų).

STH sekretuojančios hipofizės adenomos išoperuotos 87 pacientams. Dvylikai iš jų prieš operaciją buvo taikyta spindulinė terapija, todėl jie į šią studiją neįtraukti. Dar keturi pacientai neįtraukti, nes pooperaciniu laikotarpiu neatvyko kontroliniams patikrinimams. Kaip jau minėta, visi pacientai prieš patenkant į Neurochirurgijos kliniką buvo ištirti endokrinologų. Augimo hormono kiekis kraujo plazmoje buvo nustatomas radioimuniniu IRMA metodu. Kadangi įvairiais metais buvo naudojami skirtingi tyrimo rinkiniai, skyrėsi ir STH kiekio kraujo plazmoje normos, todėl statistinei analizei buvo taikomas išvestinis rodiklis – nuokrypis nuo normos kartais.

Po operacijos pacientai buvo stebimi endokrinologo bei neurochirurgo. Laikėme, kad chirurginis gydymas buvo efektyvus ir gauta remisija jei paciento STH kiekis kraujo plazmoje neviršijo normos, IGF – 1 kiekis neviršijo amžiaus normos

bei atlikus gliukozės tolerancijos mėginį STH kiekis buvo mažiau 2 mU/l, o kontrolinėse galvos smegenų magnetinio rezonanso ar kompiuterinėse tomogramose nebuvo naviko recidyvo požymių.

Analizuojant regėjimo aštrumo bei akipločio pokyčius po HA šalinimo, neįtraukėme pacientų, kuriems iki operacijos buvo taikyta spindulinė terapija, kadangi tai galėjo turėti poveikį regos nervams ir iškreipti rezultatus. Nagrinėti rezultatai pacientų, kuriems prieš operaciją buvo nustatyti akipločio arba regėjimo aštrumo pokyčiai. Į studiją buvo įtraukti 127 (38,6%) pacientai su akipločio pokyčiais, kuriems atliktos 146 operacijos. Dvidešimt trys operacijos atliktos nustačius adenomos recidyvą. Iš jų 4 pacientai pirmą kartą transsfenoidiniu metodu buvo operuoti kitose klinikose.

Regėjimo aštrumo pokyčiai iki operacijos nustatyti 109 (33,1%) pacientams. Jiems atliktos 128 operacijos, 23 iš jų – pakartotinės, nustačius adenomos recidyvą. Norint tiksliau įvertinti regėjimo kitimą po operacijos, kiekvienos akies tyrimo duomenis laikėme atskiru vienetu. Nagrinėjome tik tokių akių, kurių akiplotis arba regėjimo aštrumas prieš operaciją buvo sutrikęs, duomenis. Visi pacientai prieš ir po operacijos buvo konsultuojami KMUK Akių ligų klinikos neurookulistų. Pacientams buvo tiriamas regėjimo aštrumas bei akiplotis.

Spalvų juslės suvokimui tirti naudojome kompiuterinį Farnsworth – Munsell 100 atspalvių testą ir kompiuterinį spalvų juslės slenksčio testą. Ištirti 40 pacientų, kuriems nustatyta HA ir 80 kontrolinių (sveikų) asmenų. Amžius grupėse nesiskyrė – tiriamų pacientų grupėje vidutinis amžius buvo 45,8 (95% PI 42,9 – 48,6) metų, kontrolinių asmenų grupėje – 45,7 (95% PI 43,7 – 47,7) metų, p = 0,9. Lyties atžvilgiu grupės taip pat buvo homogeniškos – tiriamų pacientų ir kontrolinių asmenų grupėse moterų buvo 65%, p = 1. Kiekvienos paciento ir sveiko asmens akies duomenis vertinome kaip atskirą vienetą.

3.2 Chirurginė metodika

Iš 382 operacijų, atliktų KMUK Neurochirurgijos klinikoje, septyniolikai pacientų naudotas sublabialinis priėjimas pagal J.Hardy [41] metodiką, atliekant gleivinės piūvį virš priekinių viršutinių dantų (3.2.1 pav.).

3.2.1 pav. Gleivinės pjūvis virš priekinių dantų.

3.2.2 pav. Chirurginis skėtiklis po nosies pertvaros gleivine įvestas iki priekinės pleištakaulio ančio sienos.

d b c a – pleištakaulio antis b – suspausta hipofizė c – adenoma d – po nosies pertvaros gleivine įvestas skėtiklis e – viršutinė lūpa a e

Po to atidalinama nosies pertvaros gleivinė, pašalinant dalį nosies pertvaros, vėliau trepanuojama pleištakaulio ančio priekinė sienelė bei turkiabalnio priekinė sienelė (3.2.2 pav.).

Interseptaliniu transnazaliniu priėjimu [42,43], atliekant nosies pertvaros gleivinės piūvį priekinėje pertvaros dalyje, šalintos 245 adenomos (3.2.3 pav.).

3.2.3 pav. Nosies pertvaros gleivinės piūvis priekinėje jos dalyje.

3.2.4 pav. Chirurginis skėtiklis įvestas iki pleištakaulio ančio priekinės sienelės.

a c b d a – pleištakaulio antis b – suspausta hipofizė c – adenoma d – skėtiklis įvestas po nosies pertvaros gleivine iki prikinės pleištakaulio

sienelės, ji trepanuota

Po to, atidalinus pertvaros gleivinę, nosies pertvara nustumiama į šoną ir trepanuojamas pleištakaulio antis bei turkiabalnis (3.2.4 pav.).

Šimtui dvidešimt pacientų taikytas tiesioginis transnazalinis metodas, pirmą kartą aprašytas H.B. Griffith ir R.A. Veerapen [43] 1987 metais. Čia nosies gleivinė įpjaunama tiesiog ant pleištakaulio ančio bei trepanuojama jo priekinė sienelė ir turkiabalnis (3.2.5 pav.).

3.2.5 pav. Chirurginis skėtiklis per šnervę įvestas iki pleištakaulio ančio priekinės sienelės.

Taikant šį priėjimą, naviko pašalinimo radikalumui įvertinti bei geresnei turkiabalnio membranos apžiūrai buvo naudojamas tiesus kietas chirurginis endoskopas. Dalis pacientų, ypač esant apsunkintam priėjimui prie turkiabalnio, operuoti kartu su ausų - nosies – gerklės ligų klinikos gydytojais.

Nustačius intraoperacinį smegenų skysčio tekėjimą, turkiabalnio uždarymui buvo naudojami 2 metodai. Taikant pirmąjį, vienasluoksnį metodą, turkiabalnis bei pleištakaulio antis buvo tamponuojami auto riebalu. Turkiabalnio kaulinis defektas atstatomas kauliniu nosies pertvaros fragmentu. Antrasis naujasis daugiasluoksnis metodas – chirurginės regeneruotos oksiduotos celiuliozės (Surgicel®) gabalėlis uždedamas ant turkiabalnio membranos defekto, ant jo dedama lipni kolageno

d a c b a – pleištakaulio antis b – suspausta hipofizė c – adenoma d – chirurginis skėtiklis per šnervę įvestas iki pleištakaulio ančio priekinės sienelės, kuri trepanuota

kempinė su žmogaus fibrinu (TachoSil®), tada turkiabalnis tamponuojamas auto riebalu, kuris padengiamas Surgicel®. Po to viena TachoSil® plokštelė lipdoma ant jo po kietuoju smegenų dangalu, kita – ant dangalo ir padengiama dar vienu Surgicel® sluoksniu (3.2.6 pav.). a b c d e f g

3.2.6 pav. a) oksiduota celiulioze (Surgicel®) padengtas turkiabalnio membranos defektas b) TachoSil® plokštelė užklijuota ant Surgicel® c) auto riebalu tamponuotas turkiabalnis d) Surgicel® padengtas riebalas e) TachoSil® plokštelė užklijuota ant

Surgicel® po kietuoju smegenų dangalu f) kita TachoSil® plokštelė užklijuota ant turkiabalnio kietojo smegenų dangalo defekto g) Surgicel® sluoksniu padengta

TachoSil® plokštelė.

3.3 Endokrinologinio tyrimo metodika

Įtarus hormonus sekretuojančią hipofizės adenomą, pacientai buvo tiriami endokrinologo. Buvo atliekami baziniai hormonų tyrimai – AKTH, kortizolio, TTH, FT4, LH, FSH, STH, lytiniai hormonai. Pagal ligos kliniką bei hormonų kiekį įtarus

atveju – IGF – 1 kiekio tyrimas, gliukozės tolerancijos mėginys. Įtariant Kušingo sindromą – bazinio AKTH, kortizolio paros tyrimas, 1 mg naktinis deksametazono/kortizolio supresijos testas ar 48 valandų 2 mg deksametazono/kortizolio supresijos mėginys ar laisvojo kortizolio tyrimas paros šlapime. Įtariant prolaktinomą – prolaktino tyrimas kraujo plazmoje 3 kartus paroje, prolaktino /10 mg metaklopramido mėginys.

3.4 Radiologinės diagnostikos metodika

Kompiuterinė tomografija buvo atliekama spiraliniu „Somatom EMOTION 6― „Siemens― firmos (Vokietija) aparatu. Tyrimas buvo atliekamas be kontrasto ir su kontrastiniu sustiprinimu, suleidžiant į veną kontrastinę medžiagą „Omnipaque― (240I/mg/ml arba 300 I/mg/ml) – 40ml arba „Ultravist― (300 I/mg/ml arba 370 I/mg/ml) – 40ml. Tomografijos pjūviai buvo atliekami kas 2 arba 1mm. Nustačius adenomą, buvo atliekama koronarinė ir sagitalinė vaizdų rekonstrukcijos, įvertinamas naviko dydis, išplitimas už turkiabalnio ribų, invazija į akytuosius ančius, aplinkinių kaulinių struktūrų bei regos nervų kryžmės būklė.

3.4.1 pav. Kompiuterinė tomograma. Kairėje – vaizdas prieš operaciją (horizontali projekcija), dešinėje – vaizdas po adenomos pašalinimo (horizontali projekcija). a – hipofizės makroadenoma, infiltruoti abu akytieji ančiai, b – adenoma pašalinta dalinai, c – likę navikinės masės akytajame antyje.

a

Magnetinio rezonanso tomografija buvo atliekama „PHILIPS Gyroscan T 10 – NT― (Olandija) aparatu. Tyrimas buvo atliekamas T1W, T2W ir T2W/FLAIR įvairių modifikacijų režimu sagitalinėje, koronarinėje ir ašinėje projekcijose be kontrastinio sustiprinimo ir su juo, suleidžiant į veną kontrastinę medžiagą „Magnevist― arba „Omniscan― (po 1ml/5kg svorio).Pjūviai atliekami kas 1,8mm. Tyrimas padėjo nustatyti hipofizės mikroadenomas bei patikslinti naviko išplitimo ribas bei santykį su aplinkinėmis struktūromis.

3.4.2 pav. Magnetinio rezonanso tomograma. Kairėje - hipofizės makroadenoma.(koronarinė projekcija, T2 režimas). a – pleištakaulio antis, b – akytieji ančiai ir vidinė miego arterija juose, c – nefunkcionuojanti hipofizės makroadenoma.Dešinėje - to paties paciento magnetinio rezonanso tomograma po operacijos (koronarinė projekcija, T2 režimas, vaizdas II parą po operacijos). a – pleištakaulio antis, kuriame kraujingas skystis, b – akytasis antis, c – turkiabalnyje kraujingas skystis.

3.5 Neurooftalmologinio tyrimo metodika

Visi pacientai buvo tiriami KMUK Akių ligų klinikos neurookulistų. Regėjimo aštrumas buvo tiriamas Roto aparatu, naudojant lentelę su Landolto žiedais arba raidėmis. Akiplotis buvo tiriamas projekciniu perimetru (PRP aparatu), vertinant akiplotį kas 5 laipsniai.

Daliai pacientų buvo ištirta spalvų juslė, atliekant Farnworth – Munsell 100 spalvų skyrimo testą ir ir spalvų juslės slenksčio testą. Farnsworth - Munsell 100 kompiuterinis spalvų skyrimo testas skirtas nustatyti kaip tiriamasis sugeba atskirti atspalvius. Jis sudarytas iš 85 kvadratinių spalvotų pavyzdžių, iš kurių vienu metu 21 arba 22 spalviniai pavyzdžiai išsidėstę atsitiktine tvarka parodomi ekrane. Tiriamasis turi surinkti šiuos spalvotus pavyzdžius pagal 2 atspalvių tolygius skirtumus taip, kad spalvotų pavyzdžių atspalviai kistų tolygiai (3.5.1 pav.).

3.5.1 pav. Farnsworth – Munsell spalvų skyrimo testo pavyzdžių komplektas.

Pavyzdžių spalvinės koordinatės yra paimtos iš originalaus Farnsworth-Munsell 100 testo [12].

3.5.5 pav. Spalvų juslės slenksčio testo variantas.

Spalvų juslės slenksčio teste ekrane parodomas pilko fono skritulys, kuriame atsitiktine tvarka rodomas horizontalus ar vertikalus parinktos spalvos brūkšnelis (3.5.2 pav.). Tiriamasis turi nustatyti brūkšnelio skritulyje kryptį. Kai brūkšnelio skritulyje kryptis nustatyta neteisingai, padidinamas jo spalvos sodris. Nustačius teisingą brūkšnelio kryptį, sumažinamas jo spalvos sodris ir, esant tam pačiam brūkšnelio spalvos sodriui, keičiamas skritulio fono šviesis. Pirmas teisingas atsakymas po neteisingų atsakymų serijos arba pirmas neteisingas atsakymas po teisingų atsakymų serijos priimamas kaip spalvų juslės slenkstis šiai spalvai. Nustačius duotosios spalvos juslės slenkstį, keičiama brūkšnelio spalva, ir viskas pradedama iš pradžių. Duotosios spalvos juslės slenkstis nustatomas skirtumu tarp pilkos fono spalvos ir brūkšnelio (ar skaičiaus) spalvos, kurią pradeda matyti (arba jau nebemato) tiriamasis.

Dviejų spalvų skirtumas aprašomas kaip atstumas tarp dviejų taškų CIE 1976 m. L*, a*, b* spalvinių koordinačių sistemoje.

Paciento spalvų juslės slenkstis - tai vidutinis spalvų juslės slenkstis visoms bandytoms spalvoms.

3.6 Statistinė duomenų analizė

Nagrinėjami požymiai tiriamųjų grupėse aprašyti pagal bendrosios statistikos padėties, išsibarstymo ir simetrijos kriterijus. Analizuojant požymius buvo tikrinamos hipotezės apie vidurkių ir dažnių skirtumus bei požymių tarpusavio priklausomybę.

Dviejų tiriamųjų grupių kokybinių požymių dažnumas lygintas asimptominiu arksinuso kriterijumi arba tiksliu tikimybių lyginamuoju kriterijumi . Tais atvejais, kai tiriamųjų grupių buvo daugiau nei dvi, dažnumo hipotezių lygybė tikrinta χ2

kriterijumi .

Siekiant palyginti kiekybinių požymių aritmetinį vidurkį, esant normaliniam skirstiniui, taikytas Student,o t – kriterijus, o esant nedideliam (n< 30) tiriamųjų

skaičiui arba nenormalinio skirstinio atveju – Mann – Whitney U kriterijus. Normališkumas tikrintas naudojant χ2

kriterijų.

Požymių įtakos tiriamų įvykių pasirodymo tikimybei nustatyti taikėme logistinės regresijos metodus. Logistinės regresijos lygties koeficientams tikrinome nuliškumo hipotezes. Pasinaudojant determinacijos koeficiento R2

dydžiu ir modelio atitikimo kriterijumi, atrinkome optimalius požymių derinius, kurie medicininiu požiūriu teisingai apsprendė tiriamą dažnumą. Pagal šiuos derinius sudaryti logistinės regresijos modeliai. Skirtumas tikrinant statistines hipotezes laikytas reikšmingu, jei p<0,05 [51].

Norint įvertinti spalvų juslės kompiuterinių testų diagnostinę vertę, nustatėme šių testų jautrumą ir specifiškumą. Šiam tikslui nustatėme kontrolinių sveikų asmenų padarytų klaidų atliekant testą vidurkį ir pagal tai sugrupavome pacientus ir kontrolinius asmenis į grupes – teisingai teigiami – pacientai, kuriems nustatyta hipofizės adenoma ir jie padarė daugiau nei vidutiniškai klaidų, teisingai neigiami – kontroliniai asmenys, padarę mažiau nei vidutiniškai klaidų, klaidingai teigiami – kontroliniai asmenys, padarę daugiau nei vidutiniškai klaidų ir klaidingai neigiami – pacientai su hipofizės adenoma, padarę mažiau nei vidutiniškai klaidų. Po to pagal formules buvo paskaičiuotas tyrimo jautrumas ir specifiškumas [52].

Duomenys apdoroti statistiniais duomenų paketais STATISTIKA/w5 ir SPSS/w 10.

4. REZULTATAI

4.1 Transsfenoidinės adenomų chirurgijos rezultatai

Iš 382 mūsų klinikoje atliktų transsfenoidinių hipofizės ademos šalinimo operacijų 82 (21,5%) atvejais nustatyta mikroadenoma ir 300 (78,5%) atvejų – makroadenoma. Mikroadenoma totaliai pašalinta 78 (95,1%) ir makroadenoma – 134 (44,7%) atvejais. 171 (44,8%) operacija atlikta dėl nustatytos nefunkcionuojančios adenomos, 95 (24,9%) – dėl prolaktinomos, 87 (22,3%) – STH sekretuojančios adenomos, 22 (5,8%) – dėl AKTH sekretuojančios adenomos ir 7 (1,8%) – kitų hormonus sekretuojančių adenomų. Pooperacinės komplikacijos išsivystė 43 (11,3%) pacientams. Kai kuriems pacientams nustatyta keletas pooperacinių komplikacijų. Du (0,5%) pacientai mirė po operacijos: senyvas 69 metų vyras dėl plaučių arterijos embolijos ir jauna 22 metų moteris, kuriai 7 parą po operacijos nusičiaudėjus, išsivystė smegenų skysčio tekėjimas ir bazalinis meningitas.

Transsfenoidinės operacijos buvo atliekamos 3 metodais – sublabialiniu, einant po viršutine lūpa ir atidalinant nosies pertvaros gleivinę, transnazaliniu interseptaliniu bei tiesioginiu transnazaliniu priėjimu (3.2.1 – 3.2.5 pav.). Operacijos suklasifikuotos į 2 grupes. Pirmi du operacijos būdai, kai link pleištakaulio ančio einama nosies gleivinę atidalinant nuo nosies pertvaros, skirtini pirmajai grupei. Antrajai – skirtinos tos operacijos, kai, naudojant tiesioginį transnazalinį priėjimą nosies pertvara tik nustumiama (žiūr. Chirurginės metodikos). 4.1.1 lentelėje palygintas pooperacinių komplikacijų skaičius šiose grupėse. Iš 262 operacijų, atliktų einant per nosies pertvarą, pooperacinės komplikacijos išsivystė 37 (14,1%) atvejais, o naudojant tiesioginį transnazalinį priėjimą, tokių atvejų buvo 6 (5%) iš 120. Komplikuotų atvejų skaičius dažnesnis naudojant priėjimą per nosies pertvarą (p = 0,009). Ypač tai pasakytina apie vadinamąsias ―nosines‖ komplikacijas – pleištakaulio ančio uždegimą bei nosies pertvaros gleivinės plyšimą. Tokių atvejų, taikant priėjimą per nosies pertvarą, užfiksuota 14 (5,3%). Naudojant tiesioginį transnazalinį priėjimą šių komplikacijų nebuvo (p=0,01) (4.1.1 lentelė).

4.1.1 lentelė. Pooperacinių komplikacijų skaičius ir chirurginio priėjimo metodas Komplikacija Priėjimas atidalinant nosies pertvaros gleivinę n = 262 Tiesioginis transnazalinis priėjimas n = 120 p reikšmė Hipopituitarizmas 8 (3,1%) 1 (0,8%) 0,2 Nosies pertvaros gleivinės plyšimas 8 (3,1%) 0 0,05 Matymo pablogėjimas 6 (2,3%) 1 (0,8%) 0,3 Pleištakaulio ančio uždegimas 6 (2,3%) 0 0,09 Pastovus necukrinis diabetas 8 (3,1%) 5 (4,2%) 0,6 Pooperacinis smegenų skysčio tekėjimas 3 (1,2%) 1 (0,8%) 0,8 Meningitas 1 (0,4%) 1 (0,8%) 0,6 Tranzitorinis necukrinis diabetas 19 (7,3%) 11 (9,2%) 0,5 Pakraujavimas į naviko guolį 3 (1,2%) 0 0,2 Akytojo ančio nervų parezė 3 (1,2%) 1 (0,8%) 0,8 n – operacijų skaičius;

- kai kuriems pacientams buvo kelios komplikacijos.

Taikant tiesioginį transnazalinį priėjimą, kartu naviko guolio apžiūrai buvo naudojamas chirurginis endoskopas. Adenomos pašalinimo radikalumas ir intraoperacinio smegenų skysčio tekėjimo dažnis, naudojant chirurginį endoskopą ir operuojant be jo parodyti 4.1.2 lentelėje.

4.1.2 lentelė. Adenomos pašalinimo radikalumas ir intraoperacinio smegenų skysčio tekėjimo daţnis, naudojant chirurginį endoskopą ir operuojant be jo

Požymis Operuota, naudojant endoskopą n = 120 (100%) Operuota nenaudojant endoskopo n = 262 (100%) p reikšmė Adenoma pašalinta totaliai 76 (63,3) 136 (51,9) 0,04 Intraoperacinis smegenų skysčio tekėjimas 30 (25) 32 (12,2) 0,002 n – operacijų skaičius.

Naudojant chirurginį endoskopą, padidėjo adenomos pašalinimo radikalumas, o intraoperacinis SS tekėjimas buvo nustatomas dažniau. (4.1.2 lentelė).

4.2 Intraoperacinį smegenų skysčio tekėjimą įtakojantys veiksniai

Viena sunkiausių intraoperacinių komplikacijų – intraoperacinis smegenų skysčio (SS) tekėjimas, kai po naviko pašalinimo, išsivysto smegenų skysčio tekėjimas per pažeistą arba naviko ištemptą ir išplonėjusią turkiabalnio membraną. Tokių komplikacijų operacijų metu buvo 62 (16,2%). Norėdami išsiaiškinti požymius, rodančius didesnę šios komplikacijos tikimybę, atlikome statistinę požymių analizę. Statistiniai duomenys rodo, kad intraoperacinis SS tekėjimas dažnesnis operuojant STH produkuojančias adenomas bei tuo atveju, jei operacijos metu pašalinus naviką, nusileidžia turkiabalnio membrana (4.2.1 lentelė).