Glioblastoma sergančių pacientų funkcinės būklės vertinimo skalių NANO, ECOG ir KI bei MRT vertinimo pagal RANO kriterijus prognozinės vertės palyginimas

1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

Neurochirurgijos klinika

D

EIVIDAS DAUGĖLA

Glioblastoma sergančių pacientų funkcinės būklės vertinimo skalių

NANO, ECOG ir KI bei MRT vertinimo pagal RANO kriterijus

prognozinės vertės palyginimas

Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas

Darbo vadovas:

Doc. dr. Kęstutis Skauminas

2

TURINYS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6

6. SANTRUMPOS ... 7

7. SĄVOKOS ... 8

8. ĮVADAS ... 9

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10

10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11

10.1. Glioblastoma ir jos diagnostikos bei gydymo problemos ... 11

10.2 Radiologiniai RANO kriterijai ... 12

10.3 Karnovskio indeksas ir ECOG skalė ... 13

10.4 NANO skalė ... 14

11. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 16

11.1 Tyrimo tipas ir jo metodikos pagrįstumas ... 16

11.2 Tyrimo protokolas ... 16

11.3 Įtraukimo į tyrimą kriterijai ... 16

11.4 Informacijos šaltiniai ir paieškos strategija ... 17

11.5 Publikacijų atrinkimas ... 18

11.6 Publikacijose ieškomi duomenys ir jų surinkimo procesas ... 19

11.7 Publikacijų šališkumo vertinimas ... 19

12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 20

12.1 Imties tyrimų šališkumo rizikos įvertinimas ir tyrimų pacientų charakteristikų apžvalga (n=29) ... 20

12.2 ECOG skalės prognozinės vertės GB pacientams apžvalga (n=7) ... 22

12.3 Karnovskio indekso (KI) prognozinės vertės GB pacientams apžvalga (n=21) ... 24

12.4 NANO skalės prognozinės vertės GB pacientams apžvalga (n=2) ... 28

12.5 RANO kriterijų prognozinės vertės GB pacientams apžvalga (n=5) ... 29

12.6 RANO kriterijų ir funkcinės būklės vertinimo skalių prognozinių verčių palyginimas (n=1) ... 31

13. IŠVADOS ... 33

14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 34

3

4

1. SANTRAUKA

Deividas Daugėla. Glioblastoma sergančių pacientų funkcinės būklės vertinimo skalių NANO, ECOG ir KI bei MRT vertinimo pagal RANO kriterijus prognozinės vertės palyginimas

Darbo tikslas. Sistemiškai išanalizavus mokslinę literatūrą, nustatyti ir palyginti paciento funkcinės

būklės vertinimo skalių NANO, ECOG ir KI bei MRT vaizdų vertinimo pagal RANO kriterijus prognozinę vertę sergantiems glioblastoma pacientams. Uždaviniai. 1. Įvertinti paciento funkcinės būklės vertinimo priemonių (Karnovskio indekso bei NANO ir ECOG skalių) reikšmę vertinant pacientų su naujai diagnozuota glioblastoma išgyvenimo trukmę. 2. Įvertinti paciento galvos smegenų MRT RANO kriterijų reikšmę vertinant pacientų su naujai diagnozuota glioblastoma išgyvenamumo trukmę. 3. Palyginti funkcinės būklės vertinimo priemonių ir RANO kriterijų prognozinę vertę. Metodika. Atlikta sisteminė literatūros apžvalga remiantis PRISMA rekomendacijomis, naudojant Pubmed ir Google Scholar duomenų bazes. Buvo analizuojami moksliniai straipsniai nuo 2010-01-01 iki 2021-05-01. Remiantis įtraukimo ir atmetimo kriterijais į tyrimą įtraukti 29 straipsniai. Rezultatai: Tyrimuose, kuriuose lygintos ≤ 1 ir ≥ 2 ECOG klasių pacientų grupės, autoriai rado sąsajas su bendra išgyvenimo trukme (p < 0,05). Autoriai, kurie naudojo pooperacinį įvertinimą pagal KI, gavo daugiau statistiškai reikšmingų sąsajų su bendra išgyvenimo trukme, nei autoriai, kurie naudojo priešoperacinį įvertinimą. Autoriai, lyginę pacientus su progresuojančia ir neprogresuojančia liga pagal įvertinimo NANO skale pokyčius, nustatė sasajas su bendra išgyvenimo trukme 6-tą ir 12-tą mėnesį po operacijos. Autoriai Tyrimai, kurie lygino pacientus su tikrai progresuojančia liga (paneigus pseudoprogresiją) su pacientais, kurių liga tikrai neprogresavo (paneigus pseudoatsaką į gydymą), naudojant RANO kriterijus, nustatė statistiškai reikšmingas sąsajas su bendra išgyvenimo trukme bei trukme iki ligos progresavimo.

Išvados: 1. Pacientų funkcinės būklės įvertinimas ECOG skale (ECOG klasė ≤ 1 arba ECOG klasė ≥

2) turi prognozinę vertę – nustatytos sąsajos su pacientų bendra išgyvenimo trukme (p < 0.05). 2. Pacientų funkcinės būklės įvertinimas (ypač pooperacinis) naudojant KI yra reikšmingas prognozinis veiksnys (p ≤ 0.01). Tačiau nėra tyrimais pagrįstų duomenų, ties kuria KI balų riba galėtume pacientus išskirti į geros ir blogos funkcinės būklės grupes. 3. Pradinių tyrimų duomenys rodo, jog NANO skalės prognozinė vertė tampa reikšmingesnė vėlyvuoju pooperaciniu periodu - po 6 ir po 12 mėn. (p < 0.0001). 4. Pacientams su tikrai progresuojančia liga pseudoprogresijos bei pseudoatsako į gydymą atpažinimas remiantis RANO kriterijais turi prognozinę reikšmę – nustatytos sąsajos su bendra išgyvenimo trukme (p ≤ 0.01). 5. Šiuo metu trūksta tyrimų duomenų, leidžiančių daryti išvadas apie pacientų funkcinės būklės vertinimo naudojant skales ECOG ir NANO bei KI prognozinį pranašumą lyginant su RANO kriterijais. Rekomendacija. Vertinant pacientų su glioblastoma neurologinę būklę naudoti NANO skalę.

5

2. SUMMARY

Deividas Daugėla. Comparison of the Prognostic Value between RANO Criteria and Performance

Status (NANO, ECOG, KPS) in Gliablastoma Patients

Aim. Systematicaly identify, evaluate, and summarize the findings of studies that include the prognostic

values of KPS, ECOG and NANO scales, as well as RANO criteria in pacients with glioblastoma.

Objectives. 1. To evaluate the prognostic value of Karnofsky performance status (KPS), ECOG and

NANO scales in patients with newly diagnosed glioblastoma. 2. To evaluate the prognostic value of RANO criteria in patients with newly diagnosed glioblastoma. 3. To compare the prognostic values between RANO criteria and performance status (KPS, ECOG, NANO) in patients with glioblastoma.

Methods. This systematic review was conducted in compliance with the Preferred Reporting Items for

Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines. A comprehensive search for relevant articles was performed on PubMed and Google Scholar from January 1, 2010 to May 1, 2021. 29 articles were included in the study based on inclusion and exclusion criteria. Results. Researchers comparing patient groups with ECOG grades ≤ 1 and ≥ 2 found statistically significant correlations with overall survival. Authors who used postoperative assessment by KPS found more statistically significant correlations with overall survival than those who used preoperative assessment. Authors, comparing patients with progressive and non-progressive disease according to changes in the NANO scale, found correlations with overall survival at 6 and 12 months postoperatively. Studies that compared patients with truly progressive disease (excluding pseudoprogression) with patients with truly non-progressing disease (excluding pseudo-response to treatment) using RANO criteria found statistically significant correlations with overall survival and time to disease progression. Conclusions. 1. Evaluation of patients functional status using the ECOG scale (ECOG class ≤ 1 or ECOG class ≥ 2) has a prognostic value - correlations with overall survival were found (p <0.05). 2. Evaluation of patients functional status (especially postoperative) using KPS is a significant prognostic factor (p ≤ 0.01). However, there are no study-based data at which threshold of KPS scores to distinguish patients into good and poor functional status groups. 3. Data from initial studies indicate that the prognostic value of the NANO scale becomes more significant in the late postoperative period - after 6 and 12 months. (p <0.0001). 4. In patients with true progressive disease (tPD), the recognition of pseudoprogression and pseudo-response to treatment based on RANO criteria has a predictive significance - correlations with overall survival (p ≤ 0.01). 5. There is currently a lack of research to draw conclusions about the prognostic value of assessing the functional status of patients using the ECOG and NANO scales and KPS compared to RANO criteria.

Recommendation. When assessing the neurological status of pacients with glioblastoma, use the

6

3.

PADĖKA

Nuoširdžiai dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovui docentui Kęstučiui Skauminui už skirtą laiką, pagalbą bei kantrybę ruošiant baigiamąjį magistro darbą.

4.

INTERESŲ KONFLIKTAS

Autoriui interesų konflikto nebuvo.

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Leidimą tyrimui išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) Bioetikos centras (BEC) 2021 m. kovo mėn. 25 d. Leidimo Nr. BEC-MF-318.

7

6. SANTRUMPOS

GB – glioblastoma (anksčiau vadinta glioblastoma multiforme)

PSO – Pasaulio sveikatos organizacija (angl. World Health Organization – WHO) CNS – centrinės nervų sistemos

IDH – Izocitrato dehidrogenazė (angl. Isocitrate dehydrogenase) NVI – nacionalinis vėžio institutas

GSN – galvos smegenų navikas

RANO (angl. Response Assessment in Neuro-Oncology) MRT – magnetinio rezonanso tomografija

KI – Karvoskio indeksas (angl. Karnofsky performance status – KPS). ECOG (angl. Eastern Cooperative Oncology Group)

NCCN (angl. National Comprehensive Cancer Network) EANO (angl. European Association of Neuro-Oncology) NANO (angl. Neurological Assessment of Neuro-Oncology)

LSMU BMD – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto baigiamasis magistrinis darbas. PICO (angl. Patient, Intervention, Comparison, Outcome)

8

7. SĄVOKOS

Bendra išgyvenimo trukmė (angl. overall survival - OS) – laikas nuo ligos diagnozavimo (ar pradėto gydymo) iki paciento mirties dėl ligos padarinių.

Trukmė iki ligos progresavimo (angl. progression-free survival - PFS) – laikas po pradinio naviko gydymo iki kol paciento būklė pradeda blogėti dėl naviko progresavimo. Turėti omenyje skirtumą su trukme iki naviko progresavimo (žr. žemiau).

Trukmė iki naviko progresavimo (angl. time to tumor progression – TTP) - laikas po pradinio naviko gydymo iki momento kai nustatomas tik naviko progresas, bet ne būklės pablogėjimas ar mirtis. Pseudoprogresavimas (angl. pseudoprogression) – galvos smegenų navikinio židinio didėjimas dėl taikytos chemoterapijos ir spindulinio gydymo, o ne dėl naviko atsinaujinimo ar augimo.

Pseudoatsakas (angl. pseudoresponse) (į gydymą) – sumažėję galvos smegenų navikinio židinio kontrasto kaupimas ir aplinkinė edema dėl gydymui vartojamų antiangiogeninių preparatų (pvz., bevacizumabo), kurį galima supainioti su naviko sunykimu.

Pakartotiniai patikrinimai (angl. follow-up) – laikai (paprastai 3-čias, 6-tas ir 12-tas mėnėsiai po diagnozės nustatymo arba pirmojo chemoterapijos ir spindulinio gydymo kurso), kada pacientui su glioblastoma reikia atvykti pas jį gydantį gydytoją kontrolinių galvos smegenų MRT vaizdų bei neurologinės būklės įvertinimui siekiant paneigti arba pagrįsti ligos progresavimą.

Vienveiksnė dispersinė analizė (angl. univariate analysis) – statistinis metodas, kuomet vertinamas tik vienas kintamasis (pvz., tikrinant ar veiksnys turi prognozinę vertę, visiškai neatsižvelgiama į kitus veiksnius, kurie taip pat gali įtakoti prognozę).

Daugiaveiksnė dispersinė analizė (angl. multivariate analysis) – statistinis metodas, kuomet vertinant veiksnį, atsižvelgiama į kitus kintamuosius (pvz., ar yra ryšys tarp x ir išgyvenimo trukmė, jei visi imties pacientai būtų vienodo amžiaus, gautų tą patį gydymą ir t.t.).

9

8.

ĮVADAS

Glioblastoma – tai piktybiškiausias ir dažniausias pirminis galvos smegenų navikas, kurio 5 metų išgyvenamumas siekia vos 5 proc., o išgyvenimo trukmės mediana – 12-15 mėnėsių, nepaisant visų taikomų gydymo priemonių. Blogą ligos prognozę lemia daug veiksnių – naviko molekulinis genetinis heterogeniškumas, infiltratyvus augimas, apsunkinta radiologinė diagnostika (pvz., pseudoprogresija bei pseudoatsakas į gydymą) ir dėl ligos retumo (serga mažiau nei 50 iš 100 000 žmonių) esanti statistiškai patvirtintais tyrimais paremtų gydymo metodų stoka. Glioblastomos diagnostikos ir sekimo aukso standartas – galvos smegenų MRT tyrimas, kurio interpretacijai naudojami RANO kriterijai. Šie buvo sukurti, kad pagerinti pseudoprogresijos ir pseudoatsako į gydymą atpažinimą, kurie abu įtakoja paciento tolimesnę gydymo taktiką. RANO kriterijų vertinimas neatsiejamas nuo informacijos apie paciento klinikinės būklės pokyčius. Tačiau, dėl standartizuotų vertinimo būdų trūkumo, klinikinės būklės vertinimas iki šios paliekamas gydytojo nuožiūrai. Siekiant standartizacijos, RANO darbo grupė rekomenduoja atsižvelgti į Karnovskio indekso (KI) arba ECOG skalės pokyčius. Tačiau abi šios skalės yra labai subjektyvios ir nepilnai pritaikytos neuroonkologiniams pacientams, nes neatsižvelgia į neurokognityvinį komponentą bei vertina paciento funkcionalumą, kuris yra tik paciento gyvybingumo atspindys. Šiai problemai spręsti, NANO darbo grupė 2017 m. išleido objektyvią skalę bei kriterijus neuroonkologinių pacientų neurologinei būklei vertinti, tačiau ir ši nėra skirta pakeisti KI ar ECOG skalę, tiesiog siekiama jas papildyti. Dėl glioblastomos retumo kartu stebimas ir mažas prospektyvių tyrimų kiekis, kurių rezultatai galėtų paspartinti mokslinę pažangą diagnozuojant ir gydant šią ligą. Mūsų tyrimo tikslas – sistemiškai apžvelgus naujausią pastarojo dešimtmešio literatūrą, įvertinti kokią prognozinę vertę turi kiekviena iš šių skalių (KI, ECOG, NANO) ir RANO kriterijai, bei palyginti pastarųjų prognozinę vertę tarpusavyje.

10

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas. Sistemiškai išanalizavus mokslinę literatūrą, nustatyti ir palyginti paciento

funkcinės būklės vertinimo skalių NANO, ECOG ir KI bei MRT vaizdų vertinimo pagal RANO kriterijus prognozinę vertę sergantiems glioblastoma pacientams.

Uždaviniai:

1. Įvertinti paciento funkcinės būklės vertinimo priemonių (Karnovskio indekso bei NANO ir ECOG skalių) reikšmę vertinant pacientų su naujai diagnozuota glioblastoma išgyvenimo trukmę.

2. Įvertinti paciento galvos smegenų MRT RANO kriterijų reikšmę vertinant pacientų su naujai diagnozuota glioblastoma išgyvenamumo trukmę.

3. Palyginti funkcinės būklės vertinimo priemonių ir RANO kriterijų prognozinę vertę.

11

10.

LITERATŪROS APŽVALGA

10.1. Glioblastoma ir jos diagnostikos bei gydymo problemos

Glioblastoma (toliau – GB) – tai piktybiškiausias pirminis galvos smegenų navikas (toliau GSN). Histologiškai, GB apibūdinama kaip sankaupa ląstelių, kurios turi atipinius branduolius bei aukštą mitozinį aktyvumą, tarpusavyje besiskiriančios dydžiu ir forma (pleomorfizmas), navikas auga difuziškai bei pasižymi nekroze ir/ar smulkiųjų kraujagyslių proliferacija [1]. Naujausioje 2016 m. Pasaulio sveikatos organizacijos (toliau – PSO) centrinės nervų sistemos (toliau – CNS) navikų klasifikacijoje GB papildomai išskirstoma į IDH (izocitratdehidrogenazės) geno mutaciją turinčią (angl.

IDH mutant) ir neturinčią (angl. IDH wildtype) [2]. Naujausios PSO klasifikacijos sukūrimas didžiąja

dalimi paremtas poreikiu GB grupuoti pagal jos turimus genetinius ir molekulinius pakitimus. Viena iš GB problemų yra jos molekulinis genetinis heterogeniškumas tarp skirtingų pacientų (angl.

patient-to-patient heterogeneity) ir net tarp skirtingų zonų tame pačiame vieno paciento navike (angl. intra-tumour heterogeneity). Manoma, jog šis heterogeniškumas didžiąją dalimi lemia sergančiųjų GB trumpą

išgyvenamumo trukmę [3]. Tęsiant šią detalesnio klasifikavimo tendenciją, naujausiose 2021 m. EANO (angl. European Association of Neuro-Oncology) diagnostikos ir gydymo gairėse rekomenduojama IDH mutaciją turinčią GB pervadinti į difuzinę astrocitomą (4-tas laipsnis pagal PSO), kartu nurodant jos turimas mutacijas [4]. Dėl labai spartaus tyrimų duomenų augimo, klasifikacijų kitimo bei naujųjų pavadinimų nenuoseklaus naudojimo publikuojamuose moksliniuose straipsniuose, šiame tyrime naudosime bendrą pavadinimą – glioblastomą.

Remiantis naujausiais Lietuvos Nacionalinio vėžio instituto (toliau – NVI) duomeninis, 2015 m. bendras sergamumas piktybiniais navikais siekė 609.6/100 000 gyv., o sergamumas piktybiniais smegenų navikais – 9.3/100 000 gyv. (1,52 proc. visų piktybinių navikų) [5]. NVI nepateikia išskaidytų sergamumų kiekvienam GSN tipui, tačiau pasak A. Šliaužio, apžvelgus Kauno Klinikų pacientus nuo 2007 iki 2016 m., glijos navikai sudarė 87,1 proc. visų pirminių piktybinių CNS navikų, o iš šių 72,2 proc. sudarė glioblastoma [6]. Šie Lietuvos duomenys mažai skiriasi nuo kitų šalių. Sergamumas glioblastoma pasaulyje varijuoja nuo 0.59 iki 5/100 000 gyv., priklausomai nuo šalies [7]. Pastebėta, kad GB dažnis mažesnis mažiau išsivysčiusiose šalyse, tačiau tai gali būti susiję su prastesne diagnostika ir sveikatos įstaigų paslaugų prieinamumu [8].

Kadangi GB serga mažiau nei 50 iš 100 000 žmonių, ji priskiriama retoms ligoms [9]. Dėl jos retumo, tyrėjams sunku prospektyviai surinkti dideles imtis pacientų, kuriuos tiriant būtų galima nustatyti diagnostinius, prognostinius klinikinius ir/ar molekulinius žymenis ar jų kompleksus ir jais remiantis taikyti atitinkamą individualizuotą gydymą. Reikalingas tarptautinis ir daugiadisciplininis bendradarbiavimas, kad būtų pasiekta klinikinė pažanga. Šiai problemai spręsti buvo sukurtos įvairios

12

iniciatyvos, tokios kaip Orphanet [10], EURORDIS [11], NORD [12] ir specifiškai navikams – EURACAN [13], kurių tikslas sudaryti sąlygas pacientams atrasti specialistus, specialistams tarpusavyje dalintis informacija bei skatinti mokslinį bendradarbiavimą tarp skirtingų šalių [14].

Nepaisant pažangių metodų diegimo gydant pacientus sergančius glioblastoma, išgyvenimo trukmė išlieka labai trumpa. Pasak A. Šliaužio, apžvelgus Kauno Klinikų pacientus nuo 2007 iki 2016 m., pacientų sergančių glialiniais navikais išgyvenamumo trukmės mediana buvo vos 324 dienos (10-11 mėn.), o didžiausias mirtingumas buvo glioblastomos atvejais [6]. Panašūs rezultatai stebimi visame pasaulyje, išgyvenamumo trukmės mediana 12-15 mėn. [15, 16]. Pasak naujausių duomenų, glioblastoma toliau išlieka neišgydoma liga, kurios 5 metų išgyvenamumas siekia 5 proc. [17], o 10 metų išgyvenamumas vos 0.76 proc. [18]. GB retumas taip pat prisideda prie trumpos išgyvenimo trukmės. Palyginti mažas GB atvejų skaičius neleidžia greitai surinkti pakankamai informacijos duomenų analizei bei naujų diagnostikos ir gydymo būdų kūrimui. Kalbant apibendrintai apie onkologiją, viena vertus, retos ligos klinikinėje praktikoje rečiau diagnozuojamos, nes apie jas paprastai pagalvojama paskutiniame diagnostikos etape [19]. Kita vertus, atidėta diagnozė taip pat atideda ir gydymą, kuris tiesiogiai susijęs su išgyvenimo trukme. Diagnostikos gerinimui, Lietuvoje yra įkurti retų ligų koordinavimo centrai LSMU ligoninėje Kauno klinikose [20] bei Vilniaus universiteto Santaros klinikose [21].

Apibendrinant, nors reta bendrame onkologinių ligų kontekste, GB išlieka dažniausia tarp pirminių piktybinių GSN ir turi blogiausią prognozę.

10.2 Radiologiniai RANO kriterijai

RANO (angl. Response Assessment in Neuro-Oncology) kriterijai (žr. Priedas Nr. 3) – tai kriterijai, apimantys MRT vaizdų interpretaciją sprendžiant apie glijos navikų atsaką į gydymą. Pirmą kartą šie kriterijai publikuoti 2010 metais, RANO darbo grupės, kurią sudaro įvairių neuromokslų specialistai (neurochirurgai, neuroonkologai, neuroradiologai ir kt.) [22]. Šiai dienai RANO yra pakeitusi anksčiau naudotus MacDonald kriterijus, nes pateikė instrukcijas, kaip geriau atpažinti pseudoprogresavimą ir pseudoatsaką į gydymą [22, 23].

RANO kriterijai buvo sukurti siekiant geriau suskirstyti pacientus sergančius aukšto piktybiškumo glijos navikais (angl. high-grade glioma) bei vertinant jų išeitis moksliniuose tyrimuose [22]. Tačiau kriterijai yra naudojami ir klinikinėje praktikoje priimant sprendimus dėl tolimesnės gydymo taktikos [23, 24]. RANO darbo grupė publikavo kriterijus ir kitoms GSN rūšims (RANO-BM yra pritaikytas metastazėms galvos smegenyse; RANO-LGG – mažo piktybiškumo gliomoms; iRANO – GSN, kuriems taikoma imunoterapija), todėl kalbant apie kriterijus skirtus aukšto piktybiškumo gliomoms, tikslinga juos vadinti RANO-HGG kriterijais [23].

13

Vertinant MRT vaizdus pagal RANO kriterijus, labai svarbią vietą užima paciento klinikinės (fizinės) būklės pokyčiai (žr. Priedas Nr. 3), nes šie gali gali būti lemiamasis veiksnys vertinant atsaką į gydymą [23, 24]. Tačiau patys kriterijų autoriai pabrėžia, jog dėl patvirtintų (angl. validated) skalių neurologinės būklės vertinimui trūkumo, vertinimas yra paliekamas gydančio gydytojo nuožiūrai [22]. Pavyzdžiui, pasirinkimai vertinant gydytojui yra „pablogėjusi“, „nepakitusi“ arba „pagerėjusi“, kurie labai subjektyvūs ir nespecifiški [25]. Siekiant, kad vertinimas būtų mažiau subjektyvus ir labiau standartizuotas, autoriai rekomenduoja atsižvelgti į Karnovskio indekso arba ECOG skalės pokyčius [22], tačiau nei viena iš šių nėra pritaikyta neurologinės būklės pokyčiams vertinti [25]. Greta RANO kriterijų, naujausia priemonė, skirta neurologinės būklės įvertinimui, yra NANO (angl. Neurological

Assessment in Neuro-Oncology) skalė, apie kurią plačiau kalbame vėlesniame poskyryje.

10.3 Karnovskio indeksas ir ECOG skalė

Karnovskio indeksas (angl. Karnofsky performance status; toliau - KI) – tai subjektyvus vertinimo būdas, skirtas įvertinti onkologinių pacientų gebėjimą funkcionuoti kasdieninėje veikloje [25]. Pirmą kartą ši skalė buvo pristatyta 1942 metais, tačiau pavadinimą autoriaus garbei (David A. Karnofsky) įgyjo vėliau, kuomet skalė tapo plačiai naudojama [26].

ECOG (angl. Eastern Cooperative Oncology Group) skalė buvo sukurta remiantis Karnovskio indeksu, ir iš principo yra jo supaprastinta versija [26]. Pirmą kartą publikuota 1982 m., vėliau tapo papildomai žinoma kaip PSO skalė (angl. WHO perfomance status), nes ją PSO naudojo savo metodinėse rekomendacijose.

Lyginant šias skales, akivaizdžiausias skirtumas yra ECOG paprastumas (žr. Priedas Nr. 4). Nors KI leidžia detaliau apibūdinti paciento funkcionalumą, tyrimai rodo, kad ECOG skalė pasižymi geresniu tyrėjų tarpusavio patikimumu (angl. inter-observer reliability) [26]. Beje, šios skalės naudojamos skirtingose klinikinės onkologijos srityse. Šiai dienai, KI dažniausiai naudojamas neuroonkologijoje, o ECOG skalė - dažniau kitų organų sistemų onkologijoje [26]. Kalbant apie glioblastomos diagnostiką, visose naujausiose diagnostikos ir gydymo gairėse rekomenduojama naudoti KI, o rekomendacijų ECOG skalei nėra [24, 27, 28].

Pasirenkant paciento gydymo taktiką, pacientas priskiriamas geros arba blogos funkcinės būklės grupei remiantis KI [26, 29]. Tačiau, skirtingos gairės naudoja skirtingas vertes šiam grupavimui: 2020 m. NCCN (angl. National Comprehensive Cancer Network) gairės gerą ir blogą funkcinę būklę atitinkamai skiria ≥60 proc. ir <60 proc. [27], o 2021m. EANO gairės - ≥70 proc. ir <70 proc. [24]. Tačiau tyrimai rodo, kad esant pažeistoms paciento neurologinėms funkcijoms, šių skalių vertinimas tampa labai subjektyvus [29]. Frappaz ir kolegos [30] 2020 m. publikuotame tyrime gydytojams, naudojantiems KI ir ECOG skales, pateikė situacijas, kuriose pacientai turėjo sutrikusių neurologinių funkcijų dėl GSN. Tyrimo dalyviams reikėjo įvertinti ar paciento funkcinė būklė yra gera (≥70 proc.) ar

14

bloga (<70 proc.). Rezultatai atskleidė, kad įvertinimai skyrėsi tarp vyresnių (>50 m.) ir jaunesnių gydytojų bei skirtingų specialybių gydytojų. Be to, buvo pastebėta, kad gydytojai, kurie situacijas įvertino naudodamiesi abiem skalėmis, paciento funkciją įvertino netapačiai (imant vieną skalę – paciento funkcionalumas geras, imant kitą – blogas).

Kita šių skalių problema laikoma tai, kad jos nėra pakankamai pritaikytos neuroonkologiniams pacientams [26, 29]. Pirmiausia, skalės visiškai neatsižvelgia į neurokognityvinį komponentą. Kalbant apie gebėjimą dirbti ir vykdyti kasdienę veiklą, tai labai priklauso nuo veiklos pobūdžio. Jei darbas ar veikla reikalauja daug dėmėsio ir mąstymo, paciento su neurokognityviniu sutrikimu funkcinė būklė gali tapti ribine (60 - 70 proc. pagal KI) [29]. Be to, skalės vertina pacientų funkcinę būklę, kuri yra tik atspindys jų gyvybingumo. Pavyzdžiui, pacientas su GSN gali nevaldyti vienos kūno pusės dėl hemiplegijos ir todėl būti blogos funkcinės būklės, tačiau jo išgyvenimo trukmė galimai bus žymiai ilgesnė už paciento sergančio kepenų vėžiu, kuris geba apsitarnauti ir užsiimti kasdiene veikla (priklausomai nuo jos pobūdžio) [26]. Tačiau KI ir ECOG subjektyvumas gali būti ir jų privalumas. Šios skalės, lyginant su NANO (žr. sekantį poskyrį), geriau įvertina pacientų išsakomus simptomus (skausmą, pykinimą, bendrą silpnumą ir kt.) bei nepastovius neurologinius požymius (pvz., epilepsiją) [26].

10.4 NANO skalė

NANO (angl. Neurologic Assessment in Neuro-Oncology) skalė – tai objektyvus vertinimo būdas, skirtas neuroonkologinių pacientų neurologinei būklei įvertinti ir sekti gydymo eigoje (žr. Priedas 1). Tai pirmoji tokio tipo skalė. NANO darbo grupė siekė ją padaryti kuo objektyvesnę – į vertinimą neįtraukė pacientų išsakomų simptomų, o vertinamų neurologinių funkcijų lygius padarė kuo konkretesnius tam, kad nebūtų diskusijų dėl subtilių netikslumų. Tikslas - pasiekti, kad šią skalę galėtų naudoti įvairių sričių klinicistai, nebūtinai turintys patirtį neurologiškai tiriant pacientus. Be to, ši skalė apima pagrindines ir dažniausias neurologines funkcijas, kurios pažeidžiamos esant GSN, todėl paciento funkcinę būklę pagal skalę galima įvertinti greitai ir šį vertinimą galima įtraukti į rutininį ambulatorinį ištyrimą.

Greta NANO skalės pristatymo, buvo pateiktas prospektyvinis daugiacentris (angl. multicenter) tyrimas, skirtas įvertinti skalės tyrėjų tarpusavio patikimumą (ar tyrėjai vienodai supranta ir naudoja skalę) bei atliekamo įvertinimo pagal NANO trukmę. Nustatytas tyrėjų tarpusavio patikimumas– >90 proc., o ištyrimo trukmė - 4 minutės (visų tyrėjų trukmių mediana).

Tačiau, kritiškai apžvelgus šią publikaciją, galima pastebėti trūkumų. Pirmiausiai, tyrimas buvo atliktas garsiuose neuroonkologiniuose centruose, kuriuose klinicistai turi daug patirties vertinant pacientus su GSN. Nors procentinis tarpusavio patikimumas buvo aukštas, tačiau šiam pritaikius kappa koeficientą (kuris panaikina atsitiktinių sutapimų tikimybę) gauta, jog vertinant ataksiją, jutimus, ir

15

veido jėgą, sutarimas tarp tyrėjų buvo tik neblogas (angl. fair), o vertinant elgesį – menkas (angl. slight). Nors autoriai tikina, kad skalė pritaikyta naudoti klinicistams be neurologinio ištyrimo patirties, tačiau nėra pateikta jokių gairių kaip vertinti kiekvieną neurologinę funkciją. Jei ištyrimo metodologija paliekama klinicisto nuožiūrai, tai nėra garantijos, jog gydymo eigoje neurochirurgas neįvertins vienaip, o onkologas kitaip. Šie skirtumai gali lemti ir skirtingas išvadas apie būklę (žr. Priedas Nr. 2), o tai, savo ruožu, gali daryti įtakos pasirenkant tolimesnę gydymo taktiką. Be to, šioje publikacije pateiktą tyrimą sunku vertinti, nes yra pateikta ištirtų pacientų imtis (n=220), bet ne tyrėjų kiekis.

Nors autoriai pateikia, kad skalę įvertinti galima greitai (per 3-5 min.), tačiau kalbant apie procentinį pasiskirstymą, tik 60 proc. dalyvių įvertino per mažiau nei 5 minutes. Keturiasdešimt proc. tyrėjų užtruko ilgiau, o 15 proc. truko ilgiau nei 10 minučių.

Svarbu paminėti, jog autoriai siekia, kad NANO skalė būtų naudojama greta kitų vertinimo priemonių, o ne jas pakeistų. NANO skalę ypač svarbu papildyti subjektyviomis skalėmis. Be to rekomenduojama, patį paciento būklės vertinimą pagal NANO skalę atlikti prieš įvertinant paciento MRT vaizdus, tokiu būdų siekiant išvengti šališkumo.

Skirtingai nuo ECOG ir KI, darant išvadą apie neurologinės būklės pokyčius naudojantis NANO skale, reikia atsižvelgti į pokyčius kiekvienoje neurologinėje funkcijoje individualiai (žr. Priedas Nr. 2), o ne naudoti visų domenų balų sumą.

16

11. TYRIMO METODIKA IR METODAI

11.1 Tyrimo tipas ir jo metodikos pagrįstumas

Šio tyrimo tipas yra sisteminė literatūros apžvalga. Tyrimas atliktas remiantis PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) rekomendacijomis [31], pritaikant jas LSMU BMD reglamente pateiktiems reikalavimams.

11.2 Tyrimo protokolas

Nesant galimybės tyrimo metodikos protokolo užregistruoti ir padaryti prieinamo internetu, prieš publikuojant tyrimą, nuspręsta protokolo nepublikuoti. Protokolo išankstinis nepateikimas įneša į šį darbą šališkumo, nes nėra įrodymo, jog metodika nebuvo keista tyrimo eigoje.

11.3 Įtraukimo į tyrimą kriterijai

Tyrimo strategija buvo formuojama naudojantis PICO (Patient, Intervention, Comparison,

Outcome) formuluote, kuria remiantis buvo pasirinkti raktažodžiai. Ši formuluotė rekomenduojama

PRISMA, Cochrane bei įrodymais pagrįstos medicinos (angl. EBM) darbo grupių, nes apima svarbiausius medicininio mokslinio tyrimo komponentus ir padeda išlaikyti darbo tikslą kryptingu [32]. Be to, naudojant šią formuluotę lengviau rasti kitų autorių darbus mokslinėse duomenų bazėse. Mūsų įtraukimo į tyrimą kriterijai:

1) P (pacientų charakteristikos): diagnozuota glioblastoma (neįtraukiami tyrimai, kurių imtis pradėta sekti nuo ligos recidyvavimo); pacientai 18 metų amžiaus ir vyresni.

2) I (intervencijos): įvertinta pacientų funkcinė būklė naudojant NANO, KI ir/ar ECOG skales; įtraukti tyrimai kurie nurodė pirminį funkcinės būklės įvertinimą (prieš arba po operacijos) bei tyrimai kurie pradinio įvertinimo rezultatą lygino su tolimesnių patikrų (angl. follow-up) rezultatais.

3) C (palyginimas): pacientui kartu su funkcinės būklės įvertinimu, atlikti galvos smegenų MRT tyrimai: po operacijos prieš išrašant iš gydymo įstaigos (kontrolė) bei atitinkamai kiekvienam tolimesniam patikrinimui (follow up). Patikrinų metu, vaizdai įvertinti remiantis RANO kriterijais, išskyrus pirmąjį pooperacinį tyrimą.

17

4) O (išeitis): pacientų išgyvenimo po operacijos trukmė.

Papildomi įtraukimo kriterijai:

1) Kalba – publikacijos lietuvių ir anglų kalbomis;

2) Publikacijos (mokamos ir nemokamos), kurių prieinamas pilnas tekstas ir kurios recenzuotos;

3) Publikacijos metai – tyrimai ne senesni nei 11 metų (t.y. tyrimai publikuoti 2010 m. ir vėliau), nes RANO kriterijai sukurti 2010 m. bei LSMU BMD reglamentas reikalauja, jog 70 proc. cituojamų tyrimų būtų ne senesni kaip 10 metų.

11.4 Informacijos šaltiniai ir paieškos strategija

Publikacijų paieškos atliktos naudojant MEDLINE (Pubmed) ir Google Scholar duomenų bazes. Papildomai tyrimų ieškota nagrinėjant įtrauktų publikacijų literatūros sąrašus bei ieškant kitų autorių, kurie citavo mūsų atrinktas publikacijas.

Remiantis anksčiau minėta PICO formuluote, duomenų bazėse buvo ieškomi šių raktažodžių junginiai: „glioblastoma“, „high grade glioma“, „karnofsky“, „KPS“, „eastern cooperative oncology group“, „ECOG“, „neurological assessment of neuro-oncology“, „NANO“, „response assessment of neuro-oncology“, „RANO“, „survival“, „prognostic“.

Formuojant paieškos strategiją pagal PRISMA rekomendacijas buvo neįmanoma suformuluoti daugiausiai naudotos duomenų bazės paieškos strategiją, kuri apimtų visus raktinius žodžius. To priežastis – labai mažai publikuotų tyrimų, kurių pagrindinis tikslas būtų ištirti funkcinės būklės skalės (KI, ECOG ir/ar NANO) arba RANO kriterijų prognozinę vertę pacientams sergantiems glioblastoma, juolab lyginančių šių skalių ir RANO kriterijų prognozinę vertę. Kadangi tai nebuvo publikacijų autorių tyrimo tikslas, informacija apie funkcinės būklės skalių ir RANO kriterijų naudojimą nebuvo nurodyta publikacijų pavadinime ir santraukoje. Be to, šie terminai nebuvo įtraukti į autorių pasirinktus raktažodžius. Todėl didžioji dalis straipsnių buvo atrinkti per Google Scholar, nes šios naršyklės algoritmas išnagrinėja pilną publikacijų tekstą [33]. Tačiau, Google Scholar nenaudoja loginių (angl.

Boolean) operatorių (AND, OR ir NOT), todėl teko atlikti daug pavienių paieškų, nagrinėjant kiekvieną

funkcinę būklės skalę atskirai (pvz., glioblastoma -recurrent karnofsky RANO survival; arba glioblastoma -recurrent KPS „response assessment of neuro-oncology“ prognostic).

18

Atliekant paieškas, buvo naudotas filtras (angl. limit), kad būtų rodomi darbai nuo 2010 metų. Šis filtras nebuvo taikomas tyrimams skirtiems įvadinei literatūros apžvalgai.

Galutinės paieškos buvo atliktos 2021 m. gegužės 1 d. 12:00 val.

11.5 Publikacijų atrinkimas

Visas publikacijų atrinkimo procesas pavaizduotas 1 paveiksle.

1 paveikslas. Straipsnių atrinkimo algoritmas

19

Pirmiausiai buvo apžvelgti visų šių publikacijų pavadinimai bei santraukos, vertinant ar publikacija atitinka temą (pvz., ieškant tyrimų, naudojusių NANO skalę, dalis rezultatų buvo apie nanotechnologijas) ir ar bent dalinai atitinka įtraukimo kriterijus (pvz., jei tyrimo santraukoje buvo kalbama apie funkcinės būklės vertinimą bei RANO kriterijų naudojimą, bet nepaminėta ar šie buvo tarpusavyje lyginami vertinant jų prognozinę vertę - tokie straipsniai buvo įtraukti į sekantį nagrinėjimo etapą). Po pavadinimų ir santraukų apžvalgos liko 115 publikacijų.

Toliau iš imties buvo pašalinti dublikatai (n=12).

Atriktose publikacijose buvo nagrinėjami pilni straipsnių tekstai, vertinant ar tyrimas atitinka įtraukimo kriterijus pagal mūsų iškeltus darbo uždavinius. Po šio (galutinio) etapo, liko 29tyrimai.

Dažniausios priežastys, kodėl tyrimai nebuvo įtraukti galutiniame etape: imtyje su GB yra ir kitos gliomos; imtis pradėta sekti nuo GB recidyvo (angl. recurrent glioblastoma), t.y. nėra pradinių duomenų; tyrimuose nebuvo tiriamos funkcinio vertinimo skalių ar RANO rezultatų sąsajos su pacientų išgyvenimo trukme (buvo analizuoti atsižvelgiant į kitus pacientų parametrus).

11.6 Publikacijose ieškomi duomenys ir jų surinkimo procesas

Straipsnių tekste bei pateiktuose lentelėse buvo ieškoma tyrimo tipo, pacientų imties charakteristikų, naudotų RANO, funkcinių būklių vertinimo skalių (KI, ECOG) ir/ar NANO skalės, siekiant įvertinti pastarųjų prognozinę vertę. Kartu buvo atsižvelgta į tai, ar publikacijų autorių pateikti rezultatai turi įvertintą statistinį patikimumą, naudojant p vertę, rizikos santykį (angl. Hazard ratio - HR) ir 95 proc. pasikliautinąjį intervalą (angl. 95% Confidence interval – 95% CI).

Visi šiam tyrimui reikalingi duomenys buvo ranka suvesti į Microsoft Word failą.

11.7 Publikacijų šališkumo vertinimas

Analizuojant pilną straipsnių tekstą, į imtį įtraukti tyrimai buvo įvertinti Newcastle-Ottawa skale, kuri skirta kohortinių tyrimų šališkumo rizikos vertinimui (angl. assessment of risk of bias) [34]. Pagal šią skalę, buvo galima daugiausiai surinkti 9 taškus. Tyimas laikytas aukštos kokybės (mažos šališkumo rizikos), jei surinko ≥ 7 taškus.

20

12.

REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS

12.1 Imties tyrimų šališkumo rizikos įvertinimas ir tyrimų pacientų charakteristikų apžvalga (n=29)

Sistemiškai apžvelgę pastarųjų vienolikos metų mokslinę literatūrą, radome 29 straipsnius, kurie tenkino mūsų tyrimo atrankos kriterijus. Dalis tyrimų [37, 38, 40, 41] nagrinėjo kelis veiknius (pvz., tyrime, kuriame autoriai tyrė RANO kriterijų prognozinę vertę, buvo ištirtas ir pacientų funkcionalumas naudojant ECOG skalę), todėl buvo įtraukti keliose dalyse. Atrankos kriterijus tenkinantys straipsniai buvo išanalizuoti šališkumo rizikos požiūriu naudojant Newcastle-Ottawa skalę, skirtą kohortiniams tyrimams. Dauguma tyrimų turėjo mažą šališkumo riziką (buvo aukštos kokybės, t.y., surinko ≥ 7 taškus iš galimų 9). Trys tyrimai buvo įvertinti kaip prastesnės kokybės [41, 45, 63], nes pateikė labai mažai informacijos apie savo tyrimo pacientų imties charakteristikas (žr. Priedas Nr. 5). Dėl to nebuvo galima tinkamai spręsti, ar jų imtys buvo reprezentatyvios.

Visų atrinktų straipsnių pacientų charakteristikos pateiktos lentelės formatu (žr. Priedas Nr. 5). Skirtingi autoriai pateikė skirtingas pacientų charakteristikas, tai lėmė jų iškeltas tyrimo tikslas ir uždaviniai. Apžvelgę visas publikacijas, savo darbe nusprendėme lentelėje pateikti charakteristikas, kurios dažniausiai buvo pateiktos autorių. Tai – imties dydis, pacientų pasiskirstymas pagal amžių ir lytį, jiems taikyto chirurginio gydymo apimtis bei MGMT (O6-metilguanino DNR metiltransferazės) metilinimo statusas. Visos šios charakteristikos (išskyrus imties dydį) yra moksliškai įrodyti glioblastomos prognoziniai veiksniai. Vyriškoji lytis yra įrodytas blogos prognozės veiksnys specifiškai glioblastomoms (t.y., nėra reikšmingas kitiems glijos navikams) [64]. MGMT metilinimo statutas atspindi navikinių ląstelių jautrumą alkinantiems chemoterapiniams preparatams. Jei MGMT metilintas (+), reiškia, jog navikinės ląstelės bus jautresnės skiriamam chemopreparatui temozolomidui, kuris yra naujausia pažanga glioblastomos gydyme, prailginęs išgyvenamumo trukmės vidurkį 5-6 mėnesiais [65]. Pacientams įtarus glioblastomą, visada atliekama chirurginė intervencija, nes tik iš operacijos metu paimtos navikinės medžiagos galima histologiškai ir genetiškai diagnozuoti glioblastomą. Visada stengiamasi pašalinti kuo didesnę dalį naviko, tačiau apimtį gali riboti naviko lokalizacija, paciento būklė ir kt. Todėl kartais gali būti apsiribojama naviko biopsija. Didesnė naviko pašalinimo apimtis siejama su ilgesne išgyvenimo trukme [66]. Vyresni pacientai dažnai sunkiau atlaiko kompleksinį gydymą (chirurginį, spindulinį ir chemoterapinį), todėl amžius siejamas su blogesne prognoze [67].

Greta pacientų charakteristikų nurodėme tyrimo tipą (25 retrospektyviniai ir 4 prospektyviniai kohortiniai tyrimai). Pagrindinis daugumos tyrimų (87,5 proc.) trūkumas, jog jie retrospektyvūs. Šiuose tyrimuose šališkumas aptinkamas dažniau, nes pacientų imtis sudaryta iš medicininės dokumentacijos,

21

kurioje yra visa informacija reikiama tyrimui pagal išsikeltus kriterijus (informacijos šališkumas), be to, pacientų išeitys jau žinomos, todėl gali pasireikši selektyvumo šališkumas, kuomet pacientai su mažiau tenkinančiais rezultatai nėra įtraukiami [68]. Tačiau, dėl GB retumo [9], retrospektyviniai tyrimai yra patogesni surinkti didesnę imtį ir tokiu būdu gauti statistiškai reikšmingesnius rezultatus, tuo tarpu prospektyviuose tyrimuose imtis lengvai sumažėja dėl pacientų, neatvykstančių į susitikimus tolimesniam stebėjimui (angl. follow-up). Dalyje tyrimų, nebuvo aiškiai nurodytas tyrimo tipas, tačiau jei etikos leidimas buvo išduotas vėliau nei metai, kuriais buvo diagnozuojami ir gydomi pacientai, šis laikytas retrospektyviniu ir įtrauktas į imtį.

Pacientų pasiskirstymą pagal amžių, autoriai pateikė labai įvairiai. Daugiausiai tyrimų pateikė amžiaus medianą (todėl lentelėje buvo sukurtas atskiras stulpelis). Kiti, vietoj medianos, pateikė vidurkį [41, 63], tačiau šis yra lengvai iškraipomas kraštutinių verčių, apie kurias negalime spręsti, nes šių tyrimų autoriai nepateikė detalesnės informacijos apie pacientų amžiaus grupes. Dauguma autorių, greta medianos, pateikė amžiaus intervalus (nuo mažiausio iki didžiausio amžiaus) arba išskyrė procentines dalis (pvz., kokia dalis pacientų buvo virš 50 metų, ir kokia mažiau). Visuose tyrimuose vyravo vyresnio amžiaus pacientai (≥ 60 metų), o tai sutampa su literatūroje randamais epidemiologiniais duomenimis [69].

Iš 27 publikacijų, kuriose buvo pateiktas pacientų pasiskirstymas pagal lytį, aštuoniolikoje (66,6 proc.) vyravo vyrai. Tai gan reprezentatyvu, nes remiantis naujausiais epidemiologiniais duomenimis, glioblastoma serga 1,8 karto daugiau vyrų nei moterų [64].

Apžvelgus pacientų pasiskirstymą pagal chirurginio gydymo apimtį, pastebėtas didelis išsibarstymas tarp publikacijų – vienose vyravo pacientai, kuriems atliktas maksimalus pašalinimas saugia apimtimi (angl. gross-total resection – GTR), kituose – dalinis naviko pašalinimas (angl.

sub-total resection – STR). Dalis tyrimų (37,9 proc.) į imtį neįtraukė pacientų, kuriems buvo atlikta tik

biopsija (vienas iš jų atrankos kriterijų). O kiti autoriai, kaip Yang ir kolegos [40] tyrė pacientus tik su daliniu naviko pašalinimu. Pedretti ir kolegos [58] sudarė dvi vienodo dydžio pacientų grupes, kurių vienoje visiems pacientams buvo atlikta biopsija, o kitoje – dalinis pašalinimas.

Analizuojant pacientų pasiskirstymą pagal MGMT metilinimo statusą, irgi pastebėtas didelis išsibarstymas tarp publikacijų. Iš 18 tyrimų, kurie pateikė informaciją apie MGMT metilino statusą, 8-iuose vyravo pacientai su metilintu MGMT (+). Informacijos trūkumą (N/A, N) apie MGMT metilinimo statusą galėjo įtakoti tai, kad tyrimo duomenys buvo surinkti iš laikotarpio, kuomet MGMT nustatymas dar nebuvo rutininė praktika (MGMT rutiniškai buvo pradėta tirti tik nuo 2016 m. PSO klasifikacijos įvedimo [2]).

22 12.2 ECOG skalės prognozinės vertės GB pacientams apžvalga (n=7)

Visos mūsų atrinktos publikacijos, kurios naudojo ECOG skalę pacientų funkcionalumui įvertinti, yra retrospektyvinės.

Rezultatų lentelėje (žr. 1 lentelę) pateikėme pacientų pasiskirstymą pagal funkcionalumo klases vertinant ECOG skale (“Pasiskirstymas pagal ECOG (proc.)“). Pirmasis skaičius nurodo klasę (0-4), o sekantis – procentinę dalį (0 – 100). Straipsniuose nagrinėjamose imtyse vyravo geros funkcinės būklės pacientai (≤ 1 klasė pagal ECOG, t.y. pacientai, kurie išlikę visiškai aktyvūs arba yra dalinai apriboti ligos požymių, bet geba atlikti mažo intensyvumo darbus). Apie ECOG klasių reikšmes plačiau žr. Priedas Nr. 4). Ung ir kolegos [41] nenurodė kaip pagal ECOG klasę pasiskirstė jų imtis.

Toliau apžvelgėme kuriame etape buvo įvertinta pacientų funkcinė būklė („Funkc. būklės įvertinimo laikas“). Vienas iš mūsų tyrimo atrankos kriterijų – naujai diagnozuota glioblastoma (t.y., pacientų duomenys pradėti rinkti nuo GB diagnozavimo, o ne šiai ligai recidyvavus), todėl daugumoje tyrimų buvo vertintos „pradinio“ (angl. baseline) funkcionalumo įvertinimo rezultato sąsajos su išgyvenimo trukme. „Pradiniu“ laikytas funkcinės būklės įvertinimas, atliktas GB diagnozavimo metu: įtarus ligą remiantis galvos smegenų MRT vaizdais, arba po operacijos, kuomet gaunamas histologinis patvirtinimas. Lentelėse (nr. 2-5), pateikiant duomenis apie KI, šie vertinimo laikai atitinkamai vadinami – priešoperaciniu ir pooperaciniu.

Penki iš 6 straipnių, aprašančių sąsajų tarp „pradinio“ ECOG rezultato ir išgyvenimo trukmės tyrimus, lygino pacientus, išlaikiusius gebėjimą užsiimti bent mažo intensyvumo veikla (ECOG klasė ≤ 1), su pacientais, kurie gali tik save apsirūpinti arba turi būti aprūpinti (ECOG klasė ≥ 2). EANO gairės rekomenduoja analogišką išskirstymą į geros ir blogos funkcinės būklės grupes naudojant KI (≥ 80 ir ≤ 70 proc.) (žr. Priedas Nr. 4). Keturi iš šių penkių straipsnių rado statistiškai reikšmingas sąsajas su bendra išgyvenimo trukme (angl. overall survival – OS), naudojant vienveiksnę arba daugiaveiksnę dispersinę analizę (apie tai plačiau skyriuje „Sąvokos“). Yang ir kiti [40], kurie nerado statistiškai reikšmingų sąsajų, turėjo palyginti mažą imtį (n=49) bei vertino tik pacientus, kuriems buvo atliktas dalinis naviko šalinimas – šie veiksniai galėjo turėti įtakos rezultatams.

Tik dviejose publikacijose [39, 40] buvo ieškota sąsajų tarp ECOG rezultato ir trukmės iki ligos progresavimo (angl. progression-free survival - PFS). Nei viename iš šių tyrimų nebuvo rasta statistiškai reikšmingų sąsajų. Verta paminėti, kad abu tyrimai turėjo gana mažas imtis (atitinkamai n=43 ir n=49), o tai galėjo įtakoti jų rezultatus.

23

1 lentelė. Tyrimai, kurie naudojo ECOG skalę pacientų funkcionalumui vertinti (bold pažymėti statistiškai reikšmingi rezultai – p<0,05)

Tyrimo nuoroda (metai) Pasiskirstymas pagal ECOG (proc.) Funkc. būklės įvertinimo laikas Sąsajų paieškos taktika pagal ECOG klasę

Vienveiksnė analizė Daugiaveiksnė _analizė OS (p=) PFS (p=) OS (p=) PFS (p=) [35] (2020) 0: 20.6 1: 39.2 2-3: 41.2 „pradinis“ 0-1 vs. 2-3 <0.001 N <0.001 N [36] (2015) 0-1: 82.0 2: 18.0 „pradinis“ 0-1 vs. 2 0.1 N 0.02 N [37] (2013) 0: 25.7 1-2: 61.4 3: 12.9 „pradinis“ 0-2 vs. 3 0.005 N N N [38] (2018) 0-1: 59.2 2-5: 40.8 „pradinis“ 0-1 vs. 2-5 0.048 N 0.047 N Ligai progresavus 0-1 vs. 2-5 N N 0,143 N [39] (2017) 0-1: 76.7 2-4: 34.9 Diagnozavus 0-1 vs. 2-4 0.465 0.366 N N [40] (2019) 0-1: 63.3 2-3: 36.7 „pradinis“ 0-1 vs. 2-3 0.282 0.543 0.487 0.596 [41] (2018) N 3 mėn. po diagnozės PD vs. nPD >0,05 N N N 6 mėn. po diagnozės PD vs. nPD >0,05 N N N 12 mėn. po diagnozės PD vs. nPD >0,05 N N N

Atlikdami publikacijų paiešką ir apžvalgą, tikėjomės rasti tyrimų, kurie vertintų ECOG skalės prognozinę vertę tolimesnėse patikrose (angl. follow-up), nes čia jos reikalingos vertinant RANO kriterijus. Tik 2 iš 7 tyrimų tai atliko. Ung ir kolegos [41] atliko funkcinės būklės vertinimus kiekvienos tolimesnės patikros metu (3-čią, 6-tą ir 12-tą mėnėsį) ir lygino juos su „pradiniu“ arba ankstestės patikros rezultatu. Taip buvo sudarytos progresuojančios (ECOG klasė aukštesnė) (angl. progressive disease –

PD) ir neprogresuojančios (ECOG klasė sumažėjusi arba nepakitusi) (angl. non-progressive disease – nPD) ligos grupės. Tačiau lyginant šias grupes, sąsąjų su bendra išgyvenimo trukme nebuvo rasta. Lee

ir kolegos [38] taip pat tyrė progresuojančios ligos pagal ECOG grupę sąsajas su bendra išgyvenimo trukme, tačiau autoriai sudarė bendrą pacientų grupę, nepriklausomai nuo laiko kada progresavimas nustatytas. Jie rado statistiškai reikšmingas sąsajas su bendra išgyvenimo trukme, naudojant daugiaveiksnę analizę. Tačiau, mūsų nuomone, tokios grupės sudarymas labai selektyvus (didina šališkumo riziką), nes nėra jokio palyginimo su pacientais, kuriems liga neprogresavo bei nėra

24

išskirstymo pagal ligos progresavimo nustatymo laiką (primename, jog GB nėra išgydoma ir galiausiai progresuoja visiems). Beje, šių straipsnių aprašomų tyrimų metodikoje ar straipsnio įvade nebuvo nurodomas tikslas tokias grupes ištirti.

Apibendrinus, lyginant su straipsniais, kurie naudojo KI, ECOG naudojusių straipsnių gerokai mažiau. Mažas tyrimų skaičius ir retrospektyvinis jų pobūdis neleidžia daryti apibendrinančių išvadų apie ECOG prognozinę vertę. Tačiau, remiantis mūsų pasirinkta tyrimų imtimi, galima teigti, kad funkcinės būklės įvertinimas naudojant ECOG skalę, atliktas maždaug diagnozės nustatymo metu (prieš ar po operacijos), turi sąsajas su bendra pacientų išgyvenimo trukme.

12.3 Karnovskio indekso (KI) prognozinės vertės GB pacientams apžvalga (n=21)

Mūsų apžvelgtose ir atrinktose publikacijose, autoriai pacientų funkcinės būklės vertinimui dažniausiai naudojo KI. Prospektyvių tyrimų nuorodos buvo paryškintos bold, nes jų mažuma, tačiau jų rezultatai turi didesnį statistinį svorį. Dėl didelio tyrimų skaičiaus, nusprendėme tyrimus grupuoti pagal tai, kokias pacientų funkcionalumo grupes autoriai pasirinko lyginti (žr. rezultatų 2-5 lenteles).

Visose publikacijose vyravo geros funkcinės būklės pacientai (KI - ≥ 80 proc.). Panaši tendencija pastebėta ir ECOG skalę naudojusiuose tyrimuose, kur vyravo pacientai su ≤ 1 klase pagal ECOG (daugiau apie KI ir ECOG skalių balų analogiškumą žr. Priedas Nr. 4).

Nustatėme, kad autoriai [43, 49, 51], kurie naudojo pooperacinį įvertinimą, gavo daugiau statistiškai reikšmingų sąsajų su bendra išgyvenimo trukme (3 iš 3 tyrimų), nei autoriai, kurie naudojo priešoperacinį įvertinimą (2 iš 5 tyrimų). Chambless ir kolegos [49] palygino prieš ir pooperacinių įvertinimų sąsajas su bendra išgyvenimo trukme ir nustatė, kad pooperacinis įvertinimas yra statistiškai reikšmingas. Nors neradome jokiose gydymo ir diagnostikos gairėse informacijos apie laiką, kada turėtų būti vertinamas KI (prieš ar po operacijos), tačiau logiška, kad pooperacinė paciento funkcinė būklė turėtų geriau atspindėti jo gyvybingumą. Jei auglys yra didelis prieš operaciją, jis gali sukelti įvairius simptomus dėl padidinto intrakranijinio spaudimo (pvz., galvos skausmas, pykinimas, vėmimas) bei židininius simptomus priklausomai nuo lokalizacijos (pvz., galūnių nusilpimą, jeigu navikas auga šalia motorinės galvos smegenų žievės). Visi šie simptomai gali smarkiai įtakoti paciento funkcionalumą (pvz., dėl galūnių silpnumo pacientas nebegali užsiimti kasdiene veikla). Po operacijos, šie simptomai gali išnykti, tačiau paciento gyvybingumas nepakito.

Keturiuose iš 21 tyrimo pacientai pagal funkcionalumo balą buvo suskirstyti, naudojant KI. Autoriai išskyrė pacientus į ≤ 60 ir ≥ 70 balų grupes, t.y., buvo lyginami pacientai, kuriems reikalinga

25

pagalba apsitarnaujant su pacientais, kurie patys apsitarnauja (KI ≥ 70) ir ieškojo sąsajų su bendro išgyvenimo trukme (žr. 2 lentelę). Toks pacientų skirstymas, į blogą ir gerą funkcinę būklę, rekomenduojamas naujausiose NCCN gydymo gairėse [18]. Dalis autorių [50, 52] rado statistiškai reikšmingas sąsajas, tačiau kita dalis [58, 60] - nerado. Tarp neradusių, Pedretti ir kolegos [58] vykdė prospektyvinį tyrimą, kuris turi didesnį statistinį svorį. Dėl mažo publikacijų kiekio bei skirtingų rezultatų, negalime daryti aiškių išvadų apie tokį pacientų grupavimą pagal funkcionalumo balą.

2 lentelė. Tyrimai, kurie lygino ≤ 60 ir ≥ 70 balų pagal KI pacientų grupes (bold pažymėti prospektyviniai tyrimai ir statistiškai reikšmingi rezultai – p<0,05)

Tyrimo nuoroda (metai) Pasiskirstymas pagal KI (proc.) Funkc. būklės įvertinimo laikas

Veinveiksnė analizė Daugiaveiksnė analizė OS (p=) PFS (p=) OS (p=) PFS(p=) [50] (2019) Vidurkis: 72.6 (20 - 100) „pradinis“ 0.004 N 0.176 N [52] (2015) ≥ 70: 79.0 ≤ 60: 21.0 Priešoperacinis 0.0001 N N N [58] (2019) ≥ 70: 44.0 ≤ 60: 56.0 „pradinis“ >0.05 >0.05 N N [60] (2020) ≥ 70: 93,4 ≤ 60: 6,6 Priešoperacinis 0.31 0.91 N N

Devyniuose iš 21 tyrimo, naudojant KI, pacientai pagal funkcionalumo balą, buvo grupuojami į ≤ 70 ir ≥ 80 balų grupes, t.y., autoriai lygino pacientus, kurie negali atlikti įprastinės veiklos, su pacientais, gebančiais atlikti bent mažai intesyvią įprastinę veiklą (KI ≥ 80 proc.)(žr. 3 lentelę). Toks pacientų skirstymas į blogą ir gerą funkcinę būklę, rekomenduojamas naujausiose EANO gydymo ir diagnostikos gairėse [15]. Šeši iš 9 minėtų tyrimų (66,7 proc.) rado statistiškai reikšmingas sąsajas su bendra išgyvenimo trukme, naudojant vienveiksnę ar daugiaveiksnę analizę. Gessler ir kiti [57] vykdė prospektyvinį tyrimą, tačiau statistiškai reikšmingų pacientų funkcionalumo sąsajų su bendra išgyvenimo trukme nenustatė, nors rado sąsajų su trukme iki ligos progresavimo. Palyginus tyrimus, kurie naudojo NCCN rekomenduojamą skirstymą (į ≤ 60 ir ≥ 70 balų grupes) su tyrimais, kurie naudojo EANO rekomenduojamą skirstymą (į ≤ 70 ir ≥ 80 balų grupes), daugiau duomenų, jog EANO skirstymas turi didesnę prognozinę vertę, tačiau šiai išvadai pagrįsti trūksta prospektyvių tyrimų.

Du tyrimai [49, 56] vertino ar funkcinės būklės balas pagal KI turi sąsajų su bendra išgyvenimo trukme (žr. 5 lentelę). Abi šios publikacijos rado statistiškai reikšmingas sąsajas su bendra išgyvenimo trukme naudojant vienveiksnę analizę, tuo pagrįsdami ankstesnius kitų autorių tyrimus, teigiančius, jog KI yra reikšmingas prognozinis veiksnys [70].

26

3 lentelė. Tyrimai, kurie lygino ≤ 70 ir ≥ 80 balų pagal KI pacientų grupes (bold pažymėti prospektyviniai tyrimai ir statistiškai reikšmingi rezultai – p<0,05)

Tyrimo nuoroda (metai) Pasiskirstymas pagal KI (proc.) Funkc. būklės įvertinimo laikas

Vienveiksnė analizė Daugiaveiksnė analizė OS (p=) PFS (p=) OS (p=) PFS (p=) [43] (2015) ≥ 80: 77.8 ≤ 70: 22.2 Pooperacinis 0.001 0.001 N N [47] (2016) ≥ 80: 66.7 ≤ 70: 33.3 „pradinis“ 0.11 0.16 N N [48] (2017) Mediana: 80 (20 - 100) Priešoperacinis N N 0.001 N [38] (2018) ≥ 80: 52.6 ≤ 70: 47.4 „pradinis“ 0.041 N 0.024 N [55] (2014) Vidurkis: 82.4 (50 - 100) „pradinis“ 0.167 0.738 N N 0.318 0.233 N N [61] (2015) ≥ 80: 80,5 ≤ 70: 19,5 „pradinis“ 0,0001 N N N [57] (2018) ≤ 60: 19.4 70: 25.7 80: 29.1 90: 18.3 100: 7.4 Priešoperacinis 0.8456 0.2598 N 0.0442 [54] (2016) ≥ 80: 65.8 ≤ 70: 34.2 „pradinis“ 0.005 0.267 N N [45] (2013) ≤ 60: 17.3 70: 21.2 80: 23.1 90: 28.8 100: 9.6 „pradinis“ 0.039 N 0.602 N

Keturiuose iš 21 tyrimo pacientai pagal funkcionalumo balą buvo suskirstyti, naudojant KI, į ≤ 80 ir ≥ 90 balų grupes, t.y., autoriai lygino pacientus, gebančius pilnai atlikti kasdienę veiklą (KI ≥ 90) su pacientais, kurie kasdienę veiklą turi apriboti iki mažai intensyvios (KI ≤ 80)(žr. 4 lentelę) . Remiantis šių tyrimų pacientų pasiskirstymu pagal KI balą, darome prielaidą, kad toks išskirstymas buvo padarytas, siekiant imtį padalinti į dvi apylyges dalis. Trys iš šių tyrimų rado statistiškai reikšmingas sąsajas su bendra išgyvenimo trukme. Dalis tyrimų [44, 46], lyginant grupes taip pat rado reikšmingas sąsajas su trukme iki ligos progresavimo. Svarbu paminėti, kad Wirsching ir kitų [46] tyrimas, kuris lyginant grupes nustatė sąsajas tik su trukme iki ligos progresavimo, bet ne su bendra išgyvenimo trukme, buvo atliktas prospektyviai.

27

4 lentelė. Tyrimai, kurie lygino ≤ 80 ir ≥ 90 balų pagal KI pacientų grupes (bold pažymėti prosteptyviniai tyrimai ir statistiškai reikšmingi rezultai – p<0,05)

Tyrimo nuoroda (metai) Pasiskirstymas pagal KI (balas: proc.) Funkc. būklės įvertinimo laikas

Veinveiksnė analizė Daugiaveiksnė analizė OS (p=) PFS (p=) OS (p=) PFS (p=) [46] (2018) 90-100: 54.6 70-80: 36.0 60: 9.4 „pradinis“ N N 0.026 0.018 [51] (2015) 90-100: 56.7 60-80: 43.3 Prieš radioterapiją N N 0.009 0.80 [42] (2015) ≥ 90: 51.9 80: 32.4 ≤ 70: 13.9 „pradinis“ N N 0.926 0.848 [44] (2020) 90-100: 54.1 70-80: 45.9 „pradinis“ 0.001 0.002 0.005 0.008 Iš mūsų tyrimo imties, tik vienas tyrimas vertino KI prognozinę vertę tęstinio stebėjimo metu (angl. follow-up). Ung ir kolegos [41] vertino ne absoliučią KI vertę, bet jos pokytį 3, 6 ir 12 mėn. po ligos diagnozavimo. Rastos statistiškai reikšmingos sąsajos su bendra išgyvenimo trukme 3-čią ir 6-tą mėn. Tačiau dėl tyrimo prastesnės kokybės ir publikacijų palyginimui trūkumo, galutinių išvadų daryti negalime (apie tai plačiau 12.6 skirsnyje).

5 lentelė. Tyrimai, kurie vertino funkcinės būklės balo pagal KI sąsajas su bendra išgyvenimo trukme (bold pažymėti statistiškai reikšmingi rezultai – p<0,05)

Tyrimo nuoroda (metai)

Pasiskirstymas pagal KI (proc.)

Funk. būklės

įvertinimo laikas Vienveiksnė analizė _{OS (p=)} [49] (2014) Mediana: 70 (60 - 80) Priešoperacinis 0.7348 Mediana: 80 (70 - 90) Pooperacinis 0.0001 [56] (2017) 70: 6.0 80: 26.0 90: 36.0 100: 32.0 „pradinis“* <0.01

Apibendrinant, akivaizdu, kad KI yra reikšmingas prognozinis veiksnys. Didžiausia problema, jog nėra tyrimais pagrįstos KI balų ribos, ties kuria galėtume pacientus išskirti į geros ir blogos funkcinės būklės grupes. Tai puikiai atspindi skirtumai tarp naujausių NCCN ir EANO gydymo gairių [15, 18]. Daryti išvadas apie vieno skirstymo pranašumą prieš kitą trukdo ir prospektyvių tyrimų trūkumas. Mūsų analizė parodo, kad daugumos retrospektyvių tyrimų mūsų imtyje rezultai prieštaravo rezultatams,

28

pateiktiems prospektyviuose tyrimuose. Be to, aiškiai trūksta tyrimų, kurie vertintų KI prognozinę vertę tęstinio stebėjimo metu (angl. follow-up).

12.4 NANO skalės prognozinės vertės GB pacientams apžvalga (n=2)

Atlikę sisteminę paiešką ir apžvalgą, atrinkome tik 2 tyrimus, kurie atitiko mūsų atrankos kriterijus (žr. 6 lentelę). Mažo tyrimų kiekio tikėjomės, nes NANO skalė pristatyta tik 2017 metais [25], o daugumos tyrimų vykdymą sutrukdė 2019 metais prasidėjusi COVID-19 pandemija.

6 lentelė. Tyrimai, kurie naudojo NANO skalę pacientų funkcionalumui vertinti (bold pažymėti statistiškai reikšmingi rezultai – p<0,05)

Tyrimo nuoroda (metai) Pasiskirstymas pagal NANO (proc.) Funkc. būklės įvertinimo laikas Sąsajų paieškos taktika pagal NANO balą Vienveiksnė

analizė Daugiaveiksnė analizė OS (p=) OS (p=) [41] (2018) N “pradinis” ≤ 3 vs. ≥ 4 0.005 N 3 mėn. po diagnozės PD vs. nPD 0.09 N 6 mėn. po diagnozės PD vs. nPD <0.0001 N 12 mėn. po diagnozės PD vs. nPD <0.0001 N [38] (2018) ≤ 7 – 48.7

≥ 8 – 51.3 Progresavus ligai “pradinis” ≤ 7 vs. ≥ 8 ≤ 7 vs. ≥ 8 0,023 N 0,002 0,02

Pasak NANO darbo grupės, jų skale gautas balas turi būti naudojamas kaip atskaitos taškas tolimesnėse patikrose (angl. follow-up), ir pagal pokytį vienoje kurioje nors neurologinėje funkcijoje – daroma išvada apie ligos neurologinį atsaką. Tačiau patys autoriai pateikė rekomendaciją, kad turėtų būti ištirta paties pirminio balo NANO skale prognozinė vertė. Būtent tą ir padarė abu mūsų atrinkti tyrimai [38, 41]. Ieškant sąsajų, autoriai pacientus išskirstė į skirtingas palyginamąsias grupes (galimai, siekdami pacientų imtį padalinti į dvi apylyges dalis). Lee ir kolegos [38] lygino ≤ 7 su ≥ 8 balais, o Ung ir kolegos [41] - ≤ 3 su ≥ 4. Abu tyrimai rado statistiškai reikšmingas sąsajas su bendra išgyvenimo trukme (angl. overall survival – OS) naudojant vienveiksnę analizę. Be to, Lee ir kiti [38] įvertino grupių (≤ 7 ir ≥ 8 balų pagal NANO) prognozinę vertę ligai progresavus (nors ne pagal NANO darbo grupės rekomendacijas) – ir taip pat nustatė statistiškai reikšmingas sąsajas.

Ung ir kiti [41], remdamiesi NANO darbo grupės rekomendacijomis, įvertino kokią prognozinę vertę turi neurologinio atsako išvada pagal NANO kriterijus (apie NANO skalės naudojimą tęstinėje diagnostikoje, žr. Priedas Nr. 2). Buvo sudarytos dvi palyginamosios grupės – pacientų, kuriems nustatyta neurologinė progresija (angl. progressive disease – PD) ir neurologiškai neprogresuojančių

29

(kuriems neurologinė būklė pagerėjo arba nepakito) (angl. non-progressive disease – nPD). NANO kriterijai buvo vertinti kiekvienos tolimesnės patikros (angl. follow-up) metu (3-čią, 6-tą ir 12-tą mėnėsius po diagnozės nustatymo). Lyginant minėtas grupes, statistiškai reikšmingos sąsajos su bendra išgyvenimo trukme buvo rastos tiriant pacientus po 6-ių ir 12-os mėnesių. Svarbu paminėti, kad šiame tyrime buvo tirtas ir KI, kuris turėjo reikšmingas sąsajas 3-čią ir 6-tą mėnesį. Tai pagrindžia NANO darbo grupės rekomendaciją, kad NANO skalė turėtų būti naudojama šalia kitų vertinimo priemonių (kaip KI), o ne jas pakeisti.

Apibendrinant, dėl mažo tyrimų kiekio, jų retrospektyvinio tipo bei skirtingos vertinimo taktikos – galutinių išvadų apie NANO prognozinę reikšmę daryti negalime. Tačiau abu tyrimai rado statistiškai reikšmingų sąsajų su bendra išgyvenimo trukme, todėl ateityje reikia daugiau tyrimų, kuriuose būtų vertinama NANO skalės prognozinė vertė.

12.5 RANO kriterijų prognozinės vertės GB pacientams apžvalga (n=5)

Atlikę sisteminę paiešką ir apžvalgą, atrinkome 5 tyrimus, kurie atitiko mūsų atrankos kriterijus (žr. 7 lentelę). Visuose tyrimuose, kuriuose pacientų galvos smegenų MRT vaizdai buvo vertinami naudojant RANO kriterijus, vyravo pacientai su progresuojančia liga (angl. progressive disease – PD, daugiau apie RANO kriterijus žr. Priedas nr. 3). Išvada apie paciento būklę remiantis RANO kriterijais, dažniausiai buvo padaryta po 3 mėn. (arba 12 sav.) po chemoterapijos ir spindulinio gydymo (ChST).

Dvi publikacijos [40, 62] (iš kurių viena - prospektyvinė [28]) lygino pacientus su tikrai progresuojančia liga (paneigus pseudoprogresiją) (angl. true progressive disease – tPD arba true

non-responders – tNR) su pacientais, kurių liga tikrai neprogresavo (paneigus pseudoatsaką į gydymą) (angl. true responders – tR). Abu tyrimai gavo statistiškai reikšmingas sąsajas su bendra išgyvenimo trukme

(angl. overall survival - OS) bei trukme iki ligos progresavimo (angl. progression-free survival - PFS). Yang ir kolegos [40] taip pat patikrino, ar yra reikšmingų sąsajų lyginant grupes nepaneigus pseudoprogresijos ir pseudoatsako į gydymą (atitinkamai angl. non-responders – NR ir responders – R) - gauta statistiškai reikšminga sąsaja tik su trukme iki ligos progresavimo, tačiau ji buvo mažiau reikšminga nei atmetus pseudoprogresiją ir pseudoatsaką (p=0,013 lyginant su p<0.001).

Linhares ir kolegos [37] tyrė kokią prognozinę reikšmę turi pseudoprogresuojanti liga (angl.

pseudoprogressive disease – psPD), lyginant su neprogresuojančia liga (į kurią taip pat įeina

pseudoprogresija, angl. non-progressive disease - nPD) bei su tikrai progresuojančia liga (tPD). Statistiškai reikšmingos sąsajos su bendra išgyvenimo trukme rastos tik lyginant su tikrai progresuojančia liga (tPD).

30

7 lentelė. Tyrimai, kurie vertino RANO kriterijų prognozinę vertę (bold pažymėti statistiškai reikšmingi rezultai – p<0,05) Tyrimo nuoroda (metai) Pasiskirstymas pagal RANO (proc.) MRT vaizdų įvertinimo laikas Sąsajų paieškos taktika pagal RANO išvadą Vienveiksnė

analizė Daugiaveiksnė analizė

OS (p) PFS (p) OS (p) PFS (p) [61] (2015) CR – 16.0 PR – 15.3 SD – 20.1 PD – 48.6 5-6 mėn. po ChST Sąsajos su bandra išgyvenimo trukme 0.001 N N N [62] (2020) CR – 0.0 PR – 8,0 SD – 48,0 PD – 48.0 10 sav. po ChST tR vs. tNR 0.0001 0.0001 N N [37] (2013) psPD – 2,8 nPD – 78,6 tPD – 18,6 12 sav. po ChST psPD vs. tPD 0.01 N N N psPD vs. nPD 0.456 N N N [63] (2016) PR+CR – 8,5 SD – 28,4 psPD – 20,0 tPD – 43,1 12 sav. po ChST4 PR+CR sąsaja su OS N N >0.05 N psPD sąsaja su OS N N >0.05 N tPD sąsaja su OS N 5 _N5 _{<0.05 N} [40] (2019) R – 44,9 NR – 55,1 3-4 mėn. Po ChST R vs NR 0,349 0,013 0,666 0,576 tR – 59,2 tNR – 40,8 6-7 mėn. Po ChST tR vs. tNR 0,046 <0,001 0,575 0,007

Likusios dvi publikacijos [61, 63] tyrinėjo ar radiologinė išvada bendrai turi reikšmingą prognozinę vertę. Tini ir kolegos [61] rado, jog radiologinė išvada apie atsaką į gydymą, naudojant RANO kriterijus, turėjo statistiškai reikšmingą sąsają su bendra išgyvenimo trukme. Nasseri ir kolegos [63] tyrimą atliko šiek tiek kitaip, ieškodami pseudoprogresijos (psPD), tikrai progresuojančios ligos (tPD) ir atsako į gydymą (dalinio ir pilno, angl. partial and complete response - PR+CR) sąsajų su bendra išgyvenimo trukme, tačiau statistiškai reikšmingas sąsajas rado tik su tPD grupe.

Vertinant šiuos tyrimus kartu, svarbu turėti omenyje RANO kriterijų sukurimo tikslą – geriau atpažinti ir paneigti pseudoprogresiją bei pseudoatsaką į gydymą. Iš atrinktų publikacijų rezultatų galime teigti, jog pseudoprogresijos bei pseudoatsako į gydymą atpažinimas ir paneigimas turi statistiškai reikšmingą įtaką paciento su GB bendrai išgyvenimo trukmei. Pseudoprogresavimas - tai galvos smegenų navikinio židinio didėjimas dėl taikytos chemoterapijos ir spindulinio gydymo, o ne dėl naviko atsinaujinimo ar augimo. Jį klaidingai palaikius tikru progresavimu, gali būti per anksti pradėtas taikyti chemoterapinis ir spindulinis gydymas, tokiu būdu žalojant sveikas organizmo ląsteles, nes tarp jų navikinių ląstelių galimai nėra. O pseudoatsakas į gydymą - tai sumažėję galvos smegenų navikinio

31

židinio kontrasto kaupimas ir aplinkinė edema dėl gydymui vartojamų antiangiogeninių preparatų. Šį klaidingai įvertinus kaip tikrą atsaką į gydymą, gali būti atidėtas kompleksinis gydymas, tokiu būdu leidžiant navikinėms ląstelėms toliau daugintis.

12.6 RANO kriterijų ir funkcinės būklės vertinimo skalių (ECOG, NANO) bei KI prognozinių verčių palyginimas (n=1)

Tik vienas tyrimas [41] tenkino mūsų sisteminės apžvalgos įtraukimo ir atmetimo kriterijus. Norint įsitikinti, jog nebuvo praleisti kiti tyrimai – atliktos papildomos, platesnės duomenų bazių paieškos, naudojant tik kelis raktažodžius (“RANO” ir “skalės pavadinimas arba trumpinys”), tačiau šios paieškos buvo bevaisės. Apžvelgus minėtą tyrimą, jo autoriai taip pat pabrėžia, kad toks tyrimas yra pirmas ir nėra kitų autorių darbų, su kuriais būtų galima palyginti rezultatus. Nepaisant papildomų tyrimų stokos, nuspręsta išanalizuoti šį tyrimą.

Kritiškai vertinant, tyrimas yra prastesnės kokybės (didesnė šališkumo rizika) nei anksčiau apžvelgti tyrimai. Pagrindinė priežastis – pateikta labai mažai informacijos apie pacientų charakteristikas – tik imties dydis (n=78), lyčių pasiskirstymas (vyrai sudarė 57.6 proc., o moterys – 42.4 proc.) bei amžius (vidurkis – 57 m., vyrauja nuo 25 iki 90 metų). Be to darbe nėra informacijos kaip pacientai pasiskirsto pagal funkcinę būklę įvertinus skalėmis. Be to, tyrimas yra retrospektyvinis, ir pačių imties pacientų funkcinė būklė buvo įvertinta retrospektyviai (t.y. paimti duomenys iš medicininės dokumentacijos ir pagal juos nustatytas funkcinės būklės balas naudojant NANO skalę. Iš anksto visų įvertintų skalių nebuvo). Visi tyrimo pacientai gydyti vienoje gydymo institucijoje.

Tyrime buvo palygintos pacientų fizinės būklės, įvertintos NANO skale, su tų pačių pacientų RANO kriterijų išvadomis. RANO kriterijų išvada turėjo statistiškai reikšmingą sąsają su išgyvenimo trukme 3-čią ir 6-tą patikros mėnesį, o NANO - 6-tą ir 12-tą mėnesius. Palyginus šių prognozinę vertę, NANO prognozinė vertė stipresnė 6-tą ir 12-tą mėnėsį už RANO kriterijus (p<0.05).

Šis tyrimas gali būti pirmasis, kuris parodo, jog klinikinės funkcinės paciento būklės kitimai ligos eigoje gali turėti didesnę prognozinę vertę, nei aukso standartu tapę radiologiniai galvos smegenų MRT kriterijai. Tačiau šio tyrimo trūkumai, bei palyginimų stoka padaro šiuos rezultatus mažiau svarius. Manome, kad ateityje reiktų atlikti daugiau tokio tipo palyginamųjų tyrimų, pacientus renkant prospektyviai, o imties dydį stengiantis padidinti apjungiant kelių gydymo įstaigų duomenis. Tačiau galima padaryti ir priešingą įžvalgą, kad šios statistiškai reikšmingos sąsajos rodo ne RANO kriterijų silpnumą, bet NANO skalės vertingumą. Radiologiniai žymenys MRT vaizduose yra objektyvūs, juos galima patikrini daug kartų (tame tarpe ir retrospektyviai). Tačiau klinikinės būklės vertinimas NANO

32

skale, nepaisant rizikos būti daugiau šališku, gali turėti tam tikros vertės prognozuojant pacientų išgyvenimo trukmę vėlyvuoju pooperaciniu laikotarpiu.