KLINIKINIŲ, INSTRUMENTINIŲ IR LABORATORINIŲ TYRIMŲ PROGNOZINö REIKŠMö DIAGNOZUOJANT PROSTATOS VöŽĮ PACIENTAMS, TURINTIEMS PADIDöJUSIĄ PROSTATOS VöŽIO RIZIKĄ

Kauno medicinos universitetas

Kęstutis Vaičiūnas

KLINIKINIŲ, INSTRUMENTINIŲ IR LABORATORINIŲ

TYRIMŲ PROGNOZINö REIKŠMö DIAGNOZUOJANT

PROSTATOS VöŽĮ PACIENTAMS, TURINTIEMS

PADIDöJUSIĄ PROSTATOS VöŽIO RIZIKĄ

Daktaro disertacija

Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)

Disertacija rengta 2003 – 2007 metais Kauno medicinos universitete

Mokslinis vadovas

med. m. dr. Ramūnas Bolys (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)

TURINYS

1. ĮVADAS...9

1.1. . Temos aktualumas...9

1.2. . Darbo tikslas ir uždaviniai...10

1.3. . Darbo mokslinis naujumas... ...10

1.4. . Praktin÷ darbo nauda...11

2. LITERATŪROS APŽVALGA………..12

2.1. Prostatos v÷žio epidemiologija...12

2.1.1. Mirtingumas nuo prostatos v÷žio...13

2.1.2. Prostatos v÷žio paplitimas ir mirtingumas pasaulyje...13

2.1.3. Amžius diagnoz÷s nustatymo metu...15

2.1.4. Prostatos v÷žio stadija diagnoz÷s nustatymo metu... 15

2.1.5. Skriningo poveikis mirtingumui...16

2.2. Prostatos v÷žio nustatymas...16

2.2.1. Prostatos biopsijos istorija...18

2.2.2. Transrektinis ultragarsinis tyrimas ir prostatos biopsija...18

2.2.3. Ultragarsin÷ prostatos anatomija...18

2.2.4. Pilkos spalvos transrektinis ultragarsas...19

2.2.5. Prostatos tūrio įvertinimas...20

2.2.6. Prostatos biopsijos technika ir rezultatai...20

2.2.6.1. Transrektin÷s prostatos biopsijos technikos...20

2.2.6.2. Klasikin÷ standartin÷ sekstantin÷ biopsija...21

2.2.6.3. Lateralin÷s sekstantin÷s prostatos biopsijos technika...21

2.2.6.4. Išpl÷stinių biopsijų technika...23

2.2.6.5. Kartotin÷s ir saturacin÷s prostatos biopsijos...24

2.2.6.6. Transperin÷jin÷ prostatos biopsija... 25

2.2.6.7. Transuretrin÷ prostatos biopsija...26

2.2.7. Naujos ultragarsin÷s technologijos prostatos vizualizavimui...26

2.2.7.1.Spalvos ir j÷gos doleris transrektiniame ultragarse...26

2.2.7.2.Kitos technologijos...27

2.2.8. Prostatos biopsijos komplikacijos...27

2.2.8.1.Infekcija...27

2.2.8.2. Kraujavimas...28

2.2.9. Diagnostin÷s galimyb÷s ...28

2.2.10. Prostatos specifinis antigenas...29

2.2.11. Būdai PSA testo pagerinimui...32

2.2.11.1. Prostatos specifinio antigeno slenkstis... 32

2.2.11.2. Su prostatos tūriu susieti PSA rodikliai...33

2.2.11.3. Laisvas prostatos specifinis antigenas...34

2.2.11.4. Kompleksinis prostatos specifinis antigenas...34

2.2.11.5. Prostatos specifinio antigeno kitimo greitis...35

2.2.12. Digitalinis rektalinis tyrimas...35

2.3. Problemos...36

3. DARBO METODIKA...38

3.1. Tyrimo objektas...38

3.2. Tyrimo metodika...40

3.2.1. Nusiskundimų vertinimas...41

3.2.2. Laisvo ir bendro prostatos specifinio antigeno tyrimas...41

3.2.3. Digitalinis rektalinis tyrimas...41

3.2.4. Šlapimo t÷km÷s vertinimas ...41

3.2.5. Liekamojo šlapimo tūrio vertinimas...42

3.2.6. Viršsvorio vertinimas...42

3.2.7. Prostatos tūrio vertinimas...42

3.2.8. Prostatos biopsija ...44

3.2.9. Histologinio tyrimo vertinimas...45

3.3. Statistinis duomenų įvertinimas...46

4. DARBO REZULTATAI...47

4.1. Tyrime dalyvavusių pacientų charakteristika...47

4.2. V÷žio nustatymo dažnis...49

4.3. Digitalinis rektalinis tyrimas ir prostatos v÷žio diagnozavimas...52

4.4. Onkologin÷s anamnez÷s ir žalingų įpročių ryšys su prostatos v÷žiu...53

4.5. Klinikinių ir laboratorinių tyrimų ryšys su prostatos v÷žiu...55

4.6. Vienfaktorin÷ ir daugiafaktorin÷ prostatos v÷žio rizikos veiksnių analiz÷ paskutin÷s biopsijos ar prostatos v÷žio nustatymo metu...74

4.7. Komplikacijų dažnis po prostatos biopsijų...77

4.8. Prostatos v÷žiu ir gerybine hiperplazija sergančiųjų gydymas...79

5. DARBO REZULTATŲ APTARIMAS...80

7. PRAKTINöS REKOMENDACIJOS...96

8. LITERATŪROS SĄRAŠAS...97

9. SPAUSINTŲ DARBŲ SĄRAŠAS...123

SUTRUMPINIMAI IR TERMINAI ASP - atipin÷ smulkialąstelin÷ proliferacija

DPC (angl.) - Diagnostic Products Corporation DRT - digitalinis rektalinis prostatos tyrimas

DRT1 - digitalinis rektalinis prostatos tyrimas pirmosios biopsijos metu DRT2 - digitalinis rektalinis prostatos tyrimas antrosios biopsijos metu DRT3 - digitalinis rektalinis prostatos tyrimas trečiosios biopsijos metu DRT4 - digitalinis rektalinis prostatos tyrimas ketvirtosios biopsijos metu

DRT paskutinis - digitalinis rektalinis prostatos tyrimas paskutin÷s prostatos biopsijos

ar prostatos v÷žio nustatymo metu

ERRSPC (angl.) - European Randomized Screening for Prostate cancer tyrimas GPH – gerybin÷ prostatos hiperplazija

GS - galimybių santykis

JAV - Jungtin÷s Amerikos Valstijos KMI - kūno mas÷s indeksas

LPSA1 - laisvas prostatos specifinis antigenas pirmosios biopsijos metu LPSA2 - laisvas prostatos specifinis antigenas antrosios biopsijos metu LPSA3 - laisvas prostatos specifinis antigenas trečiosios biopsijos metu LPSA4 - laisvas prostatos specifinis antigenas ketvirtos biopsijos metu

LPSA paskutinis - laisvas prostatos specifinis antigenas paskutin÷s prostatos biopsijos ar

prostatos v÷žio nustatymo metu

L/BPSA1 - laisvo ir bendro PSA santykis pirmosios biopsijos metu L/BPSA2 - laisvo ir bendro PSA santykis antrosios biopsijos metu L/BPSA3 - laisvo ir bendro PSA santykis trečiosios biopsijos metu L/BPSA4 - laisvo ir bendro PSA santykis ketvirtosios biopsijos metu

L/BPSA paskutinis - laisvo ir bendro PSA santykis paskutin÷s prostatos biopsijos ar

prostatos v÷žio nustatymo metu

MHz - megahercai

NPV - neigiama prognostin÷ vert÷ n - tiriamųjų skaičius

n.s - statistiškai nepatikima

Padidinta prostatos v÷žio rizika – PSA >4 ng/ml ir / ar patologinis digitalinis rektalinis

tyrimas

PCA1 - prostatos v÷žys pirmosios prostatos biopsijos metu PCA2 - prostatos v÷žys antrosios prostatos biopsijos metu

PCA3 - prostatos v÷žys trečiosios prostatos biopsijos metu PCA4 - prostatos v÷žys ketvirtosios prostatos biopsijos metu PCA viso - prostatos v÷žys visų prostatos biopsijų metu PI - pasikliautinasis intervalas

PI GS - galimybių santykio pasikliautinieji intervalai PIN – prostatos intraepitelin÷ neoplazija

PLCO (angl.) - Prostate, Lung, Colorectal and Ovary tyrimas PAS - prostatos specifinis antigenas

PSA1 - prostatos specifinis antigenas pirmos biopsijos metu PSA2 - prostatos specifinis antigenas antros biopsijos metu PSA3 - prostatos specifinis antigenas trečios biopsijos metu PSA4 - prostatos specifinis antigenas ketvirtos biopsijos metu

PSA paskutinis - prostatos specifinis antigenas paskutin÷s biopsijos metu PSA tankis1 - prostatos specifinio antigeno tankis pirmos biopsijos metu PSA tankis2 - prostatos specifinio antigeno tankis antros biopsijos metu PSA tankis3 - prostatos specifinio antigeno tankis trečios biopsijos metu PSA tankis4 - prostatos specifinio antigeno tankis ketvirtos biopsijos metu

PSA tankis paskutinis - prostatos specifinio antigeno tankis paskutin÷s prostatos biopsijos ar

prostatos v÷žio nustatymo metu

p - reikšmingumo lygmuo proc. - procentai

PV - prostatos tūris

PV1 - prostatos tūris pirmosios biopsijos metu PV2 - prostatos tūris antrosios biopsijos metu PV3 - prostatos tūris trečiosios biopsijos metu PV4 - prostatos tūris ketvirtosios biopsijos metu

PV paskutinis - prostatos tūris paskutin÷s prostatos biopsijos ar prostatos v÷žio nustatymo

metu

ROC (angl.) - Receiver operator characteristic curves

SEER (angl.) - Surveillance, Epidemiology and End Results programa TPSS - tarptautin÷ prostatos simptomų skal÷

TPV - teigiama prognostin÷ vert÷

TRUG - transrektinis ultragarsinis tyrimas

TRUG PB1 - pirmoji prostatos biopsija transrektinio ultragarso kontrol÷je TRUG PB2 - antroji prostatos biopsija transrektinio ultragarso kontrol÷je

TRUG PB3 - trečioji prostatos biopsija transrektinio ultragarso kontrol÷je TRUG PB4 - ketvirtoji prostatos biopsija transrektinio ultragarso kontrol÷je

TRUG PB paskutin÷ - paskutin÷ prostatos biopsija ar prostatos v÷žio nustatymo momentas

transrektinio ultragarso kontrol÷je

TZPSA tankis - tranzitorin÷s zonos PSA tankis

TZPSA tankis1 - tranzitorin÷s zonos PSA tankis pirmosios biopsijos metu TZPSA tankis2 - tranzitorin÷s zonos PSA tankis antrosios biopsijos metu TZPSA tankis3 - tranzitorin÷s zonos PSA tankis trečiosios biopsijos metu TZPSA tankis4 - tranzitorin÷s zonos PSA tankis ketvirtosios biopsijos metu

TZPSA tankis paskutinis - tranzitorin÷s zonos PSA tankis paskutin÷s prostatos biopsijos ar

prostatos v÷žio nustatymo metu

TZI - tranzitorin÷s zonos indeksas

TZI1 - tranzitorin÷s zonos indeksas pirmos biopsijos metu TZI2 - tranzitorin÷s zonos indeksas antros biopsijos metu TZI3 - tranzitorin÷s zonos indeksas trečios biopsijos metu TZI4 - tranzitorin÷s zonos indeksas ketvirtos biopsijos metu

TZI paskutinis - tranzitorin÷s zonos indeksas paskutin÷s prostatos biopsijos ar prostatos

v÷žio nustatymo metu

TZPV - tranzitorin÷s prostatos zonos tūris

TZPV1 - tranzitorin÷s prostatos zonos tūris pirmos biopsijos metu TZPV2 - tranzitorin÷s prostatos zonos tūris antros biopsijos metu TZPV3 - tranzitorin÷s prostatos zonos tūris trečios biopsijos metu TZPV4 - tranzitorin÷s prostatos zonos tūris ketvirtos biopsijos metu

TZPV paskutinis - tranzitorin÷s prostatos zonos tūris paskutin÷s prostatos biopsijos ar

1. ĮVADAS

1.1. Temos aktualumas

Prostatos v÷žys yra dažniausia vyrų onkologin÷ liga JAV [153], Vakarų Europoje bei Lietuvoje [150]. D÷l senstančios visuomen÷s ateityje bus nustatoma dar daugiau naujų prostatos v÷žio atvejų [233]. JAV vyrų sergamumas prostatos v÷žiu 2005 metais siek÷ 172,3/100000/m., mirtingumas – 31,5/100000/m., o sergamumo / mirtingumo santykis – 5,5 : 1 [125]. Europoje 2006 metais diagnozuota 3191600 naujų v÷žio atvejų, o nuo v÷žio mir÷ 1703000 gyventojų. Prostatos v÷žys sudaro 20,3 proc. (345900 atvejų) visų Europoje diagnozuojamų vyrų onkologinių ligų, o Europos Sąjungoje - 24,1 proc. Vyrų onkologinių ligų mirčių struktūroje 2006 metais apie 9,2 proc. (87400 atvejų) mir÷ nuo prostatos v÷žio Europoje, o Europos Sąjungoje - 10,4 proc. Mirtingumas nuo prostatos v÷žio Europoje yra trečioje vietoje po plaučių ir kolorektalinio v÷žio [79], [20].

Lietuvoje nuo 2003 metų prostatos v÷žys tapo dažniausiai diagnozuojama vyrų onkologine liga (daugiau kaip 1500 naujų prostatos v÷žio atvejų kasmet), o 2005 metais diagnozuota net 2005 nauji atvejai. Lietuvos v÷žio registro duomenimis 1995 – 2005 metais vidutinis metinis prostatos v÷žio sergamumo did÷jimas - 14,5 proc. per metus. Tarp vyrų piktybinių navikų 2005 metais prostatos v÷žys sudar÷ 24,3 proc. Prostatos v÷žiu susirgusiems vyrams 2005 metais liga 48,3 proc. atvejų diagnozuota pirmoje ir antroje stadijoje. Vyrų sergamumas prostatos v÷žiu Lietuvoje 2005 metais siek÷ 125,9/100000 atvejų, o mirtingumas nuo šios ligos siek÷ –31/100000 atvejų, sergamumo / mirtingumo santykis – 4 : 1. Vyrų mirtingumas nuo prostatos v÷žio antras pagal dažnį po plaučių v÷žio su v÷žiu susijusio mirtingumo grup÷je [150]. Europoje mirtingumas nuo prostatos v÷žio svyruoja nuo 19 iki 55/100000 atvejų [19], o Europos Sąjungos 2006 metų mirtingumo vidurkis – 23,2/100000 atvejų [79]. Tod÷l daugelis tyr÷jų pabr÷žia, kad ankstyva diagnostika padeda anksčiau nustatyti prostatos v÷žį, prad÷ti optimalų gydymą bei gali sumažinti mirtingumą.

Prostatos v÷žys dažniausiai įtariamas esant padid÷jusiam prostatos specifiniam antigenui. Vienam iš 3 vyrų su padid÷jusiu PSA patvirtinamas prostatos v÷žys, o kiti 2 iš 3 tiriami bei stebimi toliau [138]: kartotinai daromas PSA, konsultuoja urologai, esant reikalui atliekamos kartotin÷s prostatos biopsijos. Dauguma tyr÷jų nustat÷, kad pacientams su padid÷jusiu PSA ir neigiama pirmąja biopsija reikia pakartotinai atlikti biopsijas, nes randamas dar pakankamai didelis prostatos v÷žio atvejų skaičius. Prospektyvines ir retrospektyvines studijas atlikę tyr÷jai pateikia labai įvairius pakartotin÷se biopsijose nustatomo prostatos v÷žio skaičius –19 – 38 proc. [139], [60], [68], [84], [213], [74], [6], [18]. Tai yra susiję su nevienoda tyrimų metodika bei m÷ginių skaičiumi ir skirtinga pacientų atraka.

Prad÷ta Lietuvos vyrų ankstyvosios prostatos v÷žio diagnostikos programa ir dažnas prostatos specifinio antigeno nustatymas l÷m÷ padid÷jusį apsilankymų pas urologus skaičių ir padidino

prostatos biopsijų kiekį. Norint efektyviai ir optimaliai ištirti šiuos pacientus, reikia daug materialinių išteklių ir laiko.

1.2. Darbo tikslas ir uždaviniai

Darbo tikslas: Optimizuoti pacientų su padid÷jusia prostatos v÷žio rizika ištyrimą ir

steb÷jimą bei nustatyti ryšį tarp prostatos v÷žio rizikos veiksnių ir prostatos v÷žio diagnozavimo padid÷jusios rizikos grup÷je.

Uždaviniai:

1. Išanalizuoti prostatos v÷žio nustatymo dažnį pirmąja ir kartotin÷mis lateralin÷mis sekstantin÷mis prostatos biopsijomis transrektinio ultragarso kontrol÷je ir įvertinti jų efektyvumą.

2. Nustatyti amžiaus, rūkymo, alkoholio vartojimo, prostatos v÷žio šeimin÷s anamnez÷s, viršsvorio ir padid÷jusio cholesterolio įtaką prostatos v÷žio diagnozavimui tarp padid÷jusios prostatos v÷žio rizikos vyrų.

3. Išanalizuoti PSA, digitalinio rektalinio prostatos tyrimo ir transrektinio ultragarsinio tyrimo reikšmę diagnozuojant prostatos v÷žį padid÷jusios rizikos pacientams.

4. Išanalizuoti prostatos tūrio ir tranzitorin÷s prostatos zonos tūrio įtaką prostatos v÷žio nustatymui padid÷jusios rizikos vyrams. Nustatyti tranzitorin÷s zonos indekso reikšmę ir slenkstinę ribą prostatos v÷žio diagnozavimui.

5. Prognozuoti prostatos v÷žio išsivystymo riziką iš laisvo ir bendro PSA, laisvo / bendro PSA santykio, PSA tankio ir tranzitorin÷s zonos PSA tankio.

6. Optimizuoti prostatos biopsijų kartojimo dažnį ir indikacijas pacientams, turintiems padid÷jusią prostatos v÷žio riziką.

1.3. Darbo mokslinis naujumas

Tai didžiausios apimties perspektyvinis padid÷jusios prostatos v÷žio susirgimo rizikos vyrų tyrimas Lietuvoje, nagrin÷jantis klinikinių, laboratorinių ir instrumentinių tyrimų įtaką prostatos v÷žio nustatymui, įrodantis digitalinio rektalinio tyrimo, prostatos ir tranzitorin÷s prostatos zonos tūrio, laisvo ir bendro prostatos specifinio antigeno, prostatos specifinio antigeno tankio ir tranzitorin÷s prostatos zonos prostatos specifinio antigeno tankio reikšmę prostatos v÷žio diagnostikoje. Pirmą kartą Lietuvoje prespektyviniame tyrime surinkti išsamūs duomenys apie pirmosios ir kartotinų lateralinių sekstantinių prostatos biopsijų reikšmę diagnozuojant prostatos v÷žį. Tyrimo metu nustatytas tranzitorin÷s prostatos zonos indekso ryšys su prostatos v÷žiu. Tranzitorin÷s zonos indekso reikšm÷ prostatos v÷žio diagnozavimui tarptautin÷je literatūroje nebuvo nagrin÷ta.

Rezultatai pad÷s įdiegti efektyvesnį ištyrimą pacientų su padidinta prostatos v÷žio rizika (PSA < 4 ng/ml ir / ar patologiniu digitaliniu rektaliniu tyrimu) bei pad÷s formuoti ankstyvos prostatos v÷žio diagnostikos programos efektyvesnį vykdymą. Pacientus apsaugos nuo nereikalingų daugkartinių prostatos biopsijų ir pagerins prostatos v÷žio diagnostiką.

Šio mokslinio darbo rezultatai pateikiami paskaitose ir seminaruose KMU studentams, gydytojams - rezidentams bei gydytojams urologams. Duomenys skelbiami mokslin÷se konferencijose ir recenzuojamuose Lietuvos ir užsienio žurnaluose. Sveikatos politikams ir strategams tyrimo rezultatai leis efektyviau apskaičiuoti l÷šas reikalingas padidintos prostatos v÷žio rizikos pacientų steb÷jimui ir ištyrimui bei mažinti darbo sąnaudas.

2.

LITERATŪROS APŽVALGA

Jungtin÷se Amerikos Valstijose prostatos v÷žys yra dažniausia visceralinių organų onkologin÷ liga nuo 1984 metų ir šiuo metu sudaro trečdalį visceralinių organų onkologinių susirgimų [128]. JAV vyrų sergamumas prostatos v÷žiu 2005 metais siek÷ 172,3/100000/m., mirtingumas – 31,5/100000/m., o sergamumo / mirtingumo santykis – 5,5 : 1 [125]. Prostatos v÷žio pikas JAV buvo 1992 metais, maždaug 5 metai po PSA tyrimo įdiegimo (1 pav.).

1 pav. JAV vyrų susirgimai piktybiniais navikais 1975 – 2002. (modifikuota pagal Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, Nacionalinis v÷žio institutas, 2006)

Po to JAV prostatos v÷žio dažnis maž÷jo iki 1995 metų ir pasiekęs plato šiuo metu did÷ja panašiu procentu kaip ir iki PSA eros - apie 1,1 - 1,7 proc. per metus [126], [127]. Prostatos v÷žio dažnio maž÷jimas nuo 1992 iki 1995 metų vadintas “surinkimo efektu”: PSA tyrimo pagalba buvo

diagnozuoti iki tol nežinomi prostatos v÷žio atvejai populiacijoje, po to buvo diagnozuota mažiau atvejų prieš tai tirtoje populiacijoje. Pagal Amerikos v÷žio draugiją 2007 metais laukiama 218890 naujų prostatos v÷žio atvejų ir tai sudaro 29 proc. visų v÷žių [127].

2.1.1. Mirtingumas nuo prostatos v÷žio

Vyrų mirtingumas nuo prostatos v÷žio JAV palaipsniui did÷jo 1973 – 1990 metais ir tai buvo siejama su pav÷luota prostatos v÷žio diagnostika ir maž÷jančiu prostatos v÷žio gydymo efektyvumu. Tuo tarpu nuo 1991 metų prasid÷jo mirtingumo nuo prostatos v÷žio maž÷jimas, kuris tęsiasi iki šiol. Amerikos v÷žio draugija 2005 metams prognozavo 30350 mirčių nuo prostatos v÷žio, tai 25 proc. mažiau nei 1991 metais. Mirtingumo nuo prostatos v÷žio maž÷jimas nuo 1991 metų siejamas su diagnostikos ir gydymo ger÷jimu iki PSA eros ir PSA eros metu. Radikalių prostatektomijų ir spindulin÷s terapijos atvejų skaičius nuo 1980 metų nuolat augo, tuo tarpu hormonoterapijos ir aktyvaus sekimo atvejų skaičius išliko stabilus. 1980 metais gydytų pacientų rezultatai ir mirtingumo rodikliai atsispindi 1990 metų statistikoje, o PSA eroje – nuo 1990 metų gydytų pacientų mirtingumas dar tik skaičiuojamas, nes PSA eroje prostatos v÷žys nustatomas anksčiau, reikalingas ilgesnis – daugiau nei 10 – 15 metų laikotarpis norint įvertinti mirtingumo rezultatus. Reikia papildomo sekimo laiko norint įvertinti skriningo, PSA sukeltos prostatos v÷žio stadijos migracijos ir agresyvesnio gydymo įtakos mirtingumui maž÷jimą [141].

2.1.2. Prostatos v÷žio paplitimas ir mirtingumas pasaulyje

Prostatos v÷žys yra ketvirtas pagal dažnį v÷žys pasaulyje. Ligos paplitimas labai skiriasi tarp šalių bei etninių grupių. Skirtumas tarp įvairių populiacijų viršija 100 kartų. Mažiausias prostatos v÷žio sergamumas yra Azijoje (1,9 atvejai 100000 gyventojų Kinijoje), o didžiausias Šiaur÷s Amerikoje ir Skandinavijoje, ypač tarp afroamerikiečių (272 atvejai 100000 gyventojų) [198], [199]. Kitose šalyse, kaip ir JAV, sergamumas prostatos v÷žiu prad÷jo sparčiai augti nuo 1990 metų. Didžiausias sergamumo prostatos v÷žiu padid÷jimas siejamas su PSA skrinigo įdiegimu bei su kitomis priežastimis iki skriningo [97], pvz., 1970 – 1980 metais vis daug÷jo d÷l gerybin÷s prostatos hiperplazijos atliekamų transuretrinių prostatos rezekcijų skaičius, o po histologinio ištyrimo 10 proc. vyrų buvo atsitiktinai nustatytas prostatos v÷žys. Amerikos v÷žio draugijos 2006 metų ataskaitoje palyginti 50 pasaulio šalių 2002 metų mirtingumo nuo piktybinių navikų duomenys [126]. Vakarų Europoje mirtingumas nuo prostatos v÷žio 2002 metais didžiausias buvo Švedijoje (23 atvejai 100000 gyventojų per metus), o mažiausias Azijoje (neviršija 5 atvejų 100000 gyventojų per metus Singapūre, Japonijoje ir Kinijoje) [198], [199]. Visame pasaulyje, taip pat ir Lietuvoje [149], mirtingumas palaipsniui did÷jo nuo 1985 iki 1995 metų [198], [199], tačiau Europos Sąjungoje nuo 1997 iki 2002 metų prad÷jo maž÷ti 1,4 proc. per metus [152]. Mirtingumas

nuo prostatos v÷žio Lietuvoje siek÷ 11,8 atvejų 100000 gyventojų 1978 metais, 2002 metais neišsiskyr÷ iš kitų šalių - 27,4/100000 atvejų, tačiau jau po trejų metų – 2005 metais šis rodiklis buvo žymiai didesnis – 31/100000 gyventojų [149], [151]. Vyrų sergamumas prostatos v÷žiu Lietuvoje 2005 metais pasiek÷ 125,9/100000 atvejų, o sergamumo/mirtingumo santykis – 4 : 1 [150]. Standartizuotas pagal pasaulio populiaciją 2002 metų Lietuvos vyrų mirtingumas nuo prostatos v÷žio buvo kiek mažesnis - 16,6/100000 atvejų (2 pav.), tačiau kasmet nuo 1978 iki 2005 metų vidutiniškai did÷jo 3,14 proc. (2 pav.) [152].

2 pav. Lietuvos vyrų standartizuotas mirtingumas (pagal pasaulio populiaciją) nuo prostatos v÷žio 100000 gyventojų (modifikuota pagal G. Smailyt÷, J. Kurtinaitis Cancer mortality trends in Lithuania 1978-2005: a joinpoint regresion analysis. Acta medica Lituanica 2007,14(3), 149-154)

Yra daug priežasčių, lemiančių skirtingą prostatos v÷žio paplitimą pasaulyje ir tarp etninių grupių. Tai ir sveikatos apsaugos kokyb÷ bei prieinamumas, v÷žio registro tikslumas, PSA skvarba ir skriningo įtaka ligos diagnozavimui. Kol nebuvo tikslių duomenų iš Afrikos, buvo skelbiama, kad prostatos v÷žio dažnis ten toks pat kaip ir Azijoje. Tačiau dabar žinoma, kad Ugandoje ir Nigerijoje ši liga yra dažna, o Nigerijoje yra pati dažniausia vyrų onkologin÷ liga [97].

Supanti aplinka taip pat labai įtakoja prostatos piktybinių navikų pasiskirstymą pasaulyje. Japonai ir kiniečiai, gyvenantys JAV, turi didesnę riziką susirgti prostatos v÷žiu bei nuo jo mirti, nei jų gimin÷s, gyvenantys Japonijoje ar Kinijoje [179], [226], [88]. Visgi sergamumas ir mirtingumas nuo prostatos v÷žio padid÷jo ir Japonijoje, kai šalis prad÷jo “vakar÷ti” [141]. Tačiau Azijos amerikiečiai serga rečiau nei afroamerikiečiai vyrai. Tai įrodo, kad genetika vaidina labai svarbų vaidmenį prostatos v÷žio išsivystymui.

2.1.3. Amžius diagnoz÷s nustatymo metu

Prostatos v÷žys retai nustatomas jaunesniems nei 50 metų vyrams – mažiau nei 0,1 proc. visų pacientų. Prostatos v÷žio nustatymo pikas yra 70 –74 metai, net 85 proc. v÷žio diagnozuojama vyresniems nei 65 metų amžiaus vyrams [120]. 85 metų vyrams kumuliacinis kliniškai diagnozuojamo prostatos v÷žio dažnis pasaulyje svyruoja nuo 0,5 iki 20 proc. Tačiau autopsijose apie 30 proc. keturiasdešimtmečių vyrų nustatoma prostatos v÷žiui būdingų mikroskopinių patologinių prostatos pakitimų, 50 proc. šeštame dešimtmetyje ir daugiau nei 75 proc. vyresniems nei 85 metų vyrams [220], [97]. PSA paremtas skrinigas l÷m÷ vyrų amžiaus ,,jaun÷jimą” prostatos v÷žio nustatymo momentu. JAV nuo 1989 iki 1992 metų 50 – 59 metų amžiaus vyrams prostatos v÷žio nustatymas padid÷jo apie 50 proc. [107], o kartu iškilo klausimai d÷l šių pacientų gydymo ir po gydymo atsiradusių komplikacijų.

2.1.4. Prostatos v÷žio stadija diagnoz÷s nustatymo metu

Kartu su prostatos v÷žio sergamumo ir mirtingumo pokyčiais keit÷si ir prostatos v÷žio nustatymo stadija: pastaraisiais dešimtmečiais v÷žys nustatomas anksčiau. Klinikin÷s stadijos poslinkis daugiausiai siejamas su PSA skriningu [172]. Nuo PSA tyrimo įdiegimo padaug÷jo lokalios – regionin÷s ligos ir sumaž÷jo metastazavusios ligos dažnis [182]. Lokalios – regionin÷s ligos dažnis baltiesiems vyrams nuo 1989 iki 1992 metų did÷jo kasmet vidutiniškai net 18,7 proc., o po to sumaž÷jo iki vidurkio 9,8 proc. 1995 metais [107]. Tuo tarpu metastazavusio prostatos v÷žio dažnis 1989 - 1992 metais kasmet maž÷jo po 1,3 proc. ir net po 17,9 proc. nuo 1993 iki 1995 metų. Nečiuopiamas prostatos biopsijos metu nustatytas prostatos v÷žys (T1c klinikin÷ stadija) dabar sudaro apie 75 proc. naujai nustatomo prostatos v÷žio [56].

Vis dažniau lokalų prostatos v÷žį galima gydyti radikalia prostatektomija [107]. Klinikin÷s stadijos pasislinkimas pagerino bendrą sergančių prostatos v÷žiu vyrų 5 bei 10 metų išgyvenamumą atitinkamai iki 100 proc. ir 92 proc. [125]. PSA tyrimas taip pat sąlygojo pathistologin÷s stadijos pasislinkimą link lokalaus v÷žio po radikalios prostatektomijos [129], [56]. Patologin÷s stadijos sumaž÷jimas ir diferenciacijos laipsnio pager÷jimas (tarp klinikinių T1 ir T3 stadijų) pagerino vyrų, sergančių prostatos v÷žiu, išgyvenamumą po išorin÷s spindulin÷s terapijos ir radikalios prostatektomijos [129], [56], [147].

2.1.5. Skriningo poveikis mirtingumui

Prostatos v÷žio skriningas pagal PSA tyrimą ir toliau išlieka diskutuotinas, nes kol kas n÷ra randomizuotų kontroliuojamų tyrimų, rodančių mirtingumo sumaž÷jimą tiriamojoje populiacijoje, tačiau stebima tendencija, kad d÷l PSA tyrimų v÷žys nustatomas ankstyvesn÷je klinikin÷je ir patologin÷je stadijoje, tod÷l ten, kur taikomas PSA skriningas, maž÷ja mirtingumas nuo prostatos v÷žio [116], [185]. Skriningo oponentai tvirtina, kad n÷ra įrodymų, jog ankstyva diagnostika lemia mirtingumo nuo prostatos v÷žio maž÷jimą. Jie teigia, kad intensyvus po skriningo nustatyto v÷žio gydymas daugiau pakenkia nei atneša naudos, o d÷l natūralaus ilgo prostatos v÷žio vystymosi PSA skriningo nauda šiuo metu dar akivaizdžiai nesusijusi su mirtingumo statistika [78]. Tikimasi, kad ginčus d÷l PSA skriningo įtakos mirtingumui nuo prostatos v÷žio išspręs dviejų didelių randomizuotų tyrimų JAV (PLCO tyrimas) ir Europoje (ERSPC tyrimas) duomenys, kurie bus publikuojami atitinkamai 2013 ir 2008 metais [110].

2.2. Prostatos v÷žio nustatymas

Ankstyvoje stadijoje prostatos v÷žys retai pasireiškia kliniškai, nes liga vystosi daugiausiai periferijoje, toli nuo šlapl÷s. Atsirandus simptomams, dažniausiai nustatomas lokaliai išplitęs ar metastazavęs prostatos v÷žys. Progresuodamas prostatos v÷žys auga į šlaplę ar šlapimo pūsl÷s kaklelį ir gali sukelti obstrukcinius (stanginimasis šlapinantis, silpna bei nutūkstama šlapimo srov÷) bei iritacinius (nepilno pasišlapinimo jausmas, dažnas šlapinimasis, naktinis šlapinimasis, skubumas) simptomus bei šlapimtakių obstrukciją su uremija. Lokaliai progresuojanti liga gali užspausti s÷klinius latak÷lius ir pasireikšti hemospermija ar sumaž÷jusiu spermos kiekiu. Prostatos kapsulę peraugusios v÷žin÷s ląstel÷s pažeidžia ir šalia prostatos praeinančias dubeninio nervinio rezginio šakeles (neurovaskulinius pluoštelius), atsakingas už kavernozinų kūnų inervaciją, bei sukelia erekcijos sutrikimus.

Kaulų metastaz÷s sukelia skausmus ir mažakraujystę. Kojų patinimas gali būti sukeltas dubens limfmazgių pažeidimo ir klubinių venų užspaudimo. Rečiau sutinkami išplitusios ligos požymiai – piktybin÷ retroperitonin÷ fibroz÷, paraneoplastinis sindromas ir diseminuojanti intravaskulin÷ koaguliacija.

Šlapinimosi sutrikimai, išplitusios ligos simptomai bei digitalinis rektalinis tyrimas buvo pagrindiniai tyrimo metodai, kuriais urologai įtardavo prostatos v÷žį iki PSA tyrimo įdiegimo. XX a. devinto dešimtmečio pabaigoje plačiai paplitus PSA tyrimui, prostatos v÷žio diagnostika prad÷jo remtis ne vien klinikiniais išplitusio prostatos v÷žio simptomais. Nuo 1991 metų pasaulyje kasmet po 17,9 proc. maž÷ja išplitusio prostatos v÷žio nustatymas [107], nuo 1986 metų iki 1999 metų tarp vyresnių nei 50 metų vyrų išplitusio v÷žio nustatymas sumaž÷jo 50 - 70 procentų ir tai yra PSA skriningo ir ankstyvos diagnostikos rezultatas [44].

Daug diskusijų kelia rutininis digitalinio rektalinio prostatos tyrimo ir PSA tyrimo atlikimas, siekiant nustatyti ankstyvą prostatos v÷žį ir sumažinti mirtingumą simptomų neturintiems vyrams [117], [47], [46], [248], [55]. Nepaisant diskusijų apie skriningo privalumus ir trūkumus, visame pasaulyje ir Lietuvoje auga PSA tyrimų ir pacientų apsilankymų pas urologus bei šeimos gydytojus skaičius. Be abejo, šią tendenciją ypač paskatino 2005 m. gruodžio 14 d. Lietuvos Respublikos Sveikatos apsaugos ministro įsakymas Nr. V-973, kuriuo prad÷ta „Priešin÷s liaukos v÷žio ankstyvosios diagnostikos finansavimo programa“, tačiau prostatos v÷žio atvejų skaičiaus did÷jimas mūsų šalyje buvo stebimas ir iki šio įsakymo. Visuomen÷s švietimas ir siekis kuo anksčiau diagnozuoti prostatos v÷žį, kad būtų galima radikaliai išgydyti, vakarų šalyse paplito XX a. dešimtajame dešimtmetyje. Tuo tarpu Lietuvoje ši tendencija išryšk÷jo tik XXI a. pradžioje. Jungtin÷se Amerikos Valstijose PSA, digitalinis rektalinis prostatos tyrimas ir transrektinis ultragarsinis tyrimas nebuvo rekomenduojami kaip rutininiai tyrimai [117], tačiau nepaisant šių nuorodų, tyrimų skaičius did÷jo, o prostatos v÷žio dažnis iki 1992 metų augo (3 pav.) [205], po to kelis metus krito, kol pasiek÷ plato 1995 metais. V÷liau mirtingumas nuo prostatos v÷žio pagaliau prad÷jo maž÷ti ir šiuo metu toliau maž÷ja.

3 pav. JAV vyrų sergamumas prostatos v÷žiu ir mirtingumas: baltųjų ir juodųjų 1975 – 2002 metų analiz÷, azijiečių/havajiečių, ind÷nų/aliaskiečių ir ispanų 1992 – 2002 metų analiz÷. (modifikuota pagal L. A. Ries ir kt.: SEER cancer statistics review, 1975-2002, Nacionalinis v÷žio institutas, 2005)

2.2.1. Prostatos biopsijos istorija

Pirmą kartą apie prostatos biopsiją, atliktą transperin÷jin÷s operacijos metu bei apie punkcinę biopsiją per tarpvietę digitalinio rektalinio tyrimo kontrol÷je XX amžiaus pradžioje praneš÷ B. S. Barringer [89], [10]. Iki XX amžiaus vidurio tai buvo vienintelis prostatos biopsijos būdas. Transrektin÷s prostatos biopsijos, kontroliuojant pirštu, prad÷tos XX amžiaus penkto dešimtmečio viduryje. Transrektin÷ sekstantin÷ ultragarso kontrol÷je atliekama prostatos biopsija auksiniu standartu tapo po K. K. Hodge ir jo kolegų publikuoto straipsnio apie geresnį v÷žio diagnozavimą atliekant sekstantinę prostatos biopsiją, kai kontrolei naudojamas transrektinis ultragarsinis tyrimas, o ne piršto kontrol÷ [114]. Šiuo metu pasaulyje prostatos biopsija per tarpviet÷s odą ultragarso kontrol÷je atliekama daug rečiau nei transrektin÷ prostatos biopsija ultragarso kontrol÷je. Priklausomai nuo šalies, transperinejinių prostatos biopsijų skaičius svyruoja nuo 1,9 iki 25 procentų [224]. Lietuvoje šiuo metu transperinejin÷s prostatos biosijos neatliekamos.

2.2.2. Transrektinis ultragarsinis tyrimas ir prostatos biopsija

Ankstyva prostatos v÷žio diagnostika galima d÷l PSA tyrimų paplitimo, transrektinių ultragarsinių prostatos biopsijų įdiegimo ir tobulinimo bei did÷jančių visuomen÷s žinių apie prostatos v÷žį. Transrektinę prostatos biopsiją kontroliuojant ultragarsu apraš÷ H. Watanabe ir kolegos 1968 metais, o patobulino bei plačiai į klinikinę praktiką įdieg÷ K. K. Hodge su kolegomis [259], [114], [113]. Kadangi 2006 metais Amerikos v÷žio draugija numat÷ 234460 naujų prostatos v÷žio atvejų [126], o biopsijos v÷žį patvirtina tik trečdaliui ar ketvirtadaliui visų tiriamųjų pacientų, prostatos biopsijų skaičius dar labiau išaugo. Ne tik ger÷janti biopsijos technika, bet ir PSA skriningas JAV padidino prostatos biopsijų skaičių iki 800000 kasmet [105].

Transrektinio ultragarso technologijos tapo pagrindin÷mis prostatos tyrimuose ir intervencijose, tokiose kaip prostatos biopsija, brachiterapija, krioterapija ir didelio intensyvumo fokusuotas ultragarsas bei pacientų parinkime prieš GPH gydymą [16].

2.2.3. Ultragarsin÷ prostatos anatomija

Prostata yra šlapimo pūsl÷s kaklelio ir urogenitalin÷s diafragmos, į priekį nuo tiesiosios žarnos ir yra labai gerai matoma transrektiniu ultragarsu. Liauka tradiciškai aprašoma remiantis pathistologine zonų sandara. Prostatą sudaro kelios dalys: priekin÷ fibroraumenin÷ stroma, kurioje n÷ra liaukinio audinio, trazitorin÷ zona (TZ), centrin÷ zona (CZ), periuretrin÷ zona ir periferin÷ zona (PZ). Deja, ne visos zonos aiškiai matomos utragarsu. Tačiau tranzitorin÷ zona dažnai skiriasi nuo periferin÷s ir centrin÷s zonos, ypatingai esant gerybinei prostatos hiperplazijai. Periferin÷ ir centrin÷ zonos yra homogeniškos ir matomos užpakalin÷je prostatos dalyje, kur išsivysto didžioji dalis prostatos v÷žio, o priekyje esanti tranzitorin÷ zona – daugiau heterogeniška. Dažnai tarp periferin÷s

ir tranzitorin÷s zonos randami kalcifikatai, žinomi kaip “amiloidiniai kūneliai”, kurie išryškina ribą tarp periferin÷s ir tranzitorin÷s zonos [202]. Maži daugybiniai difuziniai prostatos kalcifikatai dažniausiai yra normalūs atsitiktiniai radiniai ultragarsinio tyrimo metu, atspindintys amžių, o ne patologinius radinius. Dideli prostatos kalcifikatai, sukeliantys simptomus, gali būti d÷l uždegimo, kurį reikia nustatyti ir gydyti [91].

Prostatin÷ uretros dalis perskiria prostatą išilgai vidurin÷je linijoje ir tai transrektiniu ultragarsu pro tiesiąją žarną galima matyti sagitalin÷je projekcijoje. Išsipl÷tęs uretros kanalas yra hipoechogeniškos išvaizdos, o periuretriniai kalcifikatai gali atrodyti kaip echogeniški kontūrai. Vidinio sfinkterio lygieji raumenys tęsiasi nuo šlapimo pūsl÷s kaklelio iki s÷klinio gaubur÷lio, apsupdami uretrą. Šios raumenin÷s skaidulos gali būti matomos echoskopuojant kaip hipoechogeniškas žiedas aplink prostatinę uretrą viršutin÷je dalyje ir kaip piltuv÷lis proksimaliai ties šlapimo pūsl÷s kakleliu. Pasiekusi s÷klinį gumbur÷lį uretra linksta į priekį ir eina per likusią prostatą link viršūn÷s. Šis kampas išilgin÷je projekcijoje suteikia prostatinei uretrai į priekį išgaubtą formą [202].

S÷klin÷s pūslel÷s turi 4,5 – 5,5 cm ilgio ir 2 cm pločio lygių maišelių išvaizdą ir yra prostatos baz÷je.

2.2.4. Pilkos spalvos transrektinis ultragarsas

Pilkos spalvos transrektinis ultragarsas – dažniausias vaizdinis prostatos tyrimo metodas, naudojamas prostatos v÷žiui nustatyti. Dažniausiai naudojami endorektaliniai davikliai, kurių dažnis yra nuo 6 iki 10 MHz, o populiariausi yra 7 MHz davikliai su židinio ilgiu nuo 1 iki 4 cm, kurie parodo geriausios kokyb÷s vaizdą periferin÷je zonoje, kur randama daugiausiai prostatos v÷žio [202]. Anksčiau buvo laikomasi nuomon÷s, kad hipoechogeniniai (tamsesni nei normali periferin÷ zona) židiniai prostatoje yra dažniau susiję su prostatos v÷žiu ir kai kurios studijos pateikia iki 60 – 97 proc. [96], [70] prostatos v÷žio atvejų šiuose židiniuose. Tuo tarpu hiperechogeniniuose (šviesesni nei normali periferin÷ zona) židiniuose randama 1,3 proc. prostatos v÷žio, o normalaus echogeniškumo, arba izoechogeniškuose prostatos židiniuose nustatoma apie 25 proc. prostatos v÷žio atvejų [72]. Tačiau naujausi R. Onur ir jo kolegų tyrimai su 3912 pacientų paneig÷ šiuos teiginius ir parod÷, kad pilkos spalvos transrektalinis ultragarsinis tyrimas yra svarbus tik parenkant biopsijos kryptį, tačiau labai ribotas lokalaus prostatos v÷žio stadijos nustatymui, nes autoriai nerado ryšio tarp hipoechogeninių židinių ir prostatos v÷žio (25,5 proc.) bei izoechogeninių židinių ir prostatos v÷žio (25,4 proc.) [189].

2.2.5. Prostatos tūrio įvertinimas

Subrendusio vyro prostatos tūris yra 20 – 25 ml. Prostatos tūrį galima nustatyti remiantis daugybe įvairių formulių. Paprastai reikia trijų prostatos išmatavimų: aukščio, pločio ir ilgio, išreikšto centimetrais. Yra naudojamos formul÷s: elips÷s (0,52 x pločio x aukščio x ilgio), sferos (0,52 x pločio3), sferoido (0,52 x pločio2 x aukščio). Kitos formul÷s naudojamos rečiau, kaip antai prostatos skersinių pjūvių plotų suma padauginama iš prostatos ilgio. Dažniausiai prostatos tūriui apskaičiuoti naudojama elips÷s formul÷.

2.2.6. Prostatos biopsijos technika ir rezultatai

Iki transrektalinio ultragarsinio tyrimo įdiegimo ir PSA atradimo prostatos biopsija buvo atliekama per tiesiąją žarną kontroliuojant pirštu, pagal apčiuopos patologinius pakitimus. Įdiegus PSA tyrimą ir ypač simptomų neturinčių vyrų PSA skriningą, prostatos v÷žio diagnostikai buvo pritaikyta prostatos biopsija transrektinio ultragarso kontrol÷je. Dabar transrektinio ultragarso kontrol÷je atliekama prostatos biopsija yra auksinis standartas prostatos v÷žio diagnostikoje.

Dauguma klinicistų rekomenduoja atlikti prostatos biopsiją, kai PSA viršija 4 ng/ml, tačiau vis dar stengiamasi nustatyti optimalią PSA ribą prostatos biopsijai. W. J. Catalona grup÷s atliktame tyrime PSA kritin÷ riba sumažinta iki 2,6 ng/ml ir 2,6 – 4,0 ng/ml PSA grup÷je po radikalios prostatektomijos nustatyta reikšmingai daugiau lokalaus prostatos v÷žio [145]. Tai paskatino dalį urologų sumažinti PSA ribą prostatos biopsijai. Daugelis urologų šiuo metu siūlo jaunesniems nei 60 metų vyrams atlikti biopsijas, kai PSA viršija 2,5 ng/ml ribą. Tuo tarpu vyresniems nei 70 metų vyrams siūloma PSA ribą padidinti nuo 5,5 ng/ml iki 6,5 ng/ml, tačiau tai n÷ra visuotinai priimta [202].

2.2.6.1. Transrektin÷s prostatos biopsijos technikos

Prieš biopsiją išilginiame ir skersiniame pjūviuose išmatuojami prostatos matmenys, apskaičiuojamas prostatos tūris, prostata apžiūrima d÷l galimų pakitimų (hipoechogeninių, hiperechogeninių mazgų, sukalk÷jimų, prostatos kontūro pakitimų, cistų). Transrektin÷ prostatos biopsija atliekama echoskopuojant sagitalin÷je (išilgin÷je) projekcijoje, o patikslinti pad÷tį galima skersin÷je projekcijoje. Prie transrektinio ultragarso daviklio yra pritvirtintas nukreip÷jas, pro kurį įkišama 18 G adata su automatine šaudykle. Automatinei šaudyklei iššovus, adata paima iš prostatos 15 mm ilgio ir apie 1 mm diametro prostatos audinio gabal÷lį iš reikiamos prostatos vietos. Paimtas bioptatas patalpinamas į indelį su 10 proc. formalino tirpalu. Bioptatus galima d÷ti į atskirus indelius arba į du indelius, atskiriant m÷ginius iš kair÷s ir dešin÷s skilties, taip pat į vieną indelį, arba pagal atskirą protokolą individualiai. Dauguma patologoanatomų siūlo atskirti kair÷s skilties m÷ginius nuo dešin÷s.

2.2.6.2. Klasikin÷ standartin÷ sekstantin÷ biopsija

Originali standartin÷ sekstantin÷ biopsija pirmą kartą aprašyta K. K. Hodge 1989 metais: po vieną m÷ginį imama iš baz÷s, vidurio ir viršūn÷s parasagitaliai iš abiejų prostatos skilčių. Šiame tyrime autoriai įrod÷ sekstantin÷s prostatos biopsijos privalumus, lyginant su iš patologinių mazgų piršto kontrol÷je atlikta biopsija ar ultragarso kontol÷je atlikta prostatos biopsija iš hipoechogeninių mazgų [114], [113]. Parasagitaliai imtuose m÷giniuose buvo paimta medžiagos ne tik iš periferin÷s prostatos zonos, bet ir iš tranzitorin÷s. V÷lesniuose tyrimuose, po radikalių prostatektomijų atliekant histologinį prostatos tyrimą, buvo įrodyta, kad didžioji dalis prostatos v÷žio išsivysto posterolateralin÷je periferin÷s zonos dalyje [170] ir tai paaiškina klaidingai neigiamus rezultatus po standartinių sekstantinių biopsijų kitame tyrime [77].

2.2.6.3. Lateralin÷s sekstantin÷s prostatos biopsijos technika

Lateralin÷ sekstantin÷ prostatos biopsija skiriasi nuo klasikin÷s tuo, kad m÷giniai imami lateraliau nuo parasagitalin÷s linijos (4 pav.).

4 pav. Klasikin÷s ir lateralin÷s prostatos biopsijos schema (skersinis pjūvis). Rodykl÷ punktyrine linija – klasikin÷s sekstantin÷s prostatos biopsijos kryptis. Rodykl÷ ištisine linija – lateralin÷s sekstantin÷s prostatos biopsijos kryptis.

Tokios biopsijos metu paimama daugiau prostatos audinio iš periferin÷s prostatos zonos, kurioje dažniau vystosi prostatos v÷žys. Metodas labiau paplito paskutinį dešimtmetį. J. C. Presti su kolegomis atliko biopsijas 483 vyrams iš įvairių prostatos vietų, pagal skirtingas metodikas imdamas nuo 6 iki 10 m÷ginių bei papildomus m÷ginius iš ultragarsu įtartinų patologinių židinių ir nustat÷ 202 prostatos v÷žio atvejus (42 proc.) (5 pav.).

5 pav. 6, 8, 10 m÷ginių sistemin÷s prostatos biopsijos. TZ – tranzitorin÷ zona, PZ- periferin÷ zona. Modifikuota pagal J. C. Presti, 2000.

Kiekvienas m÷ginys pathistologų ištirtas atskirai ir apskaičiuotas prostatos v÷žio nustatymas procentais kiekvienai metodikai atskirai. Klasikine sekstantine prostatos biopsija prostatos v÷žys nustatytas 33,3 proc., lateraline sekstantine – 37,1 proc., oktantine – 39,5 proc., dešimties m÷ginių - 40,2 proc. visų tirtųjų pacientų. Išvadose apibendrinę rezultatus autoriai teigia, kad sekstantin÷ klasikin÷ prostatos biopsija yra nepakankai informatyvi, tod÷l rekomenduoja imti oktantinę (8 m÷ginių) prostatos biopsiją. Imant daugiau m÷ginių reikalingas nuskausminimas ties prostatos baze. Tuo tarpu lateralin÷s sekstantin÷s prostatos biospijos metu nuskausminti dažniausiai nereikia ir pagal J. C. Presti ir kolegų tyrimo rezultatus matyti, kad iš visų nustatytų v÷žio atvejų, lateraline sekstantine prostatos biopsija nustatoma 88,6 proc. viso prostatos v÷žio [196] (6 pav.).

6 pav. Prostatos v÷žio nustatymas sistemin÷mis prostatos biopsijomis. Modifikuota pagal J. C. Presti, 2000

2.2.6.4. Išpl÷stinių biopsijų technika

Standartin÷s sekstantin÷s prostatos biopsijos modifikacijos daugiausiai susiję su papildomomis biopsijomis iš lateralinių prostatos dalių. Daug tyr÷jų grupių pateik÷ duomenis apie geresnį prostatos v÷žio diagnozavimą, kai šalia standartinių sekstantinių biopsijų buvo atliekamos papildomos lateralin÷s biopsijos, paimant nuo 8 iki 13 m÷ginių [77], [37], [159], [196], [9], [23], [69], [80] (7 pav.).

7 pav. Įvairios sisteminių prostatos biopsijų schemos. A - Klasikin÷ sekstantin÷ biopsija pagal K. K. Hodge ir kolegas (M. K. Terris ir kt., 1989); B - 10 m÷ginių pagal J. C. Presti (2000); C - 12 m÷ginių ar dviguba sekstantin÷; D – 13 m÷ginių “ 5 regionų” pagal L. A. Eskew (1997)

Nemažai autorių teigia, kad sekstantin÷s prostatos biopsijos nepakankamai gerai diagnozuoja prostatos v÷žį. Yra palyginamųjų studijų, kurios teigia, kad išpl÷stin÷s biopsijos nustato daugiau prostatos v÷žio atvejų (1 lentel÷).

1 lentel÷. Išpl÷stinių ir sekstantinių prostatos biopsijų palyginimas (Modifikuota pagal L. A. Eskew, 1997; C. K. Naughton, 2000; J. C. Presti, 2000; R. J. Babaian, 2000)

Tyrimas Bioptatų skaičius Prostatos v÷žio nustatymo dažnis Nr. literatūros sąraše L. A. Eskew ir kt., 1997 6 13 21,6% 40,3% [77] C. K. Naughton ir kt., 2000 6 12 26% 27% [181] J. C. Presti ir kt., 2000 6 8 10 33,5% 39,7% 40,2% [196] R. J. Babaian ir kt., 2000 6 11 20% 30% [9]

Tod÷l vis ieškoma naujų metodikų, tačiau kuo daugiau m÷ginių, tuo labiau reikalingas nuskausminimas, tuo didesn÷ komplikacijų galimyb÷.

2.2.6.5. Kartotin÷s ir saturacin÷s prostatos biopsijos

Urologai dažnai susiduria su dilema: po pirmos ar kelių kartotinų prostatos biopsijų, nors ir nediagnozuojamas v÷žys, tačiau išlieka padid÷jęs PSA ar patologiškai pakitusi prostata digitalinio rektalinio tyrimo metu. Tokiems pacientams biopsijos kartojamos, nors v÷žio nustatymo tikimyb÷ maž÷ja kiekvienos sekančios biopsijos metu [61]. Keetch su kolegomis pagal PSA paremtą prostatos v÷žio skriningo programą 1994 metais ištyr÷ 1136 pacientus ir pirmąja biopsija nustat÷ prostatos v÷žį 34 proc. pacientų. V÷žys nustatytas pakartotin÷mis antra, trečia ir ketvirta biopsijomis atitinkamai 19, 8 ir 7 procentams pacientų [139]. Šie rezultatai buvo patvirtinti Europos prostatos v÷žio diagnostikos studijoje. Tyrime dalyvavo 1051 vyras, kurių PSA buvo nuo 4 iki 10 ng/ml, ir pirmąja sekstantine biopsija v÷žį diagnozavo 22 procentams pacientų. Pakartotin÷mis antra, trečia ir ketvirta biopsijomis v÷žys diagnozuotas atitinkamai dar 10, 5 ir 4 procentams pacientų [60]. Kitų studijų pakartotinų biopsijų rezultatai, diagnozuojant prostatos v÷žį pateikti (2 lentel÷je).

2 lentel÷. Prostatos v÷žio nustatymas kartotin÷mis sekstantin÷mis biopsijomis (Modifikuota pagal D. W. Keetch, 1994; B. Djavan, 2001; K. A. Roehl, 2002)

Prostatos v÷žio nustatymas sekstantin÷mis biopsijomis ( proc. ) Studija Pirmoji biopsija Antroji biopsija Trečioji biopsija Ketvirtoji biopsija Penktoji biopsija Šeštoji biopsija Tirtųjų skaičius Nr. literatūros sąraše D. W. Keetch ir kt., 1994 34 19 8 7 1136 [139] B. Djavan ir kt., 2001 22 10 5 4 1051 [60] K. A. Roehl ir kt., 2002 29 17 14 11 9 7 2526 [211]

Prostatos v÷žio diagnozavimas pager÷ja, jei taikomos išpl÷stin÷s prostatos biopsijos, ypač saturacin÷s biopsijos (daugiau 13 m÷ginių). Studijoje, kur dalyvavo 57 vyrai, po vidutiniškai dviejų neigiamų sekstantinių biopsijų buvo atliktos saturacin÷s biopsijos (22,5 m÷giniai) ir prostatos v÷žys nustatytas 30 procentų pacientų [18]. Kitose studijose autoriai taip pat pažymi didesnį prostatos v÷žio nustatymo procentą po saturacinių prostatos biopsijų nei po sekstantinių, tačiau nustatymo dažnis svyruoja nuo 14 iki 36 procentų [82], [190], [243]. Vis tik saturacines biopsijas riboja nuskausminimo poreikis, d÷l ko pacientus kartais reikia stacionarizuoti į ligoninę, bei didesnis komplikacijų skaičius.

Dar viena nauja pastaruoju metu atsiradusi prostatos biopsijų rūšis - ultragarsinių kontrastinių medžiagų naudojimas, siekiant išryškinti vietas – taikinius. Pacientui suleidus kontrastinių medžiagų į veną, išryškinamos aktyvesn÷s kraujotakos zonos prostatoje. Iš intensyviausios kraujotakos zonų imami tiksliniai m÷giniai, bet šios biopsijos metodika derinama su sistemine sekstantine biopsija ir dažniausiai paimama 10 m÷ginių [103]. Autorių teigimu, šios biopsijos,

lyginant su saturacin÷mis biopsijomis, sumažina kainą, komplikacijų skaičių, jas galima atlikti ambulatoriškai, nereikia hospitalizuoti.

Nepaisant daugelio metodikų, iškyla klausimas apie pakartotinių biopsijų reikalingumą po pradin÷s neigiamos biopsijos. Vyrus su padid÷jusiu PSA, atsižvelgiant į laisvo ir bendro PSA santykį, siūloma skirstyti į aukštos ir žemos prostatos v÷žio rizikos pacientus [32]. Kada nebedaryti prostatos biopsijų, kai yra didel÷ prostatos v÷žio rizika, n÷ra aišku. Remiantis Europos prostatos v÷žio nustatymo studija (EPCDS tyrimas, 1051 tiriamasis) galima teigti, kad pirmosios dvi biopsijos yra būtinos. Lyginant pirmąja ir antrąja biopsijomis nustatytą prostatos v÷žį su v÷žiu, nustatytu trečiąja ir ketvirtąja biopsija, autoriai pasteb÷jo, kad trečiąja ir ketvirtąja biopsija nustatomas žemesn÷s stadijos, laipsnio ir mažesnio tūrio prostatos v÷žys, lyginant su pirmąja bei antrąja biopsija. Taip pat pasteb÷ta, kad po pirmųjų dviejų biopsijų komplikacijų skaičius mažesnis nei po trečiosios ir ketvirtosios, tačiau šioje studijoje biopsijos buvo kartojamos dažniau: antroji po 6 savaičių, trečioji po 8 savaičių ir ketvirtoji - v÷l pra÷jus 8 savait÷ms. Po šio tyrimo buvo padaryta išvada, kad antroji biopsija – reikalinga, o trečioji ir ketvirtoji biopsija turi būti atliekama tik atrinktiems pacientams su dideliu prostatos v÷žio įtarimu ir / ar blogais prognostiniais faktoriais, nustatytais pirmosios ir antrosios biopsijos metu [59].

2.2.6.6. Transperin÷jin÷ prostatos biopsija

Biopsiją per tarpvietę galima atlikti pacientams, kurie neturi tiesiosios žarnos (d÷l operacijos ar įgimtos anomalijos). Pacientas guldomas ant nugaros ir per tarpvietę paimami 6 m÷giniai iš prostatos periferijos. Per tarpvietę ultragarso kontrol÷je atliktos prostatos biopsijos diagnostin÷ nauda buvo lyginta su transrektine prostatos biopsija [256]. Naudojant 40 radikalių prostatektomijų preparatus, buvo pakartotinai atliekamos prostatos biopsijos, imituojant transrektinį ir transperin÷jinį prostatos biopsijų metodus. Prostatos v÷žys buvo nustatytas 82,5 procentams per tarpvietę ir 72,5 proc. atvejų - transrektiniu metodu. Autoriai padar÷ išvadą, kad per tarpvietę paimama daugiau prostatos audinio iš periferin÷s prostatos zonos. Kitame tyrime Mayo klinikoje 210 pacientų po neigiamų transrektinių biopsijų buvo paimta po vidutiniškai 21,2 m÷ginį (12 – 41 m÷ginys) transperin÷jiniu metodu. Autoriai nustat÷ didesnį prostatos v÷žio dažnį tranzitorin÷je zonoje pacientams su didele prostatos v÷žio rizika po neigiamų pirmųjų transrektinių prostatos biopsijų [194]. Tačiau transperin÷jin÷ prostatos biopsija yra labiau traumuojanti. Norint ją atlikti, reikia pacientą stacionarizuoti ir skirti spinalinį ar intraveninį nuskausminimą. Tuo tarpu transrektin÷ prostatos biopsija gali būti atliekama ir ambulatoriškai.

2.2.6.7. Transuretrin÷ prostatos biopsija

Prostatos v÷žys gali būti nustatomas ir iš tiriamosios medžiagos po transuretrin÷s prostatos rezekcijos. Transuretrin÷ prostatos rezekcija indikuotina, kai tranzitorin÷s zonos prostatos v÷žys nebuvo diagnozuotas transrektine prostatos biopsija. Tyrimų metu tranzitorin÷je zonoje buvo nustatyta mažiau nei 5 procentai prostatos v÷žio atvejų [169]. Ger÷jant transrektinio ultragarso technologijoms ir naudojant lokalią anesteziją, tranzitorin÷s zonos prostatos v÷žį galima pakankamai gerai diagnozuoti ir be transuretrin÷s prostatos rezekcijos.

2.2.7. Naujos ultragarsin÷s technologijos prostatos vizualizavimui 2.2.7.1. Spalvos ir j÷gos dopleris transrektiniame ultragarse

Spalvos dopleris remiasi bangos dažnio pasislinkimu į atsispind÷jusių ultragarso bangų pusę ir atvaizduoja kraujo t÷km÷s tankį priklausomai nuo t÷km÷s krypties. Spalvos pri÷mimas remiasi kraujo t÷km÷s krypties orientacija į priimantį daviklį. Spalva yra nespecifin÷ arterinei ar veninei kraujotakai. J÷gos dopleris registruoja t÷kmę nepriklausomai nuo tankio ir krypties. J÷gos doplerio privalumai yra geb÷jimas registruoti l÷tesnę t÷kmę ir mažesn÷ priklausomyb÷ nuo doplerio kampo, d÷l ko jis yra labiau tinkamas prostatos v÷žio neoangiogenez÷s nustatymui. J÷gos dopleris jautresnis smulkiems kraujotakos pokyčiams, nei metodikos, besiremiančios prostatos v÷žio echostruktūros atskyrimu nuo kitų pokyčių. E. J. Halpern ir S. E. Strup 2000 metais retrospetyviniame tyrime su 251 pacientu nustat÷ spalvinio doplerio tyrimo 14,6 procentų jautrumą ir 93,9 procentų specifiškumą prostatos v÷žio diagnostikai [105]. Nors dopleris pagerino prostatos v÷žio diagnozavimą lyginant su pilkos spalvos transuretriniu ultragarsiniu tyrimu, nepaisant visų privalumų, apie 47 procentai prostatos v÷žio echoskopuojant nediagnozuojama. Nemažai autorių [207], [183], [219], [49], [188], [225] publikavo straipsnius, teigiančius, kad dopleriu pasirenkant taikinius prostatos biopsijai, nustatoma daugiau prostatos v÷žio. Visgi šis biopsijų metodas n÷ra pakankamai tikslus, kad pakeistų sistemines prostatos biopsijas [102].

Transrektalinio ultragarsinio tyrimo spalvoto doplerio techniniai tobulinimai ir kontrasto panaudojimas gali pagerinti specifinių prostatos v÷žio vietų identifikavimą ateityje. Dabartin÷s doplerių modifikacijos negali nustatyti prostatos v÷žio mikrokraujagyslių, kurių diametras yra nuo 10 iki 15 µm. Nesustiprintu spalviniu ar j÷gos dopleriu nustatomi tik stambesnių maitinančių kraujagyslių t÷km÷s signalai piktybiniuose židiniuose [119]. Klinikiniuose tyrimuose naudojamos specialios intravenin÷s ultragarsin÷s kontrastin÷s medžiagos su mikroburbuliukais, kurios, suleistos į veną, ir patekusios į prostatą transrektinio ultragarso su dopleriu kontrol÷je įgalina selektyviai matyti mikrokraujagysles piktybinio proceso židiniuose [106], [119]. Šios intravenin÷s ultragarsin÷s kontrastin÷s medžiagos savo sud÷tyje turi oro ar didel÷s molekulin÷s mas÷s dujų, kurios,

inkapsuliuotos į albuminą, lipidus, surfaktantą ar kietą polimero apvalkalą yra nuo 1 iki 10 µm dydžio ir, suleistos į veną, pasiekia smulkias piktybinio proceso kraujagysles.

Prostatos v÷žio nustatymui naudodami kontrastu sustiprintą transrektinį ultragarsą, E. J. Halpern su kolegomis teigia, kad jis yra jautresnis, lyginant su nesustiprintu: jautrumas atitinkamai 65 procentai ir 38 procentai, be didesnio specifiškumo skirtumo [104]. Dar v÷lesni tyrin÷jimai pagerino prostatos v÷žio nustatymą kontrastu sustiprintu transrektiniu ultragarsu, paimant m÷ginius iš taikinių – “išryškintų” prostatos v÷žio židinių [85], [102], [103]. Trimatis rekonstruotas kontrastu sustiprintas j÷gos dopleris taipogi pasižymi geru diagnostiniu patikimumu [251]. Tolimesni tyrimai šiose srityse bei nauji kitų sričių pasiekimai gali visiškai pakeisti angiogenez÷s nustatymo ir v÷žio lokalizavimo diagnostiką.

2.2.7.2. Kitos technologijos

Dirbtiniai neuroniniai tinklai – kita galimyb÷ pagerinti transrektinio ultragarsinio tyrimo vaizdą ir nustatyti piktybinius židinius. Naujos automatin÷s vaizdo analiz÷s sistemos, įskaitant į transrektinio ultragarso aparatą įdiegtus pavyzdžius su atpažinimo sistema ir dirbtinius neuroninius tinklus, gali s÷kmingai nustatyti pažeidimus, kurių nemato žmogaus akis [164].

Nauja ultragarsin÷ technologija – elastografija - gali būti geresn÷ už spalvoto doplerio ultragarsinį tyrimą, nustatant piktybinius židinius prostatoje [144], [101]. Ši technologija veikia realaus laiko ultragarsinio vaizdo pagrindu ir lygina įvairias struktūras prostatoje: sumaž÷jusio elastingumo – tankesniuose audiniuose įtariamas prostatos v÷žys, kuris monitoriuje matomas m÷lyna spalva.

Endorektalinio magnetinio rezonanso tyrimas ir magnetinio rezonanso spektroskopija kaip kombinuotas metodas gali būti naudojama, atliekant prostatos biopsijas pacientams su įtariamu prostatos v÷žiu, siekiant sumažinti bioptatų skaičių [2]. Tačiau norint alikti biopsijas šia nauja metodika, reikalinga speciali aparatūra ir instrumentų rinkinys.

Nauji dopleriai, kontrastin÷s medžiagos ir kitos technologijos ateityje gali pagerinti prostatos v÷žio diagnozavimą [216] ir sumažinti dauginių biopsijų skaičių. Visgi šiuo metu pilkos spalvos transrektinis ultragarsinis tyrimas su sistemine prostatos biopsija yra auksinis standartas diagnozuojant prostatos v÷žį.

2.2.8. Prostatos biopsijos komplikacijos 2.2.8.1. Infekcija

Dažniausia ultragarso kontrol÷je atliekamos transrektin÷s prostatos biopsijos komplikacija – infekcija: simtomin÷ šlapimo takų infekcija ir subferilus karščiavimas, kurie gydomi peroraliniais ar intraveniniais antibiotikais. Yra publikacijų, kuriose aprašomi ir reti, mirtimi pasibaigę septicemijos

atvejai [22], [11], [48]. Iki profilaktinio antibiotikų vartojimo prieš prostatos biopsijas bakteremija ir bakteriurija buvo labai dažnas reiškinys [51]. Naujausių tyrimų duomenimis, profilaktiškai vartojant antibiotikus tik apie 2 procentai vyrų po transrektin÷s prostatos biopsijos febriliai karščiuoja, išsivysčius šlapimo takų infekcijai, bakteremijai ar ūmiam prostatitui. Juos tenka hospitalizuoti bei skirti intraveninius antibiotikus [136], [162]. Neskiriant antibiotikų profilaktikai, šios komplkacijos išsivysto 8 proc. pacientų. Aprašomos ir kitos infekcijos, tačiau jos n÷ra dažnos – epididimitas pasitaiko vienam procentui pacientų [65].

2.2.8.2. Kraujavimas

Kraujavimas yra dažna komplikacija po transrektinio ultragarso kontrol÷je atliktos prostatos biopsijos, net kai krešumo rodikliai normalūs. Antikoaguliantus ir kreš÷jimo sistemą veikiančius preparatus reikia nutraukti iki biopsijos. Dvi Europos skriningo programos nustat÷, kad vyrams po sekstantin÷s prostatos biopsijos kraujavimas buvo nuo 23 [201] iki 63 [62] procentų atvejų, o šlapimo susilaikymas d÷l kraujo krešulio šlapimo pūsl÷je įvyko 0,7 procentams tirtųjų [62]. Kraujavimas iš tiesiosios žarnos kiek retesnis: nuo 2,1 procento atvejų [62] iki 21,7 procento atvejų 75], dažniausiai pasireiškia tuoj pat po prostatos biopsijos. Kraujavimas iš tiesiosios žarnos dažniausiai yra nedidelis ir sustabdomas užspaudus transrektinio ultragarso davikliu ar pirštu. Besikartojantis aktyvus kraujavimas iš tiesiosios žarnos gali būti stabdomas ir rektoskopijos būdu koaguliuojant kraujuojančias vietas. Hematospermija, dažnai pasitaikanti po biopsijos, yra mažai kliniškai reikšminga ir pasitaiko nuo 9,8 procentų iki 50,4 procentų atvejų bei išnyksta per 4 – 6 savaites [62], [201].

2.2.8.3. Kitos komplikacijos

Per didelis jautrumas bei diskomfortas d÷l transrektinio ultragarso daviklio dirginimo 1,4 – 5,3 procentams vyrų gali sukelti vazovagalinę reakciją ir kolapsą [62], [209] ir gali tekti nutraukti biopsiją. Reakcija dažniausiai praeina pak÷lus kojas aukštyn ar prad÷jus intraveninę skysčių infuziją.

Ūmus šlapimo susilaikymas, kai reikia kateterizuoti, po biopsijų pasitaiko nuo 0,2 iki 0,4 procentų atvejų [75], [201]. Vyrams su ryškiai padid÷jusia prostata ir ryškiais apatinių šlapimo takų simptomais po prostatos biopsijos šlapimas susilaiko dažniau [209], [201].

2.2.9. Diagnostikos galimyb÷s

Prostatos v÷žio nustatymui naudojama triada – digitalinis rektalinis prostatos tyrimas, PSA tyrimas ir transrektinio ultragarso kontrol÷je atlikta prostatos biopsija. Svarbiausi, pirmaeiliai tyrimai yra PSA bei digitalinis rektalinis tyrimas [33], [139], [254]. Plačiai naudojant PSA,

prailg÷jo laikas prostatos v÷žio nustatymui ir d÷l to padaug÷jo lokalaus v÷žio atvejų. Tačiau digitalinis rektalinis prostatos tyrimas taip pat išlieka svarbus. Randomizuotame prostatos v÷žio tyrime digitalinio rektalinio prostatos tyrimo pagalba nustatyta 56 proc. v÷žio atvejų iš 473 prostatos v÷žių, o 17 proc. iš 473 būtų nediagnozuoti, jei būtų naudotas tik PSA tyrimas. Iš 264 prostatos v÷žių, nustatytų esant patologiniams pakitimams prostatoje, dalis prostatos v÷žio atvejų liktų nediagnozuoti, jei būtų naudotas tik PSA tyrimas, nes 31 proc. šių pacientų PSA buvo mažiau 4 ng/ml, 18 proc. – mažiau 3 ng/ml ir 13 proc. – mažiau 2 ng/ml [222].

Transrektinis ultragarsinis tyrimas, kaip pirmaeilis tyrimas yra nerekomenduojamas, nes brangus ir nepakankamai informatyvus ankstyvai prostatos v÷žio diagnostikai [81], [254].

2.2.10. Prostatos specifinis antigenas

PSA genas yra žmogaus 19 chromosomos q13.3-13.4 dalyje. Prostatos specifinis antigenas – 33 kD glikoproteinas, kurį koduoja KLK3 genas, priklausantis žmogaus kalikreino genų šeimai. Kalikreino genų šeimą susideda iš 15 kalikreino genų ir kitus baltymus koduojančių genų (8 pav.) [57].

8 pav. Žmogaus kalikreino genų šeimos žem÷lapis (modifikuota pagal Yousef G.M. ir Diamandis E.P. žmogaus kalikreino lokuso ir atitinkamų baltymų žem÷lapį, 2001) [57].

Didelis kiekis prostatos specifinio antigeno (mg/ml) sekretuojamas į s÷klinių pūslelių skystį bei dalyvauja spermos suskyst÷jime, o nedidelis PSA kiekis randamas kraujo serume (ng/ml). PSA kraujo serume cirkuliuoja surištas ir laisvas. Didžioji PSA dalis - apie 65 – 90 procentų - serume yra surišta komplekse su antiproteaz÷m ACT (α1-antichimotripsinu) ir A2M (α2-makroglobulinu), o 10 – 35 procentai cirkuliuoja laisvoje formoje (9 pav.) [43], [239], [161].

9 pav. Prostatos specifinio antigeno (PSA) formos. Laisvas PSA sudarytas iš proPSA, GPSA (gerybinio PSA) ir kitų laisvų PSA (intaktiškas, neaktyvus PSA). Surištas PSA sudarytas iš PSA, surišto su proteaz÷mis: ACT (α1-antichimotripsinu), API (α1-proteaz÷s

inhibitoriumi) ir A2M (α2-makroglobulinu) [95].

Nedidelį PSA kiekį gamina endometriumas [45], krūties audinys [121] ir antinksčių bei inkstų v÷žys [192], tod÷l PSA galima rasti ir moterų serume [121]. Prostatos specifinis antigenas yra specifinis prostatai, tačiau ne prostatos v÷žiui. Gerybin÷s prostatos ligos – gerybin÷ prostatos hiperplazija, prostatitas, taipogi padidina PSA koncentraciją serume [192]. PSA koncentracijos padid÷jimas reiškia, kad yra prostatos liga, tačiau ne visiems vyrams su prostatos patologija PSA koncentracija padid÷ja. Prostatos specifinio antigeno koncentracija skiriasi vyrams priklausomai nuo amžiaus, ras÷s ir prostatos tūrio [27].

Prostatos v÷žio ląstel÷s gamina tiek pat PSA, kaip normalios prostatos ląstel÷s, o padid÷jusi koncentracija serume galimai yra v÷žio progresijos ar prostatos normalios histologin÷s struktūros destabilizacijos požymis [235]. Tyrimai rodo, kad prostatos v÷žio ląstel÷s greičiausiai produkuoja netgi mažiau PSA nei normalus prostatos audinys. Audinių iš prostatos v÷žio m÷ginių tyrimai rodo iki 1,5 karto mažesnį PSA mRNR ekspresijos lygį lyginant su normaliu prostatos audiniu [171].

D÷l sutrikusios normalios prostatos stuktūros esant v÷žiui pranyksta bazalinio sluoksnio ir bazin÷s membranos barjerin÷ funkcija, PSA difunduoja į prostatos audinius ir patenka į kraujotaką, tod÷l kraujo serume padid÷ja PSA koncentracija. Tai gali įvykti, kai yra prostatos liga (gerybin÷ prostatos hiperplazija, prostatitas, prostatos v÷žys) ar po prostatos manipuliacijų (prostatos apčiuopa, prostatos masažas, prostatos biopsija, transuretrin÷ prostatos rezekcija) [143]. Ūmus ir l÷tinis prostatos uždegimas bei šlapimo susilaikymas gali padidinti PSA koncentraciją. Tačiau yra duomenų, kad prostatos dydis yra svarbesnis faktorius PSA padid÷jimui nei uždegimas [176]. Prostatos biopsijos sukelta trauma gali sąlygoti prostatos specifinio antigeno patekimą į kraujotaką ir PSA padid÷jimą iki 4 savaičių po biopsijos [122]. Prieš PSA tyrimo pa÷mimą atliktas digitalinis

rektalinis tyrimas gali nežymiai padidinti prostatos specifinio antigeno koncentraciją kraujo serume, tačiau padid÷jimas n÷ra kliniškai reikšmingas, nes pokyčiai yra tyrimo paklaidos ribose ir retai sukelia klaidingai teigiamą tyrimo rezultatą [40], [52].

Vertinant ejakuliacijos įtaką PSA koncentracijai vieni tyrin÷tojai nustat÷, kad po ejakuliacijos PSA nekinta [142], [111], [240], kiti autoriai rado prostatos specifinio antigeno sumaž÷jimą 30 – 40 metų vyrams [227], o treti - PSA padid÷jimą vyresniems nei 50 metų amžiaus vyrams [245], [112].

Prostatos hiperplazijos ir prostatos v÷žio gydymui skiriami vaistai bei gydymo metodai mažina prostatos epitelio ląstelių tūrį ir PSA sekreciją, tod÷l maž÷ja prostatos tūris ir PSA koncentracija serume. PSA sekreciją veikia orchiektomija, liuteinizuojantį hormoną stimuliuojančio hormono analogai, 5α-reduktaz÷s inhibitoriai, spindulin÷ terapija, transuretrin÷ prostatos rezekcija ar transvezikin÷ ir retropubin÷ prostatektomija bei radikali prostatektomija [27]. Prostatos hiperplazijos gydymui naudojami 5α-reduktaz÷s inhibitoriai (finasteridas, dutasteridas) po 6 m÷nesių sumažina PSA koncentraciją apie 50 procentų bei mažina prostatos tūrį [100], [212]. Tod÷l norint sužinoti “tikrą” PSA, šiuos vaistus vartojantiems pacientams PSA koncentracija yra dauginama iš dviejų [3]. Prieš skiriant 5α-reduktaz÷s inhibitorius – siūloma atlikti PSA tyrimą ir po to jį reguliariai kartoti: paprastai PSA sumaž÷ja dvigubai ir po to nedid÷ja, kitu atveju galima įtarti slaptą prostatos v÷žį. Vyrų vartojamas 1 mg finasterido (Propecia) nuo plaukų plikimo sumažina PSA lygiai taip pat kaip ir 5 mg finasterido vartojamo d÷l gerybin÷s prostatos hiperplazijos [92].

Did÷jant PSA, priklausomai nuo PSA lygmens, did÷ja ir prostatos v÷žio nustatymo rizika ateityje. Atvejų kontrol÷s tyrime P. H. Gann su kolegomis tyr÷ pacientus, kurie 1982 metais dalyvavo kitame tyrime ir jų kraujo serumai buvo užšaldyti. Po dešimtmečio buvo nustatyti 366 prostatos v÷žiai ir į placebo grupę įtraukti 1098 sveiki vyrai. Visiems iš prieš dešimtmetį užšaldyto kraujo serumo buvo ištirta PSA koncentracija ir nustatyta reliatyvi prostatos v÷žio rizika priklausomai nuo PSA koncentracijos. Per 10 metų šiems vyrams buvo nustatyti 366 prostatos v÷žio atvejai – amžiaus vidurkis PSA tyrimo metu 63 metai. Šie prostatos v÷žio atvejai buvo nustatyti digitalinio rektalinio tyrimo pagalba, kol šis tyrimas dar nebuvo skriningo tyrimu. Septyniasdešimt penki procentai iš 366 pacientų mir÷ nuo prostatos v÷žio. Šio tyrimo duomenys rodo PSA tyrimo geb÷jimą prognozuoti gyvybei gr÷smingas prostatos v÷žio formas. J. A. Antenor su kolegomis perspektyviniame savanoriškame 26111 bendruomen÷s vyrų (amžiaus vidurkis 59 metai, steb÷jimo trukm÷ 51 m÷nuo) skriningo tyrime nustat÷ priklausomybę tarp pradinio PSA lygio ir v÷lesn÷s prostatos v÷žio rizikos [5] (3 lentel÷).

3 lentel÷. Pradinio PSA įtaka prostatos v÷žio nustatymui. Modifikuota pagal J. A. Antenor, M. Han, K. A. Roehl ir kt.: Priklausomyb÷ tarp pradinio prostatos specifinio antigeno lygio ir v÷lesnio prostatos v÷žio nustatymo perspektyviniame skrininginiame tyrime. J. Urol. 2004;172:90

Reliatyvi prostatos v÷žio rizika Bazinis

PSA (ng/ml) P. H. Gann [90] 95proc. PI J. A. Antenor [5] 95proc. PI

0-1,0 1,0 1,0 1,0-1,5 2,2 (1,3-3,6) 4,3 3,0-5,3 1,5-2,0 3,4 (1,9-5,9) 8,8 7-10,8 2,0-3,0 5,5 (3,3-9,2) 14,9 12,3-18 3,0-4,0 8,6 4,7-15,6 23,3 19,0-28,7 4,0-10,0 22,2 12,9-38,2 38,7 32,2-46,7 >10,0 145,3 59,1-357,0 104,2 80,0-135,7

Didesn÷ reliatyvi rizika J. A. Antenor tyrime [5] nei P. H. Gann [90] – aiškinama skirtinga tyrimų metodika (vienas – atvejo kontrol÷s, o kitas - longitudinalinis kohortos) ir skirtumais tarp v÷žio reikšmingumo abiejuose tyrimuose. Tačiau abi studijos pateikia svarbią informaciją apie bazinę PSA reikšmę ir v÷lesnio prostatos v÷žio išsisvystymo riziką. Ši informacija gali būti panaudota kitų skrininginių programų ruošimui.

2.2.11. Būdai PSA testo pagerinimui 2.2.11.1. Prostatos specifinio antigeno slenkstis

PSA slenkstis ar kritin÷ riba, kurią viršijant rekomenduojami tolimesni tyrimai prostatos v÷žio nustatymui ar paneigimui, n÷ra pilnai aiški [26]. Nežinoma PSA riba, kurią viršijant nustatoma daugiau gyvybei pavojingų prostatos v÷žio atvejų bei išvengiama nereikalingų PSA tyrimo kartojimų ir prostatos biopsijų. Jei nustatoma didesn÷ PSA riba, galima nenustatyti kliniškai reikšmingo v÷žio ir v÷liau jau būna per v÷lu radikaliai gydyti, tuo tarpu nustačius mažesnę ribą, padid÷ja ne tik nereikalingų biopsijų skaičius, bet ir proporcija biopsijų, kuriomis nustatomas kliniškai nereikšmingas v÷žys (v÷žys, kuris būtų nenustatytas, jei nebūtų skriningo). Daugelio klinicistų priimta 4 ng/ml PSA riba vyresniems nei 50 metų vyrams įgalina balansuoti tarp nediagnozuoto ir nereikšmingo prostatos v÷žio nustatymo.

Specifin÷s PSA ribos pagal amžių ir rasę nustatytos tarp “sveikų” populiacijos vyrų daugelyje tyrimų [186], [175], [146], [108]. Remiantis PSA vert÷mis sveikų vyrų tarpe, gali būti nediagnozuotas reikšmingas prostatos v÷žys sergančiųjų tarpe [31], [175]. W. J. Catalona su kolegomis daugiacentriame prospektyviniame 50 – 75 metų amžiaus vyrų tyrime rado, kad