1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
AKIŲ LIGŲ KLINIKA
SERGANČIŲJŲ EKSUDACINE AMŽINE GELTONOSIOS DĖMĖS DEGENERACIJA REGĖJIMO AŠTRUMO, AKISPŪDŽIO IR CENTRINĖS TINKLAINĖS DALIES STORIO POKYČIAI DVEJUS
METUS GYDANT ANGIOGENEZĖS INHIBITORIŲ INJEKCIJOMIS Į STIKLAKŪNĮ Baigiamasis magistro darbas
Medicinos vientisųjų studijų programa
Autorė: Ieva Čiapaitė
Mokslinio darbo vadovė: dr. Dovilė Buteikienė
Kaunas 2018
2
TURINYS
SANTRAUKA ... 3 SUMMARY ... 4 PADĖKA ... 5 INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
SANTRUMPOS ... 6
SĄVOKOS ... 7
ĮVADAS ... 8
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
Amžinė geltonosios dėmės degeneracija – morfologinė klasifikacija ... 10
AGDD rizikos veiksniai ... 10
Optinės koherentinės tomagrafijos galimybės AGDD diagnostikoje... 11
Eksudacinės amžinės geltonosios dėmės degeneracijos gydymo intravitrealinėmis kraujagyslinio endotelio augimo faktorių inhibitoriais galimybės ... 12
TYRIMO METODIKA ... 14
REZULTATAI ... 18
REZULTATŲ APTARIMAS ... 23
IŠVADOS ... 24
3
SANTRAUKA
Darbo autorė: Ieva Čiapaitė
Darbo pavadinimas: Sergančiųjų eksudacine amžine geltonosios dėmės degeneracija regėjimo aštrumo,
akispūdžio ir centrinės tinklainės dalies storio pokyčiai dvejus metus gydant angiogenezės inhibitorių injekcijomis į stiklakūnį.
Tikslas: Įvertinti pacientų, sergančių eksudacine amžine geltonosios dėmės degeneracija, regėjimo
aštrumo, akispūdžio ir centrinės tinklainės dalies storio pokytį dvejus metus gydant kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus inhibitorių injekcijomis į stiklakūnį.
Uždaviniai: 1. Nustatyti atliktų intravitrealinių kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (KEAF)
inhibitorių injekcijų vidurkį vienam eksudacine amžine geltonosios dėmės degeneracija (eAGDD) sergančiam pacientui dviejų metų laikotarpyje ir suskirstyti į grupes pagal naudotą preparatą, atliktų injekcijų skaičių, optine koherentine tomografija (OKT) nustatytą gyslainės neovaskuliarizacijos (GNV) tipą. 2. Įvertinti regėjimo aštrumą, akispūdį ir OKT nustatytą centrinės tinklainės dalies storį (CTDS) prieš gydymą intravitrealinėmis KEAF inhibitorių injekcijomis. 3. Įvertinti regėjimo aštrumą, akispūdį ir OKT nustatytą CTDS po dviejų metų gydymo intravitrealinėmis KEAF inhibitorių injekcijomis. 4. Palyginti regėjimo aštrumą, akispūdį ir OKT nustatytą CTDS tarp gydymui naudoto preparato grupių,
intravitrealinių injekcijų skaičiaus grupių, GNV tipų.
Metodika: Atliktas retrospektyvinis tyrimas, kurio metu buvo analizuojami eAGDD sergančių pacientų,
kurie 2010 – 2016 metais lankėsi LSMUL Kauno klinikų Akių ligų klinikoje, oftalmologinio ištyrimo duomenys bei matuotas CTDS naudojant OKT.
Rezultatai: Tiriamųjų grupę sudarė 132 eAGDD sergantys asmenys: iš jų 39 vyrai (29,5 proc.) ir 93
moterys (70,5 proc.). Tirtų akių skaičius – 146. GKRA prieš gydymą buvo 0,33 ± 0,21, po gydymo – 0,31 ± 0,24. Akispūdis prieš gydymą buvo 15,53 ± 2,44 mmHg, po gydymo – 15,12 ± 2,38 mmHg. CTDS matuojant automatine matuokle prieš gydymą buvo 318,56 ± 132,89 µm, po gydymo – 184,99 ± 85,18 µm. CTDS matuojant interaktyvia matuokle prieš gydymą buvo 340,32 ± 140,26 µm, po gydymo – 196,95 ± 101,47 µm.
Išvados: GKRA reikšmingai pablogėjo pusei tiriamųjų. Akispūdis reikšmingai padidėjo trečdaliui
tiriamųjų. CTDS reikšmingai sumažėjo daugiau nei trims ketvirtadaliams tiriamųjų. GKRA rezultatai buvo geresni tiriamųjų, kuriems per dvejus metus buvo atliktos 10 – 22 injekcijos nei 1 – 6. GKRA prieš gydymą buvo mažesnis klasikinės GNV atveju nei okultinės. CTDS buvo didesnis prieš ir po gydymo minimaliai klasikinės GNV atveju nei okultinės.
4
SUMMARY
Author: Ieva Čiapaitė
Title: Changes of Visual Acuity, Intraocular Pressure and Central Retinal Thickness in Patients With
Exudative Age-Related Macular Degeneration Within Two Years of Treatment With Intravitreal Angiogenesic Inhibitor Injections.
Aim of the study: To evaluate the changes in visual acuity, intraocular pressure and central retinal
thickness in patients with exudative age-related macular degeneration within two years of treatment with intravitreal vascular endothelial growth factor inhibitors injections.
Objectives: 1. To determine the mean of intravitreal vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors
injections for one patient with exudative age-related macular degeneration (AMD) over two year period and divide into groups according to the used preparation, the number of injections, type of choroidal neovascularization (CNV) established by optical coherence tomography (OCT). 2. To evaluate visual acuity, intraocular pressure and central retinal thickness (CRT) established by OCT before treatment with intravitreal VEGF inhibitors injections. 3. To evaluate visual acuity, intraocular pressure and CRT
established by OCT after treatment with intravitreal VEGF inhibitors injections. 4. To compare visual acuity, intraocular pressure and CRT established by OCT between for treatment used preparation groups, number of intravitreal injections groups, types of CNV.
Material and methods: A retrospective study was carried out to analyze the patiens with exudative
AMD, who visited Department of Ophthalmology, the Hospital of LSMU Kauno klinikos in 2010 – 2016, ophthalmologic data and CRT measured using OCT.
Results: The study group consisted of 132 patients with exudative AMD: 39 men (29,5 pct.) and 93
women (70,5 pct.). The number of examined eyes – 146. BCVA before treatment was 0,33 ± 0,21, after treatment – 0,31 ± 0,24. Intraocular pressure before treatment was 15,53 ± 2,44 mmHg, after treatment – 15,12 ± 2,38 mmHg. The mean of CRT measured by automatic measurements before treatment was 318,56 ± 132,89 µm, after treatment – 184,99 ± 85,18 µm. The mean of CRT measured by interactive measurements before treatment was 340,32 ± 140,26 μm, after treatment – 196,95 ± 101,47 μm.
Conclusions: BCVA significantly decreased to half of subjects. Intraocular pressure significantly
decreased to one third of subjects. CRT significantly decreased to more than three-quarters of subjects. BCVA results was better in subjects who had 10 – 22 injections than 1 – 6 within two years. BCVA was lower before treatment in the minimal classical CNV case than occult. CRT was higher before and after treatment in the minimal classical CNV case than occult.
5
PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju darbo mokslinei vadovei dr. Dovilei Buteikienei už pagalbą ir patarimus ruošiant šį darbą.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Rengiant magistro baigiamąjį darbą autoriui interesų konflikto nebuvo.ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti buvo išduotas LSMU Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF-260. Išdavimo data: 2016-02-15.
6
SANTRUMPOS
AGDD – amžinės geltonosios dėmės degeneracija AKS – arterinis kraujo spaudimas
eAGDD – eksudacinė amžinė geltonosios dėmės degeneracija FA – fluorescencinė angiografija
KEAF – kraujagyslių endotelio augimo faktorius CTDS – centrinės tinklainės dalies storis
GA – geografinė atrofija GD – geltonoji dėmė
GKRA – geriausias koreguotas regėjimo aštrumas GNV – gyslainės neovaskuliarizacija
LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas OKT – optinė koherentinė tomografija
OD – dešinė akis OS – kairė akis
PEA – pigmentinio epitelio atšoka TPE – tinklainės pigmentinis epitelis p – statistinis reikšmingumas
7
SĄVOKOS
Amžinė geltonosios dėmės degeneracija – amžiaus sąlygota degeneracinė centrinės tinklainės dalies liga. Gyslainės neovaskuliarizacija – naujadarinių kraujagyslių augimas po tinklaine ir tarp tinklainės
sluoksnių.
Kraujagyslių endotelio augimo faktorius – peptidas, išskiriamas kraujagyslių endotelio ląstelių esant hipoksijai ar išemijai, skatinantis kraujagyslių tinklo formavimąsi naujose audinių vietose.
8
ĮVADAS
Amžinė geltonosios dėmės degeneracija (AGDD) yra degeneracinė centrinės tinklainės dalies liga, dėl kurios prarandamas centrinis regėjimas [1]. AGDD yra dažniausia aklumo priežastis tarp vyresnio nei 50 metų amžiaus pacientų [1]. Šia liga serga nuo 30 iki 50 milijonų žmonių visame pasaulyje [2]. 80 proc. sergančiųjų AGDD nustatoma sausoji ligos forma, o 90 proc. centrinio regėjimo aštrumo netekimo atvejų susiję su eksudacine forma [3]. Siekiant išsaugoti centrinio regėjimo aštrumą, svarbu kuo ankščiau
nustatyti būdingus pakitimus tinklainėje. Optinė koherentinė tomografija (OKT) yra vienas svarbiausių diagnostinų tyrimų, kuriuo galima nustatyti morfologinius tinklainės pokyčius, išmatuoti centrinės tinklainės dalies storį (CTDS) [3]. Esant eksudacinei AGDD (eAGDD), skysčių pratekėjimas ir
kraujosrūvos lemia geltonosios dėmės (GD) paburkimą. Netaikant gydymo, gyslainės neovaskuliarizacija (GNV) formuoja randą GD srityje, kuris sukelia staigų ir žymų centrinio regėjimo pablogėjimą [4].
Kraujagyslių endotelio augimo faktorius (KEAF) vaidina svarbų vaidmenį gyslainės neovaskuliarizacijoje [4]. Todėl per pastarąjį dešimtmetį pristatyti naujausi eAGDD gydymui skirti vaistai – KEAF inhibitoriai [3]. Šiuo metu naudojami KEAF inhibitoriai: bevacizumabas (Avastin), ranibizumabas (Lucentis), afliberceptas (Elyea) [5]. Šių vaistų injekcijos į stiklakūnį mažina gyslainės naujadarinių kraujagyslių formavimąsi ir geltonosios dėmės paburkimą, stabdo regėjimo aštrumo netekimą [5].
Todėl mūsų darbo tikslas – įvertinti pacientų, sergančių eAGDD, regėjimo aštrumo, akispūdžio ir CTDS pokytį dvejus metus gydant KEAF inhibitorių injekcijomis į stiklakūnį.
9
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: Įvertinti pacientų, sergančių eksudacine amžine geltonosios dėmės degeneracija, regėjimo aštrumo, akispūdžio ir centrinės tinklainės dalies storio pokytį dvejus metus gydant kraujagyslių endotelio augimo faktorius inhibitorių injekcijomis į stiklakūnį.
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti atliktų intravitrealinių KEAF inhibitorių injekcijų vidurkį vienam eAGDD sergančiam pacientui dviejų metų laikotarpyje ir suskirstyti į grupes pagal naudotą preparatą, atliktų injekcijų skaičių, OKT nustatytą GNV tipą.
2. Įvertinti regėjimo aštrumą, akispūdį ir OKT nustatytą CTDS prieš gydymą intravitrealinėmis KEAF inhibitorių injekcijomis.
3. Įvertinti regėjimo aštrumą, akispūdį ir OKT nustatytą CTDS po dviejų metų gydymo intravitrealinėmis KEAF inhibitorių injekcijomis.
4. Palyginti regėjimo aštrumą, akispūdį ir OKT nustatytą CTDS tarp gydymui naudoto preparato grupių, intravitrealinių injekcijų skaičiaus grupių, GNV tipų.
10
LITERATŪROS APŽVALGA
Amžinė geltonosios dėmės degeneracija – morfologinė klasifikacija
Amžinė geltonosios dėmės degeneracija (AGDD) – tai progresuojanti centrinės tinklainės dalies degeneracija, kuri lemia negįžtamą centrinio regėjimo praradimą. AGDD yra dažniausia regėjimo sutrikimo ir aklumo priežastis tarp vyresnio amžiaus žmonių [1].
AGDD pradinėje stadijoje kliniškai pasireiškia didelėmis minkštomis drūzomis ir tinklainės pigmentinio epitelio (TPE) pigmentacijos sutrikimais. Drūzos yra į hialiną panašios medžiagos depozitai tarp Brucho ir TPE bazinės membranos, kurios susiformuoja esant nenormaliai TPE ląstelių veiklai. AGDD būdingos minkštos drūzos yra didelės, gelsvos ar pilkšvos spalvos. TPE pigmentacijos sutrikimai pasireiškia kaip depigmentacijos (hipopigmentacijos) arba pagausėjusio pigmento (hiperpigmentacijos) plotai išorinėje tinklainėje ar gyslainėje [6, 7].
AGDD vėlyvoje stadijoje skirstoma į “sausą” ir “neovaskulinę arba eksudacinę” AGDD. Sausoji AGDD kliniškai pasireiškia geografine atrofija (GA), kai matomi keli aiškiai riboti nelygaus apskritimo ar ovalo formos hipopigmentacijos ar depigmentacijos plotai. Neovaskulinė AGDD kliniškai pasireiškia gyslainės neovaskuliarizacija (GNV), pigmentinio epitelio atšokimu (PEA) ir fibroziniu geltonosios dėmės randėjimu. GNV yra naujadarių gyslainės kraujagyslių augimas į subretinalinį tarpą per Brucho membranos plyšius. Pagal fluorescentinės angiografijos (FA) arba optinės koherentinės tomografijos (OKT) vaizdą GNV skirstoma į klasikinę (nustatoma tarp TPE ir neurosensorinės tinklainės), okultinę (nustatoma po TPE) ir mišrią (minimaliai klasikinę). Tinklainės PEA nustatomas kai nėra aiškios GNV ir matomas apvalus ar ovalus gelsvas aiškių ribų pakilimas. Galutinė negydyta arba nesėkmingai gydyta GNV kliniškai pasireiškia fibroziniu geltonosios dėmės randėjimu ir disciforminio rando susiformavimu, kai tarp gyslainės ir tinklainės išsidėsto fibrovaskulinis audinys [6, 7].
AGDD rizikos veiksniai
Pagrindinis AGDD atsiradimo ir progresavimo rizikos veiksnys yra amžius. Kuo vyresnis žmogus, tuo didesnė AGDD pasireiškimo rizika. Europoje atliktas tyrimas parodė, kad ankstyvosios AGDD
paplitimas tarp 55–59 m. amžiaus žmonių yra 3,5 %, o tarp vyresnių nei 85 m. amžiaus žmonių – 17,6 %. Vėlyvosios AGDD paplitimas tarp 55–59 m. amžiaus žmonių yra 0,1 %, o tarp vyresnių nei 85 m.
11 amžiaus žmonių – 9,8 % [8]. Medicinos ir farmacijos mokslo pažanga, ilgėjanti vidutinė gyvenimo trukmė lemia didėjantį sergančių AGDD žmonių skaičių [6].
Nustatyta, jog tikimybė susirgti AGDD priklauso nuo rasės. Baltaodžiams dažniau nei
juodaodžiams nustatomos drūzos geltonojoje dėmėje, TPE pakitimai, neovaskulinė AGDD, geografinė atrofija [14].
Moteriška lytis, kaip nepriklausomas rizikos veiksnys, įvairiuose mokslinėse publikacijose vertinama skirtingai. Vieni tyrimai nustatė statistiškai reikšmingą ryšį tarp moteriškos lyties ir didesnio AGDD paplitimo [9], o kiti gavo priešingus rezultatus [10]. Esant vyresniam amžiui AGDD paplitimas didesnis, todėl ilgesnė moterų gyvenimo trukmė galėjo iškreipti tyrimų rezultatus [6].
Rūkymas - modifikuojamas AGDD rizikos veiksnys [9, 11]. Rūkantiems žmonėms rizika susirgti neovaskuline AGDD padidėja dvigubai. Tikimybė susirgti AGDD priklauso nuo surūkytų cigarečių skaičiaus ir rūkymo stažo [9].
Nustatyta, jog kai kurios sisteminės ligos taip pat didina AGDD išsivystymo tikimybę. Arterinė hipertenzija, diabetas, dislipidemija, nutukimas reikšmingai susiję su padidėjusia rizika susirgti AGDD [11, 12].
Genetiniai tyrimai patvirtino ryšį tarp genetinių variacijų 1 ir 10 chromosomose ir AGDD [6]. Nustatyta, kad komplemento faktoriaus H polimorfizmas didina riziką susirgti AGDD. Komplemento faktorius H atsakingas už alternatyvų komplemento kelio aktyvinimą, susijusį su uždegimu, kuris yra svarbus AGDD patogenezėje [6, 14]. ARMS2 geno polimorfizmas taip pat susijęs su padidėjusia rizika susirgti AGDD. ARMS2 baltymo randama jautriai šviesai ir dirginimui reginėje tinklainės dalyje, tačiau jo funkcija nežinoma. ARMS2 geno sritis chromososmoje turi stiprų ryšį su AGDD išsivystymu [12, 20].
Optinės koherentinės tomagrafijos galimybės AGDD diagnostikoje
Optinė koherentinė tomografija (OKT) – bekontaktis tyrimo metodas, fiksuojantis erdvinius vaizdus mikrometro skiriamąja geba [13]. Oftalmologijoje OKT naudojama siekiant atvaizduoti akies tinklainės sluoksnių, regos nervo disko ir priekinio akies segmento morfologinį vaizdą. Šis tyrimo metodas svarbus diagnozuojant geltonosios dėmės patologiją ir stebint ligos eigą [13].
Atliekant OKT pasirenkamas vienas iš šių geltonosios dėmės (GD) skenavimo protokolų: Line, Cross Hair, Raster lines ir Radial lines. Aiškiai matomoje daugiasluoksnėje tinklainėje galima išskirti tinklainės pigmentinį epitelį (TPE) ir Brucho membraną. Didžioji dalis mažo koherentiškumo šviesos atsispindi prieš pasiekdama TPE, kuris praleidžia šiek tiek šviesos. Gyslainę pasiekia nepakankamai
12 šviesos, kad būtų galima detaliai atvaizduoti gyslainės struktūras. Tačiau OKT turi funkcijas, kurios palengvina gyslainės ypatybių, tokių kaip storis, įvertinimą. OKT puikiai atvaizduoja juntamosios tinklainės dalies atsiskyrimą nuo prie kraujagyslinio dangalo prigludusio pigmentinio epitelio (tinklainės atšoką), taip pat pigmentinio epitelio atsiskyrimą nuo jo pamatinės membranos [14]. Be to, šis tyrimas padeda nustatyti pertrūkius ir įplyšimus tinklainės pigmentiniame epitelyje. Naudojant OKT tyrimo metodą, lengvai nustatomas ir išmatuojamas tinklainės paburkimas dėl intaretininio skysčio susikaupimo. Gyslainės neovaskulinė membrana (GNV) lengvai vizualizuojasi dėl didelio šviesos atspindžio. OKT padeda nustatyti ar GNV yra virš, ar po TPE. Dėka OKT galima diagnozuoti ligas ankstyvose stadijos, kol nėra žymesnio regėjimo sutrikimo ar kitų simptomų [14].
Eksudacinei AGDD pasireiškus gyslainės neovaskuliarizacija (GNV), OKT matomi pavieniai įtrūkimai choriokapiliarų ir Brucho membranos sluoksnyje. Vėliau, progresuojant GNV, atsiranda tinklainės paburkimas su normaliu ar nežymiai deformuotu centrinės duobutės kontūru. Klasikinė GNV lokalizuojasi tarp TPE ir neurosensorinės tinklainės, OKT matomas sustorėjęs, neaiškiomis ribomis ir hiperechogeniškas choriokapiliarų – Brucho membranos – TPE kompleksas, taip pat subretinalinis ar intraretinalinis skystis. Okultinė arba slaptoji GNV nustatoma po TPE (tarp choriokapiliarų ir TPE). Esant okultinei GNV, OKT matoma TPE atšoka, sustorėjęs ir netolygus choriokapiliarų – Brucho membranos – TPE kompleksas, taip pat subretinalinis ar intraretinalinis skystis [14].
Eksudacinės amžinės geltonosios dėmės degeneracijos gydymo intravitrealinėmis kraujagyslinio endotelio augimo faktorių inhibitoriais galimybės
Per pastarąjį dešimtmetį pristatyti eAGDD gydyti skirti vaistai, kraujagyslių endotelio augimo faktorių (KEAF) inhibitoriai, pakeitė centrinio regėjimo aštrumo išsaugojimo prognozę. Dideliuose multicentriniuose tyrimuose pirmiausia buvo ištirta ranibizumabo nauda regėjimui aštrumui sergant eAGDD [3]. Vėliau buvo pradėtas naudoti bevacizumabas, o naujausias KEAF inhibitorius yra afliberceptas [3].
Ranibizumabas (prekinis pavadinimas Lucentis) – monokloninių antikūnų fragmentas, kuris stabdo gyslainės neovaskuliarizaciją ir mažina kraujagyslių pralaidumą [14]. Pacientai, sergantys eksudacine AGDD, gydyti pradedami kasmėnesinėmis injekcijomis tris mėnesius iš eilės. Kiekvieno apsilankymo metu vertinamas regos aštrumas ir OKT rodmenys, nustatomas stebėjimo ir injekcijų skyrimo
intensyvumas pagal AGDD aktyvumą [5]. 2006 metais atliktas tyrimas parodė, kad 90 proc. eAGDD sergančių ir ranibizumabu gydytų ligonių regėjimo aštrumas per dvejus metus sumažėjo mažiau nei 3 eilutėmis, o 33 proc. pagerėjo daugiau nei 3 eilutėmis [15].
13 Bevacizumabas (prekinis pavadinimas Avastin) – monokloninis antikūnas, kuris gali būti
veiksmingas, tačiau neturi patvirtintų indikacijų eAGDD gydymui [14]. Nustatyta, kad eAGDD gydymui skiriamos intravitrealinės bevacizumabo injekcijos sukelia panašų poveikį regėjimo aštrumui, kaip gydant ranibizumabu [14, 15].
Afliberceptas (prekinis pavadinimas Eylea) – rekombinantinis baltymas, kuris veikia stabdydamas gyslainės neovaskuliarizaciją [14]. Pradedant gydymą alfiberceptu, skiriamos kasmėnesinės injekcijos tris mėnesius iš eilės, vėliau injekcijos atliekamos kas du mėnesius. Po vienerių metų nustatomas stebėjimo ir injekcijų skyrimo intensyvumas pagal AGDD aktyvumą [5]. 2014 metais atliktas tyrimas parodė, kad 96 savaites eAGDD gydymui skiriant afliberceptą, poveikis regėjimo aštrumui panašus kaip skiriant
ranibizumabą, tačiau aflibercepto skirta vidutiniškai 5 injekcijomis mažiau [16]. Taigi, gydant afliberceptu sumažinamas intavitrealinių injekcijų ir vizitų pas gydytoją skaičius.
Ne visiems pacientams pasireiškia atsakas į gydymą KEAF inhibitorų injekcijomis į stiklakūnį. 10 proc. pacientų, kurie buvo gydomi kasmėnesinėmis ranibizumabo injekcijomis, GKRA per dvejus metus sumažėjo daugiau nei dviem eilutėmis [17]. Tačiau progresuojantis regėjimo aštrumo netekimas gali atsirasti ne tik dėl atsako į gydymą nebuvimo, bet ir dėl randėjimo procesų ar geografinės atrofijos fovejos centre [18]. Požymiai, kuriais vertinamas eAGDD atsparumas gydymui yra: GKRA sumažėjimas daugiau nei dviem Sneleno lentelės eilutėmis, centrinės tinklainės dalies paburkimo padidėjimas daugiau nei 100 µm, didėjanti subretininė fibrozė, naujos hemoragijos akies dugne [19]. Atsparumas gydymui įtariamas, kai nematomas teigiamas atsakas (nėra regėjimo aštrumo gerėjimo arba paburkimo mažėjimo) į gydymą KEAF inhibitoriais mažiausiai po trijų injekcijų, kurios atliekamos kas 4 savaites [19]. Esant gyslainės neovaskuliarizacijai (GNV), gydymas kasmėnesinėmis KEAF inhibitorių injekcijomis tęsiamas bent 6 mėnesius. Kai nėra teigiamo atsako, gydymas keičiamas kitu KEAF inhibitoriumi [20]. Kai kuriems pacientams gali pasireikšti tachifilaksija (reakcijos į preparato pakartotinį poveikį susilpnėjimas). Tokie pacientai palaipsniui tampa atsparūs tolimesnėms injekcijoms, todėl jų gydymui būtina parinkti kitą KEAF inhibitorių [20]. GKRA gali negerėti dėl AGDD įsisenėjimo atsiradus negįžtamiems struktūriniams pakenkimams, plačiai fibrozei ar centrinei atrofijai. Tokiu atveju pakeitus vaistą yra mažesnė tikimybė pagerinti regėjimą [19].
14
TYRIMO METODIKA
Tyrimui atlikti buvo gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF-260.
1. Tyrimo kontingento charakteristika
Atliktas retrospektyvinis tyrimas, kurio metu buvo analizuojami eksudacine amžine geltonosios dėmės degereracija (eAGDD) sergančių pacientų, kurie 2010 – 2016 metais lankėsi LSMUL Kauno klinikų Akių ligų klinikoje, oftalmologinio ištyrimo duomenys bei matuotas centrinės tinklainės dalies storis (CTDS) naudojant optine koherentine tomografiją (OKT).
1.1 Tyrimo grupės sudarymas ir įtraukimo kriterijai
Tyrimo grupę sudarė eAGDD sergantys 44 – 94 metų amžiaus pacientai, kurie 2010 – 2016 metais lankėsi LSMUL Kauno klinikų Akių ligų klinikoje. Pacientai buvo atrinkti pagal įrašus ambulatorinėse kortelėse.
Įtraukimo į tyrimo grupę kriterijai:
a) Aktyvi gyslainės neovaskuliarizacija (GNV), patvirtinta optine koherentine tomografija (OKT). b) Gydymas kraujagyslinio endotelio augimo faktorius (KEAF) inhibitoriais buvo tęsiamas dvejus
metus.
c) Nebuvo diagnozuota kita tinklainės liga tiriamoje akyje.
2. Oftalmologinis ištyrimas
2.1 Anketiniai duomenys
Iš ambulatorinių kortelių rinkti ir nagrinėti šie duomenys: lytis, amžius, gydoma akis (dešinė ar kairė), gydymui naudotas KEAF inhibitorius, intravitrealinių injekcijų skaičius, geriausias koreguotas regėjimo aštrumas (GKRA) ir akispūdis prieš ir po dviejų metų gydymo KEAF inhibitorių injekcijomis į stiklakūnį. Regėjimo aštrumas tirtas Sneleno optotipų lentele. Akispūdis matuotas mmHg Schotz’o 5,5 g. tonometru.
15 2.2 Geltonosios dėmės tinklainės optinė koherentinė tomografija
GD tinklainės OKT atlikta su Stratus OCT 3000 (programinės įrangos versija 4.0, Carl Zeiss Meditec) aparatu.
2.2 Gyslainės neovaskuliarizacijos tipai
Gyslainės neovaskuliarizacija (GNV) išskirta į tris tipus (1 pav.): klasikinę - esančia po neurosensorine tinklaine (1 pav a)), minimaliai klasikinę (1 pav. b)), okultinę - esančia po tinklainės pigmentiniu epiteliu (1 pav. c)).
a) b)
c)
1 pav. GNV tipai: a) klasikinė; b) minimaliai klasikinė; c) okultinė
2.3 Geltonosios dėmės storio įvertinimas
GD tinklainės skenavimui buvo naudojamas greitasis geltonosios dėmės storio žemėlapio protokolas (angl. „Fast Macular Thickness Map“). Šio skenavimo protokolo šablonas yra sudarytas iš viename centriniame taške susikertančių šešių 6 mm ilgio radialinių skenų, išdėstytų vienodais atstumais (30° kampu) . Šablonas centruojamas geltonosios dėmės centrinės duobutės srityje (2 pav.). Vienas radialinis skenas yra sudarytas iš 128 ašinių skenų (A-scan) (iš viso užfiksuojami 768 A-scan). Vienas
16 ašinis skenas (A-scan) yra 2 mm gylio ir sudarytas iš 1024 matavimo taškų. Taigi, iš viso yra integruojami 786432 matavimai ir gautas rezultatas pateikiamas geltonosios dėmės tinklainės storio analizei.
a) b)
2 pav. GD skenavimas OKT: a) šešių, 6 mm ilgio radialinių skenų šablonas, centruotas ties foveja; b) neurosensorinė tinklainė, atribota automatiniu algoritmu
GD centrinės tinklainės dalies ties foveja storiui įvertinti buvo pasirinktas tinklainės storio analizės protokolas (angl. „Retinal thickness “) (3 pav.). Šis protokolas įgalina naudoti automatinę (3 pav. a)) ir interaktyvią (3 pav. b)) matuokles. Siekiant gauti kuo tikslesnius duomenis, matavimai buvo atlikti naudojant abi matuokles. Visi skaičiavimai buvo atliekami remiantis aukščiau minėtu greituoju geltonosios dėmės storio žemėlapio skenavimo protokolu (angl. „Fast Macular Thickness Map“).
b)
17
3 pav. GD tinklainės storio matavimai ties foveja: a) automatinės matuoklės duomenys; b) interaktyvios matuoklės duomenys
3. Statistinė duomenų analizė
Duomenys analizuoti naudojant statistinių programų paketą IBM SPSS Statistics 20.0. Aprašant kokybinį (nominalinį) kintamąjį, pateiktos jo reikšmių skaitinės charakteristikos: reikšmių dažniai ir santykiniai dažniai (procentai). Aprašant kiekybinį kintamąjį, pateiktas jo reikšmių vidurkis ir skliausteliuose nurodytas standartinis nuokrypis.
Kiekybinių kintamųjų pasiskirstymas pagal Gausą tikrintas Kolmogorov – Smirnov testu. Dviejų priklausomų grupių kiekybinių kintamųjų palyginimui taikytas neparametrinis Wilcoxon kriterijus. Dviejų nepriklausomų grupių kiekybinių kintamųjų palyginimui taikytas neparametrinis Mann – Whitney U kriterijus, daugiau nei dviejų grupių – neparametrinis Kruskal Wallis kriterijus. Kintamųjų sąsajai patikrinti taikyta Spearman koreliacinė analizė. Skirtumas laikytas statistiškai reikšmingu, jei p < 0,05.
18
REZULTATAI
Tiriamųjų grupę sudarė 132 eksudacine amžine geltonosios dėmės degeneracija sergantys
asmenys: iš jų 39 vyrai (29,5 proc.) ir 93 moterys (70,5 proc.). Moterų buvo reikšmingai daugiau nei vyrų (p < 0,001). Tirtų akių skaičius – 146. GKRA prieš ir po gydymo statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p = 0,199 taikant Wilcoxon kriterijų). GKRA pablogėjo 74 (50,7 proc.) atvejais, pagerėjo 54 (37 proc.), nepakito 18 (12,3 proc.). GKRA pablogėjimas buvo statistiškai reikšmingas (p < 0,001 taikant Wilcoxon kriterijų). Akispūdis buvo statistiškai reikšmingai mažesnis po gydymo nei prieš gydymą (p = 0,017 taikant Wilcoxon kriterijų). Akispūdis padidėjo 45 (30,8 proc.) atvejais, sumažėjo 65 (44,5 proc.), nepakito 36 (24,7 proc.). Akispūdžio padidėjimas buvo statistiškai reikšmingas (p < 0,001 taikant
Wilcoxon kriterijų). CTDS vidurkis, matuojant OKT automatine ir interaktyvia matuoklėmis, statistiškai reikšmingai mažesnis po gydymo KEAF inhibitorių injekcijomis į stiklakūnį nei prieš gydymą (p < 0,001 taikant Wilcoxon kriterijų). CTDS padidėjo 20 (13,7 proc.) atvejų, sumažėjo 125 (85,6 proc.), nepakito 1 (0,7 proc.). Statistiškai reikšmingo CTDS skirtumo tarp matavimo OKT automatiniu ir tarp matavimo OKT interaktyviu būdu prieš gydymą (p = 0,132 taikant Mann – Whitney U kriterijų) ar po gydymo (p = 0,449 taikant Mann – Whitney U kriterijų) nebuvo, todėl toliau pateikti skaičiavimai atlikti naudojant tik interaktyvios matuoklės duomenis. Tyrime analizuojamų pacientų pagrindinės klinikines charakteristikos ir vidurkiai pateikti 1 lenteleje.
1 lentelė. Tiriamų asmenų pagrindinės klinikinės charakteristikos
Charakteristikos Vidurkiai ± SN
Amžiaus vidurkis (metais) 76,58 ± 8,36
Geriausias koreguotas regėjimo aštrumas prieš gydymą 0,33 ± 0,21
Akispūdis prieš gydymą (mmHg) 15,53 ± 2,44
Tinklainės storio vidurkis (OKT automatinė matuoklė) prieš gydymą (μm) 318,56 ± 132,89 Tinklainės storio vidurkis (OKT interaktyvi matuoklė) prieš gydymą (μm) 340,32 ± 140,26
Bevacizumabo injekcijų skaičiaus vidurkis 5,92 ± 3,43
Ranibizumabo injekcijų skaičiaus vidurkis 4,73 ± 2,82
Aflibercepto injekcijų skaičiaus vidurkis 3,87 ± 1,58
Geriausias koreguotas regėjimo aštrumas po gydymo 0,31 ± 0,24
19 Tinklainės storio vidurkis (OKT automatinė matuoklė) po gydymo (μm) 184,99 ± 85,18 Tinklainės storio vidurkis (OKT interaktyvi matuoklė) po gydymo (μm) 196,95 ± 101,47 SN – standartinis nuokrypis
Pagal gydymui naudotą KEAF inhibitorių, tiriamieji suskirstyti į keturias grupes: I grupė – 56 (38,4 proc.) tiriamieji buvo gydyti bevacizumabo intravitrealinėmis injekcijomis, II grupė – 36 (24,7 proc.) tiriamieji - bevacizumabo ir ranibizumabo, III grupė – 48 (32,9 proc.) tiriamieji - bevacizumabo ir aflibercepto, IV grupė – 6 (4,1 proc.) tiriamieji - bevacizumabo, ranibizumabo ir aflibercepto.
Bevacizumabas reikšmingai dažniau naudotas nei bevacizumabas ir ranibizumabas (p = 0,019). Visi trys KEAF inhibitoriai naudoti reikšmingai rečiau nei vienas ar du (p < 0,001). Regėjimo aštrumo, akispūdžio ir OKT nustatyto CTDS vidurkiai tarp minėtų grupių palyginti taikant Mann – Whitney U kriterijų, o neradus statistiškai reikšmingo skirtumo nurodytas vidurkių palyginimas visose grupėse taikant Kruskal Wallis kriterijų. GKRA, akispūdžio ir CTDS vidurkiai bei palyginimas prieš ir po gydymo tarp vaistų grupių pateikti 2 lentelėje.
2 lentelė. GKRA, akispūdžio ir CTDS vidurkių palyginimas tarp vaistų grupių: I* (bevacizumabas), II** (bevacizumabas, ranibizumabas), III*** (bevacizumbas, afliberceptas), IV**** (bevacizumabas,
ranibizumabas, afliberceptas)
Parametrai Vidurkis ± SN
KEAF inhibitorių grupės p
reikšmė I grupė* II grupė** III grupė*** IV grupė****
GKRA prieš gydymą 0,28±0,23 0,35±0,18 0,36±0,19 0,42±0,29 *ir**
p=0,017, *ir*** p=0,09
GKRA po gydymo 0,26±0,26 0,29±0,20 0,37±0,24 0,5±0,22 *ir***
p=0,006, *ir**** p=0,009 GKRA pokytis 0,02±0,20 0,06±0,14 -0,01±0,14 -0,08±0,24 p=0,125 Tn prieš gydymą 15,29±2,29 16,00±2,53 15,54±2,54 14,75±2,59 p=0,431 Tn po gydymo 14,96±2,32 15,73±2,43 15,00±2,45 13,57±1,15 **ir**** p=0,007
20
Tn pokytis 0,33±2,28 0,28±2,46 0,53±2,12 1,18±2,72 p=0,84
CTDS prieš gydymą 347,88±138,67 323,83±127,85 353,46±146,72 263,50±175,81 p=0,287 CTDS po gydymo 210,29±109,39 206,67±105,09 178,96±92,16 158,00±46,72 p=0,251 CTDS pokytis 137,59±168,45 117,17±167,13 174,50±183,80 105,50±172,59 p=0,419 SN – standartinis nuokrypis; GKRA – geriausias koreguotas regėjimo aštrumas; Tn – akispūdis (mmHg); CTDS – centrinės tinklainės dalies storis (mikronai) matuojant OKT interaktyvia matuokle; KEAF – kraujagyslių endotelio augimo faktorius; pokytis – skirtumas, apskaičiuojamas iš duomenų prieš gydymą atėmus duomenis po gydymo; p – reikšmingumo lygmuo.
Vienam tiriamajam per dvejus metus vidutiniškai atliktos 8,7 KEAF inhibitorių injekcijos į
stiklakūnį (min 2 – max 22). Tiriamieji pagal atliktų injekcijų skaičių suskirstyti į tris vienodo (p = 0,915) dydžio grupes: 1 – 6 injekcijos (47 atvejai (32,2 proc.)), 7 – 9 injekcijos (48 atvejai (32,9 proc.)), 10 – 22 injekcijos (51 atvejis (34,9 proc.)). Regėjimo aštrumo, akispūdžio ir OKT nustatyto CTDS vidurkiai tarp minėtų grupių palyginti taikant Mann – Whitney U kriterijų, o neradus statistiškai reikšmingo skirtumo nurodytas vidurkių palyginimas visose grupėse taikant Kruskal Wallis kriterijų. GKRA, akispūdžio ir CTDS vidurkių palyginimas prieš ir po gydymo tarp intravitrealinių injekcijų skaičiaus grupių pateikti 3 lentelėje.
3 lentelė. GKRA, akispūdžio ir CTDS vidurkių palyginimas tarp intravitrealinių injekcijų skaičiaus grupių
Parametrai Vidurkiai ± SN
Intravitrealinių injekcijų skaičiaus grupės p reikšmė 1–6 injekcijos* 7–9 injekcijos** 10–22 injekcijos***
GKRA prieš gydymą 0,32±0,22 0,31±0,2 0,36±0,21 p=0,394
GKRA po gydymo 0,27±0,27 0,31±0,23 0,37±0,23 p=0,946
GKRA pokytis 0,05±0,14 0,003±0,19 -0,01±0,17 *ir***
p=0,012
Tn prieš gydymą 15,03±2,54 15,18±2,46 16,31±2,16 *ir***
p=0,009, **ir***
p=0,01
Tn po gydymo 14,88±2,42 14,84±2,24 15,58±2,45 p=0,158
21
CTDS prieš gydymą 331,49±114,16 348,04±165,96 341,18±137,99 p=0,998
CTDS po gydymo 191,02±107,16 184,08±89,02 214,51±106,47 p=0,204
CTDS pokytis 140,47±162,39 163,96±182,45 126,67±175,74 p=0,597
SN – standartinis nuokrypis; GKRA – geriausias koreguotas regėjimo aštrumas; Tn – akispūdis (mmHg); CTDS – centrinės tinklainės dalies storis (mikronai) matuojant OKT interaktyvia matuokle; pokytis – skirtumas,
apskaičiuojamas iš duomenų prieš gydymą atėmus duomenis po gydymo; p – reikšmingumo lygmuo.
Remiantis GD tinklainės OKT vaizdų analize, išskirti trys GNV tipai: klasikinė (62 atvejai (42,5 proc.)), minimaliai klasikinė (26 atvejai (17,8 proc.)), okultinė (58 atvejai (39,7 proc.)). Minimaliai
klasikinė GNV nustatyta reikšmingai rečiau nei klasikinė (p < 0,001) ar okultinė (p < 0,001). Klasikinės ir okultinės GNV dažnis tarp tiriamųjų statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p > 0,784). Regėjimo aštrumo, akispūdžio ir OKT nustatyto CTDS vidurkiai tarp minėtų grupių palyginti taikant Mann – Whitney U kriterijų, o neradus statistiškai reikšmingo skirtumo nurodytas vidurkių palyginimas visose grupėse taikant Kruskal Wallis kriterijų. GKRA, akispūdžio ir CTDS vidurkių palyginimas prieš ir po gydymo tarp GNV tipų pateikti 4 lentelėje.
4 lentelė. GKRA, akispūdžio ir CTDS vidurkių palyginimas tarp GNV tipų
Parametrai Vidurkiai ± SN
GNV tipas p
reikšmė Klasikinė* Minimaliai klasikinė** Okultinė***
GKRA prieš gydymą 0,29±0,21 0,31±0,19 0,38±0,21 *ir***
p=0,006 GKRA po gydymo 0,29±0,23 0,29±0,22 0,36±0,26 p=0,322 GKRA pokytis 0,01±0,16 0,03±0,19 0,02±0,17 p=0,69 Tn prieš gydymą 15,58±2,17 15,15±2,76 15,63±2,58 p=0,654 Tn po gydymo 15,31±2,24 14,93±2,33 14,97±2,56 p=0,575 Tn pokytis 0,27±2,22 0,22±2,86 0,67±2,06 p=0,568
CTDS prieš gydymą 351,29±138,05 396,96±174,27 303,19±115,47 **ir***
p=0,008
CTDS po gydymo 184,97±80,89 246,19±148,38 187,67±90,45 **ir***
p=0,016
22 SN – standartinis nuokrypis; GKRA – geriausias koreguotas regėjimo aštrumas; Tn – akispūdis (mmHg); CTDS – centrinės tinklainės dalies storis (mikronai) matuojant OKT interaktyvia matuokle; pokytis – skirtumas,
apskaičiuojamas iš duomenų prieš gydymą atėmus duomenis po gydymo; p – reikšmingumo lygmuo.
CTDS ir GKRA prieš gydymą siejo reikšminga neigiama koreliacija (r = -0,401, p < 0,001) (1 diagrama). Taip pat CTDS ir GKRA po gydymo (r = -0,182, p < 0,014) (2 diagrama).
1 diagrama. Centrinės tinklainės dalies storio ir geriausiai koreguoto regėjimo aštrumo prieš gydymą koreliacija
2 diagrama. Centrinės tinklainės dalies storio ir geriausiai koreguoto regėjimo aštrumo po gydymo koreliacija 0 200 400 600 800 1000 1200 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 C entrinė s ti nklainė s da li es storis (µm )
Geriausias koreguotas regėjimo aštrumas prieš gydymą
0 100 200 300 400 500 600 700 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 C entrin ės ti nk lain ės dali es storis (µm )
23
REZULTATŲ APTARIMAS
Atliktame tyrime nustatyta, kad GKRA po gydymo (0,31 ± 0,24) statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo GKRA prieš gydymą (0,33 ± 0,21) ir pablogėjo vidutiniškai 0,02. Panašūs rezultatai gauti Lotery ir bendraautorių [21] atliktame tyrime, kuriame GKRA po gydymo statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo GKRA prieš gydymą (p = 0,67) ir pablogėjo vidutiniškai 0,14.
Mūsų atliktame tyrime, kaip ir Martin ir bendraautorių [22] tyrime, buvo vertinamas skirtingų KEAF inhibitorių efektyvumas regėjimo aštrumui. Mūsų bei Martin ir bendraautorių [22] gauti rezultatai sutapo – GKRA pokytis po dviejų metų gydymo tarp skirtingų KEAF inhibitorių statistiškai reikšmingai nesiskyrė.
Remiantis atlikto tyrimo duomenimis, gydymui naudotų preparatų grupėje, kurioje skiriamas ir afliberceptas, akispūdis po gydymo buvo statistiškai reikšmingai mažesnis nei grupėje, kurioje
afliberceptas nebuvo skiriamas. Freund ir bendraautorių [28] atliktame tyrime nustatyta, kad eAGDD gydymui skiriant afliberceptą, padidėjusio akispūdžio atvejų buvo mažiau, nei gydant ranibizumabu. Rusu ir bendraautorių [29] atliktame tyrime nustatyta, kad akispūdis buvo statistiškai reikšmingai mažesnis tiriamųjų, kuriems gydymas ranibizumabu ir/ar bevacizumabu buvo pakeistas į gydymą afliberceptu.
Šiame tyrime, kaip ir kitų autorių atliktuose tyrimuose [24, 25, 26, 27] CTDS po gydymo intravitrealinėmis KEAF inhibitorių injekcijomis statistiškai reikšmingai sumažėjo. Atliktame tyrime nustatyta, kad gydant bevacizumabu CTDS po dviejų metų vidutiniškai sumažėjo 137,59 μm. Kitų autorių atliktuose tyrimuose CTDS po dviejų metų gydymo taip pat sumažėjo > 100 μm: Maguire ir bendraautorių [25] gautas rezultatas buvo 163 μm, o Berg ir bendaautorių [24] – 113 μm. Mūsų atliktame tyrime, kaip ir kitų autorių atliktuose tyrimuose [26, 27], CTDS pokytis tarp skirtingų KEAF inhibitorių statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Taigi, gauti rezultatai patvirtino KEAF inhibitorių veiksmingumą mažinant tinklainės paburkimą sergantiems eAGDD.
Mūsų atliktame tyrime, kaip ir Keane ir bendraautorių [23] tyrime, buvo vertinamas ryšys tarp CTDS ir regėjimo funkcijos. Nustatyta, kad padidėjęs CTDS statistiškai reikšmingai susijęs su GKRA sumažėjimu.
24
IŠVADOS
1. Vienam tiriamajam per dvejus metus vidutiniškai atliktos 8,7 KEAF inhibitorių injekcijos į stiklakūnį. 38,4 proc. gydymui naudotas bevacizumabas, 24,7 proc. gydymui naudotas
bevacizumabas ir ranibizumabas, 32,9 proc. gydymui naudotas bevacizumabas ir afliberceptas, 4,1 proc. gydymui naudotas bevacizumabas, ranibizumabas ir afliberceptas. 32,2 proc. atliktos 1 – 6 injekcijos, 32,9 proc. atliktos 7 – 9 injekcijos, 34,9 proc. atliktos 10 – 22 injekcijos. 42,5 proc. nustatyta klasikinė GNV, 17,8 proc. nustatyta minimaliai klasikinė GNV, 39,7 proc. nustatyta okultinė GNV.
2. GKRA vidurkis prieš gydymą buvo 0,33 ± 0,21. Akispūdžio vidurkis prieš gydymą buvo 15,53 ± 2,44 mmHg. CTDS vidurkis prieš gydymą matuojant OKT automatine matuokle buvo 318,56 ± 132,89 μm, matuojant interaktyvia matuokle – 340,32 ± 140,26 μm.
3. GKRA vidurkis po gydymo buvo 0,31 ± 0,24. GKRA reikšmingai pablogėjo pusei tiriamųjų. Akispūdžio vidurkis po gydymo buvo 15,12 ± 2,38 mmHg. Akispūdis reikšmingai padidėjo
trečdaliui tiriamųjų. CTDS vidurkis po gydymo matuojant OKT automatine matuokle buvo 184,99 ± 85,18 μm, matuojant interaktyvia matuokle – 196,95 ± 101,47 μm. CTDS reikšmingai sumažėjo daugiau nei trims ketvirtadaliams tiriamųjų.
4. GKRA rezultatai buvo geresni tiriamųjų, kuriems per dvejus metus buvo atliktos 10 – 22 injekcijos nei 1 – 6. GKRA vidurkis po dvejų metų gydymo visuose GNV grupėse išliko reikšmingai
nepakitęs. GKRA prieš gydymą buvo mažesnis klasikinės GNV atveju nei okultinės. Akispūdis nebuvo reikšmingai didesnis tiriamųjų, kuriems injekcijos buvo atliekamos dažniau. CTDS buvo didesnis prieš ir po gydymo minimaliai klasikinės GNV atveju nei okultinės.
25
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Shalev V, Sror M, Goldshtein I, Kokia E, Chodick G. Statin use and the risk of age related macular degeneration in a large health organization in Israel. Ophthalmic Epidemiol. 2011; 18(2):83–90. 2. Panesar K, Pharm B, Pharm MR, Ph R, Ph C. Age-Related Macular Degeneration. US Pharm.
2015; 40(6):22–26.
3. American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Preferred Practice Pattern Guidelines. Age-Related Macular Degeneration. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2014.
4. Buschini E, Piras A, Nuzzi R, Vercelli A. Age related macular degeneration and drusen: neuroinflammation in the retina. Prog Neurobiol. 2011; 95(1):14–25.
5. Patel AV, Barb SM, Young LH. Finding the Optimal Treatment Plan for Exudative AMD. Int Ophthalmol Clin. 2015; 55(4):103–112.
6. Yonekawa Y, Miller JW, Kim IK. Age-Related Macular Degeneration: Advances in Management and Diagnosis. J. Clin. Med. 2015; 4(2):343–359.
7. Chakravarthy U, Evans J, Philip J, Rosenfeld PJ. Age related macular degeneration. BMJ. 2010; 340:c981.
8. Colijn JM, Buitendijk GHS, Prokofyeva E, Alves D, Cachulo ML, Khawaja AP, Cougnard-Gregoire A, Merle BMJ, ChristinaKorb C, Erke MG, Bron A, Anastasopoulos E, Meester-Smoor MA, TatianaSegato T,Piermarocchi S. Prevalence of Age-Related Macular Degeneration in Europe: The Past and the Future. Ophthalmology. 2017; 124(12):1753-1763.
9. Chakravarthy U, Wong TY, Fletcher A, Piault E, Evans C, Zlateva G, Buggage R, Pleil A, Mitchell P. Clinical risk factors for age-related macular degeneration: a systematic review and meta–analysis. BMC Ophthalmol. 2010; 10:31.
10. Klein R, Cruickshanks KJ, Nash SD, Krantz EM, Nieto FJ, Huang GH, Pankow JS, Klein BEK. The prevalence of age-related macular degeneration and associated risk factors. Arch Ophthalmol. 2010; 128(6):750–8.
11. Vassilev ZP, Ruigómez A, Soriano-Gabarró M, García Rodríguez LA. Diabetes, Cardiovascular Morbidity, and Risk of Age-Related Macular Degeneration in a Primary Care Population. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2015; 56:1585–1592.
12. Cheung CMG, Wong TY. Is age-related macular degeneration a manifestation of systemic disease? New prospectsfor early intervention and treatment. J Intern Med. 2014; 276:140–153.
26 13. Rodrigues EB, Medeiros F, Mennel S, Penha FM. Optical Coherence Tomography in
Ophthalmology. Journal of Ophthalmology. 2012; 2012:1.
14. Age-related macular degeneration – Guidelines for management. The Royal College of Ophthalmologists, 2013 (jungtasi 2017 m. gruodžio mėn.). Prieinama:
https://www.rcophth.ac.uk/wp-content/uploads/2014/12/2013-SCI-318-RCOphth-AMD-Guidelines-Sept-2013-FINAL-2.pdf.
15. Jager RD, Mieler WF, Miller JW. Age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2008; 358(24):2606–17.
16. Schmidt-Erfurth U, Kaiser PK, Korobelnik JF, Brown DM, Chong V, Nguyen QD, Ho AC, Ogura Y, Simader C, Jaffe GJ, Slakter JS, Yancopoulos GD, Stahl N, Vitti R, Berliner AJ, Soo Y,
Anderesi M, Sowade O, Zeitz O, Norenberg C, Sandbrink R, Heier JS. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six-week results of the VIEW studies. Ophthalmology. 2014; 121(1):193–201.
17. Rosenfeld PJ, Shapiro H, Tuomi L, Webster M, Elledge J, Blodi B. Characteristics of patients losing vision after 2 years of monthly dosing in the phase III ranibizumab clinical trials. Ophthalmology. 2011; 118:523–30.
18. Ying GS, Kim BJ, Maguire MG, Huang J, Daniel E, Jaffe GJ, Grunwald JE, Blinder KJ, Flaxel CJ, Rahhal F, Regillo C, Martin DF. Sustained visual acuity loss in the comparison of age-related macular degeneration treatments trials. JAMA Ophthalmol. 2014; 132(8):915–21.
19. Androudi S, Dastiridou A, Pharmakakis N, Stefaniotou M, Kalogeropoulos C, Symeonidis C, Charonis A, Tsilimbaris M. Guidelines for the Management of Wet Age-Related Macular Degeneration: Recommendations from a Panel of Greek Experts. Adv Ther. 2016; 33:715–726. 20. Yang S, Zhao J, Sun X. Resistance to anti-VEGF therapy in neovascular age-related macular
degeneration: a comprehensive review. Drug Des Devel Ther. 2016; 10:1857–1867.
21. Lotery A, Griner R, Ferreira A, Milnes F, Dugel P. Real-world visual acuity outcomes between ranibizumab and aflibercept in treatment of neovascular AMD in a large US data set. Eye volume. 2017; 31:1697–1706.
22. Martin DF, Maguire MG, Fine SL, Ying G, Jaffe GJ, Grunwald JE, Toth C, Redford M, Ferris FL. Ranibizumab and Bevacizumab for Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration: 2-Year Results. Ophthalmology. 2012; 119(7):1388–1398.
23. Keane PA, Sadda R. Predicting visual outcomes for macular disease using optical coherence tomography. 2011; 25(2):145–158.
27 24. Berg K, Hadzalic E, Gjertsen I, Forsaa V, Berger LH, Kinge B, Henschien H, Fossen K, Markovic
S, Pedersen TR, Sandvik L, Bragadóttir R. Ranibizumab or Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration According to the Lucentis Compared to Avastin Study Treat-and-Extend Protocol: Two-Year Results. Ophthalmology. 2016; 123(1):51–9.
25. Maguire MG, Martin DF, Ying GS, Jaffe GJ, Daniel E, Grunwald JE, Toth CA, Ferris FL, Fine SL. Five-Year Outcomes with Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration: The Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials. Ophthalmology. 2016; 123(8):1751–1761.
26. Berg K, Pedersen TR, Sandvik L, Bragadóttir R. Comparison of ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration according to LUCAS treat-and-extend protocol. Ophthalmology. 2015; 122(1):146–52.
27. Kodjikian L, Souied EH, Mimoun G, Mauget-Faÿsse M, Behar-Cohen F, Decullier E, Huot L, Aulagner G. Ranibizumab versus Bevacizumab for Neovascular Age-related Macular
Degeneration: Results from the GEFAL Noninferiority Randomized Trial. Ophthalmology. 2013; 120(11):2300–9.
28. Freund KB, Hoang QV, Saroj N, Thompson D. Intraocular Pressure in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration Receiving Intravitreal Aflibercept or Ranibizumab.
Ophthalmology. 2015; 122(9):1802–10.
29. Rusu IM, Deobhakta A, Yoon D, Lee M, Slakter JS, Klancnik JM, Thompson D, Freund KB. Intraocular pressure in patients with neovascular age-related macular degeneration switched to aflibercept injection after previous anti-vascular endothelial growth factor treatments. Retina. 2014; 34(11):2161–6.
